注射用含瓊脂糖微球交聯透明質酸鈉凝膠及制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫學美容和生物醫療技術領域，尤其涉及一種用于皮下及真皮注射的 注射用含瓊脂糖微球交聯透明質酸軸凝膠及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 注射美容是非手術整形美容的一種，利用注射的方法將生物材料或人工合成的生 物相容性好的材料注射入真皮層或皮下，通過不同的作用機理達到減少皮膚皺權或塑形的 一類整形美容的方法。透明質酸軸是一種生物相容性非常好的多糖類生物材料，在體內的 降解代謝過程研究清晰，對人體安全，是制備凝膠類產品的首選材料。而如今凝膠類產品作 為微整形領域重要的產品已經被大眾所熟知，市場上注射用的凝膠類產品眾多，其中透明 質酸類產品W其良好的生物相容性、滿意的注射效果和較為持久的塑形效果被整形美容機 構廣泛使用。市場上主要的透明質酸類凝膠產品主要來自瑞典、韓國等國家，其中瑞典的 "瑞藍"系列產品和韓國的"怡荷"一直有極高的市場占有率，他們W穩定的質量贏得了行業 內專家的認可，在消費者中具有很好的口碑。但是目前的溶膠產品存在如下缺陷：1、消費者 使用成本較高，每次注射的花費動輒數千甚至上萬元。2、透明質酸類凝膠在體內6個月左 右就基本上完成降解吸收，消費者又要重新進行注射，加重了消費者的負擔。

【發明內容】

[0003] 本發明的目的在于提供一種含瓊脂糖微球的注射用交聯透明質酸軸凝膠，用于整 形美容領域，可W顯著延長在體內的降解周期，維持了皮膚塑形時間更久。
[0004] 為了降低消費者的使用成本，和提高溶膠在體內的降解周期更長，本發明提供一 種含瓊脂糖微球的注射用交聯透明質酸軸凝膠及其制備方法。
[0005] 為了實現上述目的，本發明采用的技術方案是：一種注射用含瓊脂糖微球交聯透 明質酸軸凝膠的制備方法，其特征包括如下步驟：
[0006]1)、向10血-15血注射用水中加入0.lg-0. 5g瓊脂糖微球，攬拌后加入1. 5g-2. 5g 注射級透明質酸軸粉末，攬拌至透明質酸軸完全溶脹。
[0007] 2)、向步驟（1)的溶液中加入lOmklSmL注射用水配制的氨氧化軸溶液和 0. 6g-l. 2gl，2, 7,8-二環氧辛焼，攬拌均勻后最終氨氧化軸濃度為0.lmol/1-O. 3mol/L〇
[0008]3)、將步驟（2)得到的混合物置于4(TC-5(TC的水域中加熱化-1化，得到含水凝 膠。
[0009]4)、將步驟（3)得到的含水凝膠切割為小塊，用0. 05mol/L的稀鹽酸進行室溫洗涂 lh-5h，然后換為注射用水洗涂，洗涂溫度4(TC-6(TC，每比換水一次，共換水10次。
[0010] 5)、將步驟（4)完成的凝膠過35目的不鎊鋼篩網篩2次，漸干多余水分，加入無菌 生理鹽水平衡她，每化換無菌生理鹽水一次。
[0011] 6)、將步驟（5)所得凝膠顆粒置于離也管中依5000巧m離也lOmin，棄去上層清液 后在121度高溫滅菌20分鐘即得到注射用含瓊脂糖微球交聯透明質酸軸凝膠成品。
[0012] 進一步的，所述瓊脂糖微球的直徑為10ym-50ym，采用醫用級瓊脂糖制備而成。
[0013] 進一步的，所述透明質酸軸的特性黏數為2. 5mVkg-3.OmVkg。
[0014] 進一步的，所述1，2,7,8-二環氧辛焼的純度要求> 95%，醫用級。
[0015] 進一步的，所述不鎊鋼篩網的材質為不鎊鋼316。
[0016] 進一步的，注射用含瓊脂糖微球交聯透明質酸軸凝膠用于整形美容手術中對于淺 層皮膚的填充。
[0017] 透明質酸（又名玻璃酸，W下簡稱HA)或者其軸鹽是一種天然高分子粘多糖類物 質，廣泛分布于哺乳動物的結締組織、雞冠和鏈球菌的夾膜等處，由于不具有種屬及臟器特 異性，由透明質酸制得的透明質酸凝膠作為填充物移植或注入肌體都顯示良好的肌體相容 性，起到抗皺、豐乳、充墊等作用，而且對人體無副作用，HA或者其軸鹽在生物體內易因酶如 透明質酸水解酶和自由基的作用而發生降解，因此在生物體內的滯留時間短。
[001引瓊脂糖Agarose,縮寫為AG，是瓊脂中不帶電荷的中性組成成份，也譯為瓊膠素或 瓊膠糖。瓊膠糖化學結構由目-D-化喃半乳糖（1-4)連接3, 6-脫水a 化喃半乳糖基 單位構成。瓊脂糖，即幾乎不含硫酸根的主要成分為多糖的瓊脂，溶于熱水，冷卻制成的凝 膠。制成的小顆粒用于凝膠過濾。適于用se地adex不能分級分離的大分子的凝膠過濾，若 使用5%W下濃度的凝膠，也能夠分級分離細胞顆粒、病毒等。利用其吸附性小的特點，有時 用它代替瓊脂、W作為免疫電泳或凝膠內沉降反應的支持物。
[0019] 采用本發明的技術方案后，本發明利用透明質酸軸與瓊脂糖的特性，將透明質酸 軸與瓊脂糖微球通過與1，2,7,8-二環氧辛焼共交聯的方式融合之后制得注射用含瓊脂糖 微球交聯透明質酸軸凝膠，通過注射的方式注入含瓊脂糖微球交聯透明質酸軸凝膠，來延 長凝膠在體內的降解周期，使微整形注射后塑形維持時間更久。
【具體實施方式】
[0020] W下實施例的描述旨在解釋本發明的原理和主要特征，并不對本發明中的原料組 成、比例具有具體的限定作用。
[002U實施例1 :
[002引先在容積為50mL潔凈燒杯中加入0.Ig瓊脂糖微球和注射用水lOmU簡單攬拌后 加入注射級透明質酸軸粉末2. 5g，攬拌至透明質酸軸完全溶脹。向上述溶脹后的透明質酸 軸溶液中加入15mL用注射用水配制的氨氧化軸溶液和1. 2gl，2, 7,8-二環氧辛焼值E0)，小 也攬拌至完全均勻最終得到的氨氧化軸濃度為0. 3mol/L。然后將攬拌均勻的混合物置于 5(TC的水域中加熱化，即可得到淡黃色的具有一定彈性的凝膠。然后將得到的凝膠用手術 刀片切割為小塊，用0. 05mol/L的稀鹽酸進行室溫洗涂化，洗涂完成后換為注射用水開始 洗涂，注射用水洗涂溫度的6(TC，每比換注射用水一次，共更換注射水10次。將洗涂完成 的凝膠過35目的不鎊鋼316制成的篩網2次，然后漸干多余水分，加入無菌生理鹽水平衡 她，每化更換換無菌生理鹽水一次，最后將收集的凝膠顆粒放置于離也管中依5000巧m離 也lOmin，棄去上層清液后再經過12rC高溫滅菌20分鐘即得到注射用含瓊脂糖微球交聯 透明質酸軸凝膠成品，成品凝膠中每毫升含透明質酸軸約25mg，含瓊脂糖微球約Img。
[0023]實施例1制得的注射用含瓊脂糖微球交聯透明質酸軸凝膠相關檢測結果與國家 及行業相關標準規定對比如下：
[0024]
【主權項】
1. 一種注射用含瓊脂糖微球交聯透明質酸鈉凝膠的制備方法，其特征包括如下步驟： (1) 向10mL-15mL注射用水中加入0?lg-O. 5g瓊脂糖微球，攪拌后加入I. 5g-2. 5g注射 級透明質酸鈉粉末，攪拌至透明質酸鈉完全溶脹； (2) 向步驟（1)的溶液中加入10mL-15mL注射用水配制的氫氧化鈉溶液和 0? 6g-l. 2gl，2,7,8-二環氧辛烷，攪拌均勻后最終氫氧化鈉濃度為0?lmol/L-0. 3mol/L; (3) 將步驟⑵得到的混合物置于40°C-50°C的水域中加熱4h-10h，得到含水凝膠； (4) 將步驟（3)得到的含水凝膠切割為小塊，用0.05mol/L的稀鹽酸進行室溫洗滌 lh_5h，然后換為注射用水洗滌，洗滌溫度40°C-60°C，每Ih換水一次，共換水10次； (5) 將步驟（4)完成的凝膠過35目的不銹鋼篩網篩2次，浙干多余水分，加入無菌生理 鹽水平衡8h，每2h換無菌生理鹽水一次； (6) 將步驟（5)所得凝膠顆粒置于離心管中依5000rpm離心lOmin，棄去上層清液后在 121度高溫滅菌20分鐘即得到注射用含瓊脂糖微球交聯透明質酸鈉凝膠成品。
2. 根據權利要求1所述制備方法，其特征在于：所述瓊脂糖微球的直徑為 10iim-50iim,采用醫用級瓊脂糖制備而成。
3. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述透明質酸鈉的特性黏數為 2. 5m3/kg_3.OmVkg0
4. 根據權利要求書1所述的制備方法，其特征在于：所述1，2, 7,8-二環氧辛烷的純度 要求彡95%，醫用級。
5. 根據權利要求書1所述的含制備方法，其特征在于：所述不銹鋼篩網的材質為不銹 鋼 316。
6. 根據權利要求書1所述的制備方法所得的注射用含瓊脂糖微球交聯透明質酸鈉凝 膠，其特征在于：用于整形美容手術中對于淺層皮膚的填充。
【專利摘要】注射用含瓊脂糖微球交聯透明質酸鈉凝膠及制備方法，1)注射用水中加入瓊脂糖微球，攪拌后加入注射級透明質酸鈉粉末，攪拌至完全溶脹；2)向上述溶液中加入氫氧化鈉溶液和1，2，7，8-二環氧辛烷，攪拌完全并控制好氫氧化鈉濃度；3)所得混合物加熱后得到含水凝膠；4)將含水凝膠切成小塊并洗滌；5)將洗滌后的凝膠過篩、瀝干后加入無菌生理鹽水平衡；6)離心、滅菌后即可獲得含瓊脂糖微球的交聯透明質酸鈉凝膠成品。該凝膠在采用醫用級的透明質酸鈉和瓊脂糖微球，內毒素、雜蛋白、外源DNA等，指標均滿足國家及行業相關標準，瓊脂糖微球的引入，使得凝膠在注射后的降解速率顯著變慢，是一種理想的注射填充產品。
【IPC分類】C08J3-24, C08K5-1515, C08L5-08, C08L5-12, A61L27-20, A61L27-52, C08J3-075, A61L27-60
【公開號】CN104774337
【申請號】CN201410413763
【發明人】顧麗峰
【申請人】江陰市柏御天谷生物醫藥有限公司
【公開日】2015年7月15日
【申請日】2014年8月20日