專利名稱：具有作為回腸膽汁酸轉運和牛磺膽酸鹽吸收抑制劑活性的新的苯并噻庚因的制作方法
本申請要求美國臨時申請60/013119號的優先權(1996年3月11日遞交)，該申請為美國序列號08/＿，＿(1995年8月21日遞交)的部分連續申請，而后者又為美國序列號08/305526(1994年9月12日遞交)的部分連續申請，后兩者均是懸而未決的。
本發明的背景本發明的領域本發明涉及新的苯并噻庚因(benzothiepine)、其衍生物和類似物、含有它們的藥用組合物及它們在醫藥中的用途，特別是在哺乳動物中預防和治療高脂血疾病如與動脈粥樣硬化癥或高膽固醇血癥有關的疾病。
相關技術的說明已充分確定與總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇濃度升高有關的高脂血疾病是引發冠狀心臟病，特別是動脈粥樣硬化癥的主要的危險因素。發現干擾膽汁酸在腸道腔內的循環可以降低血清膽固醇水平的因果關系。已積累了流行病學數據表明該降低導致動脈粥樣硬化癥疾病狀態的改善。Stedronsky在“膽汁酸和膽固醇與具有低膽固醇血性質的非系統性藥物的相互作用”(Biochimica et Biophysica Acta，1210(1994)255-287)中討論了有關膽汁酸和膽固醇的生物化學、生理學和已知的活性藥物。
Heubi，J.E.等表明病理生理學的改變與人體中膽汁酸的肝腸循環的阻斷一致。見“主要膽汁酸吸收障礙體外回腸活性膽汁酸轉運缺陷”(Gastroenterology，198283804-11)。
事實上，消膽胺在腸道中結合膽汁酸，因此干擾它們正常的肝腸循環(Reihner，E.等在“在人體中肝膽固醇代謝的調節消膽胺對HMG-CoA還原酶活性的刺激作用和在膽結石病人體中低密度脂蛋白受體的表達”，Journal of Lipid Research，第31卷，1990，2219-2226和Suckling等的“消膽胺治療的倉鼠體中膽固醇降低和膽汁酸分泌”，Atherosclerosis，89(1991)183-190)。這導致肝臟用膽固醇合成肝膽汁酸的增加以及提高膽固醇清除和降低血清LDL膽固醇水平的肝臟LDL受體的向上調節。
在降低膽汁酸再循環的另一方面，回腸膽汁酸轉運系統為推想的，用特定的轉運抑制劑治療肝腸循環阻斷引起的高膽固醇血癥的藥物目標(Kramer等“腸膽汁酸吸收”The Journal of BiologicalChemistry，第268卷，第24期，8月25日發行，第18035-18046頁，1993)。
在一系列專利申請中，如加拿大專利申請號2025294、2078588、2085782和2085830，歐洲專利申請號0379161，0549967、0559064和0563731中，Hoechst Aktiengesellschaft公開肝腸循環系統的各種天然存在的組分的聚合物和它們的衍生物，包括膽汁酸，它們可以抑制生理性膽汁酸轉運，足以降低LDL膽固醇水平作為有效的藥物，特別是用作低膽固醇血癥藥物。
在世界專利申請號WO 93/16055中THE Wellcome FoundationLimited的“低脂血苯并噻庚因化合物”中公開體外膽汁酸轉運抑制顯示低脂血的活性。
在世界專利申請號WO 93/321146中公開選擇的苯并噻庚因用于多種用途，包括脂肪酸代謝和冠狀血管疾病。
已知其它選擇的苯并噻庚因用作低脂血和低膽固醇血癥藥物，特別是用于治療或預防動脈粥樣硬化癥，如專利申請號EP 508425、FR2661676和WO 92/18462所公開的那樣，每一種都受到與稠合的雙環苯并噻庚因環的苯環的相鄰碳相連接的酰胺的限制。
上述參考文獻表明需要繼續努力以尋找安全、有效的預防和治療高脂血疾病的藥物以及作為低膽固醇血藥物的用途。
公開另外選擇的苯并噻庚因用于各種不是本發明應用范圍的疾病。這些公開的專利為Derwent Abstract No.93-351589所摘要的EP568898A，Derwent Abstract No.89-370688所摘要的WO89/1477/A，Derwent 50701R-B所摘要的美國專利3520891，DerwentAbstr.No.65860T-B所摘要的美國專利3287370、美國專利3389144和美國專利3694446以及WO 92/18462。
本發明通過提供新的苯并噻庚因、藥用組合物和使用它們的方法促進該努力。
本發明的概述因此，在各方面，本發明提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前體藥物
其中q為1至4的整數；n為0至2的整數；R1和R2獨立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、鹵代烷基、烷芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧基烷基、二烷基氨基、烷硫基、(聚烷基)芳基和環烷基，其中烷基、鏈烯基、炔基、鹵代烷基、烷芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧基烷基、二烷基氨基、烷硫基、(聚烷基)芳基和環烷基任選由一個或多個選自下列的取代基取代OR9、NR9R10、N+R9R10RwA-、SR9、S+R9A-、P+R9R10R11A-、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、鹵素、氧代和CONR9R10，其中烷基、鏈烯基、炔基、烷芳基、烷氧基、烷氧基烷基、聚烷基、芳基和環烷基任選有一個或多個碳被下列基團取代O、NR9、N+R9R10A-、S、SO、SO2、S+R9A-、P+R9R10A-或亞苯基，其中R9、R10和Rw獨立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、酰基、雜環、銨烷基、烷基銨烷基和芳基烷基；或R1和R2與它們連接的碳原子一起形成C3-C10亞環烷基；R3和R4獨立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、酰氧基、芳基、雜環、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9和SO3R9，其中R9和R10如上述所定義；或R3和R4一起形成＝O、＝NOR11、＝S、＝NNR11R12、＝NR9或＝CR11R12，其中R11和R12獨立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳基烷基、鏈烯基烷基、炔基烷基、雜環、羧基烷基、羰基烷氧基烷基、環烷基、氰基烷基、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、鹵素、氧代和CONR9R10，其中R9和R10如上述所定義，前提是R3和R4不能都為OH、NH2和SH，或R11和R12與它們所連接的氮原子或碳原子一起形成環；R5和R6獨立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環、季雜環、OR9、SR9、S(O)R9、SO2R9和SO3R9，其中烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環、季雜環和季雜芳基可以被一個或多個選自下列的取代基取代烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環烷基、雜環、芳基烷基、季雜環、季雜芳基、鹵素、氧代、
OR13，NR13R14，SR13，S(O)R13，SO2R13，SO3R13，NR13OR14，NR13NR14R15，NO2，CO2R13，CN，OM，SO2OM，SO2NR13R14，C(O)NR13R14，C(O)OM，COR13，P(O)R13R14，P+R13R14R15A-，P(OR13)OR14，S-R13R14A-，和N+R9R11R12A-，其中A-為藥學上可接受的陰離子，M為藥學上可接受的陽離子，所述烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環烷基和雜環可以進一步被一個或多個選自下列的取代基取代OR7、NR7R8、SR7、S(O)R7、SO2R7、SO3R7、CO2R7、CN、氧代、CONR7R8、N+R7R8R9A-、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環、芳基烷基、季雜環、季雜芳基、P(O)R7R8、P+R7R8R9A-和P(O)(OR7)OR8和其中所述烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環烷基和雜環任選有一個或多個碳原子被選自下列的取代基取代O、NR7、N+R7R8A-、S、SO、SO2、S+R7A-、PR7、P(O)R7、P+R7R8A-或亞苯基，且R13、R14和R15獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、雜環、雜環、季雜環、季雜芳基和季雜芳基烷基，其中所述烷基、鏈烯基、炔基、芳基烷基、雜環和聚烷基任選有一個或多個碳原子被選自下列的取代基取代O、NR9、N+R9R10A-、S、SO、SO2、S+R9A-、PR9、P+R9R10A-、P(O)R9、亞苯基、碳水化物、氨基酸、肽或多肽，且R13、R14和R15任選被一個或多個選自下列的基團取代磺基烷基、季雜環、季雜芳基、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A-、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、氧代、CO2R9、CN、鹵素、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R10A-、S+R9A-和C(O)OM，其中R16和R17獨立選自構成R9和M的取代基，p為0或1；或R14和R15與它們所連接的氮原子一起形成環；R7和R8獨立選自氫和烷基；和一個或多個Rx獨立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、酰氧基、芳基、芳基烷基、鹵素、鹵代烷基、環烷基、雜環、雜環、聚醚、季雜環、季雜芳基、OR13，NR13R14，SR13，S(O)R13，S(O)2R13，SO3R13，S+R13R14A-，NR13OR14，NR13NR14R15，NO2，CO2R13，CN，OM，SO2OM，SO2NR13R14，NR14C(O)R13，C(O)NR13R14，NR14C(O)R13，C(O)OM，COR13，OR18，S(O)nNR18，NR13R18，NR18OR14，N+R9R11R12A-，P+R9R11R12A-，氨基酸、肽、多肽和碳水化物，其中烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、聚烷基、雜環、酰氧基、芳基烷基、鹵代烷基、聚醚、季雜環和季雜芳基可以進一步被選自下列的取代基取代OR9、NR9R10、N+R9R11R12A-、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、氧代、CO2R9、CN、鹵素、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R11R12A-、S+R9R10A-或C(O)OM，和其中R18選自酰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、雜環、雜環和烷基，其中酰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、雜環、雜環、烷基季雜環和季雜芳基任選被一個或多個選自下列的取代基取代OR9、NR9R10、N+R9R11R12A-、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、氧代、CO2R9、CN、鹵素、CONR9R10、SO3R9、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17和C(O)OM，其中在Rx中，一個或多個碳原子任選被下列基團取代O、NR13、N+R13R14A-、S、SO、SO2、S+R13A-、PR13、P(O)R13、P+R13R14A-、亞苯基、氨基酸、肽、多肽、碳水化物、聚醚或聚烷基，其中在所述聚烷基、亞苯基、氨基酸、肽、多肽和碳水化物中，一個或多個碳原子任選被下列基團取代O、NR9、N+R9R10A-、S、SO、SO2、S+R9A-、PR9、P+R9R10A-或P(O)R9；其中季雜環和季雜芳基任選被一個或多個選自下列的基團取代烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環烷基、雜環、芳基烷基、鹵素、氧代、OR13，NR13R14，SR13，S(O)R13，SO2R13，SO3R13，NR13OR14，NR13NR14R15，NO2，CO2R13，CN，OM，SO2OM，SO2NR13R14，C(O)NR13R14，C(O)OM，COR13，P(O)R13R14，P+R13R14R15A-，P(OR13)OR14，S-R13R14A-，和N+R9R11R12A-，前提為R5和R6不能都為氫、OH或SH，當R5為OH時，R1、R2、R3、R4、R7和R8不能都為H；前提為當R5或R6為苯基時，只能R1或R2之一為H；前提為當q＝1，Rx為苯乙烯基、N-酰苯氨基(anilido)或苯胺基羰基時，只能R1或R2之一為烷基。
優選R5和R6獨立選自H、芳基、雜環、季雜環和季雜芳基，其中所述芳基、雜芳基、季雜環和季雜芳基可以被獨立選自下列的一個或多個取代基取代烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環烷基、雜環、芳基烷基、鹵素、氧代、OR13，NR13R14，SR13，S(O)R13，SO2R13，SO3R13，NR13OR14，NR13NR14R15，NO2，CO2R13，CN，OM，SO2OM，SO2NR13R14，C(O)NR13R14，C(O)OM，COR13，P(O)R13R14，P+R13R14R15A-，P(OR13)OR14，S+R13R14A-，和N+R9R11R12A-，其中所述烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環烷基和雜環可以任選有一個或多個碳原子被下列基團取代O、NR7、N+R7R8A-、S、SO、SO2、S+R7A-、PR7、P(O)R7、P+R7R8A-或亞苯基，其中所述烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環烷基和雜環可以進一步被選自下列的一個或多個取代基團取代OR7、NR7R8、SR7、S(O)R7、SO2R7、SO3R7、CO2R7、CN、氧代、CONR7R8、N+R7R8R9A-、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環、芳基烷基、季雜環、季雜芳基、P(O)R7R8、P+R7R8A-和P(O)(OR7)OR8。
更優選R5或R6具有下式-Ar-(Ry)t其中t為0至5的整數；Ar選自苯基、硫代苯基、吡啶基、哌嗪基、3，4-亞甲二氧芐基、吡咯基、萘基、呋喃基、蒽基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、嘧啶基、噻唑基、三唑基、異噻唑基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基和苯并異噻唑基；和一個或多個Ry獨立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環、季雜環、OR9、SR9、S(O)R9、SO2R9和SO3R9，其中烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環烷基和雜環可以被一個或多個獨立選自下列的取代基取代烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環烷基、雜環、芳基烷基、鹵素、氧代、OR13，NR13R14，SR13，S(O)R13，SO2R13，SO3R13，NR13OR14，NR13NR14R15，NO2，CO2R13，CN，OM，SO2OM，SO2NR13R14，C(O)NR13R14，C(O)OM，COR13，P(O)R13R14，P+R13R14R15A-，P(OR13)OR14，S+R11R14A-， 和N+R9R11R12A-，
其中所述烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環烷基和雜環可以進一步被一個或多個獨立選自下列的取代基取代OR7、NR7R8、SR7、S(O)R7、SO2R7、SO3R7、CO2R7、CN、氧代、CONR7R8、N+R7R8R9A-、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環、芳基烷基、季雜環、季雜芳基、P(O)R7R8、P+R7R8A-和P(O)(OR7)OR8，和其中所述烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環烷基和雜環可任選有一個或多個碳原子被下列基團取代O、NR7、N+R7R8A-、S、SO、SO2、S+R7A-、PR7、P(O)R7、P+R7R8A-或亞苯基。
最優選R5或R6具有下式(II)
本發明進一步涉及選自下列的化合物R20-R19-R21(式DI)
(式DII)，和
(式DIII)
其中R19選自烷二基、烯二基、炔二基、聚烷二基、烷氧基二基、聚醚二基、聚烷氧基二基、碳水化物、氨基酸、肽和多肽，其中烷二基、烯二基、炔二基、聚烷二基、烷氧基二基、聚醚二基、聚烷氧基二基、碳水化物、氨基酸、肽和多肽可任選有一個或多個碳原子被下列基團取代O、NR7、N+R7R8、S、SO、SO2、S+R7R8、亞苯基、雜環、季雜環、季雜芳基或芳基，其中烷二基、烯二基、炔二基、聚烷二基、烷氧基二基、聚醚二基、聚烷氧基二基、碳水化物、氨基酸、肽和多肽可任選被一個或多個選自下列的取代基取代烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環烷基、雜環、芳基烷基、鹵素、氧代、OR13，NR13R14，SR13，S(O)R13，SO2R13，SO3R13，NR13OR14，NR13NR14R15，NO2，CO2R13，CN，OM，SO2OM，SO2NR13R14，C(O)NR13R14，C(O)OM，COR13，P(O)R13R14，P+R13R14R15A-，P(OR13)O14，S+R13R14A-和N+R9R11R12A-；其中R19進一步包括R19可以通過其與式DII和DIII化合物中的R20、R21或R11和式DIII化合物中的R23相連的功能鍵。每個R20、R21或R22和R23包括如上述的苯并噻庚因部分，該部分在抑制回腸膽汁酸轉運中是治療有效的。
本發明也涉及選自式DI、式DII和式DIII的化合物，其中每個R20、R21、R22和R23包括相當于下式的苯并噻庚因部分
(式DIV)或
(式DIVA)其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Rx、q和n與上述式I定義的相同，R55為共價鍵或亞芳基。
在式DIV化合物中，特別優選式DII和DIII中的R20、R21和R22的每一個以及式DIII中的R23在其7位或8位上與R19連接。在式DIVA化合物中，特別優選R55包括在其間位或對位碳原子上與R19連接的亞苯基部分。
式DI的實例包括
和
在上述討論的任何二聚或多聚結構中，本發明的苯并噻庚因化合物都可以單獨使用或以各種組合形式使用。
在本發明的任何化合物中，R1和R2可以為乙基/丁基或丁基/丁基。
另一方面，本發明提供藥用組合物，用于預防或治療需要膽汁酸轉運抑制劑的疾病或紊亂，例如高脂血疾病像動脈粥樣硬化癥。此類組合物包含有效降低血液膽汁酸水平或降低其穿過消化系統膜轉運的量的上述公開的任何化合物(單獨或以組合形式)以及藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
另一方面，本發明也提供治療哺乳動物(包括人類)疾病或紊亂的方法，所述疾病需要膽汁酸轉運抑制劑，所述方法包括以單位劑量或分劑量給予需要其的患者有效量的本發明的化合物。
在另一方面，本發明也提供制備本發明化合物的方法。
從下面提供的詳細描述中本發明適用的范圍會變得顯而易見。然而，可以理解，給出下列詳細描述和實施例(盡管代表了本發明優選的實施方案)僅僅用于說明，因為在本發明的精神和范圍內的各種變化和修改，對本領域技術人員而言，從該詳細描述中會變得顯而易見。
本發明的詳述提供下列詳述以幫助本領域技術人員實施本發明。盡管如此，該詳述不應解釋為不適當地限制本發明，因為所討論實施方案中的可以由本領域普通技術人員作出修改和變化而不背離本發明的發現的宗旨或范圍。
在此引述的每篇文獻的內容(包括這些一級文獻所引述文獻的內容)也通過參考結合在此。
定義為幫助讀者理解下列詳述，提供下列定義“烷基”、“鏈烯基”和“炔基”，除特別指明外，在本發明中對烷基而言，指1至20個碳原子的直鏈或支鏈烴；對鏈烯基和炔基而言，指2至20個碳原子的直鏈或支鏈烴，因此分別指例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基和乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基和乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基和它們的異構體。
“芳基”指完全不飽和的一或多環碳環，包括(但不限于)取代或未取代的苯基、萘基或蒽基。
“雜環”指飽和或不飽和的一或多環碳環，其中一個或多個碳原子可以被N、S、P或O置換。這包括如下列結構
或
其中Z、Z’、Z”或Z_為C、S、P、O或N，條件為Z、Z’、Z”或Z_之一不是碳，但當通過雙鍵與另一個Z原子連接時或當與另一個O或S原子連接時不是O或S。而且，可以理解任選的取代基只有當每一個都為C時才可以與Z、Z’、Z”或Z_連接。
術語“雜芳基”指完全不飽和雜環。
在“雜環”或“雜芳基”中，目標分子的連接點可以在環的雜原子上或其它位置上。
術語“季雜環”指這樣的雜環，其中一個或多個雜原子例如O、N、S或P具有這樣的鍵數目使其帶有陽電荷。季雜環基與目標分子的連接點可以在雜原子上或其它位置。
術語“季雜芳基”指這樣的雜芳基，其中一個或多個雜原子例如O、N、S或P具有這樣的鍵數目使其帶有陽電荷。季雜芳基與目標分子的連接點可以在雜原子上或其它位置。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘基團。
術語“鹵代烷基”指被一個或多個鹵素取代的烷基。
術語“環烷基”指一或多環的碳環，其中每個環含有3至10個碳原子，其中任何一個環可以含有一個或多個雙鍵或三鍵。
術語“二基”指二基部分，其中所述部分具有兩個與目標分子連接點。
術語“氧代”指雙鍵連接的氧原子。
術語“聚烷基”指分子量多至約20000，更優選多至約10000，最優選多至約5000的支鏈或直鏈烴鏈。
術語“聚醚”指其中一個或多個碳原子被氧置換的聚烷基，其中所述聚醚的分子量多至約20000，更優選多至約10000，最優選多至約5000。
術語“聚烷氧基”指烯化氧的聚合物，其中聚烷氧基的分子量多至約20000，更優選多至約10000，最優選多至約5000。
術語“亞環烷基”指一或多個環的碳環，其中環結構內的一個碳原子通過雙鍵與不在所述環結構內的一個碳原子相連。
術語“碳水化物”指一、二、三或多糖，其中所述多糖可以具有多至約20000的分子量，如羥丙基-甲基纖維素或脫乙酰殼多糖。
術語“肽”指含有多至約100個氨基酸單位的聚氨基酸。
術語“多肽”指含有約100個氨基酸單位至約1000個氨基酸單位，更優選約100個氨基酸單位至約750個氨基酸單位，最優選約100個氨基酸單位至約500個氨基酸單位的聚氨基酸。
術語“烷基銨烷基”指NH2基團或一、二或三取代的氨基基團，其中任何一個連接在烷基上，所述烷基與目標分子相連。
術語“三唑基”包括所有的位置異構體。在含有多于一個環雜原子且異構體是可能的所有其它的雜環和雜芳基中，此類異構體都包括在所述雜環和雜芳基的定義中。
術語“磺基烷基”指連有磺化基團的烷基，其中所述烷基與目標分子相連。
術語“活性化合物”指抑制膽汁酸轉運的本發明的化合物。
當結合使用時，例如“烷基芳基”或“芳基烷基”，上述列出的單獨的術語具有上述指明的意義。
術語“膽汁酸轉運抑制劑”指能夠抑制膽汁酸從腸吸收進入哺乳動物如人的循環系統。這也包括增加膽汁酸的糞便排泄以及降低血漿或血清膽固醇和膽固醇酯的濃度，特別是降低LDL和VLDL膽固醇水平。通過膽汁酸轉運抑制可以利于預防或治療的疾病或紊亂包括例如高脂血癥如動脈粥樣硬化癥。
化合物本發明的化合物可以有至少兩個不對稱碳原子，因此包括外消旋體和立體異構體，如非對映體和對映體，以兩種純的形式或以混合物存在。用常規技術，通過使對映體原料反應或通過分離本發明化合物的異構體可以制備此類立體異構體。
異構體可以包括幾何異構體，例如雙鍵的順式異構體或反式異構體。認為所有這些異構體都在本發明化合物范圍內。
本發明化合物也包括互變異構體。
如下面所討論，本發明化合物包括它們的鹽、溶劑化物和前體藥物。
化合物合成用于制備本發明化合物的原料是已知的或可以通過本領域技術人員已知的常規方法制備或用本領域所述的相似的方法制備。
一般而言，可以用下述方法制備本發明的化合物。
例如，如流程I所示，醛II與甲醛和氫氧化鈉反應產生羥基醛III，根據Chem.Ber.(98，728-734(1965))所述的相似的方法，用甲磺酰氯和三乙胺將其轉化為甲磺酸酯IV。在三乙胺存在下，使甲磺酸酯IV與苯硫酚V(根據WO 93/16055所示方法制備)反應產生酮醛VI，用試劑(由鋅和三氯化鈦在回流的乙二醇二甲醚(DME)中制備)使其環化得到2，3-二氫苯并噻庚因VII和苯并噻庚因-(5H)-4-酮VIII(當R1和R2不相同時)的兩個外消旋的立體異構體的混合物。用3個當量的間-氯-過苯甲酸(MCPBA)使VII氧化得到異構的砜-環氧化物IX，用鈀炭作催化劑使其氫化后得到4-羥基-2，3，4，5-四氫苯并噻庚因-1，1-二氧化物X的四個外消旋的立體異構體和2，3，4，5-四氫苯并噻庚因-1，1-二氧化物XI(當R1和R2不相同時)的兩個外消旋立體異構體的混合物。
根據J.Org.Chem(39，3904(1974))、ibid.(42，2781(1977))和ibid.(44，4891(1979))所述，用具有旋光性的原料III或用本領域熟知的旋光拆分試劑拆分化合物X制備本發明的旋光性化合物。
流程1
或者，通過苯硫酚V與2-取代的丙烯醛反應制備酮-醛VI，其中R2為H。
用MCPBA氧化苯并噻庚因-(5H)-4-酮VIII得到苯并噻庚因-(5H)-4-酮-1，1-二氧化物XII，用硼氫化鈉將其還原得到X的四個外消旋的立體異構體。通過在相轉移催化劑(PTC)存在下，在二氯甲烷中與40-50％的氫氧化鈉反應可以將X的兩個立體異構體，Xa和Xb(其中OH和R5在苯并噻庚因環的相反的兩邊)轉化為X的另兩個異構體，Xc和Xd(其中OH和R5在苯并噻庚因環的同一側)。所述轉化也可以在THF中用叔丁醇鉀進行。
MCPBA＝間-氯過苯甲酸PTC＝相轉移催化劑當R1＝丁基時，R2＝乙基，R5＝苯基，X＝H，q＝46a＝Xa6b＝Xb6c＝Xc6d＝Xd在堿存在下，使環氧化物IX(其中R5為H)與硫醇、醇和胺反應可以制備本發明的化合物，其中R5為OR、NRR’和S(O)nR，R4為羥基。
IX，其中R5＝H R5＝OR，NRR，S(O)nR流程2所示為制備本發明的Xc和Xd的另一條途徑。用兩個當量的間-氯過苯甲酸將化合物VI氧化為化合物XIII。用鈀炭將化合物XIII氫化得到化合物XIV，在相轉移條件下，用叔丁醇鉀或氫氧化鈉將其環化為Xc和Xd的混合物。通過HPLC或分步結晶可以完成Xc和Xd的分離。
根據流程3也可以制備用于本發明的苯硫酚XVIII和V。根據J.Chem.Soc(2431-2432(1958))所述方法用芳基甲基氯在非極性溶劑中使苯酚XV烷基化得到鄰取代苯酚XVI。根據J.Org.Chem.(31，3980(1966))所述方法，通過硫代氨基甲酸酯XVII將苯酚XVI轉化為苯硫酚XVIII。所述苯酚XVI首先與二甲基硫代氨基甲酰氯和三乙胺反應得到硫代氨基甲酸酯XVII，在200-300℃使其熱重排，用氫氧化鈉水解重排產物得到苯硫酚XVIII。同樣，也可以由2-酰基苯酚XIX通過中間體硫代氨基甲酸酯XX制備苯硫酚V。
流程2
流程3
流程4所示為由苯硫酚XVIII作原料制備苯并噻庚因-1，1-二氧化物Xc和Xd的另一途徑。可以使化合物XVIII與甲磺酸酯IV反應得到硫化物-醛XXI。用兩個當量的MCPBA氧化XXI產生砜-醛XIV，用叔丁醇鉀使其環化為Xc和Xd的混合物。用叔丁醇鉀使硫化物-醛環化也可以得到苯并噻庚因XXIIc和XXIId的混合物。
流程4
如流程5和流程6所示可以制備含有胺和羥胺的本發明化合物的實例。用三乙基硅烷和三氟甲烷磺酸將2-氯-4-硝基二苯酮還原為2-氯-4-硝基二苯基甲烷32。使32與硫化鋰反應，接著使產生的硫化物與甲磺酸酯IV反應得到硫化物-醛XXIII。用2當量的MCPBA氧化XXIII得到砜-醛XXIV，將其氫化還原為羥胺XXV。用碳酸氫二-叔丁酯(di-t-butyldicarbonate)保護羥胺XXV得到N，O-二-(叔-丁氧基羰基)羥氨基衍生物XXVI。用叔丁醇鉀使XXVI環化并去除叔丁氧基羰基保護基團得到羥氨基衍生物XXVIIc和XXVIId的混合物。將XXIV或XXVIIc和XXVIId進一步氫化也可以制備XXXIIIc和XXXIIId的一級胺衍生物。
流程5
在流程6中，用氫使砜-醛XXV還原，接著在同一反應容器中，用鈀炭催化，用氫和醛使產生的氨基衍生物還原烷基化得到取代的胺衍生物XXVIII。用叔丁醇鉀使XXVIII環化得到本發明取代的氨基衍生物XXIXc和XXIXd的混合物。
流程6
流程7說明在苯并噻庚因5位芳環上引入取代基的方法之一。用三氟甲磺酸汞催化，用碘使5-苯基衍生物XXX碘化得到碘代衍生物XXXI，在醇中鈀催化羰基化得到羧酸酯XXXII。羧酸酯的水解和產生的酸衍生為酸衍生物的方法是本領域熟知的。
流程7
在前述描述中使用的縮寫具有下列意義THF---四氫呋喃PTC---相轉移催化劑Aliquart 336---氯化甲基三辛基(tricaprylyl)銨MCPBA---間-氯過苯甲酸Celite---硅藻土助濾劑的一種商標DMF---二甲基甲酰胺
DME---乙二醇二甲基醚BOC---叔-丁氧基羰基基團R1和R2選自取代和未取代的C1-C10烷基，其中所述取代基選自烷基羰基、烷氧基、羥基和通過醚鍵與C1-C10烷基相連的含氮雜環。在3位碳上的取代基可包括乙基、正丙基、正丁基、正戊基、異丁基、異丙基、-CH2C(＝O)C2H5、-CH2OC2H5和-CH2O-(4-甲基吡啶)。優選乙基、正丙基、正丁基和異丁基。在部分本發明的特別優選的化合物中，取代基R1和R2相同，例如正丁基/正丁基，因此該化合物3位碳為非手性的。去除3位碳的旋光異構可以簡化用作回腸膽汁酸轉移抑制劑的所述化合物的篩選、合成、分離和質量控制。在具有3位手性碳和3位非手性碳的兩類化合物中，在苯并環上的取代基(R*)可以包括氫、芳基、烷基、羥基、鹵素、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、(N)-羥基-羰基烷基胺、鹵代烷硫基、鹵代烷基亞磺酰基、鹵代烷基磺酰基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、(N)-烷氧基氨基甲酰基、(N)-芳氧基氨基甲酰基、(N)-芳烷氧基氨基甲酰基、三烷基銨(特別是具有鹵相反離子)、(N)-酰氨基、(N)-烷基酰氨基、-N-烷基酰氨基、-N，N-二烷基酰氨基、(N)-鹵代烷基酰氨基、(N)-磺酰氨基、(N)-烷基磺酰氨基、(N)-鹵代烷基磺酰氨基、羧基烷基-氨基、三烷基銨鹽、(N)-氨基甲酸、烷酯或芐酯、N-酰胺、羥胺、鹵代酰胺、碳水化合物、噻吩、在一個或多個烷基取代基上具有羧酸或羥基取代基的三烷基銨鹽、具有季銨鹽取代的亞烷基橋、-[O(CH2)w]x-X(其中x為2至12，w為2或3，X為鹵素或季銨鹽)和含有(N)-含氮的雜環，其中所述雜環的氮原子任選季銨化。Rx優選為甲基、乙基、異丙基、叔丁基、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲硫基、碘代、溴代、氟代、甲基亞磺酰基、甲磺酰基、乙硫基、氨基、羥胺、N-甲氨基、N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基、(N)-芐氧基氨基甲酰基、三甲基銨、A-、-NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)C5H11、-NHC(＝O)C6H13、羧基乙氨基、(N)-嗎啉基、(N)-氮雜環丁烷基、(N)-N-甲基氮雜環丁烷鎓A-、(N)-吡咯烷基、吡咯基、(N)-N-甲基吡啶鎓A-、(N)-N-甲基嗎啉鎓A-和N-N’-甲基哌嗪基、(N)-溴代甲基酰氨基、(N)-N-己氨基、噻吩、-N+(CH3)2CO2HI-、-NCH3CH2CO2H、(N)-N’-二甲基哌嗪鎓I-、(N)-t-丁氧基氨基甲酰基、(N)-甲基磺酰氨基、(N)N’-甲基吡咯烷鎓和-(OCH2CH2)3I，其中A-為藥學上可接受的陰離子。苯并環可以為在6、7或8位上的單取代，或在7位或8位上雙取代。也包括6，7，8-三烷氧基化合物，例如6，7，8-三甲氧基化合物。各種其它取代基也可以有利地存在于苯并環的6、7、8和/或9位上，這些取代基包括例如胍基、環烷基、碳水化合物(如5或6碳單糖)、肽和通過聚(氧化烯)鍵連接的季銨鹽，如-(OCH2CH2)x-N+R13R14R15A-，其中x為2至10。代表性的化合物列于下列表1。
表1另外的化合物#3(類F101.XXX.YYY)
PrefixCpd# R1＝R2R5(Rx)q(FFF.xxx. yyy)F101.001 01 乙基 Ph- 7-甲基02 乙基 Ph- 7-乙基03 乙基 Ph- 7-異丙基04 乙基 Ph- 7-叔丁基05 乙基 Ph- 7-OH06 乙基 Ph- 7-OCH307 乙基 Ph- 7-O(異丙基)08 乙基 Ph- 7-SCH309 乙基 Ph- 7-SOCH310 乙基 Ph- 7-SO2CH311 乙基 Ph- 7-SCH2CH312 乙基 Ph- 7-NH213 乙基 Ph- 7-NHOH14 乙基 Ph- 7-NHCH315 乙基 Ph- 7-N(CH3)216 乙基 Ph- 7-N+(CH3)3，I-17 乙基 Ph- 7-NHC(＝O)CH318 乙基 Ph- 7-N(CH2CH3)219 乙基 Ph- 7-NMeCH2CO2H20 乙基 Ph- 7-N+(Me)2CH2CO2H，I-21 乙基 Ph- 7-(N)-嗎啉22 乙基 Ph- 7-(N)-氮雜環丁烷23 乙基 Ph- 7-(N)-N-甲基氮雜環丁鎓，I-24 乙基 Ph- 7-(N)-吡咯烷25 乙基 Ph- 7-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I-26 乙基 Ph- 7-(N)-N-甲基-嗎啉鎓，I-27 乙基 Ph- 7-(N)-N′-甲基哌嗪28 乙基 Ph- 7-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I-Prefix Cpd#R1＝R2R5(Rx)q(FFF.xxx. yyy)29 乙基 Ph- 7-NH-CBZ30 乙基 Ph- 7-NHC(O)C5H1131 乙基 Ph- 7-NHC(O)CH2Br32 乙基 Ph- 7-NH-C(NH)NH233 乙基 Ph- 7-(2)-噻吩34 乙基 Ph- 8-甲基35 乙基 Ph- 8-乙基36 乙基 Ph- 8-異丙基37 乙基 Ph- 8-叔丁基38 乙基 Ph- 8-OH39 乙基 Ph- 8-OCH340 乙基 Ph- 8-O(異丙基)41 乙基 Ph- 8-SCH342 乙基 Ph- 8-SOCH343 乙基 Ph- 8-SO2CH344 乙基 Ph- 8-SCH2CH345 乙基 Ph- 8-NH246 乙基 Ph- 8-NHOH47 乙基 Ph- 8-NHCH348 乙基 Ph- 8-N(CH3)249 乙基 Ph- 8-N+(CH3)3，I-50 乙基 Ph- 8-NHC(＝O)CH351 乙基 Ph- 8-N(CH2CH3)252 乙基 Ph- 8-NMeCH2CO2H53 乙基 Ph- 8-N+(Me)2CH2CO2H，I-54 乙基 Ph- 8-(N)-嗎啉55 乙基 Ph- 8-(N)-氮雜環丁烷56 乙基 Ph- 8-(N)-N-甲基氮雜環丁鎓，I-57 乙基 Ph- 8-(N)-吡咯烷58 乙基 Ph- 8-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I-59 乙基 Ph- 8-(N)-N-甲基-嗎啉鎓，I-60 乙基 Ph- 8-(N)-N′-甲基哌嗪61 乙基 Ph- 8-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I-62 乙基 Ph- 8-NH-CBZ63 乙基 Ph- 8-NHC(O)C5H1164 乙基 Ph- 8-NHC(O)CH2BrPrefix Cpd# R1＝R2R5(Rx)q(FFF.xxx. yyy)65 乙基 Ph-8-NH-C(NH)NH266 乙基 Ph-8-(2)-噻吩67 乙基 Ph-9-甲基68 乙基 Ph-9-乙基69 乙基 Ph-9-異丙基70 乙基 Ph-9-叔丁基71 乙基 Ph-9-OH72 乙基 Ph-9-OCH373 乙基 Ph-9-O(異丙基)74 乙基 Ph-9-SCH375 乙基 Ph-9-SOCH376 乙基 Ph-9-SO2CH377 乙基 Ph-9-SCH2CH378 乙基 Ph-9-NH279 乙基 Ph-9-NHOH80 乙基 Ph-9-NHCH381 乙基 Ph-9-N(CH3)282 乙基 Ph-9-N+(CH3)3，I-83 乙基 Ph-9-NHC(＝O)CH384 乙基 Ph-9-N(CH2CH3)285 乙基 Ph-9-NMeCH2CO2H86 乙基 Ph-9-N+(Me)2CH2CO2H，I-87 乙基 Ph-9-(N)-嗎啉88 乙基 Ph-9-(N)-氮雜環丁烷89 乙基 Ph-9-(N)-N-甲基氮雜環丁鎓，I-90 乙基 Ph-9-(N)-吡咯烷91 乙基 Ph-9-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I-92 乙基 Ph-9-(N)-N-甲基-嗎啉鎓，I-93 乙基 Ph-9-(N)-N′-甲基哌嗪93 乙基 Ph-9-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I-95 乙基 Ph-9-NH-CBZ96 乙基 Ph-9-NHC(O)C5H1197 乙基 Ph-9-NHC(O)CH2Br98 乙基 Ph-9-NH-C(NH)NH299 乙基 Ph-9-(2)-噻吩Prefix Cpd# R1＝R2R5(Rx)q(FFF.xxx. yyy)100乙基Ph- 7-OCH3，8-OCH3101乙基Ph- 7-SCH3，8-OCH3102乙基Ph- 7-SCH3，8-SCH3103乙基Ph- 6-OCH3，7-OCH3，8-OCH3F101.002 01 n-丙基 Ph- 7-甲基02 n-丙基 Ph- 7-乙基03 n-丙基 Ph- 7-異丙基04 n-丙基 Ph- 7-叔丁基05 n-丙基 Ph- 7-OH06 n-丙基 Ph- 7-OCH307 n-丙基 Ph- 7-O(異丙基)08 n-丙基 Ph- 7-SCH309 n-丙基 Ph- 7-SOCH310 n-丙基 Ph- 7-SO2CH311 n-丙基 Ph- 7-SCH2CH312 n-丙基 Ph- 7-NH213 n-丙基 Ph- 7-NHOH14 n-丙基 Ph- 7-NHCH315 n-丙基 Ph- 7-N(CH3)216 n-丙基 Ph- 7-N+(CH3)3，I-17 n-丙基 Ph- 7-NHC(＝O)CH318 n-丙基 Ph- 7-N(CH2CH3)219 n-丙基 Ph- 7-NMeCH2CO2H20 n-丙基 Ph- 7-N+(Me)2CH2CO2H，I-21 n-丙基 Ph- 7-(N)-嗎啉22 n-丙基 Ph- 7-(N)-氮雜環丁烷23 n-丙基 Ph- 7-(N)-N-甲基氮雜環丁鎓，I-24 n-丙基 Ph- 7-(N)-吡咯烷25 n-丙基 Ph- 7-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I-26 n-丙基 Ph- 7-(N)-N-甲基-嗎啉鎓，I-27 n-丙基 Ph- 7-(N)-N′-甲基哌嗪28 n-丙基 Ph- 7-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I-29 n-丙基 Ph- 7-NH-CBZ30 n-丙基 Ph- 7-NHC(O)C5H1131 n-丙基 Ph- 7-NHC(O)CH2Br32 n-丙基 Ph- 7-NH-C(NH)NH2Prefix Cpd#R1＝R2R5(Rx)q(FFF.xxx.yyy)33 n-丙基 Ph- 7-(2)-噻吩34 n-丙基 Ph- 8-甲基35 n-丙基 Ph- 8-乙基36 n-丙基 Ph- 8-異丙基37 n-丙基 Ph- 8-叔丁基38 n-丙基 Ph- 8-OH39 n-丙基 Ph- 8-OCH340 n-丙基 Ph- 8-O(異丙基)41 n-丙基 Ph- 8-SCH342 n-丙基 Ph- 8-SOCH343 n-丙基 Ph- 8-SO2CH344 n-丙基 Ph- 8-SCH2CH345 n-丙基 Ph- 8-NH246 n-丙基 Ph- 8-NHOH47 n-丙基 Ph- 8-NHCH348 n-丙基 Ph- 8-N(CH3)249 n-丙基 Ph- 8-N+(CH3)3，I-50 n-丙基 Ph- 8-NHC(＝O)CH351 n-丙基 Ph- 8-N(CH2CH3)252 n-丙基 Ph- 8-NMeCH2CO2H53 n-丙基 Ph- 8-N+(Me)2CH2CO2H，I-54 n-丙基 Ph- 8-(N)-嗎啉55 n-丙基 Ph- 8-(N)-氮雜環丁烷56 n-丙基 Ph- 8-(N)-N-甲基氮雜環丁鎓，I-57 n-丙基 Ph- 8-(N)-吡咯烷58 n-丙基 Ph- 8-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I-59 n-丙基 Ph- 8-(N)-N-甲基-嗎啉鎓，I-60 n-丙基 Ph- 8-(N)-N′-甲基哌嗪61 n-丙基 Ph- 8-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I-62 n-丙基 Ph- 8-NH-CBZ63 n-丙基 Ph- 8-NHC(O)C5H1164 n-丙基 Ph- 8-NHC(O)CH2Br65 n-丙基 Ph- 8-NH-C(NH)NH266 n-丙基 Ph- 8-(2)-噻吩67 n-丙基 Ph- 9-甲基68 n-丙基 Ph- 9-乙基Prefix Cpd# R1＝R2R5(Rx)q(FFF.xxx. yyy)69 n-丙基 Ph-9-異丙基70 n-丙基 Ph-9-叔丁基71 n-丙基 Ph-9-OH72 n-丙基 Ph-9-OCH373 n-丙基 Ph-9-O(異丙基)74 n-丙基 Ph-9-SCH375 n-丙基 Ph-9-SOCH376 n-丙基 Ph-9-SO2CH377 n-丙基 Ph-9-SCH2CH378 n-丙基 Ph-9-NH279 n-丙基 Ph-9-NHOH80 n-丙基 Ph-9-NHCH381 n-丙基 Ph-9-N(CH3)282 n-丙基 Ph-9-N+(CH3)3，I-83 n-丙基 Ph-9-NHC(＝O)CH384 n-丙基 Ph-9-N(CH2CH3)285 n-丙基 Ph-9-NMeCH2CO2H86 n-丙基 Ph-9-N+(Me)2CH2CO2H，I-87 n-丙基 Ph-9-(N)-嗎啉88 n-丙基 Ph-9-(N)-氮雜環丁烷89 n-丙基 Ph-9-(N)-N-甲基氮雜環丁鎓，I-90 n-丙基 Ph-9-(N)-吡咯烷91 n-丙基 Ph-9-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I-92 n-丙基 Ph-9-(N)-N-甲基-嗎啉鎓，I-93 n-丙基 Ph-9-(N)-N′-甲基哌嗪93 n-丙基 Ph-9-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I-95 n-丙基 Ph-9-NH-CBZ96 n-丙基 Ph-9-NHC(O)C5H1197 n-丙基 Ph-9-NHC(O)CH2Br98 n-丙基 Ph-9-NH-C(NH)NH299 n-丙基 Ph-9-(2)-噻吩100 n-丙基 Ph-7-OCH3，8-OCH3101 n-丙基 Ph-7-SCH3，8-OCH3102 n-丙基 Ph-7-SCH3，8-SCH3103 n-丙基 Ph-6-OCH3，7-OCH3，8-OCH3F101.003 01 n-丁基 Ph-7-甲基PrefixCpd#R1＝R2R5(Rx)q(FFF.xxx. yyy)02 n-丁基 Ph- 7-乙基03 n-丁基 Ph- 7-異丙基04 n-丁基 Ph- 7-叔丁基05 n-丁基 Ph- 7-OH06 n-丁基 Ph- 7-OCH307 n-丁基 Ph- 7-O(異丙基)08 n-丁基 Ph- 7-SCH309 n-丁基 Ph- 7-SOCH310 n-丁基 Ph- 7-SO2CH311 n-丁基 Ph- 7-SCH2CH312 n-丁基 Ph- 7-NH213 n-丁基 Ph- 7-NHOH14 n-丁基 Ph- 7-NHCH315 n-丁基 Ph- 7-N(CH3)216 n-丁基 Ph- 7-N+(CH3)3，I-17 n-丁基 Ph- 7-NHC(＝O)CH318 n-丁基 Ph- 7-N(CH2CH3)219 n-丁基 Ph- 7-NMeCH2CO2H20 n-丁基 Ph- 7-N+(Me)2CH2CO2H，I-21 n-丁基 Ph- 7-(N)-嗎啉22 n-丁基 Ph- 7-(N)-氮雜環丁烷23 n-丁基 Ph- 7-(N)-N-甲基氮雜環丁基鎓，I-24 n-丁基 Ph- 7-(N)-吡咯烷25 n-丁基 Ph- 7-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I-26 n-丁基 Ph- 7-(N)-N-甲基-嗎啉鎓，I-27 n-丁基 Ph- 7-(N)-N′-甲基哌嗪28 n-丁基 Ph- 7-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I-29 n-丁基 Ph- 7-NH-CBZ30 n-丁基 Ph- 7-NHC(O)C5H1131 n-丁基 Ph- 7-NHC(O)CH2Br32 n-丁基 Ph- 7-NH-C(NH)NH233 n-丁基 Ph- 7-(2)-噻吩34 n-丁基 Ph- 8-甲基35 n-丁基 Ph- 8-乙基36 n-丁基 Ph- 8-異丙基37 n-丁基 Ph- 8-叔丁基Prefix Cpd# R1＝R2R5(Rx)q(FFF.xxx.yyy)38 n-丁基 Ph- 8-OH39 n-丁基 Ph- 8-OCH340 n-丁基 Ph- 8-O(異丙基)41 n-丁基 Ph- 8-SCH342 n-丁基 Ph- 8-SOCH343 n-丁基 Ph- 8-SO2CH344 n-丁基 Ph- 8-SCH2CH345 n-丁基 Ph- 8-NH246 n-丁基 Ph- 8-NHOH47 n-丁基 Ph- 8-NHCH348 n-丁基 Ph- 8-N(CH3)249 n-丁基 Ph- 8-N+(CH3)3，I-50 n-丁基 Ph- 8-NHC(＝O)CH351 n-丁基 Ph- 8-N(CH2CH3)252 n-丁基 Ph- 8-NMeCH2CO2H53 n-丁基 Ph- 8-N+(Me)2CH2CO2H，I-54 n-丁基 Ph- 8-(N)-嗎啉55 n-丁基 Ph- 8-(N)-氮雜環丁烷56 n-丁基 Ph- 8-(N)-N-甲基氮雜環丁鎓，I-57 n-丁基 Ph- 8-(N)-吡咯烷58 n-丁基 Ph- 8-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I-59 n-丁基 Ph- 8-(N)-N-甲基-嗎啉鎓，I-60 n-丁基 Ph- 8-(N)-N′-甲基哌嗪61 n-丁基 Ph- 8-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I-62 n-丁基 Ph- 8-NH-CBZ63 n-丁基 Ph- 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Ph-7-(N)-N-甲基氮雜環丁鎓，I-24CH2O-(4-甲基吡啶) Ph-7-(N)-吡咯烷25CH2O-(4-甲基吡啶) Ph-7-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I-26CH2O-(4-甲基吡啶) Ph-7-(N)-N-甲基-嗎啉鎓，I-27CH2O-(4-甲基吡啶) Ph-7-(N)-N′-甲基哌嗪Prefix Cpd# R1＝R2R5(Rx)q(FFF.xxx. yyy)28 CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 7-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I-29 CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 7-NH-CBZ30 CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 7-NHC(O)C5H1131 CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 7-NHC(O)CH2Br32 CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 7-NH-C(NH)NH233 CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 7-(2)-噻吩34 CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 8-甲基35 CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 8-乙基36 CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 8-異丙基37 CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 8-叔丁基38 CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 8-OH39 CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 8-OCH340 CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 8-O(異丙基)41 CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 8-SCH342 CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 8-SOCH343 CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 8-SO2CH344 CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 8-SCH2CH345 CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 8-NH246 CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 8-NHOH47 CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 8-NHCH348 CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 8-N(CH3)249 CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 8-N+(CH3)3，I-50 CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 8-NHC(＝O)CH351 CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 8-N(CH2CH3)252 CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 8-NMeCH2CO2H53 CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 8-N+(Me)2CH2CO2H，I-54 CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 8-(N)-嗎啉55 CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 8-(N)-氮雜環丁烷56 CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 8-(N)-N-甲基氮雜環丁鎓，I-57 CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 8-(N)-吡咯烷58 CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 8-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I-59 CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 8-(N)-N-甲基-嗎啉鎓，I-60 CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 8-(N)-N′-甲基哌嗪61 CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 8-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I-Prefix Cpd# R1＝R2R5(Rx)q(FFF.xxx. yyy)62CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 8-NH-CBZ63CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 8-NHC(O)C5H1164CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 8-NHC(O)CH2Br65CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 8-NH-C(NH)NH266CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 8-(2)-噻吩67CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 9-甲基68CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 9-乙基69CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 9-異丙基70CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 9-叔丁基71CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 9-OH72CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 9-OCH373CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 9-O(異丙基)74CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 9-SCH375CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 9-SOCH376CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 9-SO2CH377CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 9-SCH2CH378CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 9-NH279CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 9-NHOH80CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 9-NHCH381CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 9-N(CH3)282CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 9-N+(CH3)3，I-83CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 9-NHC(＝O)CH384CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 9-N(CH2CH3)285CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 9-NMeCH2CO2H86CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 9-N+(Me)2CH2CO2H，I-87CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 9-(N)-嗎啉88CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 9-(N)-氮雜環丁烷89CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 9-(N)-N-甲基氮雜環丁鎓，I-90CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 9-(N)-吡咯烷91CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 9-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I-92CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 9-(N)-N-甲基-嗎啉鎓，I-93CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 9-(N)-N′-甲基哌嗪93CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 9-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I-95CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 9-NH-CBZPrefix Cpd# R1＝R2R5(Rx)q(FFF.xxx. yyy)96 CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 9-NHC(O)C5H1197 CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 9-NHC(O)CH2Br98 CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 9-NH-C(NH)NH299 CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 9-(2)-噻吩100 CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 7-OCH3，8-OCH3101 CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 7-SCH3，8-OCH3102 CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 7-SCH3，8-SCH3103 CH2O-(4-甲基吡啶) Ph- 6-OCH3，7-OCH3，8-OCH3
本發明的其它結構
<
PEG＝3400分子量聚乙二醇聚合物鏈
PEG＝3400分子量聚乙二醇聚合物鏈
PEG＝3400分子量聚乙二醇聚合物鏈
在本發明的另外的化合物中，R5和R6獨立選自氫和環碳原子取代或未取代的芳基、噻吩、吡啶、吡咯、噻唑、咪唑、吡唑、嘧啶、嗎啉、N-烷基吡啶鎓、N-烷基哌嗪鎓、N-烷基嗎啉鎓或呋喃，其中所述取代基選自鹵素、羥基、三鹵代烷基、烷氧基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、季銨鹽、具有季銨鹽取代的C1-C4的亞烷基橋、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基羰基氧基和芳基羰基氧基、(O，O)-二氧代亞烷基、-[O(CH2)w]xX，其中x為2-12，w為2或3，X包括鹵素或季銨鹽、噻吩、吡啶、吡咯、噻唑、咪唑、吡唑或呋喃。R5或R6的芳基優選為苯基、亞苯基或苯三基，即可以為未取代、一取代或二取代。R5或R6的芳環上的 取代基可以為氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三甲基銨(優選具有碘或氯相反離子)、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、(N)-己基二甲基銨、亞己基三甲基銨、三(氧乙烯基)碘和四(氧乙烯基)三甲銨碘，每個取代基在芳環的對位、間位或兩者。在亞苯基、苯三基或其它芳環上可以存在的其它取代基包括3，4-二氧亞甲基(5-元環)和3，4-二氧亞乙基(6-元環)。具有或可以證明具有所需的回腸膽汁酸轉運抑制活性的化合物為這樣一些化合物，其中R5或R6選自苯基、對-氟苯基、間-氟苯基、對羥基苯基、間羥基苯基、對甲氧基苯基、間甲氧基苯基、對-N，N-二甲基氨基苯基、間-N，N-二甲基氨基苯基、I-對-(CH3)3-N+-苯基、I-間-(CH3)3-N+-苯基、I-間-(CH3)3-N+-CH2CH2-(OCH2CH2)2-O-苯基、I-對-(CH3)3-N+-CH2Cl2-(OCH2CH2)2-O-苯基、I-間-(N，N-二甲基哌嗪鎓)-(N’)-CH2-(OCH2CH2)2-O-苯基、3-甲氧基-4-氟代苯基、噻吩-2-基、5-氯噻吩-2-基、3，4-二氟苯基、I-對-(N，N-二甲基哌嗪鎓)-(N’)-CH2-(OCH2CH2)2-O-苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、-4-吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、N-甲基-4-吡啶鎓、I-N-甲基-3-吡啶鎓、3，4-二氧亞甲基苯基、3，4-二氧亞乙基苯基和對-甲氧基羰基苯基。優選的化合物包括具有表1所示的上述每個優選的R5取代基和Rx取代基的3-乙基-3-丁基和3-丁基-3-丁基化合物。特別優選R5和R6之一而不是兩個為氫。
特別優選R4和R6為氫，R3和R5不為氫，相對于所述分子平面而言，R3和R5在同一方向，即都為α-或都為β-構型。進一步優選當R2為丁基，R1為乙基時，那么相對于所述分子平面而言，R1與R3和R5在同一方向。
表1A所列為R1/R2、R5/R6和Rx的類型。表1A另外的R基團
R1，R2R3，R4R5(Rx)q乙基 HO-Ph- 7-甲基n-丙基 H- p-F-Ph- 7-乙基n-丁基 m-F-Ph- 7-異丙基n-戊基 p-CH3O-Ph- 7-叔丁基n-己基 p-CH3O-Ph- 7-OH異丙基 m-CH3O-Ph- 7-OCH3異丁基 p-(CH3)2N-Ph- 7-O(異丙基)異戊基 m-(CH3)2N-Ph- 7-SCH3CH2C(＝O)C2H57-SOCH3CH2OC2H5I-，p-(CH3)3-N--Ph- 7-SO2CH3CH2CH(OH)C2H5I+，m-(CH3)3-N+-Ph- 7-SCH2CH3CH2O-(4-甲基吡啶) I-，p-(CH3)3-N+-CH2CH2- 7-NH2(OCH2CH2)2-O-Ph- 7-NHOHI-，m-(CH3)3-N+-CH2CH2- 7-NHCH3(OCH2CH2)2-O-Ph- 7-N(CH3)2I-，p-(N，N-7-N+(CH3)3，I-二甲基哌嗪)- 7-NHC(＝O)CH3(N′)-CH2-(OCH2CH2)2-O- 7-N(CH2CH3)2Ph- 7-NMeCH2CO2HI-，m-(N，N-7-N+(Me)2CH2CO2H，I-二甲基哌嗪)-7-(N)-嗎啉(N′)-CH2-(OCH2CH2)2-O-7-(N)-氮雜環丁烷Ph-7-(N)-N-甲基氮雜環丁烷鎓m-F，p-CH3O-Ph-I-3，4，二氧基亞甲基 -Ph7-(N)-吡咯烷m-CH3O-，p-F-Ph-7-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓4-吡啶 ne，I-N-甲基-4-吡啶鎓，I-7-(N)-N-3-吡啶 甲基-嗎啉鎓，I-N-甲基-3-吡啶鎓，I-7-(N)-N′-甲基哌嗪2-吡啶 7-(N)-N′-p-CH3O2C-Ph- 二甲基哌嗪鎓噻吩-2-基 I-5-Cl-噻吩-2-基 7-NH-CBZ7-NHC(O)C5H117-NHC(O)CH2Br7-NH-C(NH)NH27-(2)-噻吩續R1，R2R3，R4R5(Rx)q8-甲基8-乙基8-異丙基8-叔丁基8-OH8-OCH38-O(異丙基)8-SCH38-SOCH38-SO2CH38-SCH2CH38-NH28-NHOH8-NHCH38-N(CH3)28-N+(CH3)3，I-8-NHC(＝O)CH38-N(CH2CH3)28-NMeCH2CO2H8-N+(Me)2CH2CO2H，I-8-(N)-嗎啉8-(N)-氮雜環丁烷8-(N)-N-甲基氮雜環丁烷鎓，I-8-(N)-吡咯烷8-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓I-8-(N)-N-甲基-嗎啉鎓，I-8-(N)-N′-甲基哌嗪8-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I-8-NH-CBZ8-NHC(O)C5H118-NHC(O)CH2Br8-NH-C(NH)NH28-(2)-噻吩續…R1，R2R3，R4R5(Rx)q9-甲基9-乙基9-異丙基9-叔丁基9-OH9-OCH39-O(異丙基)9-SCH39-SOCH39-SO2CH39-SCH2CH39-NH29-NHOH9-NHCH39-N(CH3)29-N+(CH3)3，I-9-NHC(＝O)CH39-N(CH2CH3)29-NMeCH2CO2H9-N+(Me)2CH2CO2H，I-9-(N)-嗎啉9-(N)-氮雜環丁烷9-(N)-N-甲基氮雜環丁烷鎓I-9-(N)-吡咯烷9-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I-9-(N)-N-甲基-嗎啉鎓，I-9-(N)-N′-甲基哌嗪9-(N)-N′-二甲基哌嗪鎓，I-9-NH-CBZ9-NHC(O)C5H119-NHC(O)CH2Br9-NH-C(NH)NH29-(2)-噻吩7-OCH3，8-OCH37-SCH3，8-OCH37-SCH3，8-SCH36-OCH3，7-OCH3，8-OCH3
本發明優選的其它化合物包括具有兩個或多個如上所述的藥學活性的苯并噻庚因結構通過官能鍵與所述中心部分連接的中心結構。此類活性苯并噻庚因結構優選包括
(式DIV)或
(式DIVA)其中R1、R2、R3、R4、R6、R5、R6、R7、R8、x、q和n與上述定義的相同，R55為共價鍵或亞芳基。
所述中心部分可以包括烷二基、烯二基、炔二基、聚烷二基、烷氧基二基、聚醚二基、聚烷氧基二基、碳水化合物、氨基酸、肽和多肽，其中烷二基、烯二基、炔二基、聚烷二基、烷氧基二基、聚醚二基、聚烷氧基二基、碳水化合物、氨基酸、肽和多肽可任選有一個或多個碳原子被O、NR7、N+R7R8、S、SO、SO2、S+R7R8、PR7、P+R7R8、亞苯基、雜環、季雜環、季雜芳基或芳基置換。其中烷二基、烯二基、炔二基、聚烷二基、烷氧基二基、聚醚二基、聚烷氧基二基、碳水化合物、氨基酸、肽和多肽可以被一個或多個獨立選自下列的取代基團取代烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環烷基、雜環、芳基烷基、鹵素、氧代、OR13、NR13R14，SR13，S(O)R13，SO2R13，SO3R13，NR13OR14，NR13NR14R15，NO2，CO2R13，CN，OM，SO2OM，SO2NR13R14，C(O)NR13R14，C(O)OM，COR13，P(O)R13R14，P+R13R14R15A-，P(OR13)OR14，S-R13R14A-，and N+R9R11R12A-；其中所述烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環烷基和雜環可以進一步被一個或多個選自下列的取代基取代OR7、NR7R8、SR7、S(O)R7、SO2R7、SO3R7、CO2R7、CN、氧代、CONR7R8、N+R7R8R9A-、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環、芳基烷基、季雜環、季雜芳基、P(O)R7R8、P+R7R8A-和P(O)(OR7)OR8，和其中所述烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環烷基和雜環可任選有一個或多個碳原子被O、NR7、N+R7R8A-、S、SO、SO2、S+R7A-、PR7、P(O)R7、P+R7R8A-或亞苯基置換。
中心部分的實例包括
其中R25選自C和N，和R26和R27獨立選自
＝N-，-O-，-S-，
-CH2-
-NH-NH-，-NHSO2-和
其中R26、R29、R30和R31獨立選自烷基、鏈烯基、烷基芳基、芳基、芳基烷基、環烷基、雜環和雜環烷基，A-為藥學上可接受的陰離子，k＝1-10。
在式DIV化合物中，式DII和DIII中的R20、R21、R22和式DIII中的R23可以在它們的處于R19的6-、7-、8-或9-位的任何位置上連接。在式DIVA化合物中，優選R55包括在其處于R19間位或對位上連接的亞苯基部分。
在另一個實施方案中，中心部分骨架，R19，如在式DII和式DIII中所討論的，可以被四個以上的側接活性苯并噻庚因單元即如上述的R20、R21、R22和R23，通過在中心部分骨架內的多官能基團多取代。中心部分骨架單元，R19可以包含一個單獨的中心部分單元、其多聚體(multimer)和在此討論的不同中心部分單元的多聚體的混合物，即單獨的或混合的。單獨的中心部分骨架單元的數目可以在約1個至約100個范圍，優選約1個至約80個，更優選約1個至約50個，更加優選約1個至約25個。在一個中心部分骨架單元中類似或不同側接活性苯并噻庚因單元連接點的數目可以在約1個至約100個范圍，優選約1個至約80個，更優選約1個至50個，更加優選約1個至約25個。該連接點可以包含在R19所定義的任何基團中的與C、S、O、N或P的連接。
含有R20、R21、R22和/或R23的更優選的苯并噻庚因部分與式I所列出的優選的結構相一致。每個苯并噻庚因部分的3位碳原子可以是非手性的，所述取代基R1、R2、R3、R4、R5和Rx可以選自上述的取代基的優選的基團和它們的組合。所述中心結構可以包括例如聚(氧烯基)或低聚(氧烯基)，特別是聚或低聚(氧乙烯基)或聚或低聚(氧丙烯基)。
劑型、制劑和給藥途徑可以以任何形式，優選口服給予本發明回腸膽汁酸轉運抑制劑化合物，在體內例如在哺乳動物如人的回腸產生這些化合物與其作用位點的接觸，用于預防和治療高脂血疾病或紊亂。
為了預防或治療上述紊亂，可以將本發明的化合物以原化合物應用。由于相對于母體化合物而言，其藥學上可接受的鹽的具有較大的水溶性，因此它們特別適合醫藥應用。顯然，此類鹽必須具有的藥學上可接受的的陰離子或陽離子。當可能時，本發明化合物的適當的藥學上可接受的酸加成鹽包括那些衍生自無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、磺酸和硫酸的鹽，以及衍生自有機酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、乙醇酸、異硫羰酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、琥珀酸、苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸的鹽。特別優選氯化物鹽用于醫藥領域。適當的藥學上可接受的堿鹽包括銨鹽、堿金屬鹽例如鈉和鉀鹽和堿土金屬鹽例如鎂和鈣鹽。
本發明中A-所定義的陰離子當然也需要是藥學上可接受的并且也選自上述鹽。
本發明的化合物可以以藥用組合物的形式與可接受的載體一起給予。所述載體必須是在與所述組合物的其它組分相容的意義上是可接受的并且必須對接受體無害。所述載體可以是固體或液體或兩者，優選與所述化合物制成單位劑量組合物，例如片劑，可以含有0.05％-95％(重量)的活性化合物。也可以存在其它的藥理活性物質，包括本發明的其它的化合物。用包括基本的混合所述組分的熟知的任何制藥技術可以制備本發明的藥用組合物。
可以用任何常規的方法與藥物一起給予這些化合物，作為單獨的治療化合物或作為治療化合物的聯合形式。
所需的達到所需的生物作用的化合物的量當然取決于多種因素，例如所選定的化合物、應用的目的、給藥方式和患者的臨床狀態。
一般而言，日劑量可以在約0.3-約100mg/kg體重/天，優選約1-約50mg/kg體重/天，更優選約3-約10mg/kg體重/天。可以以單劑量或以比例的多個亞劑量給予所述病人該總的日劑量。亞劑量可以每天給藥2-6次。劑型可以為緩釋形式以有效地獲得所需結果。
口服給予的單位劑量制劑例如片劑或膠囊劑可以含有例如約0.1-約100mg的苯并噻庚因化合物，優選約1-約75mg化合物，更優選約10-約50mg化合物。在為藥學上可接受的鹽的情況下，上述重量指由所述鹽產生的苯并噻庚因離子的重量。
本發明回腸膽汁酸轉運抑制劑的口服釋放可以包括本領域熟知的制劑，以通過某些機理提供所述藥物在胃腸道的緩釋。這些機理包括(但不限于)根據小腸的pH的改變由所述劑型的pH敏感釋放、片劑或膠囊的緩慢侵蝕、基于所述制劑的物理性質的在胃中的保留、所述劑型對所述腸道的粘膜表面的生物粘附或由所述劑型酶釋放活性藥物。想達到的作用是通過處理所述劑型延長活性藥物分子釋放至作用部位(回腸)的時間。因此，包腸溶衣和包腸溶衣控釋制劑在本發明范圍內。適當的包腸溶衣材料包括乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯基酯、鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素和異丁烯酸和異丁烯酸甲酯的陰離子聚合物。
當靜脈給藥時，所述劑量可以為例如在約0.1mg/kg體重-約1.0mg/kg體重，優選約0.25mg/kg體重-約0.75mg/kg體重，更優選約0.4mg/kg體重-約0.6mg/kg體重。該劑量可作為輸液以每分鐘約10ng/kg體重-約100ng/kg體重的劑量方便地給藥。適于此目的的輸液可以包含例如每毫升約0.1ng-約10mg，優選約1ng-約10mg的藥物。單位劑量可以含有例如約1mg-約10g本發明化合物。因此，用于注射的安瓿可以含有例如約1mg-約100mg藥物。
根據本發明的藥用組合物包括那些適于口服、直腸、局部、頰(如舌下)和胃腸外(如皮下、肌內、透皮或靜脈)給藥的組合物，盡管在給定的情況下最適合的途徑取決于所治療的疾病的性質和嚴重程度以及所用的特定化合物的性質。在大多數情況下，優選的給藥途徑為口服。
適于口服給藥的藥用組合物可以以獨立的單位形式例如膠囊、扁形膠囊、錠劑或片劑的形式給予，每一種形式都含有至少一種預先確定量的本發明的化合物；為粉末或顆粒；在含水或非水液體中的溶液或懸浮液或為油/水或水/油型乳劑。如上所述，可以使用制藥領域的任何適當的方法制備該組合物，所述技術包括使所述活性化合物與所述載體(可以含有一種或多種輔助成分)混合。一般而言，通過使所述活性化合物與液體或粉碎的固體載體或兩者均勻和緊密混合制備所述組合物，然后(如果需要)使其成型。例如通過對所述化合物粉末或顆粒壓制或模壓，任選含有一種或多種輔助成分可以制備片劑。壓制片可以通過在適當的機器上壓縮自由流動形式的所述化合物例如任選與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑和/或表面活性/分散劑混合的粉末或顆粒而制備。模壓片可以通過在適當的機器上對用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末化合物模壓制備。
適于頰(舌下)給藥的藥用組合物包括含有在矯味基質通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠中的本發明化合物的錠劑，和含有在惰性基質例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的所述化合物的軟錠劑。
適于胃腸外給藥的藥用組合物方便地含有本發明化合物的無菌水溶液制劑。盡管也可以通過皮下、肌內或透皮注射的方式給藥，但是優選靜脈給予這些制劑。通過將所述化合物與水混合并提供產生的無菌并與血液等滲的溶液可以方便地制備該制劑。根據本發明的注射的組合物一般含有約0.1-5％(w/w)的在此公開的化合物。
適于直腸給藥的藥用組合物優選以單位劑量栓劑給予。可以通過將本發明化合物與一種或多種常規固體載體例如可可油混合，然后將產生的混合物制成一定形狀而制備。
局部用于皮膚的藥用組合物優選為軟膏、霜、洗劑、糊劑、凝膠、噴霧劑、氣溶膠或油劑。可以使用的載體包括凡士林、羊毛脂(lanoline)、聚乙二醇、醇類和它們中的兩種或多種的混合物。所述活性化合物存在的濃度一般為所述組合物的0.1-15％(w/w)，例如0.5-2％。
透皮給藥也是可能的。適合透皮給藥的藥用組合物可以以與患者的表皮保持緊密接觸較長時間的獨立的貼劑的形式提供。該貼劑適當地含有在任選緩沖的水溶液中、溶解和/或分散于粘附劑中或分散于聚合物中的本發明的化合物。活性化合物的適合的濃度為約1％-35％，優選約3％-15％。作為一種特殊的可能性，所述化合物可以通過如Pharmaceutical Research，[3(6)，318(1986)]中所述電傳輸法或離子電滲療法由貼劑釋放。
在任何情況下，可以與載體物質混合產生單獨劑型的活性組分的量都將根據所治療的患者和給藥的特定方式而變化。
包括上述膠囊、片劑、丸劑、粉末劑和顆粒劑的口服給藥的固體劑型含有一種或多種與至少一種惰性稀釋劑如蔗糖、乳糖或淀粉混合的本發明的化合物。此類劑型也可以包含(在一般的實踐中)不是惰性稀釋劑的其它輔助物質，例如潤滑劑像硬脂酸鎂。當為膠囊、片劑和丸劑時，所述劑型也可以包含緩沖劑。片劑和丸劑可以另外制備包腸溶衣。
用于口服給藥的液體劑型可以包括含有本領域通常使用的惰性稀釋劑例如水的藥學上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。此類組合物也可以含有輔助劑例如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和芳香劑。
用適當的分散劑或定形劑和懸浮劑，根據已知的技術可以制備注射劑例如無菌注射水溶液或油性懸浮液。所述無菌注射制劑也可以為在非毒性胃腸外接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或懸浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的載體和溶劑為水、Ringer氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌固定油可以方便地用作溶劑或懸浮介質。為此，任何品牌的固定油都可以使用，包括合成的單或雙甘油酯。此外，脂肪酸如油酸可以用于注射制劑。
藥學上可接受的載體包括所有所述前述的物質等。
治療方案將本發明的化合物和/或組合物用于預防、緩解或改善以高脂血作為疾病如動脈粥樣硬化癥的特征的疾病或保護或治療其它高膽固醇血漿或血液水平的劑量方案根據多種因素選擇。這些因素包括患者的類型、年齡、體重、性別、飲食和醫療狀況、所述疾病的程度、給藥途徑、藥理因素如活性、效力、藥代動力學和所使用的特定化合物的毒理學情況、是否使用藥物傳遞系統及是否將所述化合物作為藥物聯合給藥的一部分。因此，實際所用的劑量方案可以變化很大并因此偏離上述的優選的劑量方案。
對于高脂血病人的治療可以由上述劑量開始。治療一般根據需要持續數周至數月或數年直至所述高脂血疾病狀態得到控制或消除。可以對用在此公開的化合物或組合物治療的病人進行常規監測，如通過用本領域熟知的任何方法測量血清膽固醇水平以檢測治療的有效性。在治療中，不斷分析這些數據以修改治療方案，以便在任何時間都給予本發明化合物的最佳有效量并同樣決定治療持續的時間。如此，在治療過程中，對治療方案/劑量進行合理地修改，以便給予能顯示令人滿意的作用的本發明回腸膽汁酸轉運抑制劑的最低劑量，以便只有在必要時繼續給藥以成功地治療高脂血疾病。
下列非限定實施例用于說明本發明的各個方面。
合成方法的實施例制備12-乙基-2-(甲磺酰基氧基甲基)己醛(1)
向12.6g(0.11mol)甲磺酰氯和10.3g(0.13mol)的三乙胺的冷(10℃)溶液中滴加15.8g 2-乙基-2-(羥基甲基)己醛(根據Chem.Ber.98，728-734(1965)所述方法制備)，同時維持所述反應溫度低于30℃。于室溫下，將所述反應混合物攪拌18小時，用稀鹽酸驟冷，用二氯甲烷萃取。用硫酸鎂干燥二氯甲烷萃取物，真空濃縮得到24.4g棕色油狀物。
制備22-((2-苯甲酰基苯硫基)甲基)-2-乙基己醛(2)
將31g(0.144mol)2-巰基二苯酮(根據WO 93/16055所述方法制備)、24.4g(0.1mol)2-乙基-2-(甲磺酰基氧基甲基)-己醛(1)、14.8g(0.146mol)三乙胺和80ml 2-甲氧基乙基醚的混合物回流24小時。將所述反應混合物傾至3N HCl中，用300ml二氯甲烷萃取。用300ml 10％NaOH洗滌二氯甲烷層，用硫酸鎂干燥，真空濃縮去除2-甲氧基乙基醚。殘留物經HPLC(10％乙酸乙酯-己烷)純化得到20.5g(58％)的為油狀物的2。
實施例13-丁基-3-乙基-5-苯基-2，3-二氫苯并噻庚因(3)、順-3-丁基-3-乙基-5-苯基-2，3-二氫苯并噻庚因-(5H)4-酮(4a)和反-3-丁基-3-乙基-5-苯基-2，3-二氫苯并噻庚因-(5H)4-酮(4b)
將2.6g(0.04mol)鋅粉、7.2g(0.047mol)TiCl3和80ml無水乙二醇二甲醚(DME)的混合物回流2小時。將所述反應混合物冷至5℃。用40分鐘，向所述反應混合物中滴加3.54g(0.01mol)2的30ml DME溶液。于室溫下將所述反應混合物攪拌16小時，然后，保持回流2小時并在傾至鹽水前冷卻。將有機物萃取入二氯甲烷中。用硫酸鎂干燥二氯甲烷萃取物，真空濃縮。殘留物經HPLC(己烷)純化在第一組分得到為油狀物的1.7g(43％)的3。棄去第二組分，將第三組分進一步經HPLC(己烷)純化在前一組分得到0.07g(2％)的4a，在后一組分得到0.1g(3％)的4b。
實施例2順-3-丁基-3-乙基-5-苯基-2，3-二氫苯并噻庚因-(5H)4-酮-1，1-二氧化物(5a)和反-3-丁基-3-乙基-5-苯基-2，3-二氫苯并噻庚因-(5H)4-酮-1，1-二氧化物(5b)
向1.2g(3.5mmol)的50-60％MCPBA的20ml二氯甲烷溶液中加入0.59g(1.75mmol)的4a和4b的10ml二氯甲烷的混合物。將所述反應混合物攪拌20小時。再加入1.2g(1.75mmol)的50-60％的MAPBA，將所述反應混合物再攪拌3小時，然后與50ml 10％NaOH一起研磨。過濾不溶性固體。用鹽水洗滌濾液的二氯甲烷層，經硫酸鎂干燥，真空濃縮。殘留糖漿狀物經HPLC(5％EtOAc-己烷)純化在第一組分得到為油狀物的5a0.2g(30％)，在第二組分得到為油狀物的5b0.17g(26％)。
實施例3(3α，4α，5β)3-丁基-3-乙基-4-羥基-5-苯基-2，3，4，5-四氫苯并噻庚因-1，1-二氧化物(6a)、(3α，4β，5α)3-丁基-3-乙基-4-羥基-5-苯基-2，3，4，5-四氫苯并噻庚因-1，1-二氧化物(6b)、(3α，4α，5α)3-丁基-3-乙基-4-羥基-5-苯基-2，3，4，5-四氫苯并噻庚因-1，1-二氧化物(6c)和(3α，4β，5β)3-丁基-3-乙基-4-羥基-5-苯基-2，3，4，5-四氫苯并噻庚因-1，1-二氧化物(6d)
A.用硼氫化鈉還原5a和5b向0.22g(0.59mmol)5b的10ml乙醇溶液中加入0.24g(6.4mmol)硼氫化鈉。于室溫下將所述反應混合物攪拌18小時，真空濃縮去除乙醇。將殘留物與水研磨，用二氯甲烷萃取。二氯甲烷萃取物經硫酸鎂干燥，真空濃縮得到0.2g糖漿狀物。在另一試驗中，用0.44g硼氫化鈉在10ml乙醇中處理0.45g 5a，并經上述處理步驟后得到0.5g糖漿狀物，同上述獲得的0.2g糖漿狀物相同。將該兩種物質合并，經HPLC純化，用10％乙酸乙酯-己烷作為洗脫劑。第一組分為0.18g(27％)6a，為糖漿狀物。第二組分為0.2g(30％)6b，也為糖漿狀物。然后用20％乙酸乙酯-己烷洗脫該柱在第三組分得到為固體的6c 0.077g(11％)。從己烷中重結晶得到固體，mp179-181℃。最后，用30％乙酸乙酯-己烷洗脫該柱在第四組分得到為固體的6d 0.08g(12％)。從己烷中重結晶得到固體，mp160-161℃。
B.用NaOH和PTC將6d轉化為6c和6d向0.29g(0.78mmol)6a的10ml二氯甲烷溶液中加入9g 40％NaOH。于室溫下，將所述反應混合物攪拌0.5小時，加入一滴Aliquat-336(氯化甲基三辛基銨)相轉移催化劑(PTC)。于室溫下將所述混合物攪拌0.5小時，用25ml冰晶體處理，然后用二氯甲烷(3×10ml)萃取，經硫酸鎂干燥，真空濃縮，回收得到0.17g無色膜狀物。用HPLC分離該混合物的組分，用乙酸乙酯-己烷洗脫在第一組分得到12.8mg(4％)2-(2-芐基苯磺酰基甲基)-2-乙基己烯醛，在第二組分得到30.9mg(11％)6c，在第三組分得到90.0mg(31％)6d。
氧化6a為5b向0.20g(0.52mmol)6a的5ml二氯甲烷溶液中加入0.23g(1.0mmol)氯鉻酸吡啶鎓。將所述反應混合物攪拌2小時，然后另外用0.23g氯代鉻酸吡啶鎓處理并攪拌過夜。將深色反應混合物傾至含有硅膠的陶瓷濾器中，用二氯甲烷洗脫。真空濃縮濾液回收到167mg(87％)5b，為無色油狀物。
實施例43-丁基-3-乙基-5-苯基-2，3-二氫苯并噻庚因-1，1-二氧化物(7)
向5.13g(15.9mmol)3的50ml二氯甲烷溶液中逐份加入10g(31.9mmol)50-60％MCPBA(m-氯代過苯甲酸)，引起溫和回流并形成白色固體。于氮氣環境下將所述反應混合物攪拌過夜，與25ml水一起研磨，接著與50ml 10％NaOH溶液研磨。將有機物萃取入二氯甲烷(4×20ml)中。經硫酸鎂干燥二氯甲烷萃取物，蒸發至干得到4.9g(87％)不透明的粘稠的油狀物。
實施例5(1aα，2β，8bα)2-丁基-2-乙基-8b-苯基-1α，2，3，8b-四氫-苯并噻庚因并[4，5-b]-環氧乙烯-4，4-二氧化物(8a)和(1aα，2α，8bα)2-丁基-2-乙基-8b-苯基-1α，2，3，8b-四氫-苯并噻庚因并[4，5-b]-環氧乙烯-4，4-二氧化物(8b)
向1.3g(4.03mol)3的25ml氯仿中逐份加入5g(14.1mmol)50-60％MCPBA，引起溫和放熱。于氮氣環境下將所述反應混合物攪拌過夜，然后回流3小時。過濾不溶性白色漿狀物。用10％碳酸鉀(3×50ml)萃取所述濾液，用鹽水萃取一次，經硫酸鎂干燥，真空濃縮得到1.37g淡黃色油狀物。經HPLC純化得到0.65g結晶產物。該產物為兩種異構體的混合物。將該結晶產物在己烷中研磨回收到141.7mg(10％)白色結晶產物。用NMR和質譜對該異構體進行鑒定為(1aα，2β，8bα)異構體8a。真空濃縮己烷濾液得到206mg白色膜狀物，經1H NMR鑒定為30％8a和70％8b的混合物。
實施例6順-3-丁基-3-乙基-5-苯基-2，3，4，5-四氫苯并噻庚因-1，1-二氧化物(9a)，反-3-丁基-3-乙基-5-苯基-2，3，4，5-四氫苯并噻庚因-1，1-二氧化物(9b)和3-丁基-3-乙基-4-羥基-5-亞環己基-2，3，4，5-四氫苯并噻庚因-1，1-二氧化物(10)
向冰浴冷卻的9.76g(0.116mol)的2-乙基丙烯醛的40ml無水THF溶液中加入在40ml THF中的24.6g(0.116mol)2-巰基二苯酮，接著加入13g(0.128mol)三乙胺。于室溫下，將所述反應混合物攪拌3天，用乙醚稀釋，順序用稀鹽酸、鹽水和1M碳酸鉀洗滌。用硫酸鎂干燥醚層，真空濃縮。殘留物經HPLC(10％乙酸乙酯-己烷)純化在第二組分得到22g(64％)的11。在0.5托(160-190℃)下經kugelrohr蒸餾進一步純化該物質得到組分(12.2g)，該物質含有原料表明在蒸餾過程中有可逆反應發生。將該物質溶于乙醚(100ml)中，用50ml 1M碳酸鉀洗滌三次得到6.0g糖漿狀物，經HPLC(10％乙酸乙酯-己烷)純化得到5.6g純品11。
實施例93-乙基-5-苯基-2，3-二氫苯并噻庚因(12)
向2.61g(0.04mol)鋅粉和60ml DME的混合物中加入7.5g(0.048mol)TiCl3。將所述反應混合物于回流下保持2小時。用1小時滴加2.98g(0.01mol)11的溶液。將該反應混合物維持回流18小時，冷卻并傾至水中。將有機物萃取入乙醚中。用鹽水洗滌乙醚層，通過硅藻土過濾。濾液經硫酸鎂干燥并濃縮。殘留油狀物(2.5g)經HPLC純化在第二組分得到油狀物2.06g(77％)12。
實施例10(1aα，2a，8bα)2-乙基-8b-苯基-1a，2，3，8b-四氫-苯并噻庚因并-[4，5-b]環氧乙烯-4，4-二氧化物(13)
向1.5g(5.64mmol)12的25ml氯仿溶液中逐份加入6.8g(19.4mmol)50-60％MCPB，引起放熱和形成白色固體。于室溫下將所述混合物攪拌過夜，用100ml二氯甲烷稀釋，順序用10％碳酸鉀(4×50ml)、水(25ml洗滌兩次)和鹽水洗滌。然后用硫酸鎂干燥有機層，蒸發至干回收得到灰白色固體1.47g。1H NMR表明僅存在一種異構體。將該固體在200ml溫熱的乙醚中制成淤漿并過濾得到為白色固體的130.82g(46％)，mp185-186.5℃。
實施例11(3α，4β，5α)-3-乙基-4-羥基-5-苯基-2，3，4，5-四氫-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(14a)、(3α，4β，5β)-3-乙基-4-羥基-5-苯基-2，3，4，5-四氫-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(14b)和順-3-乙基-5-苯基-2，3，4，5-四氫-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(15)
用70psi氫氣將0.5g(1.6mol)13、50ml乙酸和0.5g 10％Pd/C催化劑的混合物氫化4小時。過濾粗品反應漿狀物，將濾液與150ml飽和的碳酸氫鈉溶液一起攪拌，接著逐份加入89g碳酸氫鈉粉以中和剩余的乙酸。用二氯甲烷(4×25ml)萃取該混合物，然后用硫酸鎂干燥有機層，真空濃縮得到大量的白色固體0.44g(87％)，將其經HPLC(乙酸乙酯-己烷)純化在第一組分得到26.8mg(6％)15，在第二組分得到272mg(54％)為固體的14a，mp142-143.5℃，在第三組分得到不純的14b 35mg(7％)。
實施例122-乙基-2-((2-羥基甲基苯基)硫代甲基)己烯醛(16)
將5.0g(0.036mol)2-巰基芐醇、6.4g(0.032mol)1、3.6g(0.036mol)三乙胺和25ml 2-甲氧基乙基醚的混合物回流7小時。再向該反應混合物中加入1.1g巰基芐醇和0.72g三乙胺并將該混合物再回流16小時。冷卻該反應混合物，傾至6N HCl中，用二氯甲烷萃取。用10％NaOH將二氯甲烷萃取物洗滌兩次，經硫酸鎂干燥，真空濃縮得到9.6g殘留物。經HPLC(20％乙酸乙酯-己烷)純化得到3.7g(41％)為油狀物的16。
實施例132-乙基-2-((2-甲酰基苯基)硫代甲基)己烯醛(17)
將3.7g 16、5.6g(0.026mol)氯鉻酸吡啶鎓、2g硅藻土和30ml二氯甲烷的混合物攪拌18小時，通過硅膠床過濾。用二氯甲烷洗脫該硅膠。用HPLC(20％乙酸乙酯-己烷)純化合并的二氯甲烷洗脫液得到2.4g(66％)油狀物。
實施例14
3-丁基-3-乙基-2，3-二氫苯并噻庚因(18)
將2.6g(0.04mol)鋅粉、7.2g(0.047mol)TiCl3和50ml DME的混合物回流2小時，冷至室溫。用10分鐘向該混合物中加入在20ml DME中的2.4g(8.6mmol)17。于室溫下，將該混合物攪拌2小時并回流1小時，然后于室溫下放置過周末。將該反應混合物傾至稀鹽酸中，與二氯甲烷一起攪拌。通過硅藻土過濾二氯甲烷-水混合物。用鹽水洗滌二氯甲烷層，經硫酸鎂干燥，真空濃縮得到3.0g殘留物。經HPLC純化在早期組分中得到油狀物0.41g(20％)18。
實施例15(1aα，2α，8bα)2-丁基-2-乙基-1a，2，3，8b-四氫-苯并噻庚因并[4，5-b]氧化乙烯-4，4-二氧化物(19a)和(1aα，2β，8bα)2-丁基-2-乙基-8b-苯基-1a，2，3，8b-四氫-苯并噻庚因并[4，5-b]氧化乙烯-4，4-二氧化物(19b)
向0.4g(1.6mmol)18的30ml二氯甲烷溶液中加入2.2g(3.2mmol)50-60％MCPBA。將該反應混合物攪拌2小時，真空濃縮。將殘留物溶于30ml氯仿中，于氮氣下回流18小時。將該反應混合物與100ml10％NaOH和5g亞硫酸鈉一起攪拌。用鹽水洗滌二氯甲烷層，經硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘留物經HPLC(20％乙酸乙酯-己烷)純化得到第三組分，將其經HPLC(10％乙酸乙酯-己烷)進一步純化在第一組分得到0.12g糖漿狀物。從己烷中重結晶得到0.08g(17％)19a，mp89.5-105.5℃。將第一組分的母液和第二組分合并并經HPLC進一步純化，在第一組分又得到19a，在第二組分得到60mg 19b。從己烷中結晶得到白色固體56mg。
實施例163-丁基-3-乙基-4，5-二羥基-5-苯基-2，3，4，5-四氫-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(20)
從8a和8b混合物的氫化產物中分離該產物和6b。
實施例173-丁基-3-乙基-4-羥基-5-苯硫基-2，3，4，5-四氫-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(21)
于室溫下，氮氣環境下將25mg(0.085mmol)19b、0.27g(2.7mmol)苯硫酚、0.37g(2.7mmol)碳酸鉀和4ml DMF的混合物攪拌19小時。將該反應混合物傾至水中，用二氯甲烷萃取。順序用10％NaOH和鹽水洗滌二氯甲烷層，經硫酸鎂干燥，真空濃縮得到0.19g半固體，它含有大量的二硫化二苯。將該物質經HPLC(5％乙酸乙酯-己烷)純化在第一組分去除二硫化二苯。然后用20％乙酸乙酯-己烷洗脫層析柱得到17mg第一組分、4mg第二組分和11mg第三組分，它們為21的三種不同的異構體，即分別為21a、21b和21c，經1H NMR和質譜測定。
實施例186c和6d的另外的合成方法A.由2-((2-苯甲酰基苯硫基)甲基)-2-乙基己醛(2)制備步驟1.2-((2-苯甲酰基苯基磺酰基)甲基)-2-乙基己醛(44)
向9.0g(0.025mol)化合物2的100ml二氯甲烷溶液中逐份加入14.6g(0.025mol)50-60％MCPBA。于室溫下將該反應混合物攪拌64小時，然后與200ml 1M碳酸鉀一起攪拌，通過硅藻土過濾。用300ml1M碳酸鉀將二氯甲烷層洗滌兩次，用10％氫氧化鈉洗滌一次，用鹽水洗滌一次。通過硅藻土過濾去除在洗滌過程中形成的不溶性固體。干燥二氯甲烷溶液并真空濃縮得到9.2g(95％)半固體。將部分該固體(2.6g)經HPLC(10％乙酸乙酯-己烷)純化得到結晶1.9g，mp135-136℃。
步驟2.2-((2-芐基苯基磺酰基)甲基)-2-乙基己醛(45)
將50g(0.13mol)粗品44的250ml二氯甲烷溶液分為兩份并裝入兩個Fisher-Porter瓶中。向每個瓶中加入125ml甲醇和5g 10％Pd/C。用70psi氫氣對此兩瓶加壓，于室溫下將該反應混合物攪拌7小時，再加入5g 10％Pd/C。用70psi氫氣將該反應混合物再氫化7小時。將該步驟再重復一次但僅向該反應混合物中加入1g Pd/C。過濾合并的反應混合物并真空濃縮得到為棕色油狀物的45 46.8g。
步驟3.(3α，4α，5α)-3-丁基-3-乙基-4-羥基-5-苯基-2，3，4，5-四氫苯并噻庚因-1，1-二氧化物(6c)和(3α，4β，5β)-3-丁基-3-乙基-4-羥基-5-苯基-2，3，4，5-四氫苯并噻庚因-1，1-二氧化物(6d)向27.3g(73.4mmol)45的300ml用冰浴冷至2℃的無水THF溶液中加入9.7g(73.4mmol)95％叔丁醇鉀。將所述反應混合物攪拌20分鐘，用300ml 10％HCl驟冷，用二氯甲烷萃取。用硫酸鎂干燥二氯甲烷層，真空濃縮得到24.7g黃色油狀物。經HPLC(乙酸乙酯-己烷)純化在第一組分產生9.4g回收的45，在第二組分得到5.5g(20％)6c，在第三組分得到6.5g(24％)6d。
B.由2-羥基二苯基甲烷制備步驟1.2-巰基二苯基甲烷(46)
向500ml燒瓶中加入16g(0.33mol)60％的氫化鈉的油分散液。用50ml己烷將氫化鈉洗滌兩次。向該反應燒瓶中加入100ml DMF。用1小時，向該混合物中加入55.2g(0.3mol)2-羥基二苯基甲烷的200mlDMF溶液，同時用冰-水浴維持溫度低于30℃。試劑加入完畢后，于室溫下將該混合物攪拌30分鐘，然后用冰浴冷卻。立即向該反應混合物中加入49.4g(0.4mol)二甲基硫代氨基甲酰氯。去除冰浴，于室溫下攪拌該反應混合物18小時，然后傾至300ml水中。用500ml甲苯萃取有機物。順序用10％氫氧化鈉和鹽水洗滌甲苯層，真空濃縮得到78.6g黃色油狀物，為95％純度的O-2-芐基苯基硫代氨基甲酸二甲酯。于室真空(house vacuum)下，在kugelrohhr罐中于280-300℃將該油狀物加熱30分鐘。在1托(180-280℃)下在kugelrohr罐中蒸餾殘留物。使蒸餾物(56.3g)在甲醇中結晶得到37.3g(46％)重排產物S-2-芐基苯基硫代氨基甲酸二甲酯，為黃色固體。將57g(0.21mol)該黃色固體、30g氫氧化鉀和150ml甲醇的混合物攪拌過夜，然后真空濃縮。用200ml水稀釋殘留物，用乙醚萃取。用濃鹽酸將水溶液層調至酸性。將油狀懸浮液萃取入乙醚中。經硫酸鎂干燥乙醚萃取物，真空濃縮。殘留物在己烷中結晶得到為黃色固體的2-巰基二苯基甲烷37.1g(88％)。
步驟2.2-((2-芐基苯硫基)甲基)-2-乙基己醛(47)
將60g(03mol)步驟1所得的黃色固體、70g(0.3mol)制備1所得的化合物1、32.4g(0.32mol)三乙胺、120ml 2-甲氧基乙基醚的混合物回流6小時，真空濃縮。將殘留物與500ml水和30ml濃鹽酸一起研磨。將有機物萃取入400ml乙醚中。順序用鹽水、10％氫氧化鈉和鹽水洗滌乙醚層，經硫酸鎂干燥，真空濃縮。殘留物(98.3g)經HPLC純化，用2-5％乙酸乙酯-己烷作為洗脫劑，得到為黃色糖漿狀物的2-((2-芐基苯硫基)甲基)-2-乙基己醛47。
步驟3.2-((2-芐基苯基磺酰基)甲基)-2-乙基己醛(45)
用40分鐘，向72.8g(0.21mol)步驟2的黃色糖漿狀物在1L二氯甲烷冷至10℃的溶液中加入132g 50-60％MCPBA。將所述反應混合物攪拌2小時。再向該反應混合物中加入13g 50-60％MCPBA。將該反應混合物攪拌2小時，通過硅藻土過濾。用1L 1M碳酸鉀將二氯甲烷溶液洗滌兩次，然后用1L鹽水洗滌。經硫酸鎂干燥二氯甲烷層并濃縮得到為糖漿狀物的2-((2-芐基苯基磺酰基)甲基)-2-乙基己醛(45)76g。
步驟4.(3α，4α，5α)3-丁基-3-乙基-4-羥基-5-苯基-2，3，4，5-四氫苯并噻庚因-1，1-二氧化物(6c)和(3α，4β，5β)3-丁基-3-乙基-4-羥基-5-苯基-2，3，4，5-四氫苯并噻庚因-1，1-二氧化物(6d)根據方法A步驟3的方法，使45與叔丁醇鉀反應并經HPLC純化后得到純品6c和6d。
實施例19(3α，4β，5β)3-丁基-3-乙基-4-羥基-8-甲氧基-5-苯基-2，3，4，5-四氫苯并噻庚因-1，1-二氧化物(25)和(3α，4α，5α)-3-丁基-3-乙基-4-羥基-8-甲氧基-5-苯基-2，3，4，5-四氫苯并噻庚因-1，1-二氧化物(26)步驟1.2-((2-苯甲酰基-4-甲氧基苯硫基)甲基)-2-乙基己醛(22)的制備
根據實施例18所述方法，將2-羥基-4-甲氧基二苯酮轉化為O-2-苯甲酰基苯基硫代氨基甲酸二甲酯。通過從乙醇中重結晶分離該產物。用該改進的分離步驟無需層析。根據前面所述通過于260℃在二苯基醚中使硫代氨基甲酸酯(5g)反應進行熱重排。下面描述該步避免層析步驟的改進的分離方法。
在3.5g KOH存在下，在100ml甲醇和100ml THF中，于65℃將粗品熱解產物加熱4小時。通過旋轉蒸發去除THF和甲醇后，用5％NaOH和乙醚萃取該溶液。酸化堿層，用乙醚萃取，得到2.9g粗品苯硫酚產物。通過用限量的KOH研磨所需的硫醇進入堿中進一步純化該產物。酸化和用乙醚萃取后，分離到純品2-巰基-4-甲氧基二苯酮(2.3g)。
根據前面所述方法，通過與2-乙基-2-(甲磺酰基氧基甲基)己醛(1)反應可以容易地將2-巰基-4-甲氧基二苯酮轉化為2-((2-苯甲酰基-4-甲氧基苯硫基)甲基)-2-乙基己醛(22)。
步驟2.2-((2-苯甲酰基-5-甲氧基苯基磺酰基)甲基)-2-乙基己醛(23)
根據實施例18所述方法，可以容易地將作用物22氧化為2-((2-苯甲酰基-5-甲氧基苯基磺酰基)甲基)-2-乙基己醛(23)。
步驟3.2-((2-芐基-5-甲氧基苯基磺酰基)甲基)-2-乙基己醛(24)
然后根據實施例18所述方法，將砜23還原為2-((2-芐基-5-甲氧基苯基-磺酰基)甲基)-2-乙基己醛(24)。
步驟4.(3α，4β，5β)3-丁基-3-乙基-4-羥基-8-甲氧基-5-苯基-2，3，4，5-四氫苯并噻庚因-1，1-二氧化物(25)和(3α，4α，5α)-3-丁基-3-乙基-4-羥基-8-甲氧基-5-苯基-2，3，4，5-四氫苯并噻庚因-1，1-二氧化物(26)
將在100ml無水THF中的19.8g(0.05mol)砜24加至配有粉末加料漏斗、熱電偶和氮氣通入管的3頸燒瓶中。通過冰/鹽浴將該反應物冷至內部溫度為-1.6℃。通過粉末加料漏斗緩慢加入5.61g(0.05mol)叔丁醇鉀。將產生的淡黃色溶液維持在-1.6℃。30分鐘后，向反應物中加入400ml冷乙醚，并用冷的10％HCl萃取該溶液。用300ml二氯甲烷萃取酸層。合并有機層，經硫酸鎂干燥，過濾后蒸餾至干得到19.9g產物。1Hnmr和glpc表明96％轉化為50/50 25和26的混合物。觀察到的唯一的其它化合物為4％的原料砜24。
然后加熱至50℃，將該產物溶于250ml 90/10己烷/乙酸乙酯中。將該溶液冷至室溫，以此方法可以分離到純品26。通過加入26的晶種可以促進該結晶過程。結晶兩次后，母液含有85.4％的25，干重為8.7g。于40℃，將該物質溶于100ml 90/10己烷/乙酸乙酯和10ml純乙酸乙酯中。通過向該溶液中加入25的種晶并于0℃放置過夜后可以分離到純品25。
實施例20(3α，4α，5α)3-丁基-3-乙基-4，8-二羥基-5-苯基-2，3，4，5-四氫-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(27)
在25ml圓底燒瓶中，在攪拌下將1g 26(2.5mmol)和10ml二氯甲烷冷至-78℃。接著通過注射器加入0.7ml三溴化硼(7.5mmol)。將所述反應物緩慢溫熱至室溫并攪拌6小時。然后用50ml二氯甲烷稀釋所述反應物，用飽和的氯化鈉洗滌，然后用水洗滌。經硫酸鎂干燥有機層。通過NMR和質譜鑒定該產物(0.88g)27。
實施例27酚27的一般的烷基化向25ml燒瓶中加入0.15g 27(0.38mmol)、5ml無水DMF、54mg碳酸鉀(0.38mmol)和140mg乙基碘(0.9mmol)。于室溫下將所述反應物攪拌過夜。用50ml乙醚稀釋該反應物，用水(25ml)然后用5％NaOH(20ml)、然后用飽和的氯化鈉洗滌。蒸發溶劑后，得到高產率的乙氧基化的產物28。用NMR和質譜鑒定該產物。
使用此相同的方法，由相應的碘化物或溴化物制備表1所列出的產物。對于高沸點的烷基碘化物和溴化物而言，僅使用一當量的烷基鹵化物。
表1的通式表1化合物號R27 H26 Me28 Et29 己基30 Ac31 (CH2)6-N-鄰苯二甲酰亞胺實施例22(3α，4α，5α)3-丁基-3-乙基-4-羥基-7-羥基氨基-5-苯基-2，3，4，5-四氫-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(37)和(3α，4β，5β)3-丁基-3-乙基-4-羥基-7-羥基氨基-5-苯基-2，3，4，5-四氫-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(38)步驟1.2-氯代-5-硝基二苯基甲烷(32)的制備
采用自文獻的方法Synthesis-Stuttgart 9 770-772(1986)Olah G.等于氮氣環境下，向3頸燒瓶中加入在345ml二氯甲烷中的45g(0.172mol)2-氯代-5-硝基二苯酮，將該溶液冷至冰/水溫度。通過加液漏斗緩慢加入在345ml二氯甲烷中的150g(0.172mol)三氟甲磺酸。接著向冷卻的溶液中滴加在345ml二氯甲烷中的30g三乙基硅烷(0.172mol)。重復兩個加入步驟(三氟甲磺酸和三乙基硅烷)。加入完畢后，使所述反應物緩慢升至室溫，并于氮氣環境下攪拌12小時。然后將所述反應混合物傾至1600ml飽和的碳酸氫鈉的冷卻的攪拌溶液中。產生氣體。傾至4升分液漏斗中，分離各層。分離二氯甲烷層，與兩次500ml二氯甲烷的水層萃取液合并。經硫酸鎂干燥二氯甲烷溶液，真空濃縮。使殘留物從己烷中重結晶得到39g產物。經質譜和質子以及碳原子NMR確證構32。
步驟2.2-((2-芐基-4-硝基苯硫基)甲基)-2-乙基己醛(33)的制備
將上述獲得的2-氯代-5-硝基二苯基甲烷產物32(40g，0.156mol)置于配有水冷凝器的2升的2頸燒瓶中。接著加入150ml DMSO和7.18g(0.156mol)硫化鋰，于75℃將該溶液攪拌12小時。將該反應物冷至室溫，然后加入在90ml DMSO中的51.7g甲磺酸酯IV。于氮氣環境下將該反應混合物加熱至80℃。12小時后，用TLC檢測，如果需要加入更多的甲磺酸酯。繼續該反應至反應完成。接著在攪拌下將該反應混合物緩慢傾至1900ml 5％乙酸水溶液中，用4×700ml乙醚萃取，經硫酸鎂干燥。去除乙醚后，分離到82.7g產物。將該物質經硅膠層析進一步純化，用95％己烷和5％乙酸乙酯洗脫。如果在該步驟使用純品甲磺酸酯，那么不需要進一步純化。用質譜和NMR鑒定該產物33。
步驟3.硝基產物33氧化為砜2-((2-芐基-4-硝基苯基磺酰基)甲基)-2-乙基己醛(34)
用于將硫化物33氧化為砜34的方法在前面已經描述過。
步驟4.將34還原為2-((2-芐基-4-羥基氨基苯基磺酰基)甲基)-2-乙基己醛(35)
將15g 34的樣品溶于230ml乙醇中并于氮氣下置于500ml圓底燒瓶中。接著加入1.5g 10％(wt)Pd/C并于室溫下向該溶液中通入氫氣至硝基作用物34消耗完畢。用硅膠TLC可以容易地監測該反應，用80/20己烷/乙酸乙酯洗脫。濾除Pd/C分離出產物35，然后蒸發溶劑乙醇。用NMR和質譜鑒定該產物。
步驟5.2-((2-芐基-4-N，O-二-(叔丁氧基-羰基)羥基氨基苯基磺酰基)甲基)-2-乙基己醛(36)的制備
在250ml圓底燒瓶中攪拌在40ml無水THF中的13.35g(0.0344mol)樣品35。接著加入在7ml THF中的7.52g(0.0344mol)碳酸氫二叔丁酯。于60℃加熱過夜。蒸發THF，重新溶于二氯甲烷中。用1％HCl萃取；然后用5％碳酸氫鈉萃取。
經柱層析進一步純化該產物，首先用90/10己烷/乙酸乙酯洗脫，然后用70/30己烷/乙酸乙酯洗脫。得到產物36(4.12g)，它似乎主要為二-(叔丁氧基羰基)衍生物(經質子NMR鑒定)。
步驟6.(3α，4α，5α)3-丁基-3-乙基-4-羥基-7-羥基氨基-5-苯基-2，3，4，5-四氫-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(37)和(3α，4β，5β)3-丁基-3-乙基-4-羥基-7-羥基氨基-5-苯基-2，3，4，5-四氫-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(38)
向250ml 3頸圓底燒瓶中加入4g(6.8mmol)36和100ml無水THF，于氮氣環境下冷至-78℃。在攪拌和維持-78℃反應溫度下，緩慢加入2.29g叔丁醇鉀(20.4mmol)。于-78℃1小時后，堿加入完畢，通過冰/鹽水浴使溫度升至-10℃。于-10℃3小時后，TLC顯示僅有痕量的36殘留。接著于-10℃向所述反應混合物中加入35ml去離子水并攪拌5分鐘。蒸發大部分THF并加至分液漏斗中，用乙醚萃取至所有的有機物從水相去除。用飽和的氯化鈉洗滌合并的醚相，然后經硫酸鎂干燥。TLC和NMR監測到的僅有的產物為兩種BOC保護的異構體37和38。經硅膠層析分離異構體，用85％己烷和15％乙酸乙酯洗脫；BOC-37(0.71g)和BOC-38(0.78g)。
接著通過使0.87g BOC-38(1.78mmol)與8.7ml 4M HCl(34.8mmol)在二氧六環中反應30分鐘去除BOC保護基團。接著向所述反應混合物中加入4.74g乙酸鈉(34.8mmol)和16.5ml乙醚，攪拌至澄清。轉移至分液漏斗后，用乙醚和水萃取，然后用硫酸鈉干燥醚層。去除醚后，分離到0.665g 38。用相同的方法可以分離到異構體37。
實施例23(3α，4α，5α)3-丁基-3-乙基-7-(正己氨基)-4-羥基-5-苯基-2，3，4，5-四氫-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(40)和(3α，4β，5β)3-丁基-3-乙基-7-(正己氨基)-4-羥基-5-苯基-2，3，4，5-四氫-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(41)步驟1.2-((2-芐基-4-(正己氨基)苯基磺酰基)甲基)-2-乙基己醛(39)
在Fischer porter瓶中稱出0.5g 34(1.2mmol)并于氮氣環境下溶于3.8ml乙醇中。接著加入0.1g Pd/C和3.8ml己醛。密封并加壓至50psi氫氣。攪拌48小時。濾除催化劑并旋轉蒸發溶劑后，通過柱層析(用90/10己烷乙酸乙酯洗脫，然后逐漸增加流動相至70/30己烷/乙酸乙酯)分離到39(0.16g)。用NMR和質譜鑒定該產物。
步驟2.(3α，4α，5α)3-丁基-3-乙基-7-(正己氨基)-4-羥基-5-苯基-2，3，4，5-四氫-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(40)和(3α，4β，5β)3-丁基-3-乙基-7-(正己氨基)-4-羥基-5-苯基-2，3，4，5-四氫-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(41)
于氮氣環境下，向帶有攪拌子的2頸25ml圓底燒瓶中加入0.158g(0.335mmol)39和5ml無水THF。用鹽/水浴冷至-10℃。緩慢加入0.113g叔丁醇鉀(0.335mmol)。于-10℃15分鐘后，經TLC檢測所有的原料均消耗完畢，僅觀察到兩種異構體40和41。接著加入5ml冰冷的10％HCl并于-10℃攪拌5分鐘。轉移至分液漏斗中并用乙醚萃取。經硫酸鈉干燥。此干燥產物(0.143g)的質子NMR顯示僅有兩種異構體40和41存在。經硅膠層析分離該兩種異構體，用90/10己烷乙酸乙酯洗脫，并逐漸增加流動相至70/30己烷/乙酸乙酯。40(53.2mg)；41(58.9mg)。
實施例24作用物40和41胺的季銨化通過與烷基鹵化物反應可以容易地使胺產物如40和41烷基化為季銨鹽。例如在2，6-二甲基吡啶存在下，使在DMF中的40與5個當量的甲基碘反應產生二甲基己基氨基季銨鹽。
實施例25(3α，4β，5β)3-丁基-3-乙基-4-羥基-5-(4-碘代苯基)-2，3，4，5-四氫-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(42)
在25ml圓底燒瓶中，在攪拌下使0.5g(1.3mmol)6d、0.67g三氟甲磺酸汞溶于20ml無水二氯甲烷中。接著加入0.34g碘，于室溫下將該溶液攪拌30小時。然后用50ml二氯甲烷稀釋該反應物，用10ml 1M硫代硫酸鈉洗滌；用10ml飽和的碘化鉀洗滌，經硫酸鈉干燥。見Tetrahedron第50卷，第17期，第5139-5146頁(1994)Bachki，F.等。質譜顯示為6d、一碘化物42和二碘加成物的混合物。用柱層析分離該混合物，用NMR和質譜鑒定42。
實施例26(3α，4β，5β)3-丁基-5-(4-羰基甲氧基苯基)-3-乙基-4-羥基-2，3，4，5-四氫-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(43)
于300psi一氧化碳下，將0.1g 42樣品(0.212mmol)、2.5ml無水甲醇、38μl三乙胺(0.275mmol)、0.3ml甲苯和37mg氯化鈀(0.21mmol)加至玻璃內襯的小型反應器中。于100℃將所述反應物加熱過夜。濾除催化劑，分離高產率的產物。
經NMR和質譜鑒定該產物。
注意酯官能化的產物43可以通過水解轉化為游離酸。
實施例27
(3α，4α，5α)3-丁基-3-乙基-4-羥基-7-甲氧基-5-苯基-2，3，4，5-四氫-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(48)和(3α，4β，5β)3-丁基-3-乙基-4-羥基-7-甲氧基-5-苯基-2，3，4，5-四氫-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(49)步驟1.2-巰基-5-甲氧基二苯酮(50)
根據WO 93/16055所述方法，使66.2g 4-甲氧基苯硫酚與360ml2.5N正丁基鋰、105g四甲基乙二胺和66.7g芐腈在600ml環己烷中反應得到73.2g棕色油狀物，將其經kugelrohr蒸餾去除4-甲氧基苯硫酚，在罐殘留物中得到43.86g粗品50。
步驟2.2-((2-苯甲酰基-4-甲氧基苯硫基)甲基)-2-乙基己醛(51)
根據制備2的方法，使10g(0.04mol)粗品50與4.8g(0.02mol)甲磺酸酯1和3.2ml(0.23mol)三乙胺在50ml二甘醇二甲醚中反應得到10.5g粗品產物，將其經HPLC(5％乙酸乙酯-己烷)純化得到1.7g(22％)51。
步驟3.2-((2-苯甲酰基-4-甲氧基苯基磺酰基)甲基)-2-乙基己醛(52)
根據實施例18方法A步驟2的方法，使1.2g(3.1mmol)51的25ml二氯甲烷溶液與2.0g(6.2mmol)50-60％MCPBA反應得到為黃色油狀物的52 1.16g(90％)。
步驟4.2-((2-芐基-4-甲氧基苯基磺酰基)甲基)-2-乙基己醛(53)
根據實施例18方法A的步驟3的方法5，使1.1g 52氫化得到為黃色油狀物的53(1.1g)。
步驟5.(3α，4α，5α)3-丁基-3-乙基-4-羥基-7-甲氧基-5-苯基-2，3，4，5-四氫-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(48)和(3α，4β，5β)3-丁基-3-乙基-4-羥基-7-甲氧基-5-苯基-2，3，4，5-四氫-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(49)
將1.1g 53、0.36g叔丁醇鉀和25ml無水THF溶液于回流下保持2小時，經實施例18方法A的步驟4所述的處理后得到1.07g粗品產物，經HPLC純化該粗品產物得到為結晶的48 40mg(4％)，mp 153-154℃和為固體的49 90mg(8％)，mp136-140℃。
實施例285-苯基-2，3-二氫螺苯并噻庚因-3，1’-環己烷(57)步驟1.1-(羥基甲基)-環己烷甲醛(54)
用1小時，向100g(0.891mol)環己烷甲醛、76.5g 37％甲醛的225ml甲醇的冷(0℃)混合液中滴加90ml 1N氫氧化鈉。于室溫下將所述反應混合物攪拌48小時，然后蒸發去除甲醇。用水稀釋所述反應混合物，用二氯甲烷萃取。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉干燥并真空濃縮得到濃稠油狀物75g(59.7％)。質子NMR和質譜與該產物一致。
步驟2.1-(甲磺酰基氧基甲基)環己烷甲醛(55)
向醇54(75g，0.54mol)和65.29g(0.57mol)甲磺酰氯的80ml二氯甲烷的冷(0℃)混合液中加入吡啶(47.96g，0.57mol)的40ml二氯甲烷溶液。于室溫下將所述反應混合物攪拌18小時，然后用水驟冷，用濃鹽酸酸化，用二氯甲烷萃取。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉干燥，真空濃縮得到91.63g(77.8％)濃稠油狀物。質子NMR和質譜與該產物一致。
步驟3.1-((2-苯甲酰基苯硫基)甲基)環己烷甲醛(56)
將69g(0.303mol)2-巰基二苯酮、82g(0.303mol)甲磺酸酯55、32g三乙胺和150ml二甘醇二甲醚的混合液攪拌并回流24小時。冷卻該混合液，傾至稀鹽酸中，用二氯甲烷萃取。用10％氫氧化鈉、水、鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉干燥，真空濃縮去除過量的二甘醇二甲醚。將其經硅膠快速柱層析(5％乙酸乙酯∶己烷)純化，得到18.6g(75.9％)黃色油狀物。質子NMR和質譜與產物相符。
步驟4.5-苯基-2，3-二氫螺苯并噻庚因-3，1’-環己烷(57)
向6.19g鋅粉和100ml無水DME混合物中加入三氯化鈦(16.8g，0.108mol)。將所述反應混合物加熱至回流2小時。用1小時將化合物56(8.3g，0.023mol)的50ml DME的溶液滴加至該反應混合物中，將該混合物維持回流18小時。冷卻該混合物，傾至水中，用乙醚萃取。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉干燥，通過硅藻土過濾，真空濃縮。殘留物經HPLC(10％乙酸乙酯∶己烷)純化，得到4.6g(64％)白色固體，mp90-91℃。質子和碳NMR和質譜與產物相符。
實施例298b-苯基-1a，2，3，8b-四氫螺(苯并噻庚因并[4，5-b]-環氧乙烯-2，1’-環己烷)-4，4-二氧化物(58)
于氮氣環境下，用刮鏟逐份向57(4.6g，15mmol)的50ml氯仿溶液中加入55％MCPBA(16.5g，52.6mmol)。將所述反應物維持回流18小時，用10％NaOH(3x)、水和鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，真空濃縮得到5g粗品產物。使其在己烷/乙酸乙酯中重結晶得到4.31g(81％)黃色固體，mp154-155℃。質子和碳NMR和質譜與產物相符。
實施例30反-4-羥基-5-苯基-2，3，4，5-四氫螺(苯并噻庚因-3，1’-環己烷)-1，1-二氧化物(59)
于室溫下，用70psi氫氣將0.5g(1.4mmol)58、20ml乙醇、10ml二氯甲烷和0.4g 10％Pd/C催化劑的混合物氫化3小時。通過硅藻土過濾粗品反應淤漿，蒸發至干。殘留物經HPLC(10％乙酸乙酯-己烷，25％乙酸乙酯-己烷)純化。第一組分為白色固體300mg(60％)，mp99-100℃。質子NMR顯示其為反式異構體。第二組分得到200mg固體，為不純的順式異構體。
實施例31順-4-羥基-5-苯基-2，3，4，5-四氫螺(苯并噻庚因-3，1’-環己烷)-1，1-二氧化物(60)
向0.2g(0.56mmol)59的20ml二氯甲烷溶液中加入8g 50％NaOH和一滴Aliquat-336(氯化甲基三辛基銨)相轉移催化劑。于室溫下，將該反應混合物攪拌10小時。向該反應混合物中加入20g冰，用二氯甲烷(3×10ml)萃取該混合物，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空濃縮回收得到0.15g粗品產物。使其在己烷/乙酸乙酯中重結晶得到125mg白色結晶，mp209-210℃。質子和碳NMR和質譜與產物相符。
實施例32(3α，4α，5α)3-丁基-3-乙基-4-羥基-5-苯基-2，3，4，5-四氫-苯并噻庚因(61)和(3α，4β，5β)3-丁基-3-乙基-4-羥基-5-苯基-2，3，4，5-四氫-苯并噻庚因(62)
向0.5g(1.47mmol)化合物47的5ml無水THF溶液中加入0.17g(1.47mmol)95％叔丁醇鉀。于室溫下將所述反應混合物攪拌18小時，用10ml 10％HCl驟冷。將有機物萃取入二氯甲烷中。經硫酸鎂干燥二氯甲烷萃取物，真空濃縮。殘留物經HPLC(2％乙酸乙酯-己烷)純化，在第二組分得到47mg 61，在第三組分得到38mg 62。質子NMR和質譜與確定結構相符。
實施例33(3α，4α，5α)3-丁基-3-乙基-4-羥基-7-氨基-5-苯基-2，3，4，5-四氫-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(63)和(3α，4β，5β)3-丁基-3-乙基-4-羥基-7-氨基-5-苯基-2，3，4，5-四氫-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(64)
向高壓釜中加入200mg 37的44ml乙醇和.02g 10％Pd/C。通入氮氣后，向該高壓釜中通入100psi氫氣并加熱至55℃。用TLC和質譜監測所述反應，使所述反應進行至所有的37消耗完畢。反應完成后，濾除催化劑，真空去除溶劑，觀察到的唯一的物質為胺63。用此相同方法由38產生64。
實施例34(3α，4α，5α)3-丁基-3-乙基-4-羥基-7-甲氧基-5-(3’-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(65)和(3α，4β，5β)3-丁基-3-乙基-4-羥基-7-甲氧基-5-(3’-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(66)
根據J.Chem.Soc.2431(1958)所述方法，用3-甲氧基芐基氯使e-甲氧基苯酚烷基化得到產率為35％的4-甲氧基-2-(3’-甲氧基芐基)苯酚。用與實施例18方法B相似的方法，將該物質轉化為化合物65，mp138.5-141.5℃和化合物66，mp 115.5-117.5℃。
實施例35(3α，4α，5α)3-丁基-3-乙基-4-羥基-7-甲氧基-5-(3’-三氟甲基)苯基)-2，3，4，5-四氫-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(67)和(3α，4β，5β)3-丁基-3-乙基-4-羥基-7-甲氧基-5-(3’-(三氟甲基)苯基)-2，3，4，5-四氫-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(68)
根據J.Chem.Soc.2431(1958)所述方法，用3-(三氟甲基)芐基氯使4-甲氧基苯酚烷基化得到4-甲氧基-2-(3’-三氟甲基)芐基)苯酚。用與實施例18方法B相似的方法，將該物質轉化為化合物67，mp226.5-228℃和化合物68，mp188-190℃。
實施例36(3α，4α，5α)3-丁基-3-乙基-5-(4’-氟代苯基)-4-羥基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(69)和(3α，4β，5β)3-丁基-3-乙基-5-(4’-氟代苯基)-4-羥基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(70)
根據J.Chem.Soc.2431(1958)所述方法，用4-氟代芐基氯使4-甲氧基苯酚烷基化得到4-甲氧基-2-(4’-氟代芐基)苯酚。用與實施例18方法B相似的方法，將該物質轉化為化合物69和化合物70。
實施例37(3α，4α，5α)3-丁基-3-乙基-5-(3’-氟代苯基)-4-羥基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(71)和(3α，4β，5β)3-丁基-3-乙基-5-(3’-氟代苯基)-4-羥基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(72)
根據J.Chem.Soc.2431(1958)所述方法，用3-氟代芐基氯使4-甲氧基苯酚烷基化得到4-甲氧基-2-(3’-氟代芐基)苯酚。用與實施例18方法B相似的方法，將該物質轉化為化合物71和化合物72。
實施例38(3α，4α，5α)3-丁基-3-乙基-5-(2’-氟代苯基)-4-羥基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(73)和(3α，4β，5β)3-丁基-3-乙基-5-(2’-氟代苯基)-4-羥基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(74)
根據J.Chem.Soc.2431(1958)所述方法，用2-氟代芐基氯使4-甲氧基苯酚烷基化得到4-甲氧基-2-(2’-氟代芐基)苯酚。用與實施例18方法B相似的方法，將該物質轉化為化合物73和化合物74。
實施例39(3α，4α，5α)3-丁基-7-溴代-3-乙基-4-羥基-5-(3’-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(75)和(3α，4β，5β)3-丁基-7-溴代-3-乙基-4-羥基-5-(3’-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(76)
根據J.Chem.Soc.2431(1958)所述方法，用3-甲氧基芐基氯使4-溴代苯酚烷基化得到4-溴代-2-(3’-甲氧基芐基)苯酚。用與實施例18方法B相似的方法，將該物質轉化為化合物75，mp97-101.5℃和化合物76，mp102-106℃。
實施例40(3α，4α，5α)3-丁基-3-乙基-7-溴代-5-(4’-氟代苯基)-4-羥基-2，3，4，5-四氫-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(77)和(3α，4β，5β)3-丁基-3-乙基-7-氟代-5-(4’-氟代苯基)-4-羥基-2，3，4，5-四氫-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(78)
根據J.Chem.Soc.2431(1958)所述方法，用4-氟代芐基氯使4-氟代苯酚烷基化得到4-氟代-2-(4’-氟代芐基)苯酚。用與實施例18方法B相似的方法，將該物質轉化為化合物77，mp228-230℃和化合物78，mp134.5-139℃。
實施例41(3α，4α，5α)3-丁基-3-乙基-7-氟代-4-羥基-5-(3’-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(79)和(3α，4β，5β)3-丁基-3-乙基-7-氟代-4-羥基-5-(3’-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫-苯并噻庚因-1，1-二氧
根據J.Chem.Soc.2431(1958)所述方法，用3-甲氧基芐基氯使4-氟代苯酚烷基化得到4-氟代-2-(3’-甲氧基芐基)苯酚。用與實施例18方法B相似的方法，將該物質轉化為固體化合物79和化合物80，mp153-155℃。
實施例42(3α，4β，5β)3-丁基-3-乙基-5-(4’-氟代苯基)-4-羥基-7-甲硫基-2，3，4，5-四氫-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(81)
于室溫下，將0.68(1.66mmol)化合物77、0.2g(5mmol)甲硫醇鈉和15ml無水DMF的混合物攪拌16天。用乙醚稀釋所述反應混合物，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。真空濃縮該乙醚溶液。殘留物經HPLC(20％乙酸乙酯/己烷)純化。第一組分為不純的(3α，4α，5α)3-丁基-3-乙基-4-羥基-7-甲硫基-5-(4’-氟代苯基)-2，3，4，5-四氫-苯并噻庚因-1，1-二氧化物。第二組分為化合物81，mp185-186.5℃。
實施例43(3α，4β，5β)3-丁基-3-乙基-5-(4’-氟代苯基)-4-羥基-7-(1-吡咯烷基)-2，3，4，5-四氫-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(82)
將0.53g(1.30mmol)化合物78和5ml吡咯烷的混合物保持回流1小時。用乙醚稀釋該混合物，用水和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥。真空濃縮該醚溶液。殘留物在乙醚-己烷中結晶得到化合物82，mp174.5-177℃。
實施例44(3α，4β，5β)3-丁基-3-乙基-5-(4’-氟代苯基)-4-羥基-7-(1-嗎啉基)-2，3，4，5-四氫-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(83)
將0.4g(0.98mmol)化合物78和5.0g(56mmol)嗎啉的混合物保持回流2小時并真空濃縮。用乙醚(30ml)稀釋該殘留物，用水和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥。真空濃縮該醚溶液。殘留物在乙醚-己烷中重結晶得到化合物83，mp176.5-187.5℃。
實施例45(3α，4α，5 α)3-丁基-3-乙基-5-(4’-氟代苯基)-4-羥基-7-甲基-2，3，4，5-四氫-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(84)和(3α，4β，5β)3-丁基-3-乙基-5-(4’-氟代苯基)-4-羥基-7-甲基-2，3，4，5-四氫-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(85)
根據J.Chem.Soc.2431(1958)所述方法，用4-氟代芐基氯使4-甲基苯酚烷基化得到4-甲基-2-(4’-氟代芐基)苯酚。用與實施例18方法B相似的方法，將該物質轉化為化合物84和化合物85。
實施例46(3α，4β，5β)3-丁基-3-乙基-4-羥基-5-(4’-羥基苯基)-7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(86)和(3α，4β，5β)3-丁基-3-乙基-4，7-二羥基-5-(4’-羥基苯基)-2，3，4，5-四氫-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(87)
向0.52(1.2mmol)化合物66的20ml二氯甲烷溶液中加入1.7g(6.78mmol)三溴化硼。將所述反應混合物冷至-78℃并攪拌4分鐘。再向該反應混合物中加入三溴化硼0.3ml，于-78℃將該反應混合物攪拌1小時，用2N HCl驟冷。將有機物萃取入乙醚中。用鹽水洗滌醚層，用硫酸鎂干燥，真空濃縮。殘留物(0.48g)經HPLC(30％乙酸乙酯/己烷)純化。第一組分為白色固體化合物860.11g，mp171.5-173℃。將第二組分從氯仿中結晶得到白色固體化合物870.04g，mp264℃(分解)。
實施例47(3α，4β，5β)3-丁基-3-乙基-4，7-二羥基-5-(4’-氟代苯基)-2，3，4，5-四氫-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(88)
于室溫下使化合物70與過量的三溴化硼反應，根據實施例46所述進行后處理并經HPLC純化后得到化合物88。
實施例48(3α，4β，5β)3-丁基-3-乙基-5-(4’-氟代苯基)-4-羥基-7-(1-氮雜環丁烷基)-2，3，4，5-四氫-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(89)
將0.20g(0.49mmol)化合物78和2.0g(35mmol)氮雜環丁烷的混合物保持回流3小時并真空濃縮。用乙醚(30ml)稀釋該殘留物，用水和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥。在蒸汽浴上濃縮該醚溶液。過濾分離結晶得到為棱晶的化合物89 0.136g，mp196.5-199.5℃。
實施例49(3α，4α，5α)3-丁基-3-乙基-5-(3’-甲氧基苯基)-4-羥基-7-甲硫基-2，3，4，5-四氫-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(90)、(3α，4β，5β)3-丁基-3-乙基-5-(3’-甲氧基苯基)-4-羥基-7-甲硫基-2，3，4，5-四氫-苯并噻庚因-1，1-二氧化物(91)
于60℃，將0.4g(0.95mmol)化合物79、0.08g(1.14mmol)甲硫醇鈉和15ml無水DMF的混合物攪拌2小時。再向該反應混合物中加入1.4mmol的甲硫醇鈉并于60℃將該混合物再攪拌2小時。將該反應混合物與100ml水一起研磨，用二氯甲烷萃取。通過硅藻土過濾二氯甲烷水混合液，用硫酸鎂干燥二氯甲烷層。真空濃縮。第一組分(0.1g)為化合物90，mp117-121℃。第二組分(0.16g)為化合物91，mp68-76℃。
實施例50聚乙二醇官能化的苯并噻庚因A的制備
于氮氣環境下，向50ml圓底燒瓶中加入0.54g M-Tres-5000(聚乙二醇tresylate[甲氧基-PEC-Tres，分子量5000]由Shearwater PolymersInc.2130 Memorial Parkway，SW，Huntsville，Alabama 35801購得)、0.055g化合物136號、0.326 CsCO3和2ml無水乙腈。于30℃將該反應物攪拌5天，然后過濾該溶液以去除鹽。接著，真空去除乙腈，使產物溶于THF中，然后加入己烷使其沉淀。從溶劑混合液(THF/己烷)中過濾分離聚合物沉淀。繼續該沉淀步驟至在沉淀產物中檢測不到(TLC SiO2)化合物136號為止。接著，使聚合物沉淀溶于水中，過濾，并通過纖維素滲析管(Spectrum_，45mm×0.5ft，截留1000MW)滲析水溶性聚合物48小時。然后從滲析管中取出聚合物溶液并冷凍至干燥。NMR與所需產物A相符，凝膠過濾層析顯示存在4500MW的聚合物，也證實無游離的化合物136號存在。該物質在體外細胞測定IBAT中具有活性。
實施例51化合物140的制備
向2頸50ml圓底燒瓶中加入0.42g Tres-3400(聚乙二醇Tresylate[Tres-PEC-Tres，分子量3400]由Shearwater Polymers Inc.2130Memorial Parkway，SW，Huntsville，Alabama 35801購得)、0.1g碳酸鉀、0.100g化合物111號和5ml無水DMF。于27℃攪拌6天。TLC表明原料化合物111號消失。將該溶液轉移至分液漏斗中，用50ml二氯甲烷稀釋，然后用水萃取。通過旋轉蒸發儀將有機層蒸發至干。干重0.4875g。接著，將聚合物溶于水中，然后于40℃通過纖維素滲析管(Spectrum_7，45mm×0.5ft，截留1000MW)滲析水溶性聚合物48小時。然后從滲析管中取出聚合物溶液并冷凍至干燥(0.341g)。NMR與所需產物B相符。
實施例52
向10ml小瓶中加入0.21g化合物136號(0.5mmol)、0.17g(1.3mmol)碳酸鉀、0.6g(1.5mmol)1，2-雙-(2-碘代乙氧基)-乙烷和10mlDMF。于室溫下將該反應物攪拌4天，然后通過用乙醚/水洗滌處理。將醚層蒸發至干，經硅膠柱分離所述產物化合物134號，用80/20己烷乙酸乙酯洗脫。
實施例53
實施例54
于10℃氮氣環境下，向2頸25ml圓底燒瓶中加入0.5g(1.24mmol)的69462、13ml無水DMF、0.055g 60％NaH分散液和0.230g(0.62mmol)1，2-雙[2-碘代乙氧基乙烷]。然后，將反應物緩慢加熱至40℃。14小時后，所有的化合物113號消耗完畢，將所述反應物冷至室溫，用乙醚/水萃取。將醚層蒸發至干，然后經硅膠層析(80/20乙酸乙酯/己烷)。用NMR和質譜鑒定分離的化合物112號(0.28g)。
實施例55
在50ml圓底燒瓶中，加入0.7g(1.8mmol)化合物136號、0.621g碳酸鉀、6ml DMF和0.33g 1，2-雙[2-碘代乙氧基乙烷]。于40℃氮氣環境下攪拌12小時。用與化合物112號制備相同方法處理和分離。
實施例56和57(化合物131號和137號)這些化合物的組成如表3所示。
用與實施例55相同的方法，但使用適當的苯并噻庚因。
實施例58(化合物139號)該化合物的組成如表3所示。
用與實施例55相同的方法，但使用適當的苯并噻庚因1，6二碘代己烷代替1，2-雙[2-碘代乙氧基乙烷]。
實施例59(化合物101號)
通過使7-NH2苯并噻庚因與1，12-十二碳二羧酸或酰鹵縮合制備該化合物。
實施例60(化合物104號)
用三乙基硅烷和三氟甲磺酸將2-氯代-4-硝基二苯酮還原為2-氯代-4-硝基二苯基甲烷32。使32與硫化鋰反應，接著使產生的硫化物與甲磺酸酯IV反應得到硫化物-醛XXIII。用兩當量的MCPBA氧化XXIII產生砜-醛XXIV(見流程5)。在同一反應容器中，在55℃用100psi氫氣并在鈀炭催化下還原砜-醛XXV甲醛12小時產生取代的二甲胺衍生物XXVIII。用叔丁醇鉀使XXVII環化產生本發明化合物104號的取代的氨基衍生物的混合物。
流程6
實施例61
向1盎司Fisher-porter瓶中加入0.14g(0.34mmol)的70112、0.97g(6.8mmol)甲基碘和7ml無水乙腈。加熱至50℃4天。通過濃縮為1ml乙腈溶液分離化合物192號的季鹽，然后用乙醚沉淀。
實施例62
將0.1g(0.159mmol)化合物134號樣品溶于在Fischer-porter瓶中的15ml無水乙腈中，然后于0℃向該溶液中通入三甲胺5分鐘，接著封口并溫熱至室溫。將該反應物攪拌過夜，旋轉蒸發去除溶劑分離所需產物。
實施例63(化合物295號)
使在0℃的1ml乙腈中的氫化鈉60％(11mg，0.27mmol)與在0℃的2.5ml乙腈中的0.248mmol(.10g)化合物54號反應。接著，與0.(980g，2.48mmol)1，2-雙[2-碘代乙氧基乙烷]反應。溫熱至室溫后，攪拌14小時。經柱層析分離該產物。
實施例64(化合物286號)
根據與實施例86所述相同的方法，在下(見化合物118號)，制備并純化為無色固體的目標化合物； mp 180-181℃；1H NMR(CHCl3)δ0.85(t，J＝6Hz，3H_，0.92(t，J＝6Hz，3H)，1.24-1.42(m，2H)，1.46-1.56(m，1H)，1.64-1.80(m，1H)，2.24-2.38(m，1H)，3.15(AB，JAB＝15Hz，Δv＝42Hz，2H)，4.20(d，J＝8Hz，1H)，5.13(s，2H)，5.53(s，1H)，6.46(s，1H)，6.68(s，1H)，7.29-7.51(m，10H)，7.74(d，J＝8Hz，1H)，8.06(d，J＝8Hz，1H).FABMS m/z 494(M+H)，HRMS計算值(M+H)494.2001，實測值494.1993.計算值C23H31NO5SC，68.13；H，6.33；N，2.84. 實測值C，68.19；H，6.56；N，2.74.
實施例65(化合物287號)
根據與實施例89所述相同的方法，在下(見化合物121號)，制備并純化為無色固體的目標化合物；mp 245-246℃，1H NMR(CDCl3)δ0.84(t，J＝6Hz，3H)，0.92(t，J＝6Hz，3H)，1.28，(d，J＝8Hz，1H)，1.32-1.42(m，1H)，1.48-1.60(m，1H)，1.64-1.80(m，1H)，2.20-2.36(m，1H)，3.09(AB，JAB＝15Hz，Δv＝42Hz，2H)，3.97(bs，2H)，4.15(d，J＝8Hz，1H)，5.49(s，1H)，5.95(s，1H)，6.54(d，J＝7Hz，1H)，7.29-7.53(m，5H)，7.88(d，J＝8Hz，1H)；ESMS 366(M+Li).計算值C20H25NO3SC，66.82；H，7.01；N，3.90. 實測值C，66.54；H，7.20；N，3.69.
實施例66(化合物288號)
根據與實施例89所述相同的方法，在下(見化合物121號)，制備并用硅膠層析純化得到為無色固體的所需化合物mp 185-186℃；1H NMR (CDCl3)δ1.12(s，3H)，1.49(s，3H)，3.00(d，J＝15Hz，1H)，3.28(d，J＝15Hz，1H)，4.00(s，1H)，5.30(s，1H)，5.51(s，1H)，5.97(s，1H)，6.56(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，7.31-7.52(m，5H)，7.89(d，J＝8.4Hz，1H).MS(FAB+)(M+H)m/z 332.
實施例67(化合物289號)
根據與實施例89所述相同的方法(見化合物121號)，制備目標化合物并用硅膠層析純化得到為白色固體的所需產物
mp 205-206℃；1H NMR(CDCl3)δ0.80-0.95(m，6H)，1.10-1.70(m，7H)，2.15(m，1H)，3.02(d，J＝15.3Hz，2H)，3.15(d，J＝15.1Hz，2H)，3.96(s，br，2H)，4.14(d，J＝7.8Hz，1H)，5.51(s，1H)，5.94(d，J＝2.2，1H)，6.54(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.28-7.50(m，6H)，7.87(d，J＝8.5Hz，1H).MS(FA3)m/z 388(M+H).
實施例68(化合物290號)
根據與實施例89所述相同的方法，在下(見化合物121號)，制備并純化得到為無色固體的目標化合物 mp＝96-98℃，1H NMR(CDCl3)δ0.92(t，J＝7Hz，6H)，1.03-1.70(m，11H)，2.21(t，J＝8Hz，1H)，3.09(AB，JAB＝-18Hz，Δv＝38Hz，2H)，3.96(bs，2H)，4.14(d，J＝7Hz，1H)，5.51(s，1H)，5.94(s，1H)，6.56(d，J＝9Hz，1H)，7.41-7.53(m，6H)，7.87(d，J＝8Hz，1H)；FABMS m/z 416(M+H).
實施例69
根據與實施例86所述相同的方法，在下(見化合物118號)，制備并純化得到為無色固體的目標化合物1H NMR(CDCl3)δ0.91(t，J＝7Hz，6H)，1.02-1.52(m，11H)，1.60-1.70(m，1H)，2.23(t，J＝8Hz，1H)，3.12(AB，JAB＝18Hz，Δv＝36Hz，2H)，4.18(d，J＝7Hz，1H)，5.13(s，2H)，5.53(s，1H)，6.43(s，1H)，6.65(s，1H)，7.29-7.52(m，10H)，7.74 (d，J＝9Hz，1H)，8.03(d，J＝8Hz，1H)；ESMS m/z 556(M+Li).
實施例70(化合物292號)
根據與實施例89所述相同的方法，在下(見化合物121號)，制備并純化得到為無色固體的目標化合物
mp＝111-112.5℃，1H NMR(CDCl3)δ0.90(t，J＝8Hz，6H)，1.03-1.50(m，10H)，1.55-1.70(m，2H)，2.18(t，J＝12Hz，2H)，3.07(AB，JAB＝15Hz，Δv＝45Hz，2H)，4.09(bs，2H)，5.49(s，1H)，5.91(s，1H)，6.55(d，J＝9Hz，1H)，7.10(t，J＝7Hz，2H)，7.46(t，J＝6Hz，2H)，7.87(d，J＝9Hz，1H).
實施例71(化合物293號)
在化合物290號制備中，用BBr3由化合物291號中分離目標化合物1H NMR(CDCl3)δ0.85(t，J＝6Hz，6H)，0.98-1.60(m，10H)，1.50-1.66(m，2H)，2.16(t，J＝8Hz，1H)，3.04(AB，JAB＝15Hz，Δv＝41Hz，2H)，4.08(s，1H)，4.12(s，1H)，5.44(s，1H)，5.84(s，1H)，6.42(d，J＝9Hz，1H)，7.12(d，J＝8Hz，2H)，7.16-7.26(m，10H)，7.83(d，J＝8Hz，1H)； ESMS m/z 512(M+Li).
實施例72(化合物294號)根據實施例60(化合物104號)所述相同的方法，制備并純化為無色固體的目標化合物1H NMR(CDCl3)δ0.90(t，J＝6Hz，6H)，1.05-1.54(m，9H)，1.60-1.70(m，1H)，2.24(t，J＝8Hz，1H)，2.80(s，6H)，3.05(AB，JAB＝15Hz，Δv＝42 Hz，2H)，4.05-4.18(m，2H)，5.53(s，1H)，5.93(s，1H)，6.94(d，J＝9Hz，1H)，7.27-7.42(m，4H)，7.45(d，J＝8Hz，2H)，7.87(d，J＝9Hz，1H)；ESMS m/z 444(M+H).
實施例33-72化合物的結構如表3和3A所示。
實施例73-79、87、88和91-102在每種情況下，用實施例1-72所述的一般的方法，引入適當的取代基，制備具有表3所示結構的化合物。在上述反應流程中說明的原料根據本領域熟知的有機合成原理進行變化，以便在苯并環的4-位和5-位引入指定的取代基(R3、R4、R5、R6)和在指定位置引入指定的取代基(Rx)。
實施例73-102產生的化合物的結構列于表3和表3A中。
實施例80-84115、116、111、113的制備4-氯代-3-[4-甲氧基-苯基甲基]-硝基苯的制備在500ml 2頸圓底燒瓶中稱出68.3g五氯化磷(0.328mol，1.1eq)。加入50ml氯苯。緩慢加入60g 2-氯代-5-硝基苯甲酸(0.298mol)。于室溫氮氣環境下攪拌過夜，然后于50℃加熱1小時。
高度真空去除氯苯。用己烷洗滌殘留物。干重為55.5g。
在同一圓底燒瓶中，用100ml苯甲醚(約3.4eq)溶解由上述得到的酰氯(55.5g，0.25mol)。用冰浴冷卻溶液，同時通入氮氣。緩慢加入40.3g三氯化鋁(1.2eq，0.3mol)。于氮氣下攪拌24小時。
24小時后，將所述溶液傾至300ml 1N HCl溶液(冷)中。攪拌15分鐘。用乙醚萃取數次。用2％氫氧化鈉水溶液萃取有機層一次，然后用水萃取兩次。用硫酸鎂干燥有機層，真空干燥。用乙醚然后用乙醇充分洗滌固體，然后干燥。Wt＝34.57g(為間、鄰和對位的混合物)。元素理論值 實測值C 57.65 57.45H 3.46 5.51N 4.84.8Cl12.15 12.16下一步用三氟甲磺酸和三乙基硅烷還原酮，用乙酸乙酯/己烷結晶得到純品4-氯代-3-[4-甲氧基-苯基甲基]-硝基苯。
然后根據由2-氯代-4-硝基苯基甲烷合成117和118中所述，使4-氯代-3-[4-甲氧基-苯基甲基]-硝基苯反應。由這些步驟可以合成115和116。用制備化合物121的方法可以合成化合物111和113。
通過使116與乙基硫醇和三氯化鋁反應可以制備化合物114。
實施例85和86117和118的制備用三乙基硅烷和三氟甲磺酸將2-氯代-4-硝基二苯酮還原為2-氯代-4-硝基二苯基甲烷32。使32與硫化鋰反應，接著使產生的硫化物與甲磺酸酯IV反應得到硫化物-醛XXIII。用兩當量的MCPBA氧化XXIII產生砜-醛XXIII。用兩當量的MCPBA氧化XXIII產生砜-醛XXIV(見流程5)。
將砜-醛(31.8g)溶于乙醇/甲苯中，置于有100ml甲苯和100ml乙醇以及3.2g10％Pd/C的parr反應器中，加熱至55℃并通入氫氣100psi14小時。然后過濾該反應物以去除催化劑。然后使由該反應得到的胺產物(.076mol，29.5g)在35g碳酸鉀存在下，在甲苯中與氯代甲酸芐酯(27.4g)反應并于室溫下攪拌過夜。經用水萃取處理后，經從甲苯/己烷中沉淀進一步純化CBZ保護的胺產物。
然后使CBZ保護的胺產物與3個當量的叔丁醇鉀在THF中于0℃反應，得到化合物117和118，使它們經硅膠柱層析分離。
實施例89和90121或122的制備將化合物118(.013mol，6.79g)溶于135ml無水氯仿中，冷至-78℃，接著加入1.85ml三溴化硼(4.9g)，使該反應物溫熱至室溫。1.5小時后反應完成。于0℃加入10％碳酸鉀驟冷該反應物，用乙醚萃取。去除乙醚得到化合物121。用類似的方法由化合物117可以產生122。
實施例93-96分別用基本上與上述化合物115、116、111和113相同的方法制備表3所列出的化合物126、127、128和129，但是用氟代苯作為原料代替苯甲醚。表3特定化合物(#102-111，113-130，132-134，136，138，142-144，262-296)
Cp#R1R2R3R4R5R6(Rx)q102Et-n-Bu- HO-H-Ph- H-I-，7-(CH3)3N+-103n-Bu- Et-HO-H-Ph- H-I-，7-(CH3)3N+-104Et-n-Bu- HO-H-Ph- H-7-(CH3)2N-105Et-n-Bu- HO-H-Ph- H-7-CH3SO2NH-106Et-n-Bu- HO-H-Ph- H-7-Br-CH2-CONH-107n-Bu- Et-HO-H-p-n- H-7-NH2-C10H21--O-Ph-108Et-n-Bu- HO-H-Ph- H-7-C5H11CONH-109Et-n-Bu- HO-H-p-n- H-7-NH2-C10H21--O-Ph-110Et-n-Bu- HO-H-Ph- H-7-CH3CONH-111n-Bu- Et-HO-H- p-HO-Ph-H-7-NH2-113Et-n-Bu- HO-H- p-HO-Ph-H-7-NH2-114Et-n-Bu- HO-H- p-CH3O-Ph- H-7-NH2-115n-Bu- Et-HO-H- p-CH3O-Ph- H-7-NH-CBZCp#R1R2R3R4R5R6(Rx)q116Et-n-Bu- HO-H-p-CH3O-Ph- H-7-NH-CBZ117 n-Bu-Et- HO-H-Ph- H-7-NH-CBZ118Et-n-Bu- HO-H-Ph- H-7-NH-CBZ119Et-n-Bu- HO-H-Ph- H-7-NHCO2-t-Bu120 n-Bu-Et- HO-H-Ph- H-7-NHCO2-t-Bu121Et-n-Bu- HO-H-Ph- H-7-NH2-122 n-Bu-Et- HO-H-Ph- H-7-NH2-123Et-n-Bu- HO-H-Ph- H-7-n-C6H13-NH-124 n-Bu-Et- HO-H-Ph- H-7-n-C6H13-NH-125Et-n-Bu- HO-H-Ph- H-I-，8-(CH3)3)N+(CH2CH2O)3-126 n-Bu-Et- HO-H-p-F-Ph- H-7-NH-CBZ127 n-Bu-Et- HO-H-p-F-Ph- H-7-NH2-128Et-n-Bu- HO-H-p-F-Ph- H-7-NH-CBZ129Et- n-Bu- HO-H-p-F-Ph- H-7-NH2-130Et-n-Bu- HO-H-Ph- H-I-，8-(CH3)3N+C6H12O-132Et-n-Bu- HO-H-Ph- H-8-苯鄰二甲酰亞胺基C6H12O-133Et-n-Bu- HO-H-Ph- H-8-n-C10H21-Cp#R1R2R3R4R5R6(Rx)q134Et-n-Bu- HO- H-Ph- H- 8-I-(C2H4O)3-136Et-n-Bu- HO- H-Ph- H- 8-HO-138n-Bu- Et-HO- H-Ph- H- 8-CH3CO2-142Et-n-Bu- H- HO- H- m-CH3O-Ph- 7-CH3S-143Et-n-Bu- HO- H-m-CH3O-Ph- H- 7-CH3S-144Et-n-Bu- HO- H-p-F-Ph- H- 7-(N)-氮雜環丁烷262Et-n-Bu- HO- H-m-CH3O-Ph- H- 7-CH3O-263Et-n-Bu- H- HO- H- m-CH3O-Ph- 7-CH3O-264Et-n-Bu- HO- H-m-CF3-Ph- H- 7-CH3O-265Et-n-Bu- H- HO- H- m-CF3-Ph- 7-CH3O-266Et-n-Bu- HO- H-m-HO-Ph-H- 7-HO-267Et-n-Bu- HO- H-m-HO-Ph-H- 7-CH3O-268Et-n-Bu- HO- H-p-F-Ph- H- 7-CH3O-269Et-n-Bu- H- HO- H- p-F-Ph- 7-CH3O-270Et-n-Bu- HO- H-p-F-Ph- H- 7-HO-271Et-n-Bu- HO- H-m-CH3O-Ph- H- 7-Br-272Et-n-Bu- H- HO- H- m-CH3O-Ph- 7-Br-273Et-n-Bu- H- HO- H- p-F-Ph- 7-F-274Et-n-Bu- HO- H-p-F-Ph- H- 7-F-Cp#R1R2R3R4R5R6(Rx)q275Et- n-Bu- H- HO- H- m-CH3O-Ph- 7-F-276Et- n-Bu- HO- H-m-CH3O-Ph- H- 7-F-277Et- n-Bu- HO- H-m-F-Ph- H- 7-CH3O-278Et- n-Bu- H- HO- H- O-F-Ph- 7-CH3O-279Et- n-Bu- H- HO- H- m-F-Ph- 7-CH3O-280Et- n-Bu- HO- H-O-F-Ph- H- 7-CH3O-281Et- n-Bu- HO- H-p-F-Ph- H- 7-CH3S-282Et- n-Bu- HO- H-p-F-Ph- H- 7-CH3-283Et- n-Bu- H- HO- H- p-F-Ph- 7-CH3-284Et- n-Bu- HO- H-p-F-Ph- H- 7-(N)-嗎啉285Et- n-Bu- HO- H-p-F-Ph- H- 7-(N)-吡咯烷286Et- Et-HO- H-Ph- H- 7-NH-CBZ-287Et- Et-HO- H-Ph- H- 7-NH2-288CH3- CH3- HO- H-Ph- H- 7-NH2-289n- n- HO- H-Ph- H- 7-NH2-C3H7-C3H7-290n-Bu- n-Bu- HO- H-Ph- H- 7-NH2-291n-Bu- n-Bu- HO- H-Ph- H- 7-NH-CBZ-292n-Bu- n-Bu- HO- H-p-F-Ph- H- 7-NH2-Cp#R1R2R3R4R5R6(Rx)q293n-Bu- n-Bu- HO- H-Ph- H-7-PhCH2N-294n-Bu- n-Bu- HO- H-Ph- H-7-(CH3)2N-295Et- n-Bu- HO- H-p-I-H-7-NH2-(C2H4O)3-Ph-296Et- n-Bu- HO- H-I-，p- H-7-NH2-(CH3)3N+(C2H4O)3-Ph-
表3A橋鏈苯并噻庚因(#101，112，131，135，137，139-141)
CPD#101(實施例59)
CPD#112(實施例53)
CPD#135(實施例55)
CPD#137(實施例57)
CPD#139(實施例58)
PEG＝3400分子量聚乙二醇橋CPD#140(實施例51)
CPD#141(實施例50)
實施例104-231在每種情況下，用實施例1-72所述的一般的方法，引入適當的取代基，包括當需要時使用本領域熟知的其它普通的合成方法制備具有表4所示結構的化合物。在上述反應流程中說明的原料根據本領域熟知的有機合成原理變化，以便在苯并環的4-位和5-位引入指定的取代基(R3、R4、R5、R6)和在指定位置引入指定的取代基(Rx)。
表4另外的化合物 #1(#302-312，314-430)
Cpd# R5(Rx)q302p-F-Ph- 7-(1-氮雜環丁烷)303p-F-Ph- 7-EtS-304p-F-Ph- 7-CH3S(O)-305p-F-Ph- 7-CH3S(O)2-306p-F-Ph- 7-PhS-307p-F-Ph- 7-CH3S-9-CH3S-308p-F-Ph- 7-CH3O-9-CH3O-309p-F-Ph- 7-Et-310p-F-Ph- 7-iPr-311p-F-Ph- 7-t-Bu-312p-F-Ph- 7-(1-吡唑)-314m-CH3O-Ph7-(1-氮雜環丁烷)315m-CH3O-Ph- 7-(1-氮雜環丁烷)316m-CH3O-Ph- 7-EtS-317m-CH3O-Ph- 7-CH3S(O)-318m-CH3O-Ph- 7-CH3S(O)2-319m-CH3O-Ph- 7-PhS-320 m-CH3O-Ph 7-CH3S-9-CH3S-321 m-CH3O-Ph 7-CH3O-9-CH3O-322 m-CH3O-Ph 7-Et-323 m-CH3O-Ph 7-iPr-324 m-CH3O-Ph 7-t-Bu-325 p-F-Ph- 6-CH3O-7-CH3O-8-CH3O-326 p-F-Ph- 7-(1-氮雜環丁烷)9-CH3-327 p-F-Ph- 7-EtS-9-CH3-328 p-F-Ph- 7-CH3S(O)-9-CH3-329 p-F-Ph- 7-CH3S(O)2-9-CH3-330 p-F-Ph- 7-PhS-9-CH3-331 p-F-Ph- 7-CH3S-9-CH3-332 p-F-Ph- 7-CH3O-9-CH3-333 p-F-Ph- 7-CH3-9-CH3-334 p-F-Ph- 7-CH3O-9-CH3O-335 p-F-Ph- 7-(1-吡咯)336 p-F-Ph- 7-(N)N′-甲基哌嗪337 p-F-Ph- Ph-338p-F-Ph-7-CH3C(＝CH2)-339p-F-Ph-7-環丙基340p-F-Ph-7-(CH3)2NHN-341p-F-Ph-7-(N)-氮雜環丁烷9-CH3S-342p-F-Ph-7-(N-吡咯烷)9-CH3S-343p-F-Ph-7-(CH3)2N-9-CH3S-344m-CH3O-Ph-7-(1-吡唑)345m-CH3O-Ph-7-(N)N′-甲基哌嗪346m-CH3O-Ph-Ph-347m-CH3O-Ph-7-CH3C(＝CH2)-348m-CH3O-Ph-7-環丙基349m-CH3O-Ph-7-(CH3)2NHN-350m-CH3O-Ph-7-(N)-氮雜環丁烷9-CH3S-351m-CH3O-Ph-7-(N-吡咯烷)-9-CH3S-352m-CH3O-Ph-7-(CH3)2N-9-CH3S-353m-CH3O-Ph-6-CH3O-7-CH3O-8-CH3O-354m-CH3O-Ph-7-(1-氮雜環丁烷)9-CH3-355m-CH3O-Ph-7-EtS-9-CH3-356m-CH3O-Ph-7-CH3S(O)-9-CH3-357m-CH3O-Ph- 7-CH3S(O)2-9-CH3-358m-CH3O-Ph- 7-PhS-9-CH3-359m-CH3O-Ph- 7-CH3S-9-CH3-360m-CH3O-Ph- 7-CH3O-9-CH3-361m-CH3O-Ph- 7-CH3-9-CH3-362m-CH3O-Ph- 7-CH3O-9-CH3O-363噻吩-2-基 7-(1-氮雜環丙烷)364噻吩-2-基 7-EtS-365噻吩-2-基 7-CH3S(O)-366噻吩-2-基 7-CH3S(O)2-367噻吩-2-基 7-PhS-368噻吩-2-基 7-CH3S-9-CH3S-369噻吩-2-基 7-CH3O-9-CH3O-370噻吩-2-基 7-Et-371噻吩-2-基 7-iPr-372噻吩-2-基 7-t-Bu-373噻吩-2-基 7-(1-吡咯)-374噻吩-2-基 7-CH3O-375噻吩-2-基 7-CH3S-376噻吩-2-基 7-(1-氮雜環丁烷)377噻吩-2-基 7-Me-3785-Cl-噻吩-2-基7-(1-氮雜環丁烷)3795-Cl-噻吩-2-基7-(1-氮雜環丙烷)3805-Cl-噻吩-2-基7-EtS-3815-Cl-噻吩-2-基7-CH3S(O)-3825-Cl-噻吩-2-基7-CH3S(O)2-3835-Cl-噻吩-2-基7-PhS-3845-Cl-噻吩-2-基7-CH3S-9-CH3S-3855-Cl-噻吩-2-基7-CH3O-9-CH3O-3865-Cl-噻吩-2-基7-Et-3875-C1-噻吩-2-基7-iPr-3885-Cl-噻吩-2-基7-t-Bu-3895-Cl-噻吩-2-基7-CH3O-3905-Cl-噻吩-2-基7-CH3S-3915-Cl-噻吩-2-基7-Me392噻吩-2-基 7-(1-氮雜環丁烷)9-CH3-393噻吩-2-基 7-EtS-9-CH3-394噻吩-2-基 7-CH3S(O)-9-CH3-395噻吩-2-基 7-CH3S(O)2-9-CH3-396噻吩-2-基 7-PhS-9-CH3-397噻吩-2-基 7-CH3S-9-CH3-398噻吩-2-基 7-CH3O-9-CH3-399 噻吩-2-基 7-CH3-9-CH3-400 噻吩-2-基 7-CH3O-9-CH3O-401 噻吩-2-基 7-(1-吡唑)402 噻吩-2-基 7-(N)N′-甲基哌嗪403 噻吩-2-基 Ph-404 噻吩-2-基 7-CH3C(＝CH2)-405 噻吩-2-基 7-環丙基406 噻吩-2-基 7-(CH3)2NHN-407 噻吩-2-基 7-(N)-氮雜環丁烷9-CH3S-408 噻吩-2-基 7-(N-吡咯烷)9-CH3S-409 噻吩-2-基 7-(CH3)2N-9-CH3S-411 5-Cl-噻吩-2-基 7-(1-pyrazrole)412 5-Cl-噻吩-2-基 7-(N)N′-甲基哌嗪413 5-Cl-噻吩-2-基 Ph-414 5-Cl-噻吩-2-基 7-CH3C(＝CH2)-415 5-Cl-噻吩-2-基 7-環丙基416 5-Cl-噻吩-2-基 7-(CH3)2NHN-417 5-Cl-噻吩-2-基 7-(N)-氮雜環丁烷9-CH3S-418 5-Cl-噻吩-2-基 7-(N-吡咯烷)-9-CH3S-419 5-Cl-噻吩-2-基 7-(CH3)2N-9-CH3S-4205-Cl-噻吩-2-基7-(1-氮雜環丁烷)9-CH3-4215-Cl-噻吩-2-基7-EtS-9-CH3-4225-Cl-噻吩-2-基7-CH3S(O)-9-CH3-4235-Cl-噻吩-2-基7-CH3S(O)2-9-CH3-4245-Cl-噻吩-2-基7-PhS-9-CH3-4255-Cl-噻吩-2-基7-CH3S-9-CH3-4265-Cl-噻吩-2-基7-CH3O-9-CH3-4275-Cl-噻吩-2-基7-CH3-9-CH3-4285-Cl-噻吩-2-基7-CH3O-9-CH3O-429噻吩-2-基 6-CH3O-7-CH3O-8-CH3O-4305-Cl-噻吩-2-基6-CH3O-7-CH3O-8-CH3O-
實施例232-1394在每種情況下，用實施例1-72所述的一般的方法，引入適當的取代基，包括當需要時使用本領域熟知的其它普通的合成方法制備具有表1所示結構的化合物。在上述反應流程中說明的原料根據本領域熟知的有機合成原理變化，以便在苯并環的4-位和5-位引入指定的取代基(R3、R4、R5、R6)和在指定位置引入指定的取代基(Rx)。
實施例1395二丁基4-氟代苯二醛
步驟1二丁基4-氟代苯二醛的制備于室溫下，向17.5g(123mmol)2，5-二氟苯甲醛(Aldrich)的615mlDMSO的攪拌溶液中加入6.2g(135mmol)硫化鋰(Aldrich)。于75℃將深紅色溶液攪拌1.5小時或直至原料完全消耗，然后于約50℃加入34g(135mmol)二丁基甲磺酸酯醛(dibutyl mesylate aldehyde)。于75℃將該反應混合物攪拌3小時或直至該反應完成。將冷溶液傾至水中，用乙酸乙酯萃取。用水將合并的萃取物洗滌數次，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮。硅膠層析純化粗品產物得到23.6g(59％)為黃色油狀物的氟代苯二醛1H NMR(CDCl3)d0.87(t，J＝7.05Hz，6H)，1.0-1.4(m，8H)，1.5-1.78(m，54H)，3.09(s，2H)，7.2-7.35(m，1H)，7.5-7.6(m，2H)，9.43(s，1H)，10.50(d，J＝2.62Hz，1H).
步驟2二丁基4-氟代芐醇的制備于-60℃，通過注射器向步驟1獲得的所述二醛22.6g(69.8mmol)的650ml THF溶液中加入69.8ml(69.8mmol)DIBAL(1M在THF中)。于-40℃，將所述反應混合物攪拌20小時。于-40℃向該冷溶液中加入足量的乙酸乙酯以驟冷過量的DIBAL，接著加入3NHCl。用乙酸乙酯萃取該混合物，用水洗滌，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮。硅膠層析純化粗品產物得到13.5g(58％)回收的原料和8.1g(36％)為無色油狀物的所需的氟代芐醇1H NMR(CDCl3)d 0.88(t，J＝7.05Hz，6H)，1.0-1.4(m，8H)，1.5-1.72(m，4H)，1.94(br s，1H)，3.03(5，2H)，4.79(s，2H)，6.96(dt，J＝8.46，3.02Hz，1H)，7.20(dd，J＝9.47，2.82Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.67，5.64，1H)，9.40(s，1H).
步驟3二丁基4-氟代芐基溴的制備于-40℃，向由步驟2獲得的8.1g(25mmol)芐醇的100ml DMF溶液中加入47g(50mmol)溴化溴代三苯基鏻(Aldrich)。將產生的溶液在冷卻下攪拌30分鐘，然后溫熱至0℃。向該混合物中加入10％亞硫酸鈉和乙酸乙酯溶液。用水將萃取物洗滌數次，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮。將該混合物在少量的乙酸乙酯/己烷混合液(1∶4)中攪拌，通過硅膠墊過濾，用相同的溶劑混合液洗脫。真空濃縮合并的濾液得到為無色油狀物的所需產物9.5g(98％)1H NMR(CDCl3)d 0.88(t，J＝7.05Hz，6H)，1.0-1.4(m，8H)，1.55-1.78(m，4H)，3.11(s，2H)，4.67(s，2H)，7.02(dt，J＝8.46，3.02Hz，1H)，7.15(dd，J＝9.47，2.82Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.67，5.64，1H)，9.45(s，1H).
步驟4磺酰基4-氟代芐基溴的制備于0℃，向由步驟3獲得的8.5g(25mmol)硫化物的200ml二氯甲烷溶液中加入15.9g(60mmol)的mCPBA(64％過酸)。將產生的溶液冷卻下攪拌10分鐘，然后室溫下攪拌5小時。向該混合物中加入10％的亞硫酸鈉和乙酸乙酯溶液。用飽和的碳酸鈉洗滌萃取物數次，干燥(硫酸鎂)，真空濃縮得到為無色油狀物的所需產物10.2g(98％)1H NMR(CDCl3)d 0.91(t，J＝7.05Hz，6H)，1.03-1.4(m，8H)，1.65-1.82(m，2H)，1.90-2.05(m，2H)，3.54(s，2H)，5.01(s，2H)，7.04-7.23(m，1H)，7.30(dd，J＝8.87，2.42Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.86，5.64，1H)，9.49(s，1H).
一般流程X
實施例1396
一般流程X在極性溶劑(如DMF、DMA、DMSO等)中用硫化鋰或其它親核硫化物陰離子對適當取代的2-氟代苯甲醛進行親核取代，接著加入二烷基甲磺酸酯醛(X)，得到二烷基苯二醛Y。在低溫下，使所述醛進行DIBAL還原得到芐醇一醛Z。將芐醇轉化為芐基溴，接著將硫化物氧化為砜得到關鍵的中間體W。
N-丙磺酸的制備向51mg(111μm)化合物X的乙醇(400μl)溶液中加入1，3丙烷磺內酯(19.5μl，222μm)。于55℃將該反應物在密封的小瓶中攪拌25小時。在通入氮氣流下濃縮樣品并經反相層析純化，用乙腈/水作為洗脫劑(30-45％)，得到為灰白色固體的所需物質(28.4mg，44％)1HNMR(CDCL3)d 0.82-0.96(m，6H)，1.11-1.52(m of m，10H)，1.58-1.72(m，1H)，2.08-2.21(m，1H)，2.36-2.50(m，2H)，2.93(s，6H)，3.02-3.22(m of m，5H)，3.58-3.76(m，2H)，4.15(s，1H)，5.51(s，1H)，6.45-6.58(m，1H)，6.92-7.02(m，1H)，7.35-7.41(m，1H)，7.41-7.51(m，2H)，8.08(d，J＝8.1Hz.1H)，8.12-8.25(m，1H)；MS ES-M-H m/z 579.
實施例1397使本發明的苯并噻庚因化合物的7-氟、9-氟和7，9-二氟類似物與硫和氮親核試劑反應得到相應的硫和氮取代的類似物。下列實施例說明這些類似物的合成。
3，3-二丁基-5a-(4’-氟代苯基)-4a-羥基-7-甲硫基-2，3，4，5-四氫苯并噻庚因-1，1-二氧化物
于50℃，將0.4g 3，3-二丁基-7-氟-5a-(4’-氟代苯基)-4a-羥基-2，3，4，5-四氫苯并噻庚因-1，1-二氧化物(根據前面所述方法制備)、0.12g甲硫醇鈉和20ml DMF的混合物攪拌3天。再向所述反應混合物中再加入0.1g甲硫醇鈉，于50℃將所述混合物再攪拌20小時，然后真空濃縮。將殘留物與水一起研磨，用乙醚萃取。用硫酸鎂干燥醚萃取物，真空濃縮得到0.44g油狀物。經HPLC純化(10％乙酸乙酯/己烷)得到0.26g針狀物，mp 164-165.5℃。
3，3-二丁基-9-二甲基氨基-7-氟-5a-(4’-氟代苯基)-4a-羥基-2，3，4，5-四氫苯并噻庚因-1，1-二氧化物和7，9-雙(二甲基氨基)-3，3-二丁基-5a-(4’-氟代苯基)-4a-羥基-2，3，4，5-四氫苯并噻庚因-1，1-二氧化物
于160℃，在密封的Parr反應器中將0.105g 3，3-二丁基-7，9-二氟-5a-(4’-氟代苯基)-4a-羥基-2，3，4，5-四氫苯并噻庚因-1，1-二氧化物(根據前面所述方法制備)的20ml 2N二甲胺在THF中的溶液加熱過夜。冷卻所述反應混合物，真空濃縮。將殘留物與25ml水一起研磨，用乙醚萃取。用硫酸鎂干燥醚萃取物，真空濃縮。殘留物經HPLC(10％乙酸乙酯/己烷)純化，得到35mg初組分，鑒定為3，3-二丁基-9-二甲基氨基-7-氟-5a-(4’-氟代苯基)-4a-羥基-2，3，4，5-四氫苯并噻庚因-1，1-二氧化物，MS(CI)m/e 480(M++1)，得到29mg后一組分，鑒定為7，9-雙(二甲基氨基)-3，3-二丁基-5a-(4’-氟代苯基)-4a-羥基-2，3，4，5-四氫苯并噻庚因-1，1-二氧化物，MS(CI)m/e 505(M++1)。
也可以用環狀硫酸鹽(A，見下)作為試劑，如下列流程所示合成本發明的化合物。下列實施例描述使用環狀硫酸鹽作為試劑的方法。
二丁基環狀亞硫酸酯
于0℃氮氣環境下，攪拌2，2-二丁基-1，3-丙二醇(103g，0.548mol)和三乙胺(221g，2.19mol)的無水二氯甲烷(500ml)的溶液。向該混合物中滴加亞硫酰氯(97.8g，0.82mol)，在5分鐘內該溶液變為黃色，然后當用半小時加入完畢后變為黑色。將所述反應混合物攪拌3小時。GC顯示無原料物質殘留。用冰水將該混合物洗滌兩次，然后用鹽水洗滌兩次。用硫酸鎂干燥有機相，真空濃縮得到環狀亞硫酸酯128g(100％)，為黑色油狀物。質譜(MS)與產物相符。
于氮氣環境下，向冰浴冷卻的上述化合物(127.5g，0.54mol)的600ml乙腈和500ml水溶液中加入氯化釕(III)(1g)和過碘酸鈉(233g，1.08mol)。將該反應物攪拌過夜，溶液的顏色變為黑色。GC顯示無原料殘留。用300ml乙醚萃取該混合物，用鹽水將醚萃取物洗滌三次。有機相用硫酸鎂干燥，并通過硅藻土。真空濃縮濾液，得到為油狀物的環狀硫酸酯133g(97.8％)。質子、碳NMR和MS與產物相符。
2-[(2-(4’-氟代芐基)-4-甲基苯硫基)甲基]-2-丁基己醇
用己烷洗滌氫化鈉(60％油分散液)0.27g(6.68mmol)，棄去己烷洗滌液。向洗滌的氫化鈉中加入20ml 2-甲氧基乙基醚(二甘醇二甲醚)，將該混合物在冰浴中冷卻。用15分鐘，將1.55g(6.68mmol)2-(4’-氟代芐基)-4-甲基苯硫醇的10ml 2-甲氧基乙基醚溶液滴加至所述反應混合物中。一次性加入2.17g(8.68mmol)二丁基環狀硫酸酯的10ml 2-甲氧基乙基醚的混合物，在氮氣環境下于0℃攪拌30分鐘，然后于室溫下攪拌1小時。GC顯示無硫醇殘留。蒸發溶劑并與水一起研磨，然后用乙醚萃取兩次。分離水層，用20ml 10％NaOH處理，然后沸騰30分鐘并冷卻，用6N HCl酸化，沸騰10分鐘。冷卻所述反應混合物，用乙醚萃取。順序用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，真空濃縮得到2.47g(92.5％)油狀物。質子NMR、13C NMR和MS與產物相符。
2-[(2-(4’-氟代芐基)-4-甲基苯硫基)甲基]-2-丁基己醛
于氮氣環境下，立即向上述產物(2g，4.9mmol)的冰浴冷卻的40ml二氯甲烷溶液中加入氯鉻酸吡啶鎓(2.18g，9.9mmol)。將該反應物攪拌3小時并通過硅膠床過濾。真空濃縮濾液得到1.39g(70％)油狀物。質子NMR、13C NMR和MS與產物相符。
2-[(2-(4’-氟代芐基)-4-甲基苯基磺酰基)甲基]-2-丁基己醛
于氮氣環境下，立即向上述產物(0.44g，1.1mmol)的冰浴冷卻下的20ml二氯甲烷溶液中加入70％間-氯代過苯甲酸(0.54g，2.2mmol)。將該反應混合物攪拌18小時并過濾。順序用10％NaOH(3X)、水和鹽水洗滌濾液，經硫酸鎂干燥并真空濃縮濾液得到0.42g(90％)油狀物。質子NMR、13C NMR和MS與產物相符。
3，3-二丁基-7-甲基-5a-(4’-氟代苯基)-4a-羥基-2，3，4，5-四氫苯并噻庚因-1，1-二氧化物
于0℃攪拌0.37g(0.85mmol)上述產物的30ml無水THF的混合液。然后加入叔丁醇鉀(102mg，0.85mmol)。3小時后，TLC顯示有產物和部分原料存在。用10％HCl酸化粗品反應混合物，用乙醚萃取。順序用水和鹽水洗滌醚萃取物，經硫酸鎂干燥，真空濃縮。殘留物經HPLC(10％乙酸乙酯-己烷)純化。第一組分為油狀物的0.1g原料，第二組分為白色固體0.27g(75％)。質子NMR和碳NMR與所需產物相符。質譜(CI)也證實為該產物，m/e433(M+1)。
實施例1398步驟1
C14H10ClNO4fw＝291.69在惰性環境下，稱出68.3g五氯化磷(0.328mol，Aldrich 15，777-5)加入2頸500ml圓底燒瓶中。使燒瓶配有氮氣入口接管和suba密封。去除惰性氣體并開始通入氮氣。通過注射器向PCl5中加入50ml無水氯苯(Aldrich 28，451-3)并開始用磁力攪拌子攪拌。
稱出60gm 2-氯-5-硝基苯甲酸(0.298mol Aldrich 12，511-3)。在通入氮氣下緩慢加至氯苯溶液中。于室溫下攪拌過夜。于室溫下攪拌約20小時后，置于油浴上并于50℃加熱1小時。通過高度真空去除氯苯。用無水己烷洗滌殘留物。酰氯干重＝61.95g。于惰性和干燥環境下存放。
在惰性環境下，用105ml無水苯甲醚(0.97mol，Aldrich 29，629-5)溶解酰氯。將溶液置于2頸500ml圓底燒瓶中。
稱出45.1g三氯化鋁(0.34mol，Aldrich 29，471-3)并置于固體加料漏斗中。給反應燒瓶配有加料漏斗和氮氣入口接管。去除惰性環境。用冰浴冷卻反應溶液并開始通入氮氣。緩慢向冷卻的溶液中加入三氯化鋁。加料完畢后，溫熱至室溫。攪拌過夜。
傾入300ml 1N HCl和冰中驟冷反應物。攪拌15分鐘。用乙醚萃取兩次。合并有機層，用2％氫氧化鈉萃取兩次，然后用去離子水萃取兩次。用硫酸鎂干燥，過濾并旋轉蒸發至干。高度真空去除苯甲醚。從90％乙醇10％乙酸乙酯中結晶產物。真空干燥。重量＝35.2g。產率41％。得到NMR和質譜(m/z＝292)。
步驟2
C14H12ClNO3fw＝277.71將由步驟1得到的38.10g(0.131mol)二苯酮溶于250ml無水二氯甲烷中。置于配有氮氣入口、加料漏斗和塞子的3升燒瓶中。用磁力攪拌子攪拌。用冰浴冷卻溶液。
制備39.32g三氟甲磺酸(0.262mol，Aldrich 15，853-4)和170ml無水二氯甲烷的溶液。置于加料漏斗中，于氮氣下滴加至冷卻的溶液中。加料完畢后，攪拌5分鐘。
制備22.85g三乙基硅烷(0.197mol，Aldrich 23，019-7)和170ml無水二氯甲烷的溶液。置于分液漏斗中，于氮氣下滴加至冷卻的溶液中。加料完畢后，攪拌5分鐘。
制備第二份39.32g三氟甲磺酸和170ml無水二氯甲烷的溶液。置于加料漏斗中，于氮氣下滴加至冷卻的溶液中。加料完畢后，攪拌5分鐘。
制備第二份22.85g三乙基硅烷和170ml無水二氯甲烷的溶液。置于加料漏斗中，于氮氣下滴加至冷卻的溶液中。加料完畢后，緩慢溫熱至室溫過夜。于氮氣下攪拌過夜。
在4升燒杯中制備1300ml飽和的碳酸氫鈉溶液。用冰浴冷卻。劇烈攪拌下，緩慢加入反應混合物。于冷卻溫度下攪拌30分鐘。傾至分液漏斗中，分離。取出有機層，用二氯甲烷萃取水層兩次。用硫酸鎂干燥有機層。從乙醇中結晶。真空干燥。干重＝28.8g。用NMR和質譜確證(m/z＝278)。
步驟3
C25H33NO4S fw＝443.61將10.12g(0.036mol)產物2溶于200ml無水DMSO中。置于有磁力攪拌子的500ml的圓底燒瓶中。給燒瓶配有水冷凝器、氮氣入口和塞子。加入1.84g Li2S(0.040mol，Aldrich 21，324-1)。將燒瓶置于油浴上過夜，于氮氣下75℃加熱，然后冷至室溫。
稱出10.59g甲磺酸二丁酯(0.040mol)。用無水DMSO溶解，加至反應溶液中。充分通入氮氣，于80℃加熱過夜。
冷至室溫。在2升燒杯中制備500ml 5％乙酸。在攪拌下，緩慢加入反應混合物。攪拌30分鐘。用乙醚萃取三次。合并有機層，用水和飽和的氯化鈉萃取。用硫酸鎂干燥有機層，過濾并旋轉蒸發至干。真空干燥油狀物。經柱層析純化，用95％己烷和5％乙酸乙酯作為流動相獲得純品產物。干重＝7.8g。獲得NMR和質譜(m/z＝444)。
步驟4
C25H33NO6S fw＝475.61用120ml無水二氯甲烷溶解9.33g(0.021mol)產物3。置于有磁力攪拌子的250ml的圓底燒瓶中。給燒瓶配有氮氣入口和塞子。在通入氮氣下用冰浴冷卻溶液。緩慢加入11.54g 3-氯過苯甲酸(0.0435mol，Fluka 25800，約65％)。加料完畢后，溫熱至室溫，用TLC監測反應。反應很快進行轉化為亞砜中間體，但是需要8小時轉化為砜。在冰箱中冷卻溶液過夜。過濾反應物中的固體，用10％碳酸鉀萃取濾液。用二氯甲烷萃取水層兩次。合并有機層，用硫酸鎂干燥。過濾并旋轉蒸發至干。從乙醇中結晶或經柱層析分離獲得純品產物。獲得NMR和質譜(m/z＝476)。
步驟5
C27H39NO4S fw＝473.68在300ml不銹鋼Parr攪拌的微型反應器中完成反應。將9.68g(0.0204mol)產物4置于反應器的底部。加入160ml乙醇。為安全起見，下面兩種化合物在氮氣環境下在手套袋中加入。在手套袋中，加入15.3ml甲醛(0.204mol，Aldrich 25，254-9，約37％水溶液)和1.45g10％鈀炭(Aldrich 20，569-9)。在去除手套袋前密封反應器。向反應器通入氫氣三次。于氫氣下加熱至55℃。于200psig氫氣55℃下開始反應，攪拌速率為250rpm。在這些條件下攪拌過夜。
冷卻反應器并排出氫氣。通入氮氣。通過TLC檢測反應進展。反應物為所需產物和中間體的混合物。通過硅藻土床過濾反應混合物，用乙醚充分洗滌。旋轉蒸發并用乙醚重新溶解。用水萃取。用硫酸鎂干燥有機層，過濾并旋轉蒸發至干。真空干燥。
向反應器中再加入相同的量，密封反應器，在相同的條件下進行過夜。經第二次反應后，所有的原料均已轉化為所需產物。冷卻并排出氫氣。通入氮氣。通過硅藻土床過濾，用乙醚充分洗滌。旋轉蒸發至干，用乙醚溶解，用水萃取。用硫酸鎂干燥有機層，過濾并旋轉蒸發至干。真空干燥。獲得NMR和質譜(m/z＝474)。
步驟6
C27H39NO4S fw＝473.68用135ml無水THF溶解8.97g(0.0189mol)產物5。置于250ml的配有磁力攪拌子的圓底燒瓶中。給燒瓶配有氮氣入口和塞子。在通入氮氣下，用冰/鹽浴冷卻溶液。緩慢加入2.55g叔丁醇鉀(0.227molAldrich 15，667-1)。加料完畢后，于-10℃繼續攪拌，用TLC監測。一旦反應完成，加入135ml10％HCl驟冷，攪拌10分鐘。用乙醚萃取三次。用硫酸鎂干燥，過濾，旋轉蒸發至干。從乙醚中結晶。獲得NMR和質譜(m/z＝474)。
步驟7
C25H37NO4S fw＝459.65
用100ml無水氯仿溶解4.67g(0.01mol)產物6。置于250ml的配有磁力攪拌子的圓底燒瓶中。給燒瓶配有氮氣入口接管和suba密封。在通入氮氣下，用干冰/丙酮浴冷卻溶液。通過注射器緩慢加入2.84ml三溴化硼(0.03mol Aldrich 20，220-7)。加料完畢后，于冷室溫下攪拌15分鐘，然后溫熱至室溫。用TLC監測反應。反應通常在3小時內完成。
用冰浴冷卻溶液。在迅速攪拌下用100ml 10％碳酸鉀驟冷。攪拌10分鐘，然后轉移至分液漏斗中，使其分離。取出水層。用10％HCl將有機層再萃取一次，用水萃取一次，用飽和的氯化鈉溶液萃取一次。用硫酸鎂干燥有機層，過濾并旋轉蒸發至干。從乙醚中結晶產物。獲得NMR和質譜(m/z＝460)。
步驟8
C32H43NO6SI fw＝701.71稱出0.38g NaH(9.57mmol Aldrich 19，923-0 60％的礦物油中的分散液)于配有磁力攪拌子的250ml圓底燒瓶中。給燒瓶配有氮氣入口和塞子。用冰浴冷卻NaH并通入氮氣。
用60ml無水DMF溶解4.0g(8.7mmol)產物7。加至冷卻的NaH中。于冷的溫度下攪拌30分鐘。加入1.33g碳酸鉀(9.57mmol FisherP-208)。
用60ml無水DMF溶解16.1g 1，2-雙-(2-碘代乙氧基)乙烷(43.5mmol，Aldrich 33，343-3)。加至冷的反應混合物中。溫熱至室溫，然后于氮氣下加熱至40℃過夜。
通過用乙醚稀釋和順序用5％氫氧化鈉、水和飽和的氯化鈉萃取進行處理。用硫酸鎂干燥有機層，過濾并干燥。經柱層析獲得純品產物，用75％己烷25％乙酸乙酯作為流動相洗脫。獲得NMR和質譜(m/z＝702)。
步驟9
C33H63N2O6SI fw＝802.90用10ml無水乙腈溶解1.0g(1.43mmol)產物8。置于配有磁力攪拌子的3盎司Fischer-Porter壓力反應容器中。加入溶解于10ml無水乙腈中的2.9g三乙胺(28.6mmol，Aldrich 23，962-3)。充分通入氮氣，然后密封系統。于45℃加熱。用TLC監測反應。反應通常在48小時內完成。
通過真空下去除乙腈以進行處理。用無水氯仿重新溶解，用乙醚沉淀季銨鹽。重復數次。干燥得到結晶產物。獲得NMR和質譜(m/z＝675)。
實施例1399步驟11的制備
通過加料漏斗緩慢向144g KOH(2560mmol)的1.1L DMSO溶液中加入120g 2-溴代芐醇(641mmol)。然后通過加料漏斗加入182g甲基碘(80ml，1282mmol)。于室溫下攪拌15分鐘。將反應內容物傾至1.0L水中，用乙酸乙酯萃取三次。經硫酸鎂干燥有機層，真空濃縮。經200ml塞柱的硅膠層析純化，用己烷(100％)作為洗脫劑得到為澄清無色液體的103.2g(80％)的11HNMR(CDCl3)d 3.39(s，3H)，4.42(s，2H)，7.18-7.27(m，2H)，7.12(d，J＝7.45，1H)，7.50(s，1H).
步驟2.2的制備
向95g(472mmol)的1的1.5L THF的冷卻(-78℃)溶液中加入240ml2.5M的正丁基鋰(576mmol)。將該混合物攪拌1小時，然后向其中加入溶解于500ml THF中的180g碘化鋅(566mmol)。將該混合物攪拌30分鐘，溫熱至5℃，冷卻至-10℃，并向其中加入6g Pd(PPh3)4(5.2mmol)和125g 2，5-二氟代苯甲酰氯(708mmol)。于室溫下將該混合物攪拌18小時，然后冷至10℃，用水驟冷，于乙酸乙酯和水之間分配，用1N HCl和1N NaOH洗滌有機層。用硫酸鎂干燥有機層，真空干燥。經硅膠層析(Waters Prep-500)純化，用5％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑得到為橙色油狀物的253.6g(43％)
1H NMR(CDCl3)d 3.40(s，3H)，4.51(s，2H)，7.12-7.26(m，3H)，7.47(t，J＝7.50，1H)，7.57(d，J＝7.45，1H)，7.73(d，J＝7.45，1H)，7.80(s，1H).步驟3.3的制備
將53g(202.3mmol)2和11.2g Li2S(242.8mmol)的250ml DMF溶液加熱至100℃18小時。將該反應物冷卻(0℃)，加入在50ml DMF中的60.7gX’(實施例1397的環狀硫酸酯化合物)(242.8mmol)。于室溫下攪拌18小時，然后真空濃縮。向有機殘留物中加入1升水，用乙醚萃取兩次。酸化水層(pH 1)并回流兩天。冷卻至室溫，用二氯甲烷萃取，用硫酸鎂干燥有機層，真空濃縮。經硅膠層析(Waters Prep-500)純化，用10％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑得到為黃色油狀物的342.9g(48％)1H NMR(CDCl3)d 0.86(t，J＝7.25Hz，6H)，1.10-1.26(m，12H)，2.83(s，2H)，3.32(s，2H)，3.40(s，3H)，4.48(s，3H)，7.02(dd，J＝8.26Hz and 2.82Hz，1H)，7.16(dt，J＝8.19Hz and 2.82Hz，1H)，7.45(t，J＝7.65Hz，1H)，7.56-7.61(m，2H)，7.69(d，J＝7.85Hz，1H)，7.74(s，1H).
步驟4.4的制備
向42.9g(96.2mmol)3的200ml二氯甲烷的冷卻(-40℃)溶液中加入21.6g三氟甲磺酸(12.8ml，144mmol)，接著加入22.4g三乙基硅烷(30.7ml，192.4mmol)。于-20℃攪拌2小時，用水驟冷，溫熱至室溫。于二氯甲烷和水之間分配，用硫酸鎂干燥有機層，真空濃縮。經硅膠層析(Waters Prep-500)純化，用10％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑得到為油狀物的424.2g(60％)1H NMR(CDCl3)d 0.89(t，J＝7.05Hz，6H)，1.17-1.40(m，12H)，1.46(t，J＝5.84Hz，1H)，2.81(s，2H)，3.38(s，3H)，3.43(d，J＝5.23Hz，2H)，4.16(s，2H)，4.42(s，2H)，6.80(d，J＝9.67Hz，1H)，6.90(t，J＝8.46Hz，1H)，7.09(d，J＝7.45Hz，1H)，7.15-7.21(m，2H)，7.25-7.32(m，2H)，7.42(m，1H).
步驟5.5的制備
向24.2g(55.8mmol)4的100ml DMSO的冷卻(15-18℃)溶液中加入31.2g三氧化硫吡啶復合物(195mmol)。于室溫下攪拌30分鐘。傾至冷水中，用乙酸乙酯萃取三次。用5％HCl(300ml)，然后用鹽水(300ml)洗滌有機物，經硫酸鎂干燥有機物，真空濃縮得到為淡棕色油狀物的523.1g(96％)
1H NMR(CDCl3)d 0.87(t，J＝7.05Hz，6H)，1.01-1.32(m，8H)，1.53-1.65(m，4H)，2.98(s，2H)，3.38(s，3H)，4.15(s，2H)，4.43(s，2H)，6.81(dd，J＝9.66Hzand 2.82Hz，1H)，6.91(t，J＝8.62Hz，1H)，7.07(d，J＝7.46 Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.19(d，J＝7.65Hz，1H)，7.26-7.32(m，1H)，7.42(dd，J＝8.66Hz and 5.64Hz，1H)，9.40(s，1H).步驟6.6的制備
向23.1g(53.6mmol)5的200ml二氯甲烷的冷卻(0℃)溶液中加入28.6g間氯代過氧苯甲酸(112.6mmol)。于室溫下攪拌24小時。用100ml10％亞硫酸鈉驟冷，分配于水和二氯甲烷之間。經硫酸鎂干燥有機層，真空濃縮得到為淡黃色油狀物的624.5g(98％)1H NMR(CDCl3)d 0.86-1.29(m，14H)，1.58-1.63(m，2H)，1.82-1.91(m，2H)，3.13(s，2H)，3.39(s，3H)，4.44(s，2H)，4.50(s，2H)，6.93(d，J＝9.07Hz，1H)，7.10-7.33(m，5H)，8.05(s，1H)，9.38(s，1H).
步驟7.7的制備
向不銹鋼反應器中的24.5g(52.9mmol)6的20ml THF的溶液中加入100ml 2.0M二甲胺和20ml無水二甲胺溶液。密封該容器并加熱至110℃16小時。將該反應容器冷至室溫，真空濃縮內容物。經硅膠層析(Waters Prep-500)純化，用15％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到為無色澄清油狀物的721.8g(84％)1H NMR(CDCl3)d 0.85(t，J＝7.25Hz，6H)，0.93-1.29(m，8H)，1.49-1.59(m，2H)，1.70-1.80(m，2H)，2.98(s，8H)，3.37(s，3H)，4.41(s，2H)，4.44(s，2H)，6.42(s，1H)，6.58(dd，J＝9.0Hz and 2.61Hz，1H)，7.13(d，J＝7.45Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.28(t，J＝7.85Hz，1H)，7.82(d.J＝9.06Hz，1H)，9.36(s，1H).
步驟8.8的制備
將21.8g(44.8mmol)7的600ml THF溶液冷至0℃。緩慢加入58.2ml 1M叔丁醇鉀溶液，維持溫度低于5℃。攪拌30分鐘，然后用50ml飽和的氯化銨驟冷。使有機層分配于乙酸乙酯和水之間，用硫酸鎂干燥，真空濃縮。經從約10％乙酸乙酯/己烷中重結晶純化得到為白色固體的815.1g。母液經硅膠層析(Waters Prep-500)純化，用30％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，得到為白色固體的83.0g。MS(FAB Li+)m/e494.6。HRMS(EI+)M+H計算值487.2756。實測值487.2746。
步驟9.9的制備
將2.0g(4.1mmol)8的20ml二氯甲烷溶液冷至-60℃。加入4.1ml 1M三溴化硼溶液。于室溫下攪拌30分鐘。冷卻反應物至約10℃，用50ml水驟冷。使有機層分配于二氯甲烷和水之間，用硫酸鎂干燥，真空濃縮。經從50％乙酸乙酯/二氯甲烷中重結晶純化得到為白色固體的91.95g(89％)。MS(FAB H+)m/e537。HRMS(FAB)M計算值536.1834。實測值536.1822。
步驟10.10的制備
于室溫下，將1.09g(2.0mmol)9和4.9g(62mmol)吡啶的30ml乙腈溶液攪拌18小時。真空濃縮反應物。經甲醇/乙醚中重結晶純化得到為灰白色固體的101.19g(96％)。MS(FAB+)m/e 535.5。
實施例1398步驟1.2的制備
向實施例1395的6.0g二丁基4-氟代苯二醛(14.3mmol)的72ml甲苯和54ml乙醇溶液中加入4.7g 3-硝基苯硼酸(28.6mmol)、0.8g四(三苯基膦)鈀(0)(0.7mmol)和45ml 2M碳酸鈉的水溶液。將該不均一的混合物回流3小時，然后冷至室溫，使其分配于乙酸乙酯和水之間。經硫酸鎂干燥有機層，真空濃縮。經硅膠層析(Waters Prep-2000)純化，用乙酸乙酯/己烷(25/75)作為洗脫劑，得到為黃色固體的目標化合物4.8g(73％)1H NMR(CDCl3)d 0.88(t，J＝7.45Hz，6H)，0.99-1.38(m，8H)，1.62-1.75(m，2H)，1.85-2.00(m，2H)，3.20(s，2H)，4.59(s，2H)，6.93(dd，J＝10.5 and 2.4Hz，1H)，7.15(dt，J＝8.4and 2.85Hz，1H)，7.46-7.59(m，2H)，8.05-8.16(m，3H)，9.40(s.1H).
步驟3.3的制備
將4.8g(10.4mmol)2的500ml THF溶液在冰浴中冷至0℃。維持溫度低于5℃，緩慢加入20ml 1M叔丁醇鉀溶液。繼續攪拌30分鐘，然后用100ml飽和的氯化銨驟冷該反應物。使該混合物分配于乙酸乙酯和水之間；用鹽水洗滌有機層，然后干燥(硫酸鎂)并真空濃縮。經100ml塞柱的硅膠層析純化，用二氯甲烷作為洗脫劑得到4.3g(90％)為淡黃色泡沫狀物的3
1H NMR(CDCl3)d 0.93(t，J＝7.25Hz，6H)，1.00-1.55(m，8H)，1.59-1.74(m，3H)，2.15-2.95(m，1H)，3.16(qAB，JAB＝15.0Hz，ΔV＝33.2Hz，2H)，4.17(d，J＝6.0Hz，1H)，5.67(s，1H)，6.34(dd，J＝9.6 and 3.0Hz，1H)，7.08(dt，J＝8.5 and 2.9Hz，1H)，7.64(t，J＝8.1Hz，1H)，7.81(d，J＝8.7Hz，1H)，8.13(dd，J＝9.9 and 3.6Hz，1H)，8.23-8.30(m，1H)，8.44(s，1H).MS(FABH+)m/e(相對強度)464.5(100)，446.6(65).HRMS計算值M+H 464.1907.實測值464.1905.
步驟4.4的制備
向在不銹鋼反應容器中的4.3g(9.3mmol)3的30ml THF冷卻(0℃)溶液中加入8.2g二甲胺(182mmol)。密封該容器并加熱至110℃16小時。將該反應容器冷至室溫，真空濃縮內容物。經硅膠層析(WatersPrep-2000)純化，用乙酸乙酯/己烷梯度(10-40％乙酸乙酯)洗脫，得到為黃色固體的44.0g(88％)1H NMR(CDCl3)d 0.80-0.95(m，6H)，0.96-1.53(m，8H)，1.60-1.69(m，3H)，2.11-2.28(m，1H)，2.79(s，6H)，3.09(qAB，JAB＝15.0Hz，DV＝45.6Hz，2H)，4.90(d，J＝9.0Hz，1H)，5.65(s，1H)，5.75(d，J＝2.1Hz，1H)，6.52(dd，J＝9.6 and 2.7Hz，1H)，7.59(t，J＝8.4Hz，1H)，7.85(d，J＝7.80Hz，1H)，7.89(d，J＝9.0Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.4 and 1.2Hz，1H)，8.43(s，1H).MS(FABH+)m/e(相對強度)489.6(100)，471.5(25).HRMS計算值M+H 489.2423.實測值489.2456.
步驟5.5的制備
向在不銹鋼Parr反應器中的1.0g(2.1mmol)4的100ml乙醇溶液中加入1.0g 10％鈀炭。密封該反應容器，通入氫氣兩次，然后充入氫氣(100psi)，加熱至45℃6小時。將該反應容器冷至室溫，過濾內容物以去除催化劑。真空濃縮濾液得到0.9g(96％)的5。
1H NMR(CDCl3)d 0.80-0.98(m，6H)，1.00-1.52(m，10H)，1.52-1.69(m，1H)，2.15-2.29(m，1H)，2.83(s，6H)，3.07(qAB，JAB＝15.1Hz，DV＝44.2Hz，2H)，3.70(s，2H)，4.14(s，1H)，5.43(s，1H)，6.09(d，J＝2.4Hz，1H)，6.52(dd，J＝12.2 and 2.6Hz，1H)，6.65(dd，J＝7.8and 1.8Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.93(d，J＝7.50Hz，1H)，7.19(t，J＝7.6Hz，1H)，7.89(d，J＝8.9Hz，1H).MS(FABH+)m/e(相對強度)459.7(100).HRMS計算值M+H 459.2681.實測值459.2670.
步驟6.6的制備向914mg(2.0mmol)5的50ml THF溶液中加入800mg(4.0mmol)5-溴代戊酰氯。接著加入4g(39.6mmol)TEA。將該反應物攪拌10分鐘，然后分配于乙酸乙酯和鹽水之間。干燥(硫酸鎂)有機層，真空濃縮。通過70ml MPLC柱硅膠層析純化，用乙酸乙酯(20-50％)的己烷梯度洗脫得到為淡黃色油狀物的60.9g(73％)。1H NMR(CDCl3)d 0.84-0.95(m，6H)，1.02-1.53(m，10H)，1.53-1.68(m，1H)，1.80-2.00(m，4H)，2.12-2.26(m，4H)，2.38(t，J＝6.9Hz，2H)，2.80(s，6H)，3.07(qAB，JAB＝15.6Hz，DV＝40.4Hz，2H)，3.43(t，J＝6.9Hz，2H)，4.10(s，1H)，5.51(s，1H)，5.95(d，J＝2.4Hz，1H)，6.51(dd，J＝9.3 and 2.7Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.32-7.41(m，2H)，7.78(d，J＝8.1Hz，1H)，7.90(d，J＝9.0Hz，1H).
步驟7.7的制備
向0.9g(1.45mmol)6的25ml乙腈溶液中加入18g(178mmol)TEA。在55℃加熱16小時。將所述反應混合物冷至室溫并真空濃縮。經反相硅膠層析(Waters Delta Prep 3000)純化，用含有0.05％TFA的乙腈/水(20-65％乙腈)梯度洗脫得到為白色泡沫狀物的70.8g(73％)。1H NMR(CDCl3)d 0.80-0.96(m，6H)，0.99-1.54(m，19H)，1.59-1.84(m，3H)，2.09-2.24(m，1H)，2.45-2.58(m，2H)，2.81(s，6H)，3.09(qAB，JAB＝15.6Hz，DV＝18.5Hz，2H)，3.13-3.31(m，8H)，4.16(s，1H)，5.44(s，1H)，6.08(d，J＝1.8Hz，1H)，6.57(dd，J＝9.3 and 2.7Hz，1H)，7.24(t，J＝7.5Hz，1H)，7.34(t，J＝8.4Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.88(d，J＝9.0Hz，1H)，9.22(s，1H).HRMS計算值642.4304；測量值642.4343.
實施例1400步驟1
C14H13O2F fw＝232.25使12升、4頸圓底燒瓶配有回流冷凝器、氮氣接管、機械攪拌器和加料漏斗。向該系統中通入氮氣。加入氫化鈉(126.0g/4.988mol)的甲苯(2.5L)淤漿，將該混合物冷至6℃。用2.5小時，通過加料漏斗加入4-氟代苯酚(560.5g/5.000mol)的甲苯(2.5L)溶液。將該反應混合物加熱至回流(100℃)1小時。在維持回流下，通過加料漏斗加入3-甲氧基芐基氯(783.0g/5.000mol)的甲苯(750ml)溶液。回流15小時后，將該混合物冷至室溫，傾至水(2.5L)中。攪拌20分鐘后，分離各層，用氫氧化鉀(720g)的甲醇(2.5L)溶液萃取有機層。將甲醇層加至20％氫氧化鉀水溶液中，將該混合物攪拌30分鐘。然后用甲苯將該混合物洗滌5次。用20％氫氧化鉀水溶液萃取甲苯洗滌液。合并所有的20％氫氧化鉀水溶液，用濃鹽酸酸化。用乙醚萃取該酸性溶液三次，干燥(硫酸鎂)，過濾并真空濃縮。粗品產物經Kugelrohr蒸餾純化得到澄清、無色油狀物(449.0g/39％產率)。b.p.120-130℃/50mtorrHg。1HNMR和MS[(M+H)+＝233]確證為所需結構。
步驟2
C17H18NO2FS fw＝319.39
使12升、3頸圓底燒瓶配有機械攪拌器和氮氣接管。向該系統中通入氮氣。加入4-氟-2-(3-甲氧基芐基)-苯酚(455.5g/1.961mol)和二甲基甲酰胺。將該溶液冷至6℃，接著緩慢加入氫化鈉(55.5g/2.197mol)。溫熱至室溫后，加入二甲基硫代氨基甲酰氯(242.4g，1.961mol)。15小時后，將該反應物混合物傾至水(4.0L)中，用乙醚萃取兩次。用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌合并的有機層，干燥(硫酸鎂)，過濾并真空濃縮得到產物(605.3g，97％產率)。1H NMR和MS[(M+H)+＝320]確證為所需結構。
步驟3
C14H13OFS fw＝248.32使12升圓底燒瓶配有氮氣接管、機械攪拌器和回流冷凝器。向該系統中通入氮氣。加入4-氟-2-(3-甲氧基芐基)-苯基二甲基硫代氨基甲酸酯(605.3g/1.895mol)和苯基醚(2.0kg)，將該溶液加熱回流2小時。于室溫下將該混合物攪拌64小時，然后加熱至回流2小時。冷至室溫后，加入甲醇(2.0L)和THF(2.0L)，將該溶液攪拌15小時。加入氫氧化鉀(425.9g/7.590mol)，將該混合物加熱至回流4小時。冷至室溫后，旋轉蒸發濃縮該混合物，溶于乙醚(1.0L)中，用水萃取。合并水萃取物，用濃鹽酸酸化，用乙醚萃取。干燥(硫酸鎂)醚萃取物，過濾并真空濃縮得到琥珀色油狀物(463.0g，98％產率)。1H NMR確證為所需結構。
步驟4
C25H35O2FS fw＝418.61使5升、3頸圓底燒瓶配有氮氣接管和機械攪拌器。向該系統中通入氮氣。加入4-氟-2-(3-甲氧基芐基)-苯硫酚(100.0g/403.2mmol)和2-甲氧基乙基醚(1.0L)并將該溶液冷至0℃。緩慢加入氫化鈉(9.68g/383.2mmol)，將該混合物溫熱至室溫，加入硫酸2，2-二丁基丙烯酯(110.89g/443.6mmol)，將該混合物攪拌64小時。旋轉蒸發濃縮該反應混合物并溶于水中。用乙醚洗滌水溶液，加入濃硫酸。將水溶液加熱至回流30分鐘，冷至室溫，用乙醚萃取。干燥(硫酸鎂)醚溶液，過濾并真空濃縮得到琥珀色油狀物(143.94g，85％產率)。1H NMR和MS[(M+H)+＝419]確證為所需結構。
步驟5
C25H33O2FS fw＝416.59使2升、4頸圓底燒瓶配有氮氣接管和機械攪拌器。向該系統中通入氮氣。加入相應的醇(143.94g/343.8mmol)和二氯甲烷(1.0L)，并冷至0℃。加入氟鉻酸吡啶鎓(140.53g/651.6mmol)。6小時后，加入二氯甲烷。20分鐘后，通過硅膠過濾該混合物，用二氯甲烷洗脫。真空濃縮濾液得到深黃-紅色油狀物(110.6g，77％產率)。1H NMR和MS[(M+H)+＝471]確證為所需結構。
步驟6
C25H33O4FS fw＝448.59使2升、4頸圓底燒瓶配有氮氣接管和機械攪拌器。向該系統中通入氮氣。加入相應的硫化物(110.6g/265.5mmol)和二氯甲烷(1.0L)。將該溶液冷至0℃，逐份加入3-氯代過苯甲酸(158.21g/531.7mmol)。30分鐘后，使該反應混合物溫熱至室溫。3.5小時后，將該反應混合物冷至0℃并通過精細玻璃漏斗過濾。用10％碳酸鉀水溶液洗滌濾液。用乙醚萃取形成的乳液。合并有機層，干燥(硫酸鎂)、過濾并真空濃縮得到產物(93.2g，78％產率)。1H NMR確證為所需結構。
步驟7
C25H33O4FS fw＝448.59
使2升、4頸圓底燒瓶配有氮氣接管、機械攪拌器和粉末加樣漏斗。向該系統中通入氮氣。加入相應的醛(93.2g/208mmol)和THF(1.0L)，將該混合物冷至0℃。通過加樣漏斗加入叔丁醇鉀(23.35g，208.1mmol)。1小時后，加入10％鹽酸水溶液(1.0L)。1小時后，用乙醚萃取該混合物三次，干燥(硫酸鎂)，過濾并真空濃縮。粗品產物從80/20己烷/乙酸乙酯中重結晶純化得到白色固體(32.18g)。母液真空濃縮并從95/5甲苯/乙酸乙酯中重結晶得到白色固體(33.60g，合并產率71％)。1H NMR確證為所需結構。
步驟8
C27H39O4NS fw＝473.67使Fisher porter瓶配有氮氣管和磁力攪拌器。向該系統內通入氮氣。加入相應的氟代化合物(28.1g，62.6mmol)，密封該容器并冷至-78℃。通過二氧化碳/丙酮浴濃縮二甲胺(17.1g，379mmol)，并加至所述反應容器中。使該混合物溫熱至室溫，并加熱至60℃。20小時后，冷卻該反應混合物，溶于乙醚中。用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌醚溶液，干燥(硫酸鎂)，過濾并真空濃縮得到白色固體(28.5g，96％產率)。1H NMR確證為所需結構。
步驟9
C26H37O4NS fw＝459.64使250ml、3頸圓底燒瓶配有氮氣接管和機械攪拌器。向該系統中通入氮氣。加入相應的甲氧基化合物(6.62g，14.0mmol)和氯仿(150ml)。將該混合物冷至-78℃，加入三溴化硼(10.50g，41.9mmol)。使該混合物溫熱至室溫。4小時后，使該反應混合物中冷至0℃，用10％碳酸鉀(100ml)驟冷。10分鐘后，分離各層，用乙醚萃取水溶液層兩次。合并氯仿和乙醚萃取物，用飽和的氯化鈉溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并真空濃縮得到產物(6.27g，98％產率)。1H NMR確證為所需結構。
步驟10
在配有攪拌子的250ml單頸圓底燒瓶中，加入2-二乙基氨基乙基氯鹽酸鹽(fw 172.10g/mol)Aldrich D8，720-1(2.4mmol，4.12g)、34ml無水乙醚和34ml 1N KOH(水溶液)。攪拌15分鐘，然后通過乙醚萃取分離并經無水碳酸鉀干燥。
在另一個配有攪拌子的2頸250ml圓底燒瓶中加入氫化鈉(60％在礦物油中的分散液，100mg，2.6mmol)和34ml DMF。冷卻至冰冷的溫度。接著加入苯酚產物(前一步驟)1.1g(2.4mmol在5ml DMF和上述制備的醚溶液中)。加熱至40℃3天。用乙醚稀釋經TLC監測無原料存在的產物，用1份5％氫氧化鈉萃取，接著用水然后用鹽水萃取。經硫酸鎂干燥醚層，通過旋轉蒸發去除乙醚分離(1.3g)。將該產物經層析進一步純化(硅膠，99％乙酸乙酯/1％氫氧化銨，5ml/min)。分離產率0.78g(質譜和1H NMR)。
步驟11
將步驟10的產物(0.57g，1.02mmol fw 558.83g/mol)和1.6g碘代乙烷(10.02mmol)置于fischer-porter瓶中的5ml乙腈中，加熱至45℃3天。將該溶液蒸發至干，重新溶于5ml氯仿中。接著向氯仿溶液中加入乙醚，冷卻產生的混合物。分離為沉淀的所需產物0.7272g。質譜M-I＝587.9，1H NMR。
實施例1401步驟1
C14H13O2F fw＝232.25使12升、4頸圓底燒瓶配有回流冷凝器、氮氣接管、機械攪拌器和加料漏斗。向該系統中通入氮氣。加入氫化鈉(126.0g/4.988mol)的甲苯(2.5L)淤漿，將該混合物冷至6℃。用2.5小時，通過加料漏斗加入4-氟代苯酚(560.5g/5.000mol)的甲苯(2.5L)溶液。將該反應混合物加熱至回流(100℃)1小時。在維持回流下，通過加料漏斗加入3-甲氧基芐基氯(783.0g/5.000mol)的甲苯(750ml)溶液。15小時回流后，將該混合物冷至室溫，傾至水(2.5L)中。20分鐘攪拌后，分離各層，用氫氧化鉀(720g)的甲醇(2.5L)溶液萃取有機層。將甲醇層加至20％氫氧化鉀水溶液中，將該混合物攪拌30分鐘。然后用甲苯將該混合物洗滌5次。用20％氫氧化鉀水溶液萃取甲苯洗滌液。合并所有的20％氫氧化鉀水溶液，用濃鹽酸酸化。用乙醚萃取該酸性溶液三次，硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。粗品產物經Kugelrohr蒸餾純化得到澄清、無色油狀物(449.0g，39％產率)。b.p.120-130℃/50mtorrHg。1HNMR和MS[(M+H)+＝233]確證為所需結構。
步驟2
C17H18NO2FS fw＝319.39使12升、3頸圓底燒瓶配有機械攪拌器和氮氣接管。向該系統中通入氮氣。加入4-氟-2-(3-甲氧基芐基)-苯酚(455.5g，1.961mol)和二甲基甲酰胺。將該溶液冷至6℃，接著緩慢加入氫化鈉(55.5g，2.197mol)。溫熱至室溫后，加入二甲基硫代氨基甲酰氯(242.4g，1.961mol)。15小時后，將該反應物傾至水(4.0L)中，用乙醚萃取兩次。用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌合并的有機層，硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到產物(605.3g，97％產率)。1H NMR和MS[(M+H)+＝320]確證為所需結構。
步驟3
C14H13OFS fw＝248.32使12升圓底燒瓶配有氮氣接管、機械攪拌器和回流冷凝器。向該系統中通入氮氣。加入4-氟-2-(3-甲氧基芐基)-苯基二甲基硫代氨基甲酸酯(605.3g，1.895mol)和苯基醚(2.0kg)，將該溶液加熱回流2小時。于室溫下將該混合物攪拌64小時，然后加熱至回流2小時。冷至室溫后，加入甲醇(2.0L)和THF(2.0L)，將該溶液攪拌15小時。加入氫氧化鉀(425.9g，7.590mol)，將該混合物加熱至回流4小時。冷至室溫后，旋轉蒸發濃縮該混合物，溶于乙醚(1.0L)中，用水萃取。合并水萃取物，用濃鹽酸酸化，用乙醚萃取。干燥(硫酸鎂)醚萃取物，過濾并真空濃縮得到琥珀色油狀物(463.0g，98％產率)。1H NMR確證為所需結構。
步驟4
C25H35O2FS fw＝418.61使5升、3頸圓底燒瓶配有氮氣接管和機械攪拌器。向該系統中通入氮氣。加入4-氟-2-(3-甲氧基芐基)-苯硫酚(100.0g，403.2mmol)和2-甲氧基乙基醚(1.0L)，并將該溶液冷至0℃。緩慢加入氫化鈉(9.68g，383.2mmol)，將該混合物溫熱至室溫，加入硫酸2，2-二丁基丙烯酯(110.89g，443.6mmol)，將該混合物攪拌64小時。旋轉蒸發濃縮該反應混合物并溶于水中。用乙醚洗滌水溶液，加入濃硫酸。將水溶液加熱至回流30分鐘，冷至室溫，用乙醚萃取。干燥(硫酸鎂)醚溶液，過濾并真空濃縮得到琥珀色油狀物(143.94g，85％產率)。1H NMR和MS[(M+H)+＝419]確證為所需結構。
步驟5
C25H33O2FS fw＝416.59使2升、4頸圓底燒瓶配有氮氣接管和機械攪拌器。向該系統中通入氮氣。加入相應的醇(143.94g，343.8mmol)和二氯甲烷(1.0L)，并冷至0℃。加入氯鉻酸吡啶鎓(140.53g，651.6mmol)。6小時后，加入二氯甲烷。20分鐘后，通過硅膠過濾該混合物，用二氯甲烷洗滌。真空濃縮濾液得到深黃-紅色油狀物(110.6g，77％產率)。1H NMR和MS[(M+H)+＝417]確證為所需結構。
步驟6
C25H33O4FS fw＝448.59使2升、4頸圓底燒瓶配有氮氣接管和機械攪拌器。向該系統中通入氮氣。加入相應的硫化物(110.6g，265.5mmol)和二氯甲烷(1.0L)。將該溶液冷至0℃，逐份加入3-氯代過苯甲酸(158.21g，531.7mmol)。30分鐘后，使該反應混合物溫熱至室溫。3.5小時后，將該溶液冷至0℃，并通過精細玻璃漏斗過濾。用10％碳酸鉀水溶液洗滌濾液。用乙醚萃取形成的乳液。合并有機層，干燥(硫酸鎂)，過濾并真空濃縮得到產物(93.2g，78％產率)。1H NMR確證為所需結構。
步驟7
C25H33O4FS fw＝448.59使2升、4頸圓底燒瓶配有氮氣接管、機械攪拌器和粉末加樣漏斗。向該系統中通入氮氣。加入相應的醛(93.2g，208mmol)和THF(1.0L)，將該混合物冷至0℃。通過加樣漏斗加入叔丁醇鉀(23.35g，208.1mmol)。1小時后，加入10％鹽酸水溶液(1.0L)。1小時后，用乙醚萃取該混合物三次，干燥(硫酸鎂)，過濾并真空濃縮。粗品產物從80/20己烷/乙酸乙酯中重結晶純化得到白色固體(32.18g)。母液真空濃縮并從95/5甲苯/乙酸乙酯中重結晶得到白色固體(33.60g，合并產率71％)。1H NMR確證為所需產物。
步驟8
C27H39O4NS fw＝473.67使Fisher porter瓶配有氮氣管和磁力攪拌器。向該系統內通入氮氣。加入相應的氟代化合物(28.1g，62.6mmol)，密封該容器并冷至-78℃。通過二氧化碳/丙酮浴濃縮二甲胺(17.1g，379mmol)，并加至所述反應容器中。使該混合物溫熱至室溫，并加熱至60℃。20小時后，冷卻該反應混合物，溶于乙醚中。用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌醚溶液，硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到白色固體(28.5g，96％產率)。1H NMR確證為所需結構。
步驟9
C26H37O4NS fw＝459.64
使250ml、3頸圓底燒瓶配有氮氣接管和機械攪拌器。向該系統中通入氮氣。加入相應的甲氧基化合物(6.62g，14.0mmol)和氯仿(150ml)。將該混合物冷至-78℃，加入三溴化硼(10.50g，41.9mmol)。使該混合物溫熱至室溫。4小時后，使該反應混合物中冷至0℃，用10％碳酸鉀(100ml)驟冷。10分鐘后，分離各層，用乙醚萃取水溶液層兩次。合并氯仿和乙醚萃取物，用飽和的氯化鈉溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并真空濃縮得到產物(6.27g，98％產率)。1H NMR確證為所需結構。
步驟10
在配有攪拌子的250ml單頸圓底燒瓶中加入2-二乙基氨基乙基氯鹽酸鹽(fw 172.10g/mol)Aldrich D8，720-1(2.4mmol，4.12g)、34ml無水乙醚和34ml 1N KOH(水溶液)。攪拌15分鐘，然后通過乙醚萃取分離并經無水碳酸鉀干燥。
在另一個配有攪拌子的2頸250ml圓底燒瓶中加入氫化鈉(60％在礦物油中的分散液，100mg，2.6mmol)和34ml DMF。冷卻至冰冷的溫度。接著加入苯酚產物(前一步驟)1.1g(2.4mmol在5ml DMF和以上制得的醚溶液中)。加熱至40℃3天。用乙醚稀釋經TLC監測無原料存在的產物，用1份5％氫氧化鈉萃取，接著用水，然后用鹽水萃取。經硫酸鎂干燥醚層，通過旋轉蒸發去除乙醚分離(1.3g)。將該產物經層析進一步純化(硅膠，99％乙酸乙酯/1％氫氧化銨，5ml/min)。分離產率0.78g(質譜和1H NMR)。
步驟11
將步驟10的產物(0.57g，1.02mmol fw 558.83g/mol)和1.6g碘代乙烷(10.02mmol)置于Fischer-Porter瓶中的5ml乙腈中，加熱至45℃3天。將該溶液蒸發至干，重新溶于5ml氯仿中。接著向氯仿溶液中加入乙醚，冷卻產生的混合物。分離為沉淀的所需產物0.7272g。質譜M-I＝587.9，1H NMR)。
生物測定用下列測定說明本發明化合物的效用。這些測定用已知的方法在體外和動物模型中進行以說明本發明的效用。
在H14細胞中抑制IBAT-介導的[14C]-牛磺膽酸鹽(TC)攝取的體外測定將用人IBAT(H14細胞)的cDNA轉染的幼倉鼠腎臟細胞(BHK)以60000細胞/孔接種于96孔Top-Count組織培養板上，以便在接種后24小時內進行測定；以30000細胞/孔接種，以便在接種后48小時內進行測定；以10000細胞/孔接種，以便在接種后72小時內進行測定。
在測定日，用100μl測定緩沖液(Dulbecco氏改良Eagle氏培養基及4.5g/L葡萄糖+0.2％(w/v)不含牛血清白蛋白的脂肪酸-(FAF)BSA)將細胞單層輕輕地洗滌一次。向每孔中加入50μl在測定緩沖液中的受試化合物的2倍濃縮物以及50μl在測定緩沖液中的6μM[14C]-牛磺膽酸鹽(終濃度為3μM[14C]-牛磺膽酸鹽)。將細胞培養板于37℃孵育2小時，然后用含有0.2％(w/v)(FAF)BSA的100μl4℃的Dulbecco氏磷酸鹽緩沖液(PBS)輕輕洗滌兩次。然后用100μl4℃的不含(FAF)BSA的PBS輕輕洗滌所述孔一次。向每孔中加入200μl液體閃爍計數液，加熱封閉培養板并于室溫下振搖30分鐘，然后在Packard Top-Cout儀器上測定每孔的放射活性量。
抑制[14C]-丙氨酸攝取的化合物的體外測定以與牛磺膽酸鹽測定相同的方法進行丙氨酸攝取測定，但是用標記的丙氨酸代替標記的牛磺膽酸鹽。
抑制大鼠回腸攝取[14C]-牛磺膽酸鹽入膽汁的化合物的體內測定(見發表于Biochimica et Biophysica Acta 833(1985)196-202上的Une等人的“3α，7β-二羥基-7α-甲基-5β-去羥基膽酸和3α，7β-二羥基-7α-甲基-5β-去羥基膽酸在倉鼠中的代謝”)。
用inactin以100mg/kg麻醉雄性wistar大鼠(200-300g)。用10”長的PE10管向膽道中插管。暴露小腸并置于紗布墊上。從距小腸和盲腸的連接處12cm處插入插管(1/8”luer固定，尖端為內螺紋接管)。從距該連接處4cm處切一狹縫(利用8cm長的回腸)。用20ml溫的Dulbecco氏磷酸鹽緩沖液(pH 6.5)(PBS)沖洗該小腸段。用20cm的硅酮管(0.02”I.D.×0.037”O.D.)對遠側口進行插管。用蠕動泵鉤住近端，用溫的PBS，以0.25ml/min的速率洗滌該腸20分鐘。連續監測該腸段的溫度。在試驗開始時，用3ml注射器將2.0ml對照樣品([14C]-牛磺膽酸鹽，以0.05mi/ml，及5mM冷牛磺膽酸鹽)加在該腸端，并開始收集膽汁樣品。以0.25ml/min輸入對照樣品達21分鐘。在該過程的前27分鐘，每3分鐘收集膽汁樣品組分。樣品注入21分鐘后，用20ml溫的PBS(用30ml注射器)洗滌回腸袢，然后用溫PBS以0.25ml/min的速率沖洗該袢21分鐘。根據上述進行第二次灌注，但這次也給予受試化合物(給藥后21分鐘，沖洗21分鐘)，在前27分鐘每3分鐘取膽汁樣。如果需要，如上所述進行第三次灌注，一般含有對照樣品。
肝臟膽固醇濃度(肝臟CHOL)測定稱重肝臟組織并在氯仿∶甲醇(2∶1)中制成勻漿。勻漿并離心后，分離上清液并于氮氣環境下干燥。將殘留物溶于異丙醇中，根據Allain，C.A等(1974，Clin.Chem.20，470)所述方法，用膽固醇氧化酶和過氧化酶的混合物進行膽固醇含量的酶測定。
肝臟HMG Co-A還原酶活性(HMG COA)測定通過在磷酸鹽/蔗糖緩沖液中勻漿肝臟樣品然后離心分離制備肝臟微粒體。將最終沉淀物懸浮于緩沖液中，在14C-HMG-CoA(Dupont-NEN)存在下，于37℃孵育60分鐘進行等分樣的HMG CoA還原酶活性測定。加入6N HCl，接著離心終止反應。通過薄層層析分離每份上清液，從該板上刮下相應于酶產物的斑點，提取，用閃爍計數法測定放射活性(參考Akerlund，J.和Biorkhem，I.(1990)J.LipidRes.31，2159)。
血清膽固醇(SER.CHOL，HDL-CHOL，TGI和VLDL+LDL)測定用Wako Fine Chemicals(Richmond，VA)(膽固醇C11，目錄276-64909號)的試劑盒進行總血清膽固醇(SER.CHOL)的酶測定。在用Sigma Chemicl Co.的HDL膽固醇試劑(目錄352-3號)沉淀后，用該相同試劑盒測定HDL膽固醇(HDL-CHOL)(葡聚糖硫酸酯方法)。用Sigma Chemical Co.的GPO-Trinder(目錄337-B號)進行總血清甘油三酯(空白)(TGI)的酶測定。根據總的和HDL膽固醇間的差異計算VLDL和LDL(VLDL+LDL)膽固醇濃度。
肝臟膽固醇7-α-羥化酶(7a-OH酶)活性的測定通過在磷酸鹽/蔗糖緩沖液中勻漿肝臟樣品，然后離心分離制備肝臟微粒體。將最終沉淀物懸浮于緩沖液中，在NADPH存在下，于37℃孵育5分鐘進行膽固醇7-α-羥化酶活性測定。萃取入石油醚后，蒸發有機溶劑，使殘留物溶于乙腈/甲醇中。通過將萃取物上樣于C18反相HPLC柱上分離酶催化產物，用UV于240nm處檢測對洗脫的物質進行定量(參考Horton，J.D.等(1994)J.Clin.Invest.93，2084)。
糞便膽汁酸(FBA)濃度測定由單獨居住的倉鼠收集總糞便量24小時或48小時，于氮氣流下干燥，粉碎并稱重。稱出約0.1g并萃取入有機溶劑(丁醇/水)中。分離并干燥后，將殘留物溶于甲醇中，用3α-羥基類固醇類固醇脫氫酶與膽汁酸反應以還原NAD進行存在的膽汁酸的酶測定(參考Mashige，F等(1981)Clin.Chem.27，1352)。
兔刷緣膜囊(BBMV)的[3H]牛磺膽酸鹽的攝取根據Malathi等所述鈣沉淀方法，由冷凍的回腸粘膜制備兔回腸刷緣膜(參考(1979)Biochimica Biophysica Acta，554，259)。測定牛磺膽酸鹽的方法基本同Kramer等所述方法(參考(1992)BiochimicaBiophysica Acta，1111，93)，但是測定體積由100μl改為200μl。簡言之，于室溫下將含有2μM[3H]牛磺膽酸鹽(0.75μCi)、20mM tris、100mM NaCl、100mM甘露醇(pH 7.4)的190μl溶液與10μl刷緣膜囊(60-120μg蛋白)一起孵育5秒。加入BBMV開始孵育，同時旋轉，加入5ml冰冷緩沖液(20mM Hepes-tris，150mM KCl)終止孵育，接著立即通過尼龍濾器(孔0.2μm)過濾，再用5ml終止緩沖液洗滌。
酰基-CoA；膽固醇酰基轉移酶(ACAT)根據前面所述由組織制備倉鼠肝臟和大鼠腸微粒體(參考(1980)J.Biol.Chem.255，9098)，用作ACAT酶源。測定液由下列組成含有在50mM磷酸鹽中的24μM油酰-CoA(0.05μCi)的2.0ml孵育液，含有0.25％BSA的2mM DTT pH 7.4緩沖液和200μg微粒體蛋白。加入油酰-CoA開始測定。使反應于37℃進行5分鐘，加入8.0ml氯仿/甲醇(2∶1)終止反應。向萃取液中加入在氯仿甲醇中的125μg膽固醇油酸酯作為載體，徹底旋轉混勻后，離心分離有機相和水相。將氯仿相干燥，并點樣于硅膠60TLC板上，用己烷/乙醚(9∶1)展開。通過用Packard instaimager檢測TLC板上摻入膽固醇油酸酯斑點中放射活性的量來測定形成的膽固醇酯的量。
在上述測定中獲得的每個標號化合物的數據列于下列表5、6、7和8中。
表5
<p>表5(續
p><p>表5(續)
*體外牛磺膽酸鹽細胞吸收#除特別指明外＝對照實施例是WO 93/16055中的實施例1
表6
對照實施例是WO 93/16055中的實施例1
用下列表9中所列化合物進行另外的牛磺膽酸鹽吸收試驗表9部分本發明化合物的生物學數據
<
通過取代在前面實施例中使用的一般或具體所述的試劑和/或本發明的條件，用相似的方法可以重復在此所述實施例。
本發明的新組合物列于附帶的顯示A和B中。
因此描述本發明，很明顯可以以多種方式進行相同的變化。認為此類變化沒有偏離本發明的宗旨和范圍，對于本領域技術人員而言，所有的此類修改和類似變化均包括于下列權利要求書的范圍內。
顯示A表C2另外的化合物#2(類F101-F123)
Family Cpd R1＝R2R5(Rx)q#F101由表1選擇 Ph- 由表1選擇F102由表1選擇 p-F-Ph- 由表1選擇F103由表1選擇 m-F-Ph- 由表1選擇F104由表1選擇 p-CH3O-Ph- 由表1選擇F105由表1選擇 m-CH3O-Ph- 由表1選擇F106由表1選擇 p-(CH3)2N-Ph- 由表1選擇F107由表1選擇 m-(CH3)2N-Ph由表1選擇F108由表1選擇 I-，p-(CH3)3-N+-Ph- 由表1選擇F109由表1選擇 I-，m-(CH3)3-N+-Ph- 由表1選擇F110由表1選擇 I-，p-(CH3)3-N+-CH2CH2-由表1選擇(OCH2CH2)2-O-Ph-F111由表1選擇 I-，m-(CH3)3-N+-CH2CH2-由表1選擇(OCH2CH2)2-O-Ph-F112由表1選擇 I-，p-(N，N- 由表1選擇dimethylpiperazine)-(N′)-CH2-(OCH2CH2)2-O-Ph-F113 由表1選擇 I-，m-(N，N-由表1選擇二甲基哌嗪)-(N′)-CH2-(OCH2CH2)2-O-Ph-F114 由表1選擇m-F-Ph-由表1選擇p-CH3O-F115 由表1選擇 3，4，二氧基-亞甲基-Ph- 由表1選擇F116 由表1選擇m-F-Ph-由表1選擇p-F-Ph-F117 由表1選擇m-CH3O- 由表1選擇p-F-Ph-F118 由表1選擇4-吡啶 由表1選擇F119 由表1選擇N-甲基-4-吡啶鎓由表1選擇F120 由表1選擇3-吡啶 由表1選擇F121 由表1選擇N-甲基-3-吡啶鎓由表1選擇F122 由表1選擇2-吡啶 由表1選擇F123 由表1選擇 p-CH3O2C-Ph- 由表1選擇可以產生相似的類型，其中R1不等于R2，如R1＝Et和R2＝n-Bu，但是(Rx)q選自表C1。
顯示B
權利要求
1.式(I)化合物
其中q為1至4的整數；n為0至2的整數；R1和R2獨立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、鹵代烷基、烷芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧基烷基、二烷氨基、烷硫基、(聚烷基)芳基和環烷基，其中烷基、鏈烯基、炔基、鹵代烷基、烷芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧基烷基、二烷氨基、烷硫基、(聚烷基)芳基和環烷基任選由一個或多個選自下列的取代基取代OR9、NR9R10、N+R9R10RwA-、SR9、S+R9A-、P+R9R10R11A-、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、鹵素、氧代和CONR9R10，其中烷基、鏈烯基、炔基、烷芳基、烷氧基、烷氧基烷基、聚烷基、芳基和環烷基任選有一個或多個碳被下列基團取代O、NR9、N+R9R10A-、S、SO、SO2、S+R9A-、P+R9R10A-或亞苯基，其中R9、R10和Rw獨立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、酰基、雜環、銨烷基、烷基銨烷基和芳基烷基；或R1和R2與它們連接的碳原子一起形成C3-C10亞環烷基；R3和R4獨立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、酰氧基、芳基、雜環、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9和SO3R9，其中R9和R10如上述所定義；或R3和R4一起形成＝O、＝NOR11、＝S、＝NNR11R12、＝NR9或＝CR11R12，其中R11和R12獨立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳基烷基、鏈烯基烷基、炔基烷基、雜環、羧基烷基、羰基烷氧基烷基、環烷基、氰基烷基、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、鹵素、氧代和CONR9R10，其中R9和R10如上述所定義，前提是R3和R4不能都為OH、NH2和SH，或R11和R12與它們所連接的氮原子或碳原子一起形成環；R5和R6獨立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環、季雜環、OR9、SR9、S(O)R9、SO2R9和SO3R9，其中烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環、季雜環和季雜芳基可以被一個或多個獨立選自下列的取代基取代烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環烷基、雜環、芳基烷基、季雜環、季雜芳基、鹵素、氧代、OR13、NR13R14，SR13，S(O)R13，SO2R13，SO3R13，NR13OR14，NR13NR14R15，NO2，CO2R13，CN，OM，SO2OM，SO2NR13R14，C(O)NR13R14，C(O)OM，COR13，P(O)R13R14，P+R13R14R15A-，P(OR13)OR14，S+R13R14A-，和N+R9R11R12A-，其中A-為藥學上可接受的陰離子，M為藥學上可接受的陽離子，所述烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環烷基和雜環可以進一步被一個或多個選自下列的取代基取代OR7、NR7R8、SR7、S(O)R7、SO2R7、SO3R7、CO2R7、CN、氧代、CONR7R8、N+R7R8R9A-、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環、芳基烷基、季雜環、季雜芳基、P(O)R7R8、P+R7R8R9A-和P(O)(OR7)OR8和其中所述烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環烷基和雜環可以任選具有一個或多個碳原子被下列的取代基取代O、NR7、N+R7R8A-、S、SO、SO2、S+R7A-、PR7、P(O)R7、P+R7R8A-或亞苯基，且R13、R14和R15獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、雜環、雜環、季雜環、季雜芳基和季雜芳基烷基，其中所述烷基、鏈烯基、炔基、芳基烷基、雜環和聚烷基任選有一個或多個碳原子被下列的取代基取代O、NR9、N+R9R10A-、S、SO、SO2、S+R9A-、PR9、P+R9R10A-、P(O)R9、亞苯基、碳水化合物、氨基酸、肽或多肽，且R13、R14和R15任選被一個或多個選自下列的基團取代磺基烷基、季雜環、季雜芳基、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A-、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、氧代、CO2R9、CN、鹵素、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R10A-、SR9A-和C(O)OM，其中R16和R17獨立選自組成R9和M的取代基；或R14和R15與它們所連接的氮原子一起形成環；R7和R8獨立選自氫和烷基；和一個或多個Rx獨立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、酰氧基、芳基、芳基烷基、鹵素、鹵代烷基、環烷基、雜環、雜環、聚醚、季雜環、季雜芳基、 OR13，NR13R14，SR13，S(O)R13，S(O)2R13，SO3R13，S+R13R14A-，NR13OR14，NR13NR14R15，NO2，CO2R13，CN，OM，SO2OM，SO2NR13R14，NR14C(O)R13，C(O)NR13R14，NR14C(O)R13，C(O)OM，COR13，OR18，S(O)nNR18，NR13R18，NR18OR14，N+R9R11R12A-，P+R9R11R12A-，氨基酸、肽、多肽和碳水化合物，其中烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、聚烷基、雜環、酰氧基、芳基烷基、鹵代烷基、聚醚、季雜環和季雜芳基可以進一步被下列的取代基取代OR9、NR9R10、N+R9R11R12A-、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、氧代、CO2R9、CN、鹵素、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R11R12A-、S+R9R10A-或C(O)OM，和其中R18選自酰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、雜環、雜環和烷基，其中酰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、雜環、雜環、烷基季雜環和季雜芳基任選被一個或多個選自下列的取代基取代OR9、NR9R10、N+R9R11R12A-、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、氧代、CO2R9、CN、鹵素、CONR9R10、SO3R9、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17和C(O)OM，其中在Rx中，一個或多個碳原子任選被下列基團取代O、NR13、N+R13R14A-、S、SO、SO2、S+R13A-、PR13、P(O)R13、P+R13R14A-、亞苯基、氨基酸、肽、多肽、碳水化合物、聚醚或聚烷基，其中在所述聚烷基、亞苯基、氨基酸、肽、多肽和碳水化合物中，一個或多個碳原子任選被下列基團取代O、NR9、N+R9R10A-、S、SO、SO2、S+R9A-、PR9、P+R9R10A-或P(O)R9；其中季雜環和季雜芳基任選被一個或多個選自下列的基團取代烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環烷基、雜環、芳基烷基、鹵素、氧代、OR13，NR13R14，SR13，S(O)R13，SO2R13，SO3R13，NR13OR14，NR13NR14R15，NO2，CO2R13，CN，OM，SO2OM，SO2NR13R14，C(O)NR13R14，C(O)OM，COR13，P(O)R13R14，P+R13R14R15A-，P(OR13)OR14，S+R13R14A-，和N+R9R11R12A-，前提為R5和R6不能都為氫、OH或SH，當R5為OH時，R1、R2、R3、R4、R7和R8不能都為H；前提為當R5或R6為苯基時，只能R1或R2之一為H；前提為當q＝1，Rx為苯乙烯基、anilido或苯胺基羰基時，只能R5或R6之一為烷基。
2.權利要求1的化合物，其中R5和R6獨立選自H、芳基、雜環、季雜環和季雜芳基，其中所述芳基、雜芳基、季雜環和季雜芳基可以被一個或多個選自下列的取代基取代烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環烷基、雜環、芳基烷基、鹵素、氧代、OR13，NR13R14，SR13，S(O)R13，SO2R13，SO3R13，NR13OR14，NR13NR14R15，NO2，CO2R13，CN，OM，SO2OM，SO2NR13R14，C(O)NR13R14，C(O)OM，COR13，P(O)R13R14，P+R13R14R15A-，P(OR13)OR14，S+R13R14A-，和N+R9R11R12A-，其中所述烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環烷基和雜環可以任選具有一個或多個碳原子被下列的取代基取代O、NR7、N+R7R8A-、S、SO、SO2、S+R7A-、PR7、P(O)R7、P+R7R8A-或亞苯基，其中所述烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環烷基和雜環可以進一步被一個或多個選自下列的取代基取代OR7、NR7R8、SR7、S(O)R7、SO2R7、SO3R7、CO2R7、CN、氧代、CONR7R8、N+R7R8R9A-、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環、芳基烷基、季雜環、季雜芳基、P(O)R7R8、P+R7R8A-和P(O)(OR7)OR8。
3.權利要求2的化合物，其中R5或R6具有下式-Ar-(Ry)t其中t為0至5的整數；Ar選自苯基、硫代苯基、吡啶基、哌嗪基、3，4-亞甲二氧芐基、吡咯基、萘基、呋喃基、蒽基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、嘧啶基、噻唑基、三唑基、異噻唑基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基和苯并異噻唑基；和一個或多個Ry獨立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環、季雜環、OR9、SR9、S(O)R9、SO2R9和SO3R9，其中烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環烷基和雜環可以被一個或多個獨立選自下列的取代基取代烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環烷基、雜環、芳基烷基、鹵素、氧代、OR13，NR13R14，SR13，S(O)R13，SO2R13，SO3R13，NR13OR14，NR13NR14R15，NO2，CO2R13，CN，OM，SO2OM，SO2NR13R14，C(O)NR13R14，C(O)OM，COR13，P(O)R13R14，P+R13R14R15A-，P(OR13)OR14，S+R13R14A-，和N+R9R11R12A-，其中所述烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環烷基和雜環可以進一步被一個或多個選自下列的取代基取代OR7、NR7R8、SR7、S(O)R7、SO2R7、SO3R7、CO2R7、CN、氧代、CONR7R8、N+R7R8R9A-、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環、芳基烷基、季雜環、季雜芳基、P(O)R7R8、P+R7R8A-或P(O)(OR7)OR8，和其中所述烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環烷基和雜環可任選具有一個或多個碳原子被下列基團取代O、NR7、N+R7R8A-、S、SO、SO2、S+R7A-、PR7、P(O)R7、P+R7R8A-或亞苯基。
4.權利要求3的化合物，其中R5或R6具有下式(II)
5.權利要求4的化合物，其中n為1或2。
6.權利要求5的化合物，其中R7或R8之一為H，R7或R8中的另一個為烷基。
7.權利要求5的化合物，其中R7和R8都為H。
8.權利要求7的化合物，其中R1和R2獨立選自H和烷基。
9.權利要求8的化合物，其中所述烷基為C1-C10烷基。
10.權利要求8的化合物，其中R1和R2都為烷基。
11.權利要求10的化合物，其中所述烷基為C1-C10烷基。
12.權利要求11的化合物，其中所述烷基為C2-C7烷基。
13.權利要求12的化合物，其中所述烷基為C2-C4烷基。
14.權利要求13的化合物，其中所述烷基獨立選自乙基、正丙基、正丁基和異丁基。
15.權利要求8的化合物，其中R1和R2各為正丁基。
16.權利要求8的化合物，其中R1和R2之一為乙基，R1和R2中的另一個為正丁基。
17.權利要求15的化合物，其中q為1、2或3。
18.權利要求16的化合物，其中q為1、2或3。
19.權利要求17的化合物，其中q為1或2。
20.權利要求19的化合物，其中q為1。
21.權利要求18的化合物，其中q為1或2。
22.權利要求21的化合物，其中q為1。
23.權利要求19的化合物，其中R3和R4獨立選自H和OR9。
24.權利要求21的化合物，其中R3和R4獨立選自H和OR9。
25.權利要求23的化合物，其中R9為H。
26.權利要求24的化合物，其中R9為H。
27.權利要求25的化合物，其中一個或多個Rx在式(I)苯并環的7-、8-或9-位。
28.權利要求26的化合物，其中所述Rx在式(I)苯并環的7-、8-或9-位。
29.權利要求27的化合物，其中所述Rx在式(I)苯并環的7-和9-位。
30.權利要求28的化合物，其中所述Rx在式(I)苯并環的7-位。
31.權利要求29的化合物，其中所述一個或多個Rx獨立選自烷基、芳基、環烷基、雜環、聚烷基、酰氧基、聚醚、鹵素、OR13、NR13R14、NR13NR14R15、N+R9R11R12A-、SR13、S+R13R14、CO2R13、NR14C(O)R13和NR14C(O)R13，其中烷基、芳基、環烷基、雜環、聚烷基、酰氧基和聚醚可以進一步被下列基團取代OR9、NR9R10、N+R9R11R12A-、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、氧代、CO2R9、CN、鹵素、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R10R12A-、S+R9R10A-或C(O)OM，和其中在Rx中，一個或多個碳原子任選被下列基團取代O、NR13、N+R13R14A-、S、SO、SO2、S+R13A-、PR13、P(O)R13、P+R13R14A-、亞苯基、氨基酸、肽、多肽、碳水化合物、聚醚或聚烷基，且其中所述聚烷基、亞苯基、氨基酸、肽、多肽和碳水化合物中，一個或多個碳原子任選被下列基團取代O、NR9、N+R9R10A-、S、SO、SO2、S+R9A-、PR9、P+R9R10A-或P(O)R9。
32.權利要求30的化合物，其中所述Rx選自烷基、芳基、環烷基、雜環、聚烷基、酰氧基、聚醚、鹵素、OR13、NR13R14、NR13NR14R15、N+R9R11R12A-、SR13、S+R13R14、CO2R13、NR14C(O)R13和NR14C(O)R13，其中烷基、芳基、環烷基、雜環、聚烷基、酰氧基和聚醚可以進一步被下列基團取代OR9、NR9R10、N+R9R11R12A-、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、氧代、CO2R9、CN、鹵素、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R11R12A-、S+R9R10A-或C(O)OM，和其中在Rx中，一個或多個碳原子任選被下列基團取代O、NR13、N+R13R14A-、S、SO、SO2、S+R13A-、PR13、P(O)R13、P+R13R14A-、亞苯基、氨基酸、肽、多肽、碳水化合物、聚醚或聚烷基，且其中所述聚烷基、亞苯基、氨基酸、肽、多肽和碳水化合物中，一個或多個碳原子任選被下列基團取代O、NR9、N+R9R10A-、S、SO、SO2、S+R9A-、PR9、P+R9R10A-或P(O)R9。
33.權利要求31的化合物，其中所述一個或多個Rx獨立選自聚醚、OR13、NR13R14和N+R9R11R12A-。
34.權利要求32的化合物，其中所述Rx選自聚醚、OR13、NR13R14和N+R9R11R12A-。
35.權利要求33的化合物，其中所述一個或多個Rx獨立選自OR13和NR13R14。
36.權利要求34的化合物，其中所述Rx獨立選自OR13和NR13R14。
37.權利要求35的化合物，其中R13和R14分別為甲基。
38.權利要求36的化合物，其中R13和R14分別為甲基。
39.權利要求31的化合物，其中一個或多個Ry獨立地在式(II)苯環的3-或4-位。
40.權利要求32的化合物，其中一個或多個Ry獨立地在式(II)苯環的3-或4-位。
41.權利要求39的化合物，其中t為1或2。
42.權利要求40的化合物，其中t為1或2。
43.權利要求41的化合物，其中所述一個或多個Ry獨立選自烷基、聚醚、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、NR13R14、NR14C(O)R13和OR13，其中烷基和聚醚可以進一步被SO3R9、N+R9R11R12A-和季雜芳基取代。
44.權利要求42的化合物，其中所述Ry獨立選自烷基、聚醚、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、NR13R14、NR14C(O)R13和OR13，其中烷基和聚醚可以進一步被SO3R9、N+R9R11R12A-和季雜芳基取代。
45.權利要求43的化合物，其中所述一個或多個Ry獨立選自烷基、聚醚、氟化物、NR13R14、NR14C(O)R13和OR13，其中烷基和聚醚可以進一步被SO3R9、N+R9R11R12A-和季雜芳基取代。
46.權利要求44的化合物，其中所述Ry獨立選自烷基、聚醚、氟化物、NR13R14、NR14C(O)R13和OR13，其中烷基和聚醚可以進一步被SO3R9、N+R9R11R12A-和季雜芳基取代。
47.權利要求45的化合物，其中所述R13和R14為烷基，其中烷基可以進一步被SO3R9、N+R9R11R12A-和季雜芳基取代。
48.權利要求46的化合物，其中所述R9和R10為烷基，其中烷基可以進一步被SO3R9、N+R9R11R12A-和季雜芳基取代。
49.權利要求47的化合物，其中n為2。
50.權利要求48的化合物，其中n為2。
51.權利要求49的化合物，其中所述OH基團與所述式(II)的結構為順式關系。
52.權利要求50的化合物，其中所述OH基團與所述式(II)的結構為順式關系。
53.權利要求51的化合物具有下式
54.權利要求51的化合物具有下式
55.權利要求51的化合物具有下式
56.權利要求51的化合物具有下式
57.權利要求51的化合物具有下式
58.權利要求52的化合物具有下式
59.權利要求52的化合物具有下式
60.權利要求52的化合物具有下式
61.權利要求52的化合物具有下式
62.權利要求52的化合物具有下式
63.權利要求31的化合物，其中n為1。
64.權利要求63的化合物，其中Ry為H。
65.權利要求64的化合物具有下式
66.權利要求4的化合物，其中R1和R2獨立選自H和烷基。
67.權利要求66的化合物，其中所述烷基為C1-C10烷基。
68.權利要求67的化合物，其中所述烷基為C2-C7烷基。
69.權利要求68的化合物，其中所述烷基為C2-C4烷基。
70.權利要求69的化合物，其中R1和R2獨立選自乙基、正丙基、正丁基和異丁基。
71.權利要求4的化合物，其中R3和R4獨立選自H和OR9。
72.權利要求71的化合物，其中R9為H。
73.權利要求4的化合物，其中n為2。
74.權利要求3的化合物，其中R3和R4獨立選自H和OR9。
75.權利要求74的化合物，其中R9為H。
76.權利要求3的化合物，其中R7或R8之一為H。
77.權利要求76的化合物，其中R7和R8都為H。
78.權利要求3的化合物，其中所述一個或多個Rx獨立選自烷基、芳基、環烷基、雜環、聚烷基、酰氧基、聚醚、鹵素、OR13、NR13R14、NR13NR14R15、N+R9R11R12A-、SR13、S+R13R14、CO2R13、NR14C(O)R13和NR14C(O)R13，其中烷基、芳基、環烷基、雜環、聚烷基、酰氧基和聚醚可以進一步被下列基團取代OR9、NR9R10、N+R9R11R12A-、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、氧代、CO2R9、CN、鹵素、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R11R12A-、S+R9R10A-或C(O)OM，和其中在Rx中，一個或多個碳原子任選被下列基團取代O、NR13、N+R13R14A-、S、SO、SO2、S+R13A-、PR13、P(O)R13、P+R13R14A-、亞苯基、氨基酸、肽、多肽、碳水化合物、聚醚或聚烷基，且其中所述聚烷基、亞苯基、氨基酸、肽、多肽和碳水化合物中，一個或多個碳原子任選被下列基團取代O、NR9、N+R9R10A-、S、SO、SO2、S+R9A-、PR9、P+R9R10A-或P(O)R9。
79.權利要求78的化合物，其中所述一個或多個Rx獨立選自聚醚、OR13、NR13R14和N+R9R11R12A-。
80.權利要求79的化合物，其中所述一個或多個Rx獨立選自OR13和NR13R14。
81.權利要求80的化合物，其中R13和R14分別為甲基。
82.權利要求3的化合物，其中一個或多個Ry獨立在式(II)苯環的3-或4-位。
83.權利要求82的化合物，其中一個或多個Ry獨立選自烷基、聚醚、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、NR9R10和NC(O)R9，其中烷基和聚醚可以進一步由SO3R9、N+R9R11R12A-和季雜芳基取代。
84.權利要求83的化合物，其中R9和R10為烷基。
85.權利要求84的化合物，其中一個或多個Ry選自烷基、聚醚、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、NR9R10和NC(O)R9。
86.權利要求1的化合物，其中所述一個或多個Rx獨立選自烷基、芳基、環烷基、雜環、聚烷基、酰氧基、聚醚、鹵素、OR13、NR13R14、NR13NR14R15、N+R9R11R12A-、SR13、S+R13R14、CO2R13、NR14C(O)R13和NR14C(O)R13，其中烷基、芳基、環烷基、雜環、聚烷基、酰氧基和聚醚可以進一步被下列基團取代OR9、NR9R10、N+R9R11R12A-、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、氧代、CO2R9、CN、鹵素、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R11R12A-、S+R9R10A-或C(O)OM，和其中在Rx中，一個或多個碳原子任選被下列基團取代O、NR13、N+R13R14A-、S、SO、SO2、S+R13A-、PR13、P(O)R13、P+R13R14A-、亞苯基、氨基酸、肽、多肽、碳水化合物、聚醚或聚烷基，且其中所述聚烷基、亞苯基、氨基酸、肽、多肽和碳水化合物中，一個或多個碳原子任選被下列基團取代O、NR9、N+R9R10A-、S、SO、SO2、S+R9A-、PR9、P+R9R10A-或P(O)R9。
87.權利要求1的化合物，其中n為1或2。
88.權利要求87的化合物，其中n為2。
89.權利要求1的化合物，其中R1和R2獨立選自H和烷基。
90.權利要求89的化合物，其中所述烷基為C1-C10烷基。
91.權利要求90的化合物，其中所述烷基為C2-C7烷基。
92.權利要求91的化合物，其中所述烷基為C2-C4烷基。
93.權利要求92的化合物，其中R1和R2獨立選自乙基、正丙基、正丁基和異丁基。
94.權利要求1的化合物，其中R3和R4獨立選自H和OR9。
95.權利要求94的化合物，其中R9為H。
96.權利要求1的化合物，其中R7或R8之一為H。
97.權利要求96的化合物，其中R7和R8都為H。
98.式(III)的化合物
其中q和r獨立為0至4的整數；d和e獨立為0至2的整數；t和u獨立為0至4的整數；R1、R1A、R2和R2A獨立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、鹵代烷基、烷芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧基烷基、二烷氨基、烷硫基、(聚烷基)芳基和環烷基，其中烷基、鏈烯基、炔基、鹵代烷基、烷芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧基烷基、二烷氨基、烷硫基、(聚烷基)芳基和環烷基任選由一個或多個選自下列的取代基取代OR9、NR9R10、N+R9R10RwA-、SR9、S+R9A-、P+R9R10R11A-、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、鹵素、氧代和CONR9R10，其中烷基、鏈烯基、炔基、烷芳基、烷氧基、烷氧基烷基、聚烷基、芳基和環烷基任選具有一個或多個碳被下列基團取代O、NR9、N+R9R10A-、S、SO、SO2、S+R9A-、P+R9R10A-或亞苯基，其中R9、R10和Rw獨立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、酰基、雜環、銨烷基、烷基銨烷基和芳基烷基；或R1和R2與它們連接的碳原子一起形成C3-C10亞環烷基；或R1A和R2A與它們連接的碳原子一起形成C3-C10亞環烷基；R3、R3A、R4和R4A獨立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、酰氧基、芳基、雜環、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9和SO3R9，其中R9和R10如上述所定義；或R3和R4一起形成＝O、＝NOR11、＝S、＝NNR11R12、＝NR9或＝CR11R12，或R3A和R4A一起形成＝O、＝NOR11、＝S、＝NNR11R12、＝NR9或＝CR11R12，其中R11和R12獨立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳基烷基、鏈烯基烷基、炔基烷基、雜環、羧基烷基、羰基烷氧基烷基、環烷基、氰基烷基、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、鹵素、氧代和CONR9R10，其中R9和R10如上述所定義，前提是R3和R4不能都為OH、NH2和SH，或R11和R12與它們所連接的氮原子或碳原子一起形成環；A-為藥學上可接受的陰離子，M為藥學上可接受的陽離子；R7、R7A、R8和R8A獨立選自氫和烷基；和一個或多個Rx和RxA獨立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、酰氧基、芳基、芳基烷基、鹵素、鹵代烷基、環烷基、雜環、雜環、聚醚、季雜環、季雜芳基、 OR13，NR13R14，SR13，S(O)R13，S(O)2R13，SO3R13，S+R13R14A-，NR13OR14，NR13NR14R15，NO2，CO2R13，CN，OM，SO2OM，SO2NR13R14，NR14C(O)R13，C(O)NR13R14，NR14C(O)R13，C(O)OM，COR13，OR18，S(O)nNR18，NR13R18，NR18OR14，N+R9R11R12A-，P+R9R11R12A-，氨基酸、肽、多肽和碳水化合物，其中烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、聚烷基、雜環、酰氧基、芳基烷基、鹵代烷基、聚醚、季雜環和季雜芳基可以進一步被下列的取代基取代OR9、NR9R10、N+R9R11R12A-、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、氧代、CO2R9、CN、鹵素、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R11R12A-、S+R9R10A-或C(O)OM，和其中R18選自酰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、雜環、雜環和烷基，其中酰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、雜環、雜環、烷基季雜環和季雜芳基任選被一個或多個選自下列的取代基取代OR9、NR9R10、N+R9R11R12A-、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、氧代、CO2R9、CN、鹵素、CONR9R10、SO3R9、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17和C(O)OM，其中在Rx和RxA中，一個或多個碳原子任選被下列基團取代O、NR13、N+R13R14A-、S、SO、SO2、S+R13A-、PR13、P(O)R13、P+R13R14A-、亞苯基、氨基酸、肽、多肽、碳水化合物、聚醚或聚烷基，其中在所述聚烷基、亞苯基、氨基酸、肽、多肽和碳水化合物中，一個或多個碳原子任選被下列基團取代O、NR9、N+R9R10A-、S、SO、SO2、S+R9A-、PR9、P+R9R10A-或P(O)R9；其中季雜環和季雜芳基任選被一個或多個選自下列的基團取代烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環烷基、雜環、芳基烷基、鹵素、氧代、OR13，NR13R14，SR13，S(O)R13，SO2R13，SO3R13，NR13OR14，NR13NR14R15，NO2，CO2R13，CN，OM，SO2OM，SO2NR13R14，C(O)NR13R14，C(O)OM，COR13，P(O)R13R14，P+R13R14R15A-，P(OR13)OR12，S-R13R14A-，和N+R9R11R12A-，R19選自烷二基、烯二基、炔二基、聚烷二基、烷氧基二基、聚醚二基、聚烷氧基二基、碳水化合物、氨基酸、肽和多肽，其中烷二基、烯二基、炔二基、聚烷二基、烷氧基二基、聚醚二基、聚烷氧基二基、碳水化合物、氨基酸、肽和多肽可任選有一個或多個碳原子被下列基團取代O、NR7、N+R7R8、S、SO、SO2、S+R7R8、PR7、P+R7R8、亞苯基、雜環、季雜環、季雜芳基或芳基，其中烷二基、烯二基、炔二基、聚烷二基、烷氧基二基、聚醚二基、聚烷氧基二基、碳水化合物、氨基酸、肽和多肽可任選被一個或多個獨立選自下列的取代基取代烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環烷基、雜環、芳基烷基、鹵素、氧代、OR13，NR13R14，SR13，S(O)R13，SO2R13，SO3R13，NR13OR14，NR13NR14R15，NO2，CO2R13，CN，OM，SO2OM，SO2NR13R14，C(O)NR13R14，C(O)OM，COR13，P(O)R13R14，P+R13R14R15A-，P(OR13)OR14，S+R13R14A-，和N+R9R11R12A-；其中一個或多個Ry和RyA獨立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環、季雜環、OR9、SR9、S(O)R9、SO2R9和SO3R9，其中烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環烷基和雜環可以被一個或多個獨立選自下列的取代基取代烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環烷基、雜環、芳基烷基、鹵素、氧代、OR13，NR13R14，SR13，S(O)R13，SO2R13，SO3R13，NR13OR14，NR13NR14R15，NO2，CO2R13，CN，OM，SO2OM，SO2NR13R14，C(O)NR13R14，C(O)OM，COR13，P(O)R13R14，P+R13R14R15A-，P(OR13)OR14，S+R13R14A-，和N+R9R11R12A-，其中所述烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環烷基和雜環可以進一步被一個或多個選自下列的取代基取代OR7、NR7R8、SR7、S(O)R7、SO2R7、SO3R7、CO2R7、CN、氧代、CONR7R8、N+R7R8R9A-、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環、芳基烷基、季雜環、季雜芳基、P(O)R7R8、P+R7R8A-和P(O)(OR7)OR8，和其中所述烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環烷基和雜環可任選具有一個或多個碳原子被下列基團取代O、NR7、N+R7R8A-、S、SO、SO2、S+R7A-、PR7、P(O)R7、P+R7R8A-或亞苯基。
99.權利要求98的化合物，其中R1、R1A、R2和R2A獨立選自H和烷基。
100.權利要求99的化合物，其中R1、R1A、R2和R2A獨立選自H和C1-C10烷基。
101.權利要求100的化合物，其中所述烷基為C2-C7烷基。
102.權利要求101的化合物，其中R1、R1A、R2和R2A獨立為C2-C4烷基。
103.權利要求102的化合物，其中R1、R1A、R2和R2A獨立選自乙基、正丙基、正丁基和異丁基。
104.權利要求98的化合物，其中R3、R3A、R4和R4A獨立選自H和OR9。
105.權利要求104的化合物，其中R9為H。
106.權利要求98的化合物，其中R7、R7A、R8和R8A為H。
107.權利要求98的化合物，其中d和e獨立為1或2。
108.權利要求107的化合物，其中d和e都為2。
109.權利要求98的化合物，其中一個或多個Rx和一個或多個RxA獨立選自烷基、芳基、環烷基、雜環、聚烷基、酰氧基、聚醚、鹵素、OR13、NR13R14、NR13NR14R15、N+R9R11R12A-、SR13、S+R13R14、CO2R13、NR14C(O)R13和NR14C(O)R13，其中烷基、芳基、環烷基、雜環、聚烷基、酰氧基和聚醚可以進一步被下列基團取代OR9、NR9R10、N+R9R11R12A-、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、氧代、CO2R9、CN、鹵素、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R11R12A-、S+R9R10A-或C(O)OM，和其中在Rx中，一個或多個碳原子任選被下列基團取代O、NR13、N+R13R14A-、S、SO、SO2、S+R13A-、PR13、P(O)R13、P+R13R14A-、亞苯基、氨基酸、肽、多肽、碳水化合物、聚醚或聚烷基，且其中在所述聚烷基、亞苯基、氨基酸、肽、多肽和碳水化合物中，一個或多個碳原子任選被下列基團取代O、NR9、N+R9R10A-、S、SO、SO2、S+R9A-、PR9、P+R9R10A-或P(O)R9。
110.權利要求98的化合物，其中一個或多個Ry和一個或多個RyA獨立選自烷基、聚醚、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、NR13R14、NR14C(O)R13和OR13，其中烷基和聚醚可以進一步由SO3R9、N+R9R11R12A-和季雜芳基取代。
111.權利要求98的化合物，其中R19選自烷二基、聚烷二基、烷氧基二基和聚烷氧基二基，其中所述烷二基和聚烷二基可以任選具有一個或多個碳原子被O、NR7、N+R7R8、S、SO、SO2、S+R7R8、PR7、P+R7R8或亞苯基取代。
112.權利要求111的化合物，其中R19選自烷氧基二基和聚烷氧基二基，其中一個或多個碳原子任選被O、NR9、N+R9R10、S、SO、SO2、S+R9R10、PR9、P+R9R10、亞苯基、氨基酸、肽、多肽、碳水化合物或聚烷基取代。
113.權利要求112的化合物，其中R1、R1A、R2和R2A獨立選自H和烷基。
114.權利要求113的化合物，其中R3、R3A、R4和R4A獨立選自H和OR9。
115.權利要求114的化合物，其中R9為H。
116.權利要求115的化合物，其中R7、R7A、R8和R8A各為H。
117.權利要求116的化合物，其中d和e獨立為1或2。
118.權利要求117的化合物，其中一個或多個Rx和一個或多個RxA獨立選自烷基、芳基、環烷基、雜環、聚烷基、酰氧基、聚醚、鹵素、OR13、NR13R14、NR13NR14R15、N+R9R11R12A-、SR13、S+R13R14、CO2R13、NR14C(O)R13和NR14C(O)R13，其中烷基、芳基、環烷基、雜環、聚烷基、酰氧基和聚醚可以進一步被下列基團取代OR9、NR9R10、N+R9R11R12A-、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、氧代、CO2R9、CN、鹵素、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R11R12A-、S+R9R10A-或C(O)OM，和其中在Rx中，一個或多個碳原子任選被下列基團取代O、NR13、N+R13R14A-、S、SO、SO2、S+R13A-、PR13、P(O)R13、P+R13R14A-、亞苯基、氨基酸、肽、多肽、碳水化合物、聚醚或聚烷基，且其中在所述聚烷基、亞苯基、氨基酸、肽、多肽和碳水化合物中，一個或多個碳原子任選被下列基團取代O、NR9、N+R9R10A-、S、SO、SO2、S+R9A-、PR9、P+R9R10A-或P(O)R9。
119.權利要求118的化合物，其中一個或多個Ry和一個或多個RyA獨立選自烷基、聚醚、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、NR13R14、NR14C(O)R13和OR13，其中所述烷基和聚醚可以進一步由SO3R9、N+R9R11R12A-和季雜芳基取代。
120.權利要求119的化合物具有下式
121.式(IV)的化合物
其中q和r獨立為0至3的整數；d和e獨立為0至2的整數；t和u獨立為0至5的整數；R1、R1A、R2和R2A獨立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、鹵代烷基、烷芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧基烷基、二烷氨基、烷硫基、(聚烷基)芳基和環烷基，其中烷基、鏈烯基、炔基、鹵代烷基、烷芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧基烷基、二烷氨基、烷硫基、(聚烷基)芳基和環烷基任選由一個或多個選自下列的取代基取代OR9、NR9R10、N+R9R10RwA-、SR9、S+R9A-、P+R9R10R11A-、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、鹵素、氧代和CONR9R10，其中烷基、鏈烯基、炔基、烷芳基、烷氧基、烷氧基烷基、聚烷基、芳基和環烷基任選具有一個或多個碳被下列基團取代O、NR9、N+R9R10A-、S、SO、SO2、S+R9A-、P+R9R10A-或亞苯基，其中R9、R10和Rw獨立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、酰基、雜環、銨烷基、烷基銨烷基和芳基烷基；或R1和R2與它們連接的碳原子一起形成C3-C10亞環烷基；或R1A和R2A與它們連接的碳原子一起形成C3-C10亞環烷基；R3、R3A、R4和R4A獨立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、酰氧基、芳基、雜環、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9和SO3R9，其中R9和R10如上述所定義；或R3和R4一起形成＝O、＝NOR11、＝S、＝NNR11R12、＝NR9或＝CR11R12，或R3A和R4A一起形成＝O、＝NOR11、＝S、＝NNR11R12、＝NR9或＝CR11R12，其中R11和R12獨立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳基烷基、鏈烯基烷基、炔基烷基、雜環、羧基烷基、羰基烷氧基烷基、環烷基、氰基烷基、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、鹵素、氧代和CONR9R10，其中R9和R10如上述所定義，前提是R3和R4不能都為OH、NH2和SH，或R11和R12與它們所連接的氮原子或碳原子一起形成環；其中A-為藥學上可接受的陰離子，M為藥學上可接受的陽離子，R7、R7A、R8和R8A獨立選自氫和烷基；和一個或多個Rx和RxA獨立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、酰氧基、芳基、芳基烷基、鹵素、鹵代烷基、環烷基、雜環、雜環、聚醚、季雜環、季雜芳基、OR13，NR13R14，SR13，S(O)R13，S(O)2R13，SO3R13，S+R13R14A-，NR13OR14，NR13NR14R15，NO2，CO2R13，CN，OM，SO2OM，SO2NR13R14，NR14C(O)R13，C(O)NR13R14，NR14C(O)R13，C(O)OM，COR13，OR18，S(O)nNR18，NR13R18，NR18OR14，N+R9R11R12A-，P+R9R11R12A-，氨基酸、肽、多肽和碳水化合物，其中烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、聚烷基、雜環、酰氧基、芳基烷基、鹵代烷基、聚醚、季雜環和季雜芳基可以進一步被下列的取代基取代OR9、NR9R10、N+R9R11R12A-、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、氧代、CO2R9、CN、鹵素、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R11R12A-、S+R9R10A-或C(O)OM，和其中R18選自酰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、雜環、雜環和烷基，其中酰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、雜環、雜環、烷基季雜環和季雜芳基任選被一個或多個選自下列的取代基取代OR9、NR9R10、N+R9R11R12A-、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、氧代、CO2R9、CN、鹵素、CONR9R10、SO3R9、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17和C(O)OM，其中在Rx和RxA中，一個或多個碳原子任選被下列基團取代O、NR13、N+R13R14A-、S、SO、SO2、S+R13A-、PR13、P(O)R13、P+R13R14A-、亞苯基、氨基酸、肽、多肽、碳水化合物、聚醚或聚烷基，其中在所述聚烷基、亞苯基、氨基酸、肽、多肽和碳水化合物中，一個或多個碳原子任選被下列基團取代O、NR9、N+R9R10A-、S、SO、SO2、S+R9A-、PR9、P+R9R10A-或P(O)R9；其中季雜環和季雜芳基任選被一個或多個選自下列的基團取代烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環烷基、雜環、芳基烷基、鹵素、氧代、 OR13，NR13R14，SR13，S(O)R13，SO2R13，SO3R13，NR13OR14，NR13NR14R15，NO2，CO2R13，CN，OM，SO2OM，SO2NR13R14，C(O)NR13R14，C(O)OM，COR13，P(O)R13R14，P+R13R14R15A-，P(OR11)OR14，S+R13R14A-，和N+R9R11R12A-，R19選自烷二基、烯二基、炔二基、聚烷二基、烷氧基二基、聚醚二基、聚烷氧基二基、碳水化合物、氨基酸、肽和多肽，其中烷二基、烯二基、炔二基、聚烷二基、烷氧基二基、聚醚二基、聚烷氧基二基、碳水化合物、氨基酸、肽和多肽可任選具有一個或多個碳原子被下列基團取代O、NR7、N+R7R8、S、SO、SO2、S+R7R8、PR7、P+R7R8、亞苯基、雜環、季雜環、季雜芳基或芳基，其中烷二基、烯二基、炔二基、聚烷二基、烷氧基二基、聚醚二基、聚烷氧基二基、碳水化合物、氨基酸、肽和多肽可任選被一個或多個獨立選自下列的取代基取代烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環烷基、雜環、芳基烷基、鹵素、氧代、OR13，NR13R14，SR13，S(O)R13，SO2R13，SO3R13，NR13OR14，NR13NR14R15，NO2，CO2R13，CN，OM，SO2OM，SO2NR13R14，C(O)NR13R14，C(O)OM，COR13，P(O)R13R14，P+R13R14R15A-，P(OR13)OR14，S+R13R14A-，和N+R9R11R12A-；其中所述烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環烷基和雜環可以進一步被一個或多個選自下列的取代基取代OR7、NR7R8、SR7、S(O)R7、SO2R7、SO3R7、CO2R7、CN、氧代、CONR7R8、N+R7R8R9A-、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環、芳基烷基、季雜環、季雜芳基、P(O)R7R8、P+R7R8A-和P(O)(OR7)OR8，和其中所述烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環烷基和雜環可任選具有一個或多個碳原子被下列基團取代O、NR7、N+R7R8A-、S、SO、SO2、S+R7A-、PR7、P(O)R7、P+R7R8A-或亞苯基。
122.權利要求121的化合物，其中R1、R1A、R2和R2A獨立選自H和烷基。
123.權利要求122的化合物，其中R1、R1A、R2和R2A獨立選自H和C1-C10烷基。
124.權利要求123的化合物，其中所述烷基為C2-C7烷基。
125.權利要求124的化合物，其中R1、R1A、R2和R2A獨立為C2-C4烷基。
126.權利要求125的化合物，其中R1、R1A、R2和R2A獨立選自乙基、正丙基、正丁基和異丁基。
127.權利要求125的化合物，其中R3、R3A、R4和R4A獨立選自H和OR9。
128.權利要求127的化合物，其中R9為H。
129.權利要求121的化合物，其中R7、R7A、R8和R8A為H。
130.權利要求121的化合物，其中d和e獨立為1或2。
131.權利要求130的化合物，其中d和e都為2。
132.權利要求121的化合物，其中一個或多個Rx和一個或多個RxA獨立選自烷基、芳基、環烷基、雜環、聚烷基、酰氧基、聚醚、鹵素、OR13、NR13R14、NR13NR14R15、N+R9R11R12A-、SR13、S+R13R14、CO2R13、NR14C(O)R13和NR14C(O)R13，其中烷基、芳基、環烷基、雜環、聚烷基、酰氧基和聚醚可以進一步被下列基團取代OR9、NR9R10、N+R9R11R12A-、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、氧代、CO2R9、CN、鹵素、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R11R12A-、S+R9R10A-或C(O)OM，和其中在Rx中，一個或多個碳原子任選被下列基團取代O、NR13、N+R13R14A-、S、SO、SO2、S+R13A-、PR13、P(O)R13、P+R13R14A-、亞苯基、氨基酸、肽、多肽、碳水化合物、聚醚或聚烷基，且其中在所述聚烷基、亞苯基、氨基酸、肽、多肽和碳水化合物中，一個或多個碳原子任選被下列基團取代O、NR9、N+R9R10A-、S、SO、SO2、S+R9A-、PR9、P+R9R10A-或P(O)R9。
133.權利要求121的化合物，其中一個或多個Ry和一個或多個RyA獨立選自烷基、聚醚、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、NR13R14、NR14C(O)R13和OR13，其中烷基和聚醚可以進一步由SO3R9、N+R9R11R12A-和季雜芳基取代。
134.權利要求121的化合物，其中R19選自烷二基、聚烷二基、烷氧基二基和聚烷氧基二基，其中烷二基和聚烷二基可以任選具有一個或多個碳原子被O、NR7、N+R7R8、S、SO、SO2、S+R7R8、PR7、P+R7R8或亞苯基取代。
135.權利要求134的化合物，其中R19選自烷氧基二基和聚烷氧基二基，其中一個或多個碳原子可以任選被O、NR9、N+R9R10、S、SO、SO2、S+R9R10、PR9、P+R9R10、亞苯基、氨基酸、肽、多肽、碳水化合物或聚烷基取代。
136.權利要求135的化合物，其中R1、R1A、R2和R2A獨立選自H和烷基。
137.權利要求136的化合物，其中R3、R3A、R4和R4A獨立選自H和OR9。
138.權利要求137的化合物，其中R9為H。
139.權利要求138的化合物，其中R7、R7A、R8和R8A各為H。
140.權利要求139的化合物，其中d和e獨立為1或2。
141.權利要求140的化合物具有下式
PEG＝3400分子量聚乙二醇聚合物鏈
142.式(V)的化合物
其中q為0至4的整數；r為0至3的整數；d和e獨立為0至2的整數；t為0至4的整數；u為0至5的整數；R1、R1A、R2和R2A獨立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、鹵代烷基、烷芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧基烷基、二烷氨基、烷硫基、(聚烷基)芳基和環烷基，其中烷基、鏈烯基、炔基、鹵代烷基、烷芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧基烷基、二烷氨基、烷硫基、(聚烷基)芳基和環烷基任選由一個或多個選自下列的取代基取代OR9、NR9R10、N+R9R10RwA-、SR9、S+R9A-、P+R9R10R11A-、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、鹵素、氧代和CONR9R10，其中烷基、鏈烯基、炔基、烷芳基、烷氧基、烷氧基烷基、聚烷基、芳基和環烷基任選具有一個或多個碳被下列基團取代O、NR9、N+R9R10A-、S、SO、SO2、S+R9A-、P+R9R10A-或亞苯基，其中R9、R10和Rw獨立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、酰基、雜環、銨烷基、烷基銨烷基和芳基烷基；或R1和R2與它們連接的碳原子一起形成C3-C10亞環烷基；或R1A和R2A與它們連接的碳原子一起形成C3-C10亞環烷基；R3、R3A、R4和R4A獨立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、酰氧基、芳基、雜環、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9和SO3R9，其中R9和R10如上述所定義；或R3和R4一起形成＝O、＝NOR11、＝S、＝NNR11R12、＝NR9或＝CR11R12，或R3A和R4A一起形成＝O、＝NOR11、＝S、＝NNR11R12、＝NR9或＝CR11R12，其中R11和R12獨立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳基烷基、鏈烯基烷基、炔基烷基、雜環、羧基烷基、羰基烷氧基烷基、環烷基、氰基烷基、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、鹵素、氧代和CONR9R10，其中R9和R10如上述所定義，前提是R3和R4不能都為OH、NH2和SH，或R11和R12與它們所連接的氮原子或碳原子一起形成環；其中A-為藥學上可接受的陰離子，M為藥學上可接受的陽離子；R7、R7A、R8和R8A獨立選自氫和烷基；和一個或多個Rx和RxA獨立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、酰氧基、芳基、芳基烷基、鹵素、鹵代烷基、環烷基、雜環、雜環、聚醚、季雜環、季雜芳基、 OR13，NR13R14，SR13，S(O)R13，S(O)2R13，SO3R13，S+R13R14A-，NR13OR14，NR13NR14R15，NO2，CO2R13，CN，OM，SO2OM，SO2NR13R14，NR14C(O)R13，C(O)NR13R14，NR14C(O)R13，C(O)OM，COR13，OR18，S(O)nNR18，NR13R18，NR18OR14，N+R9R11R12A-，P+R9R11R12A-，氨基酸、肽、多肽和碳水化物，其中烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、聚烷基、雜環、酰氧基、芳基烷基、鹵代烷基、聚醚、季雜環和季雜芳基可以進一步被下列的取代基取代OR9、NR9R10、N+R9R11R12A-、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、氧代、CO2R9、CN、鹵素、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R11R12A-、S+R9R10A-或C(O)OM，和其中R18選自酰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、雜環、雜環和烷基，其中酰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、雜環、雜環、烷基季雜環和季雜芳基任選被一個或多個選自下列的取代基取代OR9、NR9R10、N+R9R11R12A-、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、氧代、CO2R9、CN、鹵素、CONR9R10、SO3R9、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17和C(O)OM，其中在Rx和RxA中，一個或多個碳原子任選被下列基團取代O、NR13、N+R13R14A-、S、SO、SO2、S+R13A-、PR13、P(O)R13、P+R13R14A-、亞苯基、氨基酸、肽、多肽、碳水化物、聚醚或聚烷基，其中在所述聚烷基、亞苯基、氨基酸、肽、多肽和碳水化物中，一個或多個碳原子任選被下列基團取代O、NR9、N+R9R10A-、S、SO、SO2、S+R9A-、PR9、P+R9R10A-或P(O)R9；其中季雜環和季雜芳基任選被一個或多個選自下列的基團取代烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環烷基、雜環、芳基烷基、鹵素、氧代、 OR13，NR13R14，SR13，S(O)R13，SO2R13，SO3R13，NR13OR14，NR13NR14R15，NO2，CO2R13，CN，OM，SO2OM，SO2NR13R14，C(O)NR13R14，C(O)OM，COR13，P(O)R13R14，P+R13R14R15A-，P(OR13)OR14，S+R13R14A-和N+R9R11R12A-，R19選自烷二基、烯二基、炔二基、聚烷二基、烷氧基二基、聚醚二基、聚烷氧基二基、碳水化物、氨基酸、肽和多肽，其中烷二基、烯二基、炔二基、聚烷二基、烷氧基二基、聚醚二基、聚烷氧基二基、碳水化物、氨基酸、肽和多肽可任選具有一個或多個碳原子被下列基團取代O、NR7、N+R7R8、S、SO、SO2、S+R7R8、PR7、P+R7R8、亞苯基、雜環、季雜環、季雜芳基或芳基，其中烷二基、烯二基、炔二基、聚烷二基、烷氧基二基、聚醚二基、聚烷氧基二基、碳水化物、氨基酸、肽和多肽可任選被一個或多個獨立選自下列的取代基取代烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環烷基、雜環、芳基烷基、鹵素、氧代、OR13，NR13R14，SR13，S(O)R13，SO2R13，SO3R13，NR13OR14，NR13NR14R15，NO2，CO2R13，CN，OM，SO2OM，SO2NR13R14，C(O)NR13R14，C(O)OM，COR13，P(O)R13R14，P+R13R14R15A-，P(OR13)OR14，S+R13R14A-，和N+R9R11R12A-；其中一個或多個Ry和RyA獨立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環、季雜環、O、OR9、SR9、S(O)R9、SO、SO2R9和SO3R9，其中烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環烷基和雜環可以被一個或多個獨立選自下列的取代基取代烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環烷基、雜環、芳基烷基、鹵素、氧代、OR13，NR13R14，SR13，S(O)R13，SO2R13，SO3R13，NR13OR14，NR13NR14R15，NO2，CO2R13，CN，OM，SO2OM，SO2NR13R14，C(O)NR13R14，C(O)OM，COR13，P(O)R13R14，P+R13R14R15A-，P(OR13)OR14，S+R13R14A-，和N+R9R11R12A-，其中所述烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環烷基和雜環可以進一步被一個或多個選自下列的取代基取代OR7、NR7R8、SR7、S(O)R7、SO2R7、SO3R7、CO2R7、CN、氧代、CONR7R8、N+R7R8R9A-、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環、芳基烷基、季雜環、季雜芳基、P(O)R7R8、P+R7R8A-和P(O)(OR7)OR8，和其中所述烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環烷基和雜環可任選具有一個或多個碳原子被下列基團取代O、NR7、N+R7R8A-、S、SO、SO2、S+R7A-、PR7、P(O)R7、P+R7R8A-或亞苯基。
143.權利要求142的化合物，其中R1、R1A、R2和R2A獨立選自H和烷基。
144.權利要求143的化合物，其中R1、R1A、R2和R2A獨立選自H和C1-C10烷基。
145.權利要求144的化合物，其中所述烷基為C2-C7烷基。
146.權利要求145的化合物，其中R1、R1A、R2和R2A獨立為C2-C4烷基。
147.權利要求146的化合物，其中R1、R1A、R2和R2A獨立選自乙基、正丙基、正丁基和異丁基。
148.權利要求142的化合物，其中R3、R3A、R4和R4A獨立選自H和OR9。
149.權利要求148的化合物，其中R9為H。
150.權利要求142的化合物，其中R7、R7A、R8和R8A為H。
151.權利要求142的化合物，其中d和e獨立為1或2。
152.權利要求151的化合物，其中d和e都為2。
153.權利要求142的化合物，其中一個或多個Rx和一個或多個RxA獨立選自烷基、芳基、環烷基、雜環、聚烷基、酰氧基、聚醚、鹵素、OR13、NR13R14、NR13NR14R15、N+R9R11R12A-、SR13、S+R13R14、CO2R13、NR14C(O)R13和NR14C(O)R13，其中烷基、芳基、環烷基、雜環、聚烷基、酰氧基和聚醚可以進一步被下列基團取代OR9、NR9R10、N+R9R11R12A-、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、氧代、CO2R9、CN、鹵素、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R11R12A-、S+R9R10A-或C(O)OM，和其中在Rx中，一個或多個碳原子任選被下列基團取代O、NR13、N+R13R14A-、S、SO、SO2、S+R13A-、PR13、P(O)R13、P+R13R14A-、亞苯基、氨基酸、肽、多肽、碳水化物、聚醚或聚烷基，且其中在所述聚烷基、亞苯基、氨基酸、肽、多肽和碳水化合物中，一個或多個碳原子任選被下列基團取代O、NR9、N+R9R10A-、S、SO、SO2、S+R9A-、PR9、P+R9R10A-或P(O)R9。
154.權利要求142的化合物，其中一個或多個Ry和一個或多個RyA獨立選自烷基、聚醚、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、NR13R14、NR14C(O)R13和OR13，其中烷基和聚醚可以進一步由SO3R9、N+R9R11R12A-和季雜芳基取代。
155.權利要求142的化合物，其中R19選自烷二基、聚烷二基、烷氧基二基和聚烷氧基二基，其中烷二基和聚烷二基可以任選具有一個或多個碳原子被O、NR7、N+R7R8、S、SO、SO2、S+R7R8、PR7、P+R7R8或亞苯基取代。
156.權利要求155的化合物，其中R19選自烷氧基二基和聚烷氧基二基，其中一個或多個碳原子任選被O、NR9、N+R9R10、S、SO、SO2、S+R9R10、PR9、P+R9R10、亞苯基、氨基酸、肽、多肽、碳水化合物或聚烷基取代。
157.權利要求156的化合物，其中R1、R1A、R2和R2A獨立選自H和烷基。
158.權利要求157的化合物，其中R3、R3A、R4和R4A獨立選自H和OR9。
159.權利要求158的化合物，其中R9為H。
160.權利要求159的化合物，其中R7、R7A、R8和R8A各為H。
161.權利要求160的化合物，其中d和e獨立為1或2。
162.權利要求161的化合物具有下式
PEG＝3400分子量聚乙二醇聚合物鏈
163.含有抗高脂血疾病有效量的權利要求1的式(I)化合物和藥學上可接受的載體的藥用組合物。
164.含有抗動脈粥樣硬化癥有效量的權利要求1的式(I)化合物和藥學上可接受的載體的藥用組合物。
165.含有抗高膽固醇血癥有效量的權利要求1的式(I)化合物和藥學上可接受的載體的藥用組合物。
166.預防或治療高脂血癥的方法，包括以單位劑型給予需要的病人權利要求164的組合物。
167.預防或治療動脈粥樣硬化癥的方法，包括以單位劑型給予需要的病人權利要求165的組合物。
168.預防或治療高膽固醇血癥的方法，包括以單位劑型給予需要的病人權利要求166的組合物。
全文摘要
提供新的苯并噻庚因、其衍生物和類似物;含有它們的藥用組合物;在醫療中,特別是在哺乳動物高脂血疾病例如與動脈粥樣硬化癥或高膽固醇血癥有關的疾病的預防和治療中使用這些化合物和組合物的方法。
文檔編號C07D337/08GK1221414SQ97194503
公開日1999年6月30日 申請日期1997年3月11日 優先權日1996年3月11日
發明者D·B·雷茨, L·F·李, J·J·李, 黃鴻志, S·J·特雷蒙特, R·E·米勒, S·C巴納杰 申請人:G·D·瑟爾公司