用于非細菌性膀胱炎治療的透明質酸鈉灌洗液的制作方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于生物醫藥領域，尤其涉及一種用于預防和治療非細菌性膀胱炎的灌洗液及其制備方法。
【背景技術】
[0002]非細菌性膀胱炎是一類病因復雜、診斷困難、難以根除的慢性膀胱炎癥，臨床主要表現為尿頻、尿急、夜尿、恥骨上膀胱區疼痛，部分患者可伴有尿痛、血尿等，尿培養陰性。常見分類包括間質性膀胱炎、放射性膀胱炎、化學性膀胱炎及其他非細菌性原因引起的慢性膀月光炎癥。
[0003]間質性膀胱炎(interstitial cystitis，IC)作為一種病因不詳的綜合病癥，病理變化早期在膀胱鏡下外觀正常或僅有部分充血，經水擴張后可見廣泛膀胱黏膜下點狀出血或片狀出血，后期黏膜與肌肉內可有多種炎性細胞浸潤。IC的治愈非常困難，主要以緩解癥狀、改善生活質量為目的。放射性膀胱炎是前列腺癌、宮頸癌等盆腔惡性腫瘤放射治療后的一種常見并發癥，它的發生與放療劑量和持續時間密切相關，病理表現為上皮脫落，淺表潰瘍形成，黏膜下血管擴張、充血，深部為大量增生的纖維組織伴玻璃樣變性，并有大量炎性細胞浸潤。化學性膀胱炎主要指經不同途徑進入膀胱內的有害化學性溶液導致膀胱的慢性炎性變化，常見于經尿道膀胱腫瘤電切術(TURBt)后為防止腫瘤復發而向膀胱內灌注藥物的患者。總的來說，非細菌性膀胱炎病因主要包括:膀胱黏膜屏障破壞、肥大細胞活化、神經生物學生理變化、化學藥物及放射線的破壞、自身免疫疾病、隱匿性感染、尿液的毒性作用、一氧化氮代謝異常等多種因素。
[0004]現有非細菌性膀胱炎治療方式主要有口服藥物和膀胱內擴容灌注兩類，其中口服藥物為抗組織胺藥物、三環類抗抑郁藥物、鈣通道阻滯劑、阿片受體拮抗劑、硫酸戊聚糖(Elmiron，PPS)等。抗組胺藥物可以逆轉膀胱壁上肥大細胞增多趨勢，緩解炎癥物質釋放引起的疼痛，。抗抑郁藥物用于膀胱放松，減少膀胱緊張，緩解患者情緒和膀胱炎癥反應。鈣通道阻滯劑可以松弛膀胱逼尿肌及血管平滑肌，改善膀胱壁供血。阿片受體拮抗劑可以抑制肥大細胞脫顆粒釋放組胺、5-羥色胺、白三烯和細胞素等炎性因子。PPS是一種結構類似于GAG的藥物，口服有助于膀胱上皮結構與功能的恢復。除此以外，還可以聯合使用糖皮質激素類藥物、抗癲癇藥物、抗膽堿藥物，麻醉藥、解痙鎮靜藥等用以增加療效。此類口服藥物副作用較大，起效慢，多用于炎癥癥狀的緩解，易復發。為了減輕口服藥物治療非細菌性膀胱炎帶來的全身副作用，提高藥物在其作用部位的濃度，可以向膀胱內進行藥物灌注，如硝酸銀、輕氯生鈉、二甲基亞砜(DMS0)、肝素、透明質酸鈉(Sodium hyaluronate，HA)等藥物，膀胱藥物灌注不良反應大大減輕，但治療費用和操作風險較高而且療效仍不穩定。
[0005]目前非細菌性膀胱炎病因研究重點集中在膀胱黏膜上皮功能與損傷機制上，膀胱黏膜層缺陷可能是感染、1C、結石病、放射性膀胱炎、化學性膀胱炎和癌癥共同的發病機制。正常情況下，膀胱移行上皮細胞上的氨基多糖(glycosaminoglycan，GAG)層能形成血-尿屏障，能使尿路上皮和膀胱內環境分開，從而對膀胱內壁具有保護的作用。GAG是一類雜多糖，是由己糖醛酸(硫酸角質素除外)和己糖胺以及它們的硫酸化和/或乙酰化衍生物構成的不分支長鏈大分子，帶有負電荷，多具有重復的二糖結構單元。根據不同GAG鏈主要成分的差異、硫酸化的程度和位置不同主要分為透明質酸(hyaluronicacid，HA)、硫酸軟骨素(chondroitin sulfate，CS)、硫酸角質素(keratan sulfate，KS)、硫酸乙酰肝素(heparansulfate，HS)、肝素和硫酸皮膚素(dermatan sulfate,DSXGAG與核心蛋白通過共價鍵結合為糖復合物蛋白聚糖(proteoglycans，PGs)，一種蛋白聚糖可以含有一種或多種GAG。GAG層缺損會影響其屏障功能而導致膀胱黏膜通透性增加，使尿液中微晶體、蛋白、細菌、離子的黏附或其他溶質的迀移或變化，一些毒性物質侵入膀胱黏膜下和肌肉層，進而對肌肉和黏膜下神經造成不同程度的損害，引起一系列膀胱疼痛、膀胱刺激癥狀，因此修復GAG層成為非細菌性膀胱炎的主要治療方法之一。
[0006]基于上述理論，對非細菌性膀胱炎患者行膀胱內灌注HA，肝素和PPS可以修復受損的GAG層，恢復膀胱黏膜的保護屏障。早期的動物試驗中就證明了膀胱內灌注透明質酸鈉對于醋酸誘發的兔膀胱黏膜損傷，有加速黏膜上皮細胞修復，抑制膀胱壁纖維化的作用。專利W096/25168中B1niche公司將其全球首個膀胱灌注透明質酸鈉組合物無菌溶液西施泰(Cystistat?)用于治療間質性膀胱炎，其療效得到了臨床試驗的證實，達到了減輕疼痛和緩解尿急癥狀的目的。患者在一月內接受每周I次的透明質酸鈉膀胱內灌輸，治療持續5個月。50 ml/40 mg的透明質酸鈉無菌溶液通過一個尿道導管慢慢灌輸到膀胱內并在患者體內至少停留30 min。研究結束時，被觀察的14名患者中的5名報告其癥狀有明顯改善。其他患者未感到癥狀有任何改善或只有輕微改善。除此以外，西施泰其他的適應癥還包括間質性膀胱炎/膀胱疼痛綜合征(IC\PBS)、復發性細菌性膀胱炎(RBC)、放射性膀胱炎(RIC)、神經源性膀胱并發泌尿系感染及化學性膀胱炎等。
[0007]但由于此療法較單一用藥，雖短期內能有效改善非細菌性膀胱患者不適癥狀，但病情容易反復發作，遠期療效尚待臨床研究經驗積累。由于非細菌性膀胱炎是由多因素導致的復雜疾病，臨床癥狀多樣，個體對治療反應差異較大。有學者嘗試應用幾種方法聯合治療，有采用HA(濃度0.08%)和硫酸軟骨素(CS)聯合灌注治療1C，還有對IC患者進行1.6%HA和2.0%CS聯合灌注，提高HA分子量，增加濃度，結果顯示治療后，對尿頻、尿急、尿痛改變的疼痛直觀類比標度評分(PVAS)比較差異均有統計學意義。由此可見，嘗試聯合灌注，增加灌注液的黏稠度，可能更好的修復非細菌性膀胱患者受損的膀胱黏膜GAG層。
[0008]西施泰灌注前需排空膀胱內的殘余尿液和血尿等內容物。灌注后，患者平臥位、左側臥位、右側臥位、俯臥位，站立至少各10 min,以便西施泰中的透明質酸能均勾的分布在患者膀胱壁上。盡可能地延長西施泰在膀胱內的保留時間，一般保留1-6 ho由此可知，HA在膀胱壁的均勻分布和保留對其發揮作用有重要的影響。通過灌洗液技術聯合生物黏附技術實現多種葡胺聚糖聯合膀胱灌注可以取得更優的非細菌性膀胱治療效果。
[0009]巰基聚合物是一類親水性的聚合物，如聚丙烯酸酯、殼聚糖、海藻酸鹽及羧甲基纖維素等在其側鏈上進行巰基化后所得的產物。它能夠與富含半胱氨酸的黏膜糖蛋白發生類似“受體-配體”的特異性結合，形成作用力強的二硫鍵，能顯著增強粘附性，有效的增強聚合物在黏膜表面的滯留作用，有利于聚合物發揮促進黏膜恢復、刺激細胞蛋白合成及屏蔽有害物質刺激等作用。生物粘附材料通過氫鍵和巰基等結構與粘膜中的糖蛋白相互作用，在溫度敏感型水凝膠中添加生物粘附材料可以提高其對黏膜的親和力，加強凝膠中活性成分與黏膜的相互作用，進一步延長制劑在黏膜表面的滯留時間和藥理作用。除此之外，上述材料與活性成分聯合使用，能夠進一步提高凝膠體系的隔離保護、黏膜修護能力及體系本身的穩定性。
[0010]本發明旨在提供一種灌洗液組合物，用于膀胱灌注治療泌尿生殖系統疾病，尤其適用于非細菌性膀胱炎的治療。膀胱灌注通過尿道導管實現。

【發明內容】

[0011]本發明一方面是提供一種用于治療泌尿生殖系統疾病的藥物組合物，其包含作為活性成分的葡胺聚糖和/或其衍生物及藥學上可接受的載體和/或添加劑。
[0012]所述藥物組合物的制備方法、及其用于預防和治療與泌尿生殖系統的葡胺聚糖(GAG)層的異常和缺陷相關疾病的用途，也都包括在本發明的范圍內。
[0013]所述的藥物組合物其組成包括水溶性黏膜粘附材料、活性成分及藥學上可接受的載體和/或添加劑，其中藥學上可接受的載體和/或添加劑包括滲透壓調節劑、PH調節劑、防腐劑和水。
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