專利名稱：取代的2－硝基胍衍生物的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種取代的2-硝基胍衍生物的新的制備方法。
已知可以在單取代2-硝基胍中引入一個另外的取代基(例如通過烷基化)制備1，3-二取代2-硝基胍(參見例如EP專利申請0375907，0376279和0383091)。由于在這類反應中用作原料的單取代2-硝基胍中存在三個可反應的氫原子，因而迄今為止提出的這類取代反應常常缺乏選擇性，并產生所不希望的取代產物。在所提到的EP專利申請中，描述了通過單取代硝基異硫脲與伯胺反應裂解出硫醇來制備1，3-二取代2-硝基胍。然而，這種在已知方法中用作原料的含有烷硫基離去基團的硝基異硫脲化合物是很難得到的。另外，EP-A-0483062還描述了一種通過水解六氫三嗪制備式(I)化合物的方法。
已表明，上述制備式(I)化合物的方法不能滿足對化學生產方法提出的例如可用性、毒性、儲存穩定性和原料及助劑的純度、反應時間、能耗及工藝的體積產率、副產物和廢物的數量及回收以及終產物的純度和產率等方面的要求。所以還存在提供一種更好的制備這種化合物的方法的需求。現已令人驚奇地發現，本發明的方法可以在更高的程度上滿足這些要求。
因而，本發明的任務是提供一種由易得的原料來制備1-單取代和1，3-二取代的2-硝基胍的更好的方法，該反應有針對性地產生1，3-二取代而不會形成大量不希望的副產物。
本發明涉及a)制備游離形式或鹽形式的下式化合物和必要時其可能的E/Z異構體、E/Z異構體混合物和/或互變異構體的方法，
式中，R1表示氫或C1-C4-烷基；R2表示氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基或者一個-CH2B殘基；A 表示一個未取代或者一個按照其環系取代可能性一至五次由選自鹵素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、環丙基、鹵代環丙基、C2-C3-鏈烯基、C2-C3-炔基、C2-C3-鹵代鏈烯基和C2-C3-鹵代炔基、C1-C3-烷硫基、C1-C3-鹵代烷硫基、烯丙氧基、炔丙氧基、烯丙硫基、炔丙硫基、鹵代烯丙氧基、鹵代烯丙硫基、氰基和硝基的取代基取代的芳族或非芳族、單環或雙環的雜環基；和B 表示苯基、3-吡啶基或者噻唑基，其必要時可以由一至三個選自C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基、環丙基、鹵代環丙基、C2-C3-鏈烯基、C2-C3-炔基、C1-C3-烷氧基、C2-C3-鹵代鏈烯基、C2-C3-鹵代炔基、C1-C3-鹵代烷氧基、C1-C3-烷硫基、C1-C3-鹵代烷硫基、烯丙氧基、炔丙氧基、烯丙硫基、炔丙硫基、鹵代烯丙氧基、鹵代烯丙硫基、鹵素、氰基和硝基的取代基所取代；其特征在于，使式(II)化合物水解，
式中R1、R2和A含義與式(I)中的相同；R3表示未取代或取代的C11-C22-烷基、C7-C16-環烷基、C3-C20-鏈烯基、C3-C20-炔基、N(R4)R5、必要時取代的芳基但不包括未取代和取代的苯基；或者表示一個必要時取代的芳族或非芳族、單環或雙環的雜環基；R4表示氫或C1-C12-烷基；R5表示氫、C1-C12-烷基、C1-C12-烷基-羰基、C1-C12-烷氧基羰基。
式(I)化合物可以作為E/Z異構體存在，例如下述兩種異構體形式
和
因此，式(I)化合物在下文中必要時也可理解成相應的E/Z異構體，即使后者在各種情況下沒有特別提及也一樣。
式(I)化合物可以部分地作為互變異構體存在，例如以下述形式存在
和
因此，式(I)化合物在上下文中必要時也可理解成相應的互變異構體，即使后者在各種情況下沒有特別提及也一樣。
式(I)化合物和必要時其E/Z異構體和互變異構體可以作為鹽存在。例如至少具有一個堿性中心的式(I)化合物可以形成一個酸加成鹽。這可以舉例來說與強無機酸像礦物酸例如硫酸、磷酸或者氫鹵酸形成，與強有機羧酸像必要時例如由鹵素取代的C1-C4-鏈烷羧酸例如醋酸、像必要時不飽和的二羧酸例如草酸、丙二酸、馬來酸、富馬酸或鄰苯二甲酸、像羥基羧酸例如抗壞血酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或者檸檬酸、或者像苯甲酸形成，或者與有機磺酸像必要時例如由鹵素取代的C1-C4-鏈烷或芳基磺酸例如甲磺酸或對甲苯磺酸形成。式(I)化合物與上述酸的鹽優選在反應混合物后處理時得到。
具有至少一個酸性基團的式(I)化合物還可以與堿形成鹽。適合與堿形成的鹽例如為金屬鹽，像堿金屬或堿土金屬鹽，例如鈉、鉀或鎂鹽，或者與氨或一種有機胺像嗎啉、哌啶、吡咯烷、一種單、二或三低級烷基胺例如乙基、二乙基、三乙基或二甲基丙基胺、或者一種單、二或三羥基低級烷基胺例如單、二或三乙醇胺形成的鹽。另外，必要時還可以相應地形成內鹽。本發明優選形成對農業化學有利的鹽。在上下文中游離的式(I)化合物必要時也可理解成相應的鹽，或者鹽也可以理解成游離的式(I)化合物。這對式(I)化合物的E/Z異構體和互變異構體及其鹽相應有效。優選的是游離形式。
在上下文對式(I)至(VI)的定義中，各一般概念解釋如下作為取代基考慮的鹵素原子既包括氟和氯，也包括溴和碘，其中氟、氯和溴是優選的，特別是氯。在此鹵素是獨立的取代基，或者是取代基的一部分，例如在鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵代烷氧基、鹵代環烷基、鹵代鏈烯基、鹵代炔基、鹵代烯丙氧基或鹵代烯丙硫基中。作為取代基考慮的烷基、烷硫基、鏈烯基、炔基和烷氧基殘基可以是直鏈或帶支鏈的。除非另有定義，烷基基團有最多6個碳原子。這些烷基的例子有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。適合的烷氧基殘基可以例舉甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或丁氧基及其異構體。烷硫基例如可以是甲硫基、乙硫基、異丙硫基、丙硫基或者異構丁硫基。如果作為取代基考慮的烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基或環烷基基團被鹵素所取代，則它們可以是僅僅部分鹵代，也可以是全鹵代的。其中上述定義對鹵素、烷基和烷氧基是適用的。這組烷基成員的例子有一至三次由氟、氯和/或溴取代的甲基例如CHF2或CF3；一至五次由氟、氯和/或溴取代的乙基例如CH2CF3、CF2CF3、CF2CCl3、CF2CHCl2、CF2CHF2、CF2CFCl2、CF2CHBr2、CF2CHClF、CF2CHBrF或CClFCHClF；一至七次由氟、氯和/或溴取代的丙基或異丙基例如CH2CHBrCH2Br、CF2CHFCF3、CH2CF2CF3或CH(CF3)2；一至九次由氟、氯和/或溴取代的丁基或其異構體之一例如CF(CF3)CHFCF3或CH2(CF2)2CF3；2-氯代環丙基或2，2-二氟環丙基；2，2-二氟乙烯基、2，2-二氯乙烯基、2-氯代烷基、2，3-二氯乙烯基或2，3-二溴乙烯基。
鏈烯基和炔基基團含有一個不飽和的碳-碳鍵。典型的例子是烯丙基、甲代烯丙基或炔丙基，但也可以是乙烯基和乙炔基。在烯丙氧基、炔丙氧基、烯丙硫基或炔丙硫基中的雙鍵或三鍵優選通過一個飽和的碳原子與雜原子(N、O或S)的連接位置隔開。
如果所定義的烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基或環烷基由其它取代基所取代，則它們可以一或多次由所列舉的相同或不同的取代基所取代。在這些取代的基團中優選存在一或兩個其它的取代基。可以考慮作為取代基的環烷基殘基例如是環丙基、環丁基、環戊基或環己基。可以考慮作為取代基作為取代基R3的環烷基例如是環癸基、環十六烷基、環十二烷基或環十八烷基。
芳基表示苯基、萘基、菲基或蒽基，與式(II)和(III)化合物中R3有關的特別是萘基，與其它所列取代基有關的特別是苯基。
在本發明中的雜環基優選表示含有一至三個選自N、O和S的雜原子的5至7元芳族或非芳族環。優選芳族5和6元環，其含有一個氮原子作為雜原子，必要時還含有一個另外的雜原子，優選氮、氧或硫，特別是氮。
出人預料地發現，本發明的方法有可能滿足開頭所述的要求。
本發明的水解方法既可以在酸性，特別是在強酸性介質中，也可以在堿性介質中進行。酸性范圍是pH值小于5至1，特別是小于3至1。堿性范圍為pH值大于7至12，特別優選8至12，尤其是8至10。反應在常壓和0至120℃溫度下進行，優選20至80℃。
反應在一種對反應物惰性的溶劑或稀釋劑中進行。醇如甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇以及特別是水尤其適合作為溶劑。其它適合的溶劑還有例如醚像四氫呋喃和二噁烷以及其它不影響反應的溶劑。溶劑也可以作為混合物使用。優選在含水介質或者在水和醇的混合液中水解式(II)的化合物。
用于進行本發明的酸優選礦物酸，例如硫酸、磷酸或氫鹵酸，有機羧酸，例如必要時由鹵素取代的C1-C4-鏈烷羧酸如醋酸，必要時不飽和的二羧酸例如草酸、丙二酸、馬來酸、富馬酸或鄰苯二甲酸，羥基羧酸例如抗壞血酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或者檸檬酸、或者苯甲酸，或者有機磺酸例如必要時由鹵素取代的C1-C4-鏈烷或芳基磺酸例如甲磺酸或對甲苯磺酸。
用于進行本發明的堿優選堿金屬和堿土金屬的氫氧化物，如NaOH和KOH；碳酸鹽如Na2CO3、NaHCO3、K2CO3；磷酸鹽如Na3PO4、Na2HPO4；醇鹽如甲醇鈉、乙醇鈉和叔丁醇鉀；有機胺如嗎啉、哌啶、吡咯烷、一種單、二或三低級烷基胺例如乙基、二乙基、三乙基或二甲基丙基胺、或者一種單、二或三羥基低級烷基胺例如單、二或三乙醇胺，或者二烷基苯胺如N，N-二甲基或N，N-二乙基苯胺；以及有機酸的鹽如醋酸鈉、醋酸鉀或苯甲酸鈉；或者其混合物，例如醋酸鹽或磷酸鹽緩沖液。
本發明的方法優選用于制備雜環基A為不飽和并經一個作為環單元的碳原子與基體相連接的式(I)化合物。殘基A特別優選吡啶基、噻唑基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、呋喃基、N-氧代吡啶并(N-Oxido-pyridinio)、噁唑基、異噁唑基、噻吩基、嗎啉基、哌啶基、吡啶基和吡嗪基；非常特別優選吡啶基、噻唑基、四氫呋喃基和N-氧代吡啶并，特別是3-吡啶基、2-鹵代吡啶-5-基、2，3-二鹵代吡啶-5-基、2-鹵代噻唑-5-基、四氫呋喃-3-基、5-甲基-四氫呋喃-3-基、1-氧代吡啶-3-基、1-氧代-2-鹵代吡啶-5-基和1-氧代-2，3-二鹵代吡啶-5-基。
同樣，雜環A優選攜帶一至三個選自鹵素、C1-C3-烷基、分別含有1至7個鹵素原子的C1-C3-鹵代烷基和C1-C3-鹵代烷氧基以及C1-C3-烷氧基的取代基。
另外，在優選制備的本發明式(I)化合物中，殘基B表示苯基、吡啶基或噻唑基，它們可以是未取代或者由選自鹵素、C1-C3-烷基、分別含有1至7個鹵素原子的C1-C3-鹵代烷基和C1-C3-鹵代烷氧基以及C1-C3-烷氧基的一至兩個取代基所取代。
在本發明要制備的式(I)化合物中，下述化合物較為突出其中R1表示氫；R2表示氫、甲基、乙基或環丙基；和A表示吡啶基、1-氧代吡啶基、四氫呋喃基、噻唑基或者在每種情況下一至三次由選自鹵素、C1-C3-烷基、含有1至7個鹵素原子的
C1-C3-鹵代烷基和C1-C3-鹵代烷氧基以及C1-C3-烷氧基的取代基取代的吡啶基、1-氧代吡啶并(1-Oxidopyridinio)、四氫呋喃基或噻唑基。
在這種意義上，尤其重要的是制備下面的式(I)化合物，其中a)R1表示氫；b)R2表示氫、C1-C3-烷基或環丙基，特別是甲基；c)A表示2-氯代吡啶-5-基、四氫呋喃-3-基、2-甲基-四氫呋喃-4-基或2-氯代噻唑-5-基。
在上下文提到的式(II)和(III)化合物中，可以考慮作為R3的取代基特別是C11-C16-烷基、由羥基或-COO-C1-C16-烷基取代的C11-C18-烷基、必要時由苯基或羥基取代的C3-C18-鏈烯基、必要時由苯基取代的C3-C18-炔基、環辛基、環癸基、環庚基、環十二烷基、噻唑基、吡啶基、吡啶基、吡嗪基或者必要時取代的萘基。
本發明的另一個主題是b)以游離形式或鹽形式存在的式(II)化合物和必要時其E/Z異構體、E/Z異構體混合物和/或互變異構體的一種制備方法，其特征在于，使以游離形式或鹽形式存在的式(III)
的一種化合物和必要時其E/Z異構體、E/Z異構體混合物和/或互變異構體與式(IV)化合物優選在一種堿存在下反應，
式(II)中R2和R3的含義與式(II)中所給的定義相同；式(IV)化合物是已知的或者可以類似于已知方法制備，式(IV)中R1和A含義與上述式(I)中所給的定義相同，Y表示離去基團，優選為鹵素。
本發明的另一個主題是
c)以游離形式或鹽形式存在的式(III)化合物和必要時其E/Z異構體、E/Z異構體混合物和/或互變異構體的一種制備方法，其特征在于，使式(V)
的一種化合物與式(VI)化合物在過量甲醛或低聚甲醛存在下反應，H2N-R3(VI)式(V)化合物是已知的或者可以類似于已知方法制備，式(V)中R2的含義與式(I)中所給的定義相同，式(VI)中R3的含義與式(II)的中所給定義相同，式(VI)化合物是已知的或者可以類似于已知的方法制備。
本發明的另一個主題是d)一種制備以游離形式或鹽形式存在的式(I)化合物和必要時其E/Z異構體、E/Z異構體混合物和/或互變異構體的方法，其特征在于，使式(V)的一種化合物通過與式(VI)的一種化合物和甲醛或低聚甲醛反應而轉化成一種式(III)的化合物；使式(III)化合物與(IV)的一種化合物反應轉化成一種式(II)的化合物，并水解式(II)的化合物。
本發明的另一個主題是e)式(II)化合物在制備式(I)化合物中的應用。
b)至d)方法特別優選的實施方式可以由實施例得到。
本發明方法可以使用的原料即式(II)和(III)的初產物以及必要時其E/Z異構體、E/Z異構體混合物和/或互變異構體(在每種情況下以游離形式或鹽形式存在)是新的。它們同樣是本發明的主題。
本發明制備的式(I)化合物是很有價值的殺蟲化學物質，具有有利的溫血動物、魚類和植物耐受性。式(I)化合物特別適用于消滅在農業的作物和觀賞植物特別是棉花、蔬菜和果樹種植中，在林業、倉儲和材料保護以及在衛生領域特別是在家庭和經濟動物中出現的昆蟲和蛛形綱動物。該化合物尤其對吮吸植物的昆蟲特別是蚜蟲和蟬有效。本發明所制類型的有農藥活性的取代2-硝基胍例如已由EP專利申請376279、375907和383091所描述。
制備實施例實施例H1.1制備下式的化合物
使一種由2.4g 1-甲基-2-硝基胍、5.5g十八胺、20ml乙醇和3.2ml37％的甲醛水溶液形成的混合物加熱到50℃，并在該溫度下攪拌4小時。然后在真空下蒸發該混合物至干，殘留物在二乙醚中攪拌，通過過濾分離出標題化合物(化合物1.10)。
實施例H1.2制備下式的化合物
使一種由3.54g 1-甲基-2-硝基胍、2.7ml烯丙基胺、50ml甲苯和2.7g低聚甲醛形成的混合物與3滴濃鹽酸混合，在水分離器中加熱20小時。然后在真空下蒸發該混合物至干，殘留物吸收于二氯甲烷/甲醇(98∶29)中，通過硅膠過濾，并蒸發濾液。在異丙醇中重結晶得到熔點為53-55℃的標題化合物(化合物1.14)。
實施例H1.3制備下式的化合物
使一種由5.9g 1-甲基-2-硝基胍、5.2g 3-氨基吡啶、4.5g低聚甲醛、60ml二噁烷和0.24g對甲苯磺酸形成的混合物在水分離器中加熱20小時。冷卻后過濾反應混合物，用二甲基甲酰胺和甲苯洗滌過濾器殘留物。得到熔點為204-208℃的標題化合物(化合物1.26)。
類似于實施例H1.1至H1.3所述的操作方式也可以得到下面表1所列的化合物(III)。
表1下式化合物
序號 R3物理數據1.1 Cyclooctyl1.2 Cyclodecyl1.3 Cycloheptyl1.4 -(CH2)10-CH31.5 -(CH2)11-CH3熔點85-87℃1.6 -(CH2)12-CH31.7 -(CH2)13-CH31.8 -(CH2)14-CH31.9 -(CH2)15-CH31.10-(CH2)17-CH31.11 -(CH2)8-CH＝CH-(CH2)7-CH3(cis)1.12-(CH2)10-COOH1.13-(CH2)11-COOH熔點93-95℃1.14-CH2-CH＝CH2熔點53-55℃1.15 -CH-(CH2OH)CH(OH)-CH＝CH-(CH2)12-CH31.16 -CH2-CH＝CH(CH3)-(CH2)2-CH＝C(CH3)21.17 -CH-(CH2OH)CH(OH)-C≡C-(CH2)12-CH31.18 -(CH2)3-C≡C-C6H5序號 R3物理數據1.19 -CH2-C≡C-C6H51.20
1.21
1.22
1.23萘-1-基1.24萘-2-基1.25噻唑-2-基1.26吡啶-3-基熔點204-208℃1.27吡啶-4-基1.283-溴-萘-2-基1.291-羥基-萘-2-基1.304-甲氧基-萘-2-基1.315-羥基-萘-2-基1.321-氯-萘-2-基1.338-硝基-萘-2-基1.34-NHCOOC2H5熔點203-204℃1.35
熔點156-158℃1.36
序號R3物理數據1.37環十二烷基 熔點137-139℃1.38
熔點56-57℃1.39 -CH2)11-C(＝O)OCH3熔點91-94℃實施例H2.1制備下式的化合物
使一種由6.0g實施例H1.1得到的化合物、2.8g 2-氯代-5-氯甲基吡啶和4.8g碳酸鉀在20ml二甲基甲酰胺中形成的混合物在50℃攪拌10小時。然后過濾反應混合物，濾液在真空下蒸發，殘留物在乙醇中重結晶。得到熔點為95-97℃的標題化合物(化合物10.B.1)。
類似于實施例H2.1的操作方式可以得到下表2至13所列的式(II)化合物。
表A下式化合物
表2通式(IIa)的化合物，式中A表示
R3表示表A中相應的一行。
化合物2.A.5熔點為119-121℃化合物2.A.37熔點為137-139℃化合物2.A.38熔點為76-78℃化合物2.A.39熔點為90-92℃表3通式(IIa)的化合物，式中A表示
R3表示表A中相應的一行。
表4通式(IIa)的化合物，式中A表示
R3表示表A中相應的一行。
表5通式(IIa)的化合物，式中A表示
R3表示表A中相應的一行。
表6通式(IIa)的化合物，式中A表示
R3表示表A中相應的一行。
表7通式(IIa)的化合物，式中A表示
R3表示表A中相應的一行。
表8通式(IIa)的化合物，式中A表示
R3表示表A中相應的一行。
表9通式(IIa)的化合物，式中A表示
R3表示表A中相應的一行。
化合物9.A.10熔點為95-97℃化合物9.A.14熔點為75-77℃化合物9.A.26熔點為222℃化合物9.A.34熔點為200℃化合物9.A.35熔點為178-180℃化合物9.A.36熔點為214℃表10通式(IIa)的化合物，式中A表示
R3表示表A中相應的一行。
表11通式(IIa)的化合物，式中A表示
R3表示表A中相應的一行。
表12通式(IIa)的化合物，式中A表示
R3表示表A中相應的一行。
表13通式(IIa)的化合物，式中A表示
R3表示表A中相應的一行。實施例3.1制備下式的化合物
使4.0g實施例H2.1得到的化合物在20ml甲醇和25ml 1n的鹽酸在50℃攪拌16小時。然后過濾反應混合物，用甲醇洗滌過濾器殘留物，并干燥。得到熔點為147-149℃的標題化合物(化合物14.6)。
類似于實施例H3.1的操作方式可以得到下表14所列的式(I)化合物。
表14下式的化合物
序號 A 物理數據14.1
14.2
序號 A 物理數據14.3
14.4
14.5
14.6
熔點147-149℃14.7
14.8
14.9
14.10
14.11
14.12
本發明的另一個主題是f)一種用式(II)化合物消滅害蟲，特別是動物害蟲，尤其是昆蟲和蜱螨目害蟲的方法。例如歐洲專利申請EP-A-736252提及的種類屬于提到的動物害蟲。因此，其中所提及的害蟲通過參考被引入而成為本發明的內容。EP-A-736252消滅所述害蟲的方法和組合物以及相應組合物的制備也通過參考而包括在本發明的范圍之內。
權利要求
1.制備游離形式或鹽形式的下式化合物和必要時其E/Z異構體、E/Z異構體混合物和/或互變異構體的方法，
式中，R1表示氫或C1-C4-烷基；R2表示氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基或者一個-CH2B殘基；A 表示一個未取代或者一個按照其環系取代可能性一至五次由選自鹵素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、鹵代-C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、環丙基、鹵代環丙基、C2-C3-鏈烯基、C2-C3-炔基、C2-C3-鹵代鏈烯基和C2-C3-鹵代炔基、C1-C3-烷硫基、C1-C3-鹵代烷硫基、烯丙氧基、炔丙氧基、烯丙硫基、炔丙硫基、鹵代烯丙氧基、鹵代烯丙硫基、氰基和硝基的取代基取代的芳族或非芳族、單環或雙環的雜環基；和B 表示苯基、3-吡啶基或者噻唑基，其必要時可以由一至三個選自C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基、環丙基、鹵代環丙基、C2-C3-鏈烯基、C2-C3-炔基、C1-C3-烷氧基、C2-C3-鹵代鏈烯基、C2-C3-鹵代炔基、C1-C3-鹵代烷氧基、C1-C3-烷硫基、C1-C3-鹵代烷硫基、烯丙氧基、炔丙氧基、烯丙硫基、炔丙硫基、鹵代烯丙氧基、鹵代烯丙硫基、鹵素、氰基和硝基的取代基所取代；其特征在于，使式(II)化合物水解，
式中R1、R2和A含義與式(I)中的相同；R3表示未取代或取代的C11-C22-烷基、C7-C16-環烷基、C3-C20-鏈烯基、C3-C20-炔基、N(R4)R5、必要時取代的芳基但不包括未取代和取代的苯基；或者表示一個必要時取代的芳族或非芳族、單環或雙環的雜環基；R4表示氫或C1-C12-烷基；R5表示氫、C1-C12-烷基、C1-C12-烷基-羰基、C1-C12-烷氧基羰基。
2.權利要求1所述式(I)化合物的制備方法，其特征是，式(I)化合物是游離形式。
3.權利要求1或2所述式(I)化合物的制備方法，其特征是，式中R1是氫。
4.權利要求1至3之一所述式(I)化合物的制備方法，其特征是，式中R2是氫、C1-C3-烷基或環丙基。
5.權利要求1至4之一所述由式(II)化合物制備式(I)化合物的方法，其中，R3表示C11-C16-烷基、由羥基或-COO-C1-C16-烷基取代的C11-C18烷基、必要時由苯基或羥基取代的C3-C18-鏈烯基、必要時由苯基取代的C3-C18-炔基、環辛基、環癸基、環庚基、環十二烷基、噻唑基、吡啶基、吡啶基、吡嗪基或必要時取代的萘基。
6.權利要求1至5之一所述式(I)化合物的制備方法，其特征是，式中A表示2-氯代吡啶-5-基、四氫呋喃-3-基、5-甲基四氫呋喃-3-基或者2-氯代噻唑-5-基。
7.權利要求1至6之一所述式(I)化合物的制備方法，其特征是，pH值在大于7和12之間。
8.權利要求1至6之一所述式(I)化合物的制備方法，其特征是，pH值在小于5和1之間。
9.權利要求1所定義的以游離形式或鹽形式存在的式(II)化合物和必要時其E/Z異構體、E/Z異構體混合物和/或互變異構體的一種制備方法，其特征在于，使以游離形式或鹽形式存在的式(III)
的一種化合物和必要時其E/Z異構體、E/Z異構體混合物和/或互變異構體與式(IV)化合物反應，
式(III)中R2和R3的含義與權利要求1式(II)中所給的定義相同；式(IV)中R1和A含義與權利要求1式(I)中所給的定義相同，Y表示離去基團。
10.權利要求9所定義的以游離形式或鹽形式存在的式(III)化合物和必要時其E/Z異構體、E/Z異構體混合物和/或互變異構體的一種制備方法，其特征在于，使式(V)
的一種化合物與式(VI)化合物在過量甲醛或低聚甲醛存在下反應，H2N-R3(VI)式(V)中R2的含義與權利要求1式(I)中所給的定義相同，式(VI)中R3的含義與權利要求1式(II)中所給的定義相同。
全文摘要
本發明涉及制備式(Ⅰ)化合物和必要時其E/Z異構體、E/Z異構體混合物和/或互變異構體的方法,式中,R
文檔編號C07D405/04GK1271346SQ98809316
公開日2000年10月25日 申請日期1998年8月18日 優先權日1997年8月20日
發明者P·馬恩菲斯克 申請人:諾瓦提斯克