專利名稱：一種注射用聚甲基丙烯酸甲酯和交聯透明質酸混合凝膠及其制備方法
技術領域：
本發明屬于醫藥領域，涉及一種注射用聚甲基丙烯酸甲酯和交聯透明質酸混合凝膠以及它的制備方法。更具體的說，本發明涉及一種可注射于皮膚軟組織以及關節腔的聚甲基丙烯酸甲酯和交聯透明質酸混合凝膠，其產品，及其在美容和醫療領域的應用。
背景技術：
聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylate, PMMA )屬于丙烯酸樹脂類高分子聚合物，具有安全、穩定、惰性及無刺激等優點，已被廣泛用于骨水泥、人工關節、義齒、義眼、硬質隱形眼鏡、人工晶體以及骨架緩釋材料。早在上個世紀80年代，法國科學家就證明了PMMA與人體有良好的生物相容性，多年來在骨科、眼科的臨床應用顯示其無過敏性，生物相容性和化學惰性優于聚四氟乙烯、硅膠、羥基磷灰石和聚丙烯酰胺等以往使用的組織填充材料。
PMMA用于皮膚組織填充始于1994年，荷蘭Hafod Bioscience B.V公司將直徑為32 40pm的PMMA微球懸浮于牛膠原蛋白溶液中，以愛貝芙,Artecoll⑧)的商品名在歐洲上市。它是一種高效、持久的塑形材料，維持時間較單獨的牛膠原蛋白溶液填充劑長。牛膠原蛋白溶液作為PMMA微球的載體，植入肌體后1 3個月被降解，而PMMA屬于肌體不可吸收的合成材料，它使肌體產生異物反應，形成纖維結締組織包膜，可以永久性地維持其填充效果。但是牛膠原蛋白存在過敏反應的風險，該產品在使用之前需做過敏試驗。此外，動物來源的牛膠原產品具有傳播感染性疾病的風險，也限制了該產品的使用。該產品的并發癥發生率約為3%，常見的有注射局部紅、腫、疼痛等，幾天后可減輕消失，此外還有可能出現肉芽腫，這一異物反應雖然發生幾率低(0.01%)，影響卻十分嚴重，需要采用激素藥物治療，嚴重者需要采用手術切除，可能摧毀患者對美容產品的信心。另外，由于該產品的黏性比膠原產品大3倍，臨床注射需要的推力大大增加，注射針頭易被堵塞，要求美容師具有更高的注射技巧，這也在一定程度上影響了該產品的應用。
透明質酸(hyalouronicacid， HA)是構成皮膚、玻璃體、關節滑液和軟骨組織的重要成分，具有良好的潤滑性、黏彈性和非免疫原性(Laurent TC等，J肌朋ewm. 1995， 54:429 432)。現在有大量的HA產品在臨床上被用作眼科黏彈劑、骨科點彈性補充劑以及術后粘連的防治劑等(凌沛學和賀艷麗等，中國生化藥物雜志，1998, 19:200-204)，高分子量的HA溶液也被用于注入面部皮膚，減輕皺紋，改進皮膚外觀和結構(RU2272634、 RU2194512)或改進唇部形狀，阻止皮膚衰老(RU2159111)。但天然的HA容易被肌體組織中的酶降解，良好的水溶性使其在組織中容易被擴散，在組織局部存留的時間十分短暫。交聯的HA可以克服這些缺陷，同時又保留了其良好的生物相容性和非免疫原性，是目前較為理想的組織填充材料。如二乙烯基砜交聯的HA凝膠hylan系列產品(如美國Allergan的Hylaform⑧，Biomatrix公司的Synvisc ),現已廣泛用作粘連性手術植入物、骨關節病治療首選生物醫學材料、藥物緩釋基質、軟組織填充替代物、美容整形材料等；縮水甘油醚交聯的HA凝膠Restylan⑧和Perlane②系列產品(由瑞士 Q-Med AB公司生產)應用于隆唇、改善面部敏紋和褶皺，效果可維持到半年以上。
本發明采用交聯HA代替牛膠原蛋白，與PMMA組合，避免了牛膠原蛋白致敏的副作用，產品的安全性好于牛膠原蛋白與PMMA的組合；非動物來源的HA消除了傳染疾病的擔憂，使產品易于被更多的人群接受。與單獨的交聯HA產品相比，本發明由于PMMA微球的存在，使產品在肌體組織中的存留具有持久性。
本發明還加入未交聯的HA或其鹽溶液作為載體，它提供了一個潤滑、富有彈性的空間，使懸浮其中的、具有一定強度的顆粒更易于注射；富有彈性的交聯HA顆粒以及作為載體的HA或其鹽的溶液可以使填充部位的外觀更加柔和自然，改善了產品的可塑性；此外，更重要的是，由于HA與組織細胞良好的親和性及其對炎癥因子的調節作用，可以改善PMMA微球對局部組織的異物刺激性，減少炎癥反應。
綜上所述，本發明混合凝膠具有易于注射、局部存留時間長、可塑性好、副作用少等特點。注射于面部皮膚消除皺紋效果好，維持時間長。

發明內容
本發明的目的是提供一種注射用PMMA和交聯HA的混合凝膠及其制備方法，以及使用該混合凝膠用于制備美容或醫療用途的注射劑，如制備用于消除面部皺紋的皮內或皮下注射劑。
本發明注射用PMMA和交聯HA混合凝膠由PMMA微球、交聯HA凝膠顆粒和HA或其鹽的溶液組成。
上述本發明混合凝膠中，PMMA微球所占的體積為0.5y。 30X，優選5%~20%，更優選腦 15%。
本發明混合凝膠中交聯HA凝膠顆粒與HA及其鹽溶液的體積比為1 : 19 19 : 1,優選4 : 1 1 : 4，更優選3 : 1 1 : 3。特別說明的是由于所述交聯HA凝膠顆粒是充分在溶液中溶脹的水不溶性含水顆粒，它在HA溶液中不會再膨脹或收縮，因此采用交聯HA凝膠顆粒和HA或其鹽溶液的體積之比來限制二者的配比范圍。
本發^^混合凝膠中的交聯HA凝膠顆粒來源于二乙烯基砜交聯的HA產物或縮水甘油醚交聯的HA產物，優選縮水甘油醚交聯的HA產物，更優選采用l， 4一丁二醇二縮水甘油醚交聯的HA產物。
本發明混合凝膠中的HA或其鹽可以是透明質酸鈉、透明質酸鉀、透明質酸鈣、透明質酸鎂、透明質酸銨、透明質酸四丁基銨、透明質酸鉍或透明質酸鋅中的一種；也可以是其中任意的兩種或兩種以上的混合物，優先選用透明質酸鈉。
本發明混合凝膠，其中PMMA微球的平均粒徑范圍為1 100nm，優選15 75pm，更優選25 50pm。具體描述，在顯微鏡下觀察，測量所述PMMA微球的直徑，其中50%以上的微球直徑范圍為1 100 pm，優先選擇50%以上的微球直徑范圍為15 75 pm，更優先選擇50X以上的微球直徑范圍為25 50pm。由于PMMA微球在溶液中為白色，不透明，因此本發明混合凝膠外觀為乳白色的黏稠體。
本發明混合凝膠可用于制備美容或醫療用途的注射劑，例如制備改善面部皺紋、減少皮膚褶鈹的、局部注射于皮下或皮內的美容注射劑。
本發明注射用PMMA和交聯HA混合凝膠可以按如下方法制備.-
① 制備PMMA微球；
② 制備交聯HA凝膠顆粒，在等滲溶液中充分溶脹、平衡；
③ 將透明質酸或其鹽溶解于等滲溶液中，得到透明質酸或其鹽的等滲溶液；
:將①和②所得的微球和顆粒與③所得的透明質酸或其鹽的等滲溶液混合均勻，滅菌后分裝制得成品。
本發明制備方法步驟①中所述的PMMA微球采用平均粒徑范圍為1 100 pm的微球，優先選用15 75 pm的微球，更優先選用25~50 pm的微球。
本發明制備方法步驟②中所述的交聯HA凝膠可以是采用二乙烯基砜交聯的HA產物，也可以是采用縮水甘油醚交聯的HA產物，優先選擇采用縮水甘油醚交聯的HA產物，更優先選擇采用1,4-丁二醇二縮水甘油醚交聯的HA產物。
本發明制備方法步驟③中所述的HA或其鹽，選自透明質酸鈉、透明質酸鉀、透明質酸鈣、透明質酸鎂、透明質酸銨、透明質酸四丁基銨、透明質酸鉍和透明質酸鋅中的一種，也可以選擇其中任意兩種或兩種以上的混合物，優選透明質酸鈉。
本發明制備方法步驟②和(D所述的等滲溶液為滲透壓范圍為250 350 mOsmol/L的氯化
鈉溶液或磷酸鹽緩沖液溶液，優選滲透壓范圍為250 350 mOsmol/L 、 pH范圍為6.5 7.5
的磷酸鹽緩沖溶液。例如0.9%氯化鈉溶液(生理鹽水)，或含有0.3mM磷酸二氫鈉、1.6mM硫
酸氫二鈉、146.5mM氯化鈉、用鹽酸調節pH6.5 7.5的緩沖溶液。
本發明制備方法工藝簡單、產品質量易于控制；制備獲得的PMMA和交聯HA的混合凝膠無菌、無熱原，產品均勻細膩，易于注射。本發明PMMA和交聯HA的混合凝膠適合用于 制備美容和醫療用途的注射劑，具有易于注射、局部存留時間長、可塑性好、副作用少等優 點，尤其是用于制備注射于面部皮膚的填充劑，具有消除皺紋效果好，維持時間長的優點。
具體實施例方式
以下實施例是為了更好地說明本發明，不是限制本發明。 實施例一
采用乙醇/水混合溶劑作為分散介質制備PMMA微球，參考文獻(胡杰等，高分子學報， 2003， 4: 540 545)方法，改變聚合反應的條件和配比可以得到適宜的粒徑。將2.5g聚乙 烯吡咯垸酮(PVP)溶于55%乙醇溶液60 ml，投入10 g甲基丙烯酸甲酉旨、1 g丙烯酸和0.15 g 偶氮二異丁腈，通氮氣，預分散30min，將溫度升至7(TC反應50min，然后降溫至55'C反應 24 h，結束反應，降溫收集分散液，用乙醇/水反復清洗后離心沉降，循環反復3次，再用 等滲磷酸鹽緩沖液(PBS)(每1000 ml含有NaH2.P04 2H20 45 mg， Na2HP04 12H20 0.56 g， NaC18.5g , pH7.2)反復浸泡、清洗后，離心沉降得到平均粒徑范圍為10 50 的微 球。
將10g透明質酸鈉(平均分子量120萬道爾頓)溶解于80ml含有l,4-丁二醇二縮水甘 油醚0.5 g的l%NaOH溶液中。于50'C反應4 h，用去離子水于70'C純化10 h，擠壓使凝膠 通過60目篩，收集凝膠顆粒，加入等體積2倍等滲濃度的PBS(每1000 ml含有NaH2PC)4 *2H20 90 mg， Na2HP04 12H20 1.12 g， NaCl 17 g)，平衡4h，得到平均粒徑180 的交聯透明質 酸鈉水凝膠顆粒。
另取透明質酸鈉(平均分子量180萬道爾頓)溶解于等滲PBS (每1000 ml含有 NaH2P04 2H20 45 mg， Na2HP04 12H20 0.56 g， NaCl 8.5 g， pH 7.2)，配成濃度為1 %的等 滲透明質酸鈉溶液。
取上述制備的PMMA微球1 ml和交聯透明質酸鈉水凝膠顆粒80ml與19ml透明質酸鈉 溶液混合，用IOO'C流通蒸汽滅菌兩次，每次30min，無菌分裝于一次性注射器，即得本發明 PMMA和交聯HA混合凝膠1A。
取上述制備的PMMA微球3.5ml和交聯透明質酸鈉水凝膠顆粒76.5ml與20ml透明質酸 鈉溶液混合，用IOO'C流通蒸汽滅菌兩次，每次30min，無菌分裝于一次性注射器，即得本發 明PMMA和交聯HA混合凝膠1B。
取上述制備的PMMA微球5ml和交聯透明質酸鈉水凝膠顆粒75ml與20ml透明質酸鈉溶 液混合，用IO(TC流通蒸汽滅菌兩次，每次30min，無菌分裝于一次性注射器，即得本發明 PMMA和交聯HA混合凝膠1C。取上述制備的PMMA微球10 ml和交聯透明質酸鈉水凝膠顆粒10 ml與80ml透明質酸鈉 溶液混合，用IO(TC流通蒸汽滅菌兩次，每次30min,無菌分裝于一次性注射器，即得本發明 PMMA和交聯HA混合凝膠1D。
取上述制備的PMMA微球10 ml和交聯透明質酸鈉水凝膠顆粒70 ml與20ml透明質酸鈉 溶液混合，用IO(TC流通蒸汽滅菌兩次，每次30min，無菌分裝于一次性注射器，即得本發明 PMMA和交聯HA混合凝膠1E。
取上述制備的PMMA微球15ml和交聯透明質酸鈉水凝膠顆粒50ml與35ml透明質酸鈉 溶液混合，用IOO'C流通蒸汽滅菌兩次，每次30min，無菌分裝于一次性注射器，即得本發明 PMMA和交聯HA混合凝膠1F。
取上述制備的PMMA微球20 ml和交聯透明質酸鈉水凝膠顆粒60 ml與20 ml透明質酸 鈉溶液混合，用IO(TC流通蒸汽滅菌兩次，每次30min，無菌分裝于一次性注射器，即得本 發明PMMA和交聯HA混合凝膠1G。
取上述制備的PMMA微球25ml和交聯透明質酸鈉水凝膠顆粒25ml與50ml透明質酸鈉 溶液混合，用IOO'C流通蒸汽滅菌兩次，每次30min，無菌分裝于一次性注射器，即得本發明 PMMA和交聯HA混合凝膠1H。 實施例二
釆用種子聚合方法，可以參考文獻方法(Sudol E D， El-Aasser M S， Vanderhoff J W. J Polym Sci: Polym Chem， 1986， (24): 3499 3513)，適當改變聚合反應的條件和配比可以得到 平均粒徑范圍為10 30 的PMMA微球。用乙醇/水反復清洗微球3次以上，離心沉降， 再用等滲PBS反復浸泡、清洗后，離心沉降，所得微球備用。
將10 g透明質酸鈉(平均分子量80萬道爾頓)與含有1,4-丁二醇二縮水甘油醚0.5 g的 70 ml l%NaOH溶液混合，于5(TC反應4 h，用去離子水于70'C純化10 h，擠壓使凝膠通過 60目篩，收集凝膠顆粒，加入等體積2倍等滲濃度的PBS，平衡4h，得到平均粒徑為250 pm 的交聯透明質酸鈉水凝膠顆粒。
另取透明質酸鈉(平均分子量120萬道爾頓)溶解于等滲PBS,配成濃度為1%的等滲 透明質酸鈉溶液。
取上述制備的PMMA微球1 ml和交聯透明質酸鈉水凝膠顆粒69ml與30ml透明質酸鈉 溶液混合，用IO(TC流通蒸汽滅菌兩次，每次30min，無菌分裝于一次性注射器，即得本發明 PMMA和交聯HA混合凝膠2A。
取上述制備的PMMA微球3.5ml和交聯透明質酸鈉水凝膠顆粒80ml與16.5ml透明質酸 鈉溶液混合，用IOO'C流通蒸汽滅菌兩次，每次30min，無菌分裝于一次性注射器，即得本發
8膠2B。
取上述制備的PMMA微球5 ml和交聯透明質酸鈉水凝膠顆粒75 ml與20 ml透明質酸鈉 溶液混合，用IO(TC流通蒸汽滅菌兩次，每次30 min，無菌分裝于一次性注射器，即得本發 明PMMA和交聯HA混合凝膠2C。
取上述制備的PMMA微球10 ml和交聯透明質酸鈉水凝膠顆粒80 ml與10ml透明質酸鈉 溶液混合，用IO(TC流通蒸汽滅菌兩次，每次30min，無菌分裝于一次性注射器，即得本發明 PMMA和交聯HA混合凝膠2D。
取上述制備的PMMA微球15ml和交聯透明質酸鈉水凝膠顆粒45ml與40ml透明質酸鈉 溶液混合，用IO(TC流通蒸汽滅菌兩次，每次30min，無菌分裝于一次性注射器，即得本發明 PMMA和交聯HA混合凝膠2E。
取上述制備的PMMA微球20 ml和交聯透明質酸鈉水凝膠顆粒30 ml與50 ml透明質酸 鈉溶液混合，用IO(TC流通蒸汽滅菌兩次，每次30 min，無菌分裝于一次性注射器，即得本 發明PMMA和交聯HA混合凝膠2F。
取上述制備的PMMA微球25ml和交聯透明質酸鈉水凝膠顆粒45ml與30ml透明質酸鈉
溶液混合，用IO(TC流通蒸汽滅菌兩次，每次30min，無菌分裝于一次性注射器，即得本發明
PMMA和交聯透混合凝膠2G。 實施例三
采用多步溶脹聚合方法，可以參考文獻方法(CkuboM， ShiozakiM， TsujihiroM， Fsukuda Y. Colloid PolymSci， 1991， (269): 222 226)，適當改變聚合反應的條件和配比可以得到 平均粒徑范圍為20 80pm的PMMA微球。用乙醇/水反復清洗微球3次以上，離心沉降，再 用等滲PBS反復浸泡、清洗后，離心沉降，所得微球備用。
將10 g透明質酸鈉(平均分子量52萬道爾頓)與含有1,4-丁二醇二縮水甘油醚0.5 g的 65 ml l%NaOH溶液混合，于50'C反應4 h，用去離子水于70'C純化10 h，擠壓使凝膠通過 60目篩，收集凝膠顆粒，加入等體積2倍等滲濃度的PBS，平衡4h，得到平均粒徑為250Mm 的交聯透明質酸鈉水凝膠顆粒。
另取透明質酸鈉(平均分子量90萬道爾頓)溶解于等滲PBS，配成濃度為1%的等滲透 明質酸鈉溶液。
取上述制備的PMMA微球1 mi和交聯透明質酸鈉水凝膠顆粒90ml與9ml透明質酸鈉溶 液混合，用IO(TC流通蒸汽滅菌兩次，每次30min，無菌分裝于一次性注射器，即得本發明 PMMA和交聯HA混合凝膠3A。
取上述制備的PMMA微球3.5ml和交聯透明質酸鈉水凝膠顆粒85ml與U.5ml透明質酸鈉溶液混合，用IOO'C流通蒸汽滅菌兩次，每次30min，無菌分裝于一次性注射器，即得本發 明PMMA和交聯HA混合凝膠3B。
取上述制備的PMMA微球5 ml和交聯透明質酸鈉水凝膠顆粒85 ml與10 ml透明質酸鈉 溶液混合，用IO(TC流通蒸汽滅菌兩次，每次30 min，無菌分裝于一次性注射器，即得本發 明PMMA和交聯HA混合凝膠3C。
取上述制備的PMMA微球5 ml和交聯透明質酸鈉水凝膠顆粒90 ml與5ml透明質酸鈉溶 液混合，用IOO'C流通蒸汽滅菌兩次，每次30min，無菌分裝于一次性注射器，即得本發明 PMMA和交聯HA混合凝膠3D。
取上述制備的PMMA微球10 ml和交聯透明質酸鈉水凝膠顆粒70 ml與20ml透明質酸鈉 溶液混合，用IOO'C流通蒸汽滅菌兩次，每次30min，無菌分裝于一次性注射器，即得本發明 PMMA和交聯HA混合凝膠3E。
取上述制備的PMMA微球15ml和交聯透明質酸鈉水凝膠顆粒60ml與25ml透明質酸鈉 溶液混合，用IOO'C流通蒸汽滅菌兩次，每次30min，無菌分裝于一次性注射器，即得本發明 PMMA和交聯HA混合凝膠3F。
取上述制備的PMMA微球20 ml和交聯透明質酸鈉水凝膠顆粒50 ml與30 ml透明質酸 鈉溶液混合，用IO(TC流通蒸汽滅菌兩次，每次30 min，無菌分裝于一次性注射器，即得本 發明PMMA和交聯HA混合凝膠3G。
取上述制備的PMMA微球25ml和透明質酸鈉水凝膠顆粒50ml與25ml透明質酸鈉溶液 混合，用IOO'C流通蒸汽滅菌兩次，每次30min，無菌分裝于一次性注射器，即得本發明PMMA 和交聯HA混合凝膠3H。
對比研究
為了便于比較，配制以下對比樣品-
對比樣品I :取實施例一中制備的PMMA微球20 ml與單獨配制的3.5%牛膠原蛋白溶 液80ml混合，用IOO'C流通蒸汽滅菌兩次，每次30min,無菌分裝于一次性注射器，即得對 比樣品I 。
對比樣品II:取實施例一中制備的PMMA微球20 ml和透明質酸鈉水凝膠顆粒80 ml混 合，用IOO'C流通蒸汽滅菌兩次，每次30min，無菌分裝于一次性注射器，即得對比樣品II。
對比樣品III:取實施例一中制備的PMMA微球20ml和透明質酸鈉溶液80ml混合，用 IOO'C流通蒸汽滅菌兩次，每次30min，無菌分裝于一次性注射器，即得對比樣品III。 1.推力試驗
10在15 50N的壓力下，本發明實施例一、二、三中所述的凝膠和對比樣品I 、 III用4 6 號針頭可以容易地推出，對比樣品II則推出比較困難。說明加入透明質酸鈉溶液可以使凝膠 產品易于注射。
2. 穩定性試驗
凝膠1A H和三個對比樣品同置冰箱4'C保存一周后，取出同置35'C 4(TC保溫10min，
凝膠iA H和對比樣品n為均勻的混懸狀態，對比樣品i和in混合凝膠性狀發生變化，對比
樣品in混合凝膠中PMMA微球略有沉降，對比樣品I混合凝膠中PMMA微球發生顯著沉降， 有明顯的固液分離現象。
3. 大鼠皮下植入試驗(在肌體內存留的時間)
取本發明實施例一iG樣品和對比樣品i、 ni注射植入大鼠背部皮下，均觀察未發現紅、 腫、青紫等反應， 一周內三個樣品在局部形成的占位大小基本一致， 一周之后對比樣品ni局
部形成的占位急劇縮小，本發明樣品1G和對比樣品I未見局部形成的占位發生明顯變化。
間隔時間處死動物，打開背部皮膚，觀察植入物的殘留和周圍組織的變化。植入期間三個植 入樣品在皮下均未發現明顯的擴散、變色。 一個月時觀察，對比樣品ni在植入物周圍形成明
顯包囊；2個月時觀察，本發明樣品1G和對比樣品I在植入物周圍形成了較薄的包囊，周圍 組織無粘連、無血管增生；3 6個月時觀察，對比樣品I和本發明樣品1G植入物體積逐漸
縮小，包囊加厚，周圍組織無異常變化，前者局部形成的占位縮小較后者明顯，對比樣品m
包囊較厚、纖維增生明顯、局部占位略有增大；12個月時觀察，三個樣品植入物被纖維結締 組織完全包裹，在局部形成較為固定的占位，周圍組織無異常變化。
結果說明，與對比樣品i和ni相比，本發明樣品1G植入大鼠皮下后，在局部形成的占
位變化較小、比較穩定。
權利要求
1、一種注射用聚甲基丙烯酸甲酯和交聯透明質酸混合凝膠，特征在于由聚甲基丙烯酸甲酯微球、交聯透明質酸凝膠顆粒和透明質酸或其鹽溶液組成。
2、 權利要求1所述的混懸凝膠，其特征在于聚甲基丙烯酸甲酯微球的體積所占范圍為0.5% 30%，優選5% 20%，更優選10% 15%。
3、 權利要求1所述的混懸凝膠，其特征在于所述交聯透明質酸凝膠顆粒與透明質酸或其鹽溶液的體積比為1 : 19 19 : 1，優選4 : 1 1 : 4，更優選3 : 1 1 : 3。
4、 權利要求1或3所述的混懸凝膠，其中所述交聯透明質酸凝膠顆粒來源于二乙烯基砜交聯 的透明質酸產物或縮水甘油醚交聯的透明質酸產物，優選縮水甘油醚交聯的透明質酸產 物，更優選采用1,4-丁二醇二縮水甘油醚交聯的透明質酸產物。
5、 權利要求1或3所述的混合凝膠，其中所述透明質酸或其鹽為透明質酸鈉、透明質酸鉀、 透明質酸鈣、透明質酸鎂、透明質酸銨、透明質酸四丁基銨、透明質酸鉍和透明質酸鋅中 的一種、任意兩種或兩種以上的混合物，優選透明質酸鈉。
6、 權利要求1或2所述的混合凝膠，其中所述聚甲基丙烯酸甲酯微球的平均粒徑范圍為l 100 ^m，優選15 75)am，更優選25 50[im。
7、 權利要求1 6所述的混合凝膠用于制備美容或醫療用途的注射劑。
8、 一種制備注射用聚甲基丙烯酸甲酯和交聯透明質酸混合凝膠的方法，包括如下步驟① 制備聚甲基丙烯酸甲酯微球；② 制備交聯透明質酸凝膠顆粒，在等滲溶液中充分溶脹、平衡；③ 將透明質酸或其鹽溶解于等滲溶液中，得到透明質酸或其鹽的等滲溶液； :將①和②所得的微球和顆粒與③所得的透明質酸或其鹽的等滲溶液混合均勻，滅菌 后分裝，制得成品。
9、 權利要求8所述的制備方法，其中步驟①中所述的聚甲基丙烯酸甲酯微球的平均粒徑范圍 為l 100nm,優選15 75pm，更優選25 50nm。
10、 權利要求8所述的制備方法，其中步驟②中所述的交聯透明質酸凝膠來源于二乙烯基 砜交聯的透明質酸產物或縮水甘油醚交聯的透明質酸產物，優選縮水甘油醚交聯的透明質 酸產物，更優選采用1,4-丁二醇二縮水甘油醚交聯的透明質酸產物。
11、 權利要求8所述的制備方法，其中步驟③中所述的透明質酸或其鹽為透明質酸鈉、透 明質酸鉀、透明質酸鈣、透明質酸鎂、透明質酸銨、透明質酸四丁基銨、透明質酸鉍和透 明質酸鋅中的一種、任意兩種或兩種以上的混合物，優選透明質酸鈉。
12、 權利要求8所述的制備方法，其中步驟②和③中所述的等滲溶液為滲透壓范圍為 250~350 mOsmol/L的氯化鈉溶液或磷酸鹽緩沖溶液，優選滲透壓范圍為250 350mOsmol/L 、 pH范圍為6.5 7.5的磷酸鹽緩沖溶液。
13、 權利要求8 12所述的制備方法制得的聚甲基丙烯酸甲酯和交聯透明質酸混合凝膠。
14、 權利要求13所述的混合凝膠用于制備美容或醫療用途的注射劑。
15、 權利要求13所述的混合凝膠用于制備消除面部皮膚皺紋的美容注射劑。
全文摘要
本發明涉及一種注射用聚甲基丙烯酸甲酯和交聯透明質酸的混合凝膠及其制備方法。本發明聚甲基丙烯酸甲酯和交聯透明質酸混合凝膠的特征在于由聚甲基丙烯酸甲酯微球、交聯透明質酸凝膠顆粒和透明質酸或其鹽溶液組成，其中聚甲基丙烯酸甲酯微球體積所占范圍為占0.5％～30％，交聯透明質酸凝膠顆粒與透明質酸或其鹽溶液的體積比范圍為1∶19～19∶1。本發明聚甲基丙烯酸甲酯和交聯透明質酸混合凝膠的制備方法為分別制備聚甲基丙烯酸甲酯微球和交聯透明質酸凝膠顆粒，然后與溶解于等滲溶液的透明質酸或其鹽混合均勻，滅菌后包裝制得成品。本發明可用于制備美容或醫療用途的注射劑，是一種高效，持久的塑形材料，具有副作用少、過敏反應發生率低的優點。
文檔編號C08J3/03GK101502676SQ20081000919
公開日2009年8月12日 申請日期2008年2月4日 優先權日2008年2月4日
發明者凌沛學, 杰 劉, 敏 汪, 勤 王, 榮曉花, 賀艷麗, 趙成如, 陳建英 申請人:山東省藥學科學院