專利名稱：：三唑抗真菌劑的制作方法
技術領域：
：本發明涉及三唑衍生物，所述三唑衍生物具有抗真菌活性，可用于治療動物、包括人的真菌感染。因此，本發明提供下式化合物及其可藥用鹽，其中Ar是被1-3個取代基取代的苯基，所述取代基彼此獨立地選自鹵素和CF3；X是下式的基團其中的Z是H或F，并且其中Het是選擇性含有氧或硫原子的5元含氮芳雜環基團，該雜環基團通過一個碳或氮原子與苯基、吡啶基或嘧啶基連接并選擇性地被1-3個取代基取代，所述取代基彼此獨立地選自鹵素；C1-C4烷基；(C1-C4烷氧基)甲基；2-(C1-C4烷氧基)乙氧基甲基；2-羥基乙氧基甲基；氰甲基；-NR1R2或-CH2CONR1R2，其中R1和R2彼此獨立地是H或C1-C4烷基；苯硫基或苯基-(C1或C2烷基)，所述兩個基團中的苯基均選擇性地被鹵素、三氟甲基或C1-C4烷基取代；-NHCO(C1-C4烷基)；-NHSO2(C1-C4烷基)；-NHCONR1R2，其中R1和R2如上所定義；巰基；以及-S(O)n(C1-C4烷基)，其中n是0，1或2。“鹵素”是指F，Cl，Br或I。優選的烷基是甲基、乙基和異丙基，優選的烷氧基是甲氧基和乙氧基。Z優選為H。“Het”優選為吡唑基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡咯基、噻唑基或四唑基，所述基團可按照上述定義選擇性地取代，尤其是吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-2-基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-4-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，2，4-噁二唑-5-基、吡咯-1-基、噻唑-5-基或四唑-5-基，這些基團選擇性地被1-3個上述定義的取代基取代，尤其是被1-3個(優選1或2個)彼此獨立地選自氯、溴、氟、碘、C1-C3烷基、氨基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-羥基乙氧基甲基、甲硫基、甲磺酰基、巰基、苯硫基、甲磺酰氨基、3-甲基脲基、氰甲基、氨基甲酰基甲基、乙酰氨基和芐基的取代基取代。最優選未取代或帶有一個上述取代基的化合物。“Het”的具體例子包括吡唑-1-基、3-氨基吡唑-1-基、1-乙氧基甲基吡唑-4-基、1-乙氧基甲基吡唑-5-基、4-溴-吡唑-3-基、3-甲磺酰氨基吡唑-1-基、3-(3-甲基脲基)吡唑-1-基、3-乙酰氨基吡唑-1-基、1-甲基吡唑-5-基、1-甲基吡唑-3-基、1-乙基吡唑-5-基、1-異丙基吡唑-5-基、1-乙氧基甲基吡唑-5-基、1-氨基甲酰基甲基吡唑-3-基、1-氰基甲基吡唑-3-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、3-甲基吡唑-4-基、1-甲基咪唑-2-基、咪唑-1-基、2-甲基咪唑-1-基、1-乙氧基甲基-2-苯硫基咪唑-5-基、1-乙氧基甲基咪唑-2-基、4-甲基咪唑-1-基、1-乙氧基甲基咪唑-5-基、咪唑-2-基、1-甲基咪唑-5-基、1-乙基咪唑-5-基、1-甲基-2-苯硫基咪唑-5-基、咪唑-4-基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-2-基、1，2，4-三唑-1-基、1-乙氧基甲基-1，2，4-三唑-5-基、1-乙氧基甲基-3-甲硫基-1，2，4-三唑-5-基、1，2，3-三唑-4-基、1-(2-甲氧基乙氧基甲基)-1，2，3-三唑-5-基、1-芐基-1，2，3-三唑-5-基、1-(2-羥基乙氧基甲基)-1，2，3-三唑-5-基、5-甲基-1，2，3-三唑-4-基、3-甲硫基-1，2，4-三唑-1-基、1-乙氧基甲基-1，2，3-三唑-5-基、4-甲基-1，2，4-三唑-3-基、3-巰基-4-甲基-1，2，4-三唑-5-基、1-甲基-1，2，4-三唑-5-基、1-乙氧基甲基-1，2，3-三唑-4-基、2-乙氧基甲基-1，2，3-三唑-4-基、1，2，4-三唑-4-基、4-氯-1，2，3-三唑-5-基、4-溴-1，2，3-三唑-5-基、4-碘-1，2，3-三唑-5-基、4-氟-1，2，3-三唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、5-甲磺酰基-1，2，4-三唑-3-基、3-甲磺酰基-1，2，4-三唑-1-基、1-乙氧基甲基-3-甲磺酰基-1，2，4-三唑-5-基、5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基、5-甲磺酰基-1，3，4-噁二唑-2-基、3-氨基-1，2，4-噁二唑-5-基、5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基、1-甲基-四唑-5-基、1-芐基-四唑-5-基、四唑-5-基、噻唑-5-基和2，5-二甲基吡咯-1-基。X優選為下式的基團其中Z是H或F，并更優選其中“Het”如上所定義。X最優選為下式基團其中“Het”選自(a)未取代的1，2，3-三唑-1-基，(b)未取代的1，2，4-三唑-1-基或-4-基，(c)通過碳原子與鄰近的苯基相連接的1，2，3-或1，2，4-三唑基，并且在氮原子上選擇性地被C1-C4烷基(優選甲基)或(C1-C4烷氧基)甲基(優選乙氧基甲基)取代，(d)未取代的咪唑-1-基，(e)未取代的吡唑-3-基、未取代的吡唑-4-基或1-甲基-吡唑-5-基，和(f)咪唑-4-基或1-甲基-咪唑-5-基。Ar優選被1或2個彼此獨立地選自鹵素和CF3的取代基取代的苯基。更優選Ar是被1或2個彼此獨立地選自F、Cl和Br的取代基取代的苯基。最優選Ar是2，4-二氟苯基、2-氯苯基或2-氟苯基。當化合物(I)可以以互變異構的形式存在時，應當理解本發明包括所有的互變異構體。式(I)化合物的可藥用鹽包括與可形成無毒鹽的酸形成的酸加成鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或磷酸氫鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄糖酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。某些化合物還可形成堿鹽如鈉、鉀和四烷基銨鹽。關于適宜藥物鹽的綜述參見Berge等，藥物科學雜志，66，1-19(1977)。式(I)化合物含有至少兩個手性中心(*)，因此至少存在兩對非對映異構的對映體，即本發明包括式(I)化合物的各種立體異構體及其混合物。可以通過常規技術完成非對映異構體的分離，例如將式(I)化合物或其適宜鹽或衍生物的非對映異構體混合物進行分級結晶、色譜或HPLC。式(I)化合物的單獨對映體還可以從相應的光學純中間體制備，或通過拆分的方法，用適宜的手性載體對外消旋體進行HPLC或將外消旋體與適宜的光學活性酸反應形成的非對映體鹽進行分級結晶，所述光學活性酸的例子是1R-(-)或1S-(+)-10-樟腦磺酸、3-溴樟腦-10-磺酸或(-)-3-溴樟腦-8-磺酸。通常，優選化合物(I)的(2R，3S)形式。優選的單獨化合物包括(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[咪唑-1-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1，2，3-三唑-1-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1，2，3-三唑-4-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1，2，4-三唑-1-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1，2，4-三唑-3-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1，2，4-三唑-4-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，和(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1-甲基吡唑-5-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇。式(I)化合物可以按照下述方法制備路線A式(I)化合物可以通過還原式(II)的3-丁烯-2-醇衍生物來制備其中Ar和X如式(I)所定義。在一般方法中，化合物(II)的還原通過催化氫化來進行，例如使用多相催化劑如鈀、鈀炭或銠炭、阮內鎳，或均相催化劑如三(三苯膦)氯化銠在適宜的有機溶劑如乙醇或乙酸乙酯中進行。反應優選在室溫至溶劑的回流溫度下及1-5個大氣壓(100-500kPa)下進行，但通常在大約室溫和2個大氣壓的氫氣壓力下進行得較好。該還原方法傾向于生成的終產物(I)主要是(2R，3S)或(2R，3S/2S，3R)的形式。該還原反應還可以通過偶氨來進行，所述偶氨可通過分解偶氮二羧酸鉀鹽(有機化學雜志，1965，30，1965)或酰肼或磺酰肼(例如對甲苯磺酰肼)就地形成，所述分解可以通過堿的作用或通過熱分解在適宜的溶劑如乙醇、丁醇或烴如甲苯或二甲苯中進行(美國化學會志，1961，83，3729；四面體，1976，32，2157)。使用該方法，通常可以合成出足夠量的兩種非對映體對，即(2R，3S)和(2R，3R)或(2R，3S/2S，3R)供色譜分離。如果在較高的溫度(例如50℃-100℃)下催化氫化較長的時間(例如15-20小時)，將會在還原亞甲基的同時除去“Het”的氮原子上所連接的任何保護基如(C1-C4烷氧基)甲基、2-(C1-C4烷氧基)乙氧基甲基、2-羥基乙氧基甲基或芐基取代基(參見例如實施例59，64和66)。許多式(II)的中間體是已知化合物，至少一般說來，可以參見例如WO89/05581或美國專利4952232，其他化合物可以按照與這些文獻中所公開的方法類似的方法，或與本文“制備例”部分所述技術類似的方法進行制備。例如，以下說明了合成一些關鍵碘-苯基中間體的一般方法可以通過多種方法將這些碘-苯基中間體轉變成中間體(II)。對于“Het”是通過氮原子與鄰近苯基相連接的化合物(II)，可以使用如下路線對于“Het”是通過碳原子與鄰近苯基相連接的化合物(II)，可以使用如下路線。當“Het”未取代時，優選將“Het”用保護基Q保護，所述保護基優選為(C1-C4烷氧基)甲基、[2-(C1-C4烷氧基)乙氧基]甲基、芐基或三苯甲游基保護基，隨后可以根據需要將這些基團通過常規技術除去，例如酸水解(僅用于烷氧基甲基、烷氧基乙氧基甲基或三苯甲游基)或催化氫化。〔事實上，“Het”是被C1-C4烷氧基甲基、[2-(C1-C4烷氧基)乙氧基]甲基或芐基取代的終產物(I)本身也是有效的抗真菌劑〕。當需要N-烷基雜環時，例如制備例53所示的在制備的終產物中帶有N-甲基取代基時，無需保護基。用1，2，3-三唑可以方便地說明該反應路線，見下圖如上所述，Q優選為乙氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、芐基或三苯甲游基，其中前兩個基團可以通過酸水解除去，例如使用稀鹽酸水溶液(參見例如實施例38和42，這些實施例說明了該技術)，芐基可以通過催化氫化除去(參見例如實施例63)，三苯甲游基可以通過用三氟乙酸水解除去。當需要終產物(I)中的“Het”是未取代的時，可以如實施例38、42和63所述在整個反應的最后步驟中將保護基Q除去，也可以如實施例59、64和66所述在還原亞甲基的同時將Q除去。此外，制備例11說明其中“Het”是1，2，3-三唑-4-基的中間體(II)的合成反應路線。制備例22和24說明其中X含有吡啶基團的中間體(II)的合成反應路線。制備例25說明其中“Het”是5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基基團的中間體(II)的合成反應路線。制備例21說明另一種制備中間體(IIA)的合成反應路線，其中“Het”是通過氮原子與鄰近的苯基相連，該反應路線可以通過下圖進行一般性說明反應路線B隨需要，可以將“Het”上的苯硫基、芐基、(C1-C4烷氧基)甲基、2-(C1-C4烷氧基)乙氧基甲基或2-羥基乙氧基甲基取代基通過與反應路線A的方法類似的催化氫化反應除去，例如，用鈀或阮內鎳在大約30-100p.s.i.(200-666kPa)及室溫至100℃的溫度下，在溶劑如甲醇或乙醇中進行。反應路線C其中“Het”是1，2，4-三唑-4-基的式(I)化合物可以通過與甲酰肼的反應從相應的甲酰氨基化合物(即在X的苯基、吡啶基或嘧啶基上帶有甲酰氨基的相應化合物)制備，例如在不含溶劑的條件下于高溫下反應(一般在150-250℃反應約1.5小時)，或在有機溶劑如DMF或N，N-二甲基乙酰胺中于溶劑的回流溫度下反應。甲酰氨基原料一般可以通過制備例19所示的反應路線制得。反應路線D其中“Het”是5-[C1-C4烷基]-1，3，4-噁二唑-2-基的式(I)化合物可以通過將相應的肼羰基化合物(-CONHNH2)與結構式為-(C1-C4烷基)-C(＝NH)-OC2H5的亞氨酸酯或其鹽反應進行制備，優選鹽酸鹽(參見例如實施例37)。該反應一般在有機溶劑如乙醇或二氧六環中于室溫至溶劑的回流溫度下進行。該反應優選在回流下進行。制備例23說明了肼羰基(苯甲酰肼)原料的一般制備方法。反應路線E連接在“Het”氮原子上的某些N-保護基如(C1-C4烷氧基)甲基(優選乙氧基甲基)、2-(C1-C4烷氧基)乙氧基甲基(例如2-甲氧基乙氧基甲基)和2-羥基乙氧基甲基還可以通過酸水解除去，例如用稀鹽酸于回流條件下在溶劑如乙醇中進行(參見例如實施例38和42)。N-保護的化合物可以按照反應路線A所述制備。同樣，三苯甲游基保護基也可以通過酸水解除去，優選使用三氟乙酸(參見例如實施例78)。反應路線F其中“Het”被C1-C4烷硫基取代的化合物(I)可以通過將相應的巰基取代的化合物烷基化進行制備，一般是先與強堿反應，然后再與結構式為C1-C4烷基。Q1的化合物反應，其中Q1是適宜的離去基團。優選的堿是氫化鈉和正丁基鋰。優選的離去基團是碘。該反應一般在有機溶劑如DMF中于大約室溫下進行。原料硫醇通常可以根據反應路線A制備，而制備例31說明了一種制備其中的“Het”是5-巰基-1，3，4-噁二唑-2-基的化合物的特殊反應路線。反應路線G其中“Het”被C1-C4烷基亞磺酰基或C1-C4烷基磺酰基取代的化合物(I)可以通過將來自反應路線F的相應C1-C4烷硫基化合物氧化進行制備，所述氧化反應分別使用大約等摩爾量或過量的適宜氧化劑，例如間氯過氧苯甲酸。一般將原料在有機溶劑如二氯甲烷中的溶液冷卻至大約-70℃，然后用適宜量的間氯過氧苯甲酸(例如在二氯甲烷中的溶液)處理。然后將溶液升至室溫并攪拌至反應完全(例如24小時)。反應路線H其中“Het”是下式噁二唑基團的化合物(I)其中R1和R2彼此獨立地是H或C1-C4烷基，可以通過將相應的(C1-C4烷氧基)羰基取代的化合物(優選甲氧羰基取代的化合物)與下式的羥基胍反應進行制備。優選將羥基胍用相應的酸加成鹽(例如半硫酸鹽)和堿(例如乙醇鈉或氫化鈉)就地生成。該反應一般在無水有機溶劑如無水乙醇中進行，并優選在脫水劑如3A或4A分子篩的存在下進行。可以使用室溫至回流的反應溫度。優選回流。制備例23說明烷氧羰基原料的一般制備方法。反應路線I其中“Het”是下式噁二唑基團的化合物(I)其中R1和R2彼此獨立地是H或C1-C4烷基，可以通過將相應的羧基取代化合物的“活潑”酯與下式的氨基硫脲在適宜的有機溶劑如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中反應進行制備。“活潑”酯一般是通過將相應的酸與活潑試劑如1-羥基苯并三唑在偶聯劑如1-[3-二甲氨基丙基]-3-乙基碳二亞胺的存在下反應就地生成。制備例32說明羧基取代的原料的一般制備方法。反應路線J式(I)化合物還可以通過將下式的酮與下式的親核試劑反應或與下式化合物反應進行制備其中X和Ar如式(I)所定義，M是Li，Zn-Hal或Mg-Hal。Hal＝Cl，Br或I。親核試劑一般通過將相應的乙基化合物X-CH2CH3與強堿如正丁基鋰、二異丙氨基鋰或六甲基二硅氮烷基鋰反應進行制備，(IV)中的抗衡離子是Li。當M是Li，Zn-Hal或Mg-Hal時，(IVA)還可以通過鹵素-金屬交換進行制備，即將鹵代乙基化合物X-CH(Hal)-CH3用烷基鋰如丁基鋰處理或用金屬例如鋅在存在碘及含或不含鉛的條件下處理，或用鎂處理。[Hal＝Cl，Br或I，優選Br]。反應路線K其中“Het”被結構式為-NHCO(C1-C4烷基)的基團取代的式(I)化合物可以通過酰化反應用結構式為(C1-C4烷基)COCl或(C1-C4烷基CO)2O的酰氯或酸酐從相應的帶有-NH2取代基的原料制備。類似的，將這些原料與C1-C4烷基磺酰氯反應可以生成其中的“Het”被結構式為-NHSO2(C1-C4烷基)的基團取代的化合物。此外，將這些原料與C1-C4烷基異氰酸酯反應可以得到其中的“Het”被-NHCONH(C1-C4烷基)取代的化合物(I)。還可以在合成過程的早期對適宜的中間體進行這些反應，參見制備例8-10。反應路線L當“Het”是1，2，3-三唑-4-基或5-(C1-C4烷基)-1，2，3-三唑-4-基時，終產物(I)還可以通過如下方法制備常使用叔丁醇鉀作為堿。原料酮可以通過例如制備例47和48所述的常規方法制備。反應路線M其中“Het”是通過碳原子與鄰近的苯基或雜環相連接并且其氮原子被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基甲基、氰基甲基或氨基甲酰基甲基取代的化合物(I)可以通過將相應的未取代化合物N-烷基化進行制備，例如，使用適宜的G1-C4烷基鹵化物或甲苯磺酸酯、(C1-C4烷氧基)甲基鹵化物、氰基甲基鹵化物或氨基甲酰基甲基鹵化物(例如氯化物、溴化物和碘化物)，一般在酸接受體(例如碳酸鉀)的存在下于適宜的有機溶劑中進行。反應路線N其中X是而“Het”是1，2，3-三唑-4-基并且Z是H或F的式(I)化合物還可以通過將下式化合物首先與疊氮(C1-C4烷氧基)硅烷(優選疊氮三甲基硅烷)反應，然后再與水反應進行制備。原料(VI)可以通過如下反應方案進行制備(與制備例II類似)。反應路線O其中“Het”是通過氮原子與鄰近的苯基或吡啶基相連的式(I)化合物還可以通過如下反應方案進行制備其中“Het”是通過氮原子與鄰近的苯基或吡啶基相連。Z如式(I)所定義并且Y是CH或N。該反應通常在最高150℃的加熱條件下進行(與制備例1的方法類似)。原料可以按照反應路線A所述用偶氨還原進行制備。優選的銅催化劑是青銅。該反應路線還可用于制備其中“Het”是連接在3-吡啶基或4-嘧啶基上的化合物(I)。反應路線P其中“Het”是通過碳原子與鄰近的苯基、吡啶基或嘧啶基相連的式(I)化合物還可以通過Stille、Terashima、Suzuki或Negishi偶聯反應進行制備，即將其中的苯基、吡啶基或嘧啶基是被離去基如Cl、Br、I或-OSO2CF3(-OTf)取代的相應化合物與結構式為Het-M的化合物在鈀或鎳催化劑、優選四(三苯膦)鈀(O)的存在下反應，其中M是-Sn(Me)3、-Sn(n-Bu)3、-BEt2、-B(OH)2或-ZnCl，Het如式(I)所定義。當離去基是-OTf時，向反應混合物中加入氯化鋰。該反應最好是在加熱下于適宜的有機溶劑如二氧六環中進行。“Het”的連接點通常是在與取代氮原子相鄰的位置。需要將“Het”的氮原子按照反應路線A所述進行保護。然后可以將N-保護基按照常規方法除去。反應路線Q其中“Het”是鹵素取代的化合物可以通過常規的鹵化技術，例如用N-氯代琥珀酰亞胺、N-溴代琥珀酰亞胺、N-氯代琥珀酰亞胺或“Selectfluor”[1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸鹽)-參見化學會通訊，1992，595]進行制備。反應路線R其中“Het”是3-巰基-4-(C1-C4烷基)-1，2，4-三唑-5-基的化合物可以通過環化反應從其中的苯基、吡啶基或嘧啶基被-CONHNHCSNH(C1-C4烷基)取代的相應化合物用例如甲醇鈉在乙醇中(通常在回流條件下)制備。反應路線S當“Het”是被巰基取代時，可以隨需要通過用過氧化氫在乙酸中于回流下處理將其除去。反應路線T“Het”上的三甲基硅烷基可以通過用氫氧化鉀水溶液在例如乙醇中于回流下處理除去。化合物(I)的可藥用酸加成鹽可以直接從反應混合物中分離得到，或通過將含有游離堿和所需酸的溶液混合進行制備。所述鹽通常從溶液中析出沉淀并通過過濾收集，或通過蒸除溶劑將其回收。可與堿成鹽的化合物的堿加成鹽通常可以通過將適宜的化合物(I)與例如氫氧化鈉反應進行制備。式(I)化合物及其鹽是抗真菌劑，可用于治療或預防動物包括人的真菌感染。例如，它們可以用于治療人體由念珠菌屬、發癬菌屬、小孢子菌屬或表皮癬菌屬中的種引起的表面真菌感染，或用于治療由白色念珠菌引起的粘膜感染(如鵝口瘡和陰道念珠菌病)。還可將其用于治療例如因念珠菌屬中的種(如白色念珠菌)、新型隱球菌、黃曲霉、煙曲霉、球孢子菌屬、類球孢子菌屬、組織胞漿菌或芽生菌屬引起的全身性真菌感染。已發現本發明的化合物有意想不到的良好廣譜活性，包括良好的抗有臨床意義的曲霉屬真菌的活性。通過確定最小抑制濃度(m.i.c)來體外評估所述化合物的抗真菌活性，所述最小抑制濃度是在適宜培養基中使特定的微生物不能生長的試驗化合物濃度。在實踐中，用如新型隱球菌的標準培養物接種一系列的瓊脂板或在微滴定板中的液體培養基(各含有特定濃度的試驗化合物)，然后在37℃將各平板保溫48小時。然后檢測平板上是否有真菌生長并確定適宜的最小抑制濃度值。在所述試驗中所用的其他微生物包括白色念珠菌、煙曲霉、發癬菌屬、小孢子菌屬、絮狀表皮癬菌、厭酷球孢子菌和光滑球擬酵母。通過向用例如白色念珠菌、煙曲霉、或新型隱球菌接種的小鼠或大鼠進行腹膜內或靜脈內注射或口服給予一系列劑量濃度，對所述化合物進行體內評估。以未治療組小鼠死亡后，治療組小鼠的存活數來說明活性。對于念珠菌屬感染模型，還評估了化合物對感染致死作用產生50％保護作用的劑量水平(PD50)。對于曲霉感染模型，施用一組劑量后，從治愈感染的小鼠數再作進一步的活性評估。對于隱球菌屬感染模型，評估施用一組劑量后所存在的菌落形成單位數，并與對照進行比較以確定化合物的效力。以相對于對照的肝重量增加為基礎，對潛在的肝毒性進行初步評估。對于人體應用，式(I)的抗真菌化合物和其鹽可單獨施用，但通常是以與藥物載體形成的混合物的形式施用，所述載體根據所打算的給藥途徑和常規藥物學實踐進行選擇。例如，可以以含有賦形劑如淀粉和乳糖的片劑形式、或以單獨或與賦形劑混合的膠囊或軟膠囊、或以含有調味劑或著色劑的酏劑、溶液或懸浮液的形式口服施用。還可經胃腸外如靜脈內、肌肉內或皮下注射。對于胃腸外給藥，最好是以無菌水溶液的形式使用它們，所述溶液可含有其他物質如制備與血等滲的溶液所必需的鹽或葡萄糖。在制備適宜藥物組合物的過程中，通過與環糊精的羥烷基(參見EP-A-0149197)或硫代烷基(參見WO91/11172)衍生物復合，可以提高式(I)化合物在含水溶媒中的溶解度。優選所用的環糊精是α-、β-或γ-環糊精，最優選β-環糊精。優選的衍生物是環糊精、特別是β-環糊精的羥丙基或四硫代丁基衍生物。對于人類患者的口服和胃腸外給藥，當通過口服或胃腸外途徑施用時，式(I)抗真菌化合物和其鹽的每日劑量水平為0.01-20mg/kg，優選0.5-5mg/kg(單獨或分開的劑量)。因此，所述化合物的片劑或膠囊可以含有5mg-0.5g的活性化合物，以便按照需要分成一次，二次或多次給藥。在任何情況下，醫生可以確定最適于個體患者的實際劑量，并可根據具體患者的年齡、體重和反應而變化。上述劑量是平均情況下的舉例說明；當然會存在需要較高或較低劑量的特殊情況，而這些情況也在本發明范圍內。另外，可以以栓劑或陰道栓的形式施用式(I)的抗真菌化合物，或以洗液、溶液、乳液、軟膏或粉劑的形式局部施用。例如可將所述化合物摻入到由聚乙二醇或液體石蠟的含水乳液組成的乳液中；或以1-10％的濃度摻入到由白蠟或白色軟石蠟基與所需穩定劑和防腐劑組成的軟膏中。因此，本發明還提供由式(I)化合物或其可藥用鹽與可藥用稀釋劑或載體組成的藥物組合物。本發明還提供用作藥物、特別是抗真菌劑的式(I)化合物或其可藥用鹽或組合物。本發明還提供式(I)化合物或其可藥用鹽或組合物在生產抗真菌劑中的用途。本發明還提供治療動物(包括人類)的方法，以治愈或預防真菌感染，所述方法包括用有效量的式(I)化合物或根據需要，用其可藥用鹽或組合物反應路線O其中“Het”是通過氮原子與鄰近的苯基或吡啶基相連的式(I)化合物還可以通過如下反應方案進行制備其中“Het”是通過氮原子與鄰近的苯基或吡啶基相連。Z如式(I)所定義并且Y是CH或N。該反應通常在最高150℃的加熱條件下進行(與制備例1的方法類似)。原料可以按照反應路線A所述用偶氨還原進行制備。優選的銅催化劑是青銅。該反應路線還可用于制備其中“Het”是連接在3-吡啶基或4-嘧啶基上的化合物(I)。反應路線P其中“Het”是通過碳原子與鄰近的苯基、吡啶基或嘧啶基相連的式(I)化合物還可以通過Stille、Terashima、Suzuki或Negishi偶聯反應進行制備，即將其中的苯基、吡啶基或嘧啶基是被離去基如Cl、Br、I(98∶2)洗脫。合并含有所需產物的餾分并減壓蒸發。將殘余物用甲醇結晶得到無色固體狀標題化合物(280mg，34％)，m.p.176-177℃。分析％實測值C，63.87；H，4.73；N，17.55。C21H19F2N5O的計算值C，63.79；H，4.84；N，17.71。實施例2(2R，3S/2S，3R)和(2R，3R/2S，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1-甲基咪唑-2-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇將2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1-甲基咪唑-2-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇(0.45g，1.1mmol-參見制備例13)和對甲苯磺酰肼(1.0g，5.5mmol)的混合物懸浮在甲苯(20ml)中并加熱回流4小時。將冷卻的混合物用乙酸乙酯(50ml)稀釋，然后用氫氧化鈉水溶液(2N，50ml)洗滌兩次。將有機相干燥(MgSO4)，過濾并減壓蒸發得到黃色油狀物。將粗產物通過硅膠色譜進行純化，用乙酸乙酯/甲醇(97∶3)洗脫。合并純凈的餾分并蒸發得到無色泡沫。將該泡沫與己烷/乙醚一起研制得到無色固體狀標題化合物，(2R，3R/2S，3S)對映體對(0.07g，15％)，m.p.159-161℃。分析％實測值C，64.39；H，5.01；N，16.97。C22H21F2N5O的計算值C，64.53；H，5.17；N，17.11。1H-N.M.R.(300MHz，CDCl3)δ＝1.60(d，3H)，3.42(q，1H)，3.65(s，3H)，4.63(d，1H)，4.78(s，1H)，5.01(d，1H)，6.43(m，1H)，6.61(m，1H)，6.91(s，1H)，6.94(m，1H)，7.04(s，1H)，7.06(d，2H)，7.38(d，2H)，7.78(s，1H)，7.94(s，1H)ppm.繼續用乙酸乙酯/甲醇(95∶5)洗脫，合并并蒸發適宜餾分后得到無色泡沫。與己烷/乙酸乙酯一起研制得到無色固體狀標題化合物，(2R，3S/2S，3R)對映體對(0.1g，22％)，m.p.153-155℃。分析％實測值C，64.50；H，5.19；N，16.92。C22H21F2N5O的計算值C，64.53；H，5.17；N，17.11。1H-N.M.R.(300MHz，CDCl3)δ＝1.14(d，3H)，3.38(q，1H)，3.79(s，3H)，3.86(d，1H)，4.80(d，1H)，4.81(s，1H)，6.75(m，2H)，6.98(s，1H)，7.10(s，1H)，7.46(m，1H)，7.58(d，2H)，7.61(d，2H)，7.70(s，1H)，7.74(s，1H)ppm.實施例3-30按照實施例1或實施例2的方法制得如下化合物，具體內容見下表。應當注意，在某些使用實施例2方法的實施例中，只分離出了占多數的非對映異構體對。#實施例15的RS/SR異構體通過實施例1的方法得到。然后用實施例2的方法重復該實施例，通過HPLC在“ODS2”柱上用甲醇/水(60∶40)洗脫可以將非對映異構體很好地分離，RR/SS異構體首先洗脫。1H-N.M.R.(300MHz，CDCl3)實施例號12δ＝1.14(d，3H)，1.24(t，3H)，2.62(s，2H)，3.38(q，1H)，3.80(q，2H)，3.82(d，1H)，4.80(d，1H)，4.82(s，1H)，5.42(s，2H)，6.7-6.8(m，2H)，7.46(q，1H)，7.63(d，2H)，7.70(s，1H)，7.72(s，1H)，7.78(d，1H)，7.89(d，2H)ppm.實施例號14δ＝1.14(t，3H)，1.57(d，3H)，3.38(q，2H)，3.41(q，1H)，4.63(d，1H)，4.82(s，1H)，5.26(ABq，2H)，6.43(m，1H)，6.61(m，1H)，6.96(m，1H)，7.08(d，2H)，7.24(s，5H)，7.26(d，2H)，7.3-7.7(m，2H)，7.76(s，1H)，7.87(s，1H)ppm.實施例號19(2R，3S/2S，3R)δ＝1.17(d，3H)，1.22(t，3H)，3.39(q，1H)，3.59(q，2H)，3.86(d，1H)，4.77(s，1H)，4.80(d，1H)，5.33(s，2H)，6.78(m，2H)，7.16(d，2H)，7.50(m，1H)，7.74(s，1H)，7.76(s，1H)，7.80(d，2H)ppm.實施例號19(2R，3R/2S，3S)δ＝1.19(t，3H)，1.60(d，3H)，3.46(q，3H)，4.65(d，1H)，4.77(s，1H)，5.12(d，1H)，5.20(s，1H)，6.44(td，1H)，6.62(td，1H)，6.94(q，1H)，7.06(d，2H)，7.08(d，2H)，7.50(d，2H)，7.76(s，1H)，7.85(s，1H)ppm.實施例號22δ＝1.14(d，3H)，2.64(s，3H)，3.38(q，1H)，3.84(d，1H)，4.80(d，1H)，4.87(s，1H)，6.79(m，2H)，7.48(m，1H)，7.63(s，4H)，7.74(s，1H)，7.76(s，1H)，8.44(s，1H)ppm.實施例號25δ＝1.15(d，3H)，1.22(t，3H)，3.40(q，1H)，3.75(q，2H)，3.90(d，1H)，4.85(d，2H)，5.70(s，2H)，6.75(m，2H)，7.50(m，1H)，7.67(s，4H)，7.75(s，1H)，7.82(s，1H)，7.90(s，1H)ppm.實施例號28δ＝1.13(d，3H)，3.34(q，1H)，3.80(d，1H)，4.76(d，1H)，4.80(s，1H)，5.59(s，2H)，6.7-6.8(m，2H)，7.05(m，2H)，7.20(m，5H)，7.46(m，1H)，7.54(d，2H)，7.70(s，1H)，7.72(s，1H)，7.74(s，1H)ppm.實施例31-34按照與實施例2所述相似的方法制得如下化合物。實施例341H-N.M.R.(300MHz，CDCl3)δ＝1.64(d，3H)，3.50(q，1H)，3.71(d，1H)，5.03(d，1H)，5.05(s，1H)，6.48(m，1H)，6.67(m，1H)，6.92(q，1H)，7.68(m，2H)，7.80(s，1H)，7.85(s，1H)，8.00(s，1H)，8.05(s，1H)，9.05(s，1H)ppm.實施例35(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1-乙氧基甲基咪唑-5-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇將(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1-乙氧基甲基-2-苯硫基咪唑-5-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(0.44g，0.8mmol-參見實施例14)的甲醇(30ml)溶液在30psi(200KPa)的壓力下用阮內鎳(0.07g)于室溫下氫化4小時。用“Arbocel”(商標)濾除催化劑并將濾液減壓蒸發。將殘余物在二氯甲烷(50ml)和水(20ml)之間進行分配。將分出的有機相干燥(MgSO4)并減壓蒸發。粗產物通過硅膠色譜進行純化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脫。合并含有所需產物的餾分并減壓蒸發得到泡沫狀標題化合物(0.17g，5％)，將其通過1H-N.M.R.波譜(300MHz，CDCl3)進行鑒定δ＝1.14(d，3H)，1.22(t，3H)，3.36(q，1H)，3.55(q，2H)，3.89(d，1H)，4.80(s，1H)，4.82(d，1H)，5.29(s，2H)，6.78(m，2H)，7.19(s，1H)，7.50(m，1H)，7.59(s，4H)，7.70(s，1H)，7.76(s，1H)，7.77(s，1H)ppm.實施例36(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[4-(1，2，4-三唑-4-基)苯基]-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇將2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-甲酰氨基苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(4.4g，12mmol-參見實施例19)和甲酰肼(7.0g，0.13mmol)的緊密混合物加熱至240℃1.5小時。將冷卻的混合物在二氯甲烷(100ml)和水(100ml)之間進行分配。將水相用二氯甲烷(100ml)提取并將有機提取液合并，干燥(MgSO4)并減壓蒸發。將殘余物通過閃式色譜進行純化，用二氯甲烷/甲醇[98∶2→96∶4→95∶5→90∶10]進行梯度洗脫。合并含有所需產物的餾分并減壓蒸發。將粗產物與乙醚一起研制得到白色固體狀標題化合物(2.1g，44％)，m.p.238-240℃。分析％實測值C，60.60；H，4.52；N，20.91。C20H18F2N6O的計算值C，60.59；H，4.58；N，21.21。將標題化合物通過手性HPLC用ChiralpakAD(商標)柱進行拆分，用異丙醇/己烷(30∶70)洗脫。合并含有單一對映體的餾分并減壓蒸發。先洗脫的對映體是2S，3R的形式。實施例37(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇將(2R，3S/2S/3R)-4-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-(1，2，4-三唑-1-基)-丁-3-基]苯甲酰肼(0.3g，0.8mmol-參見制備例23)和乙酰亞氨酸(acetimidate)乙酯鹽酸鹽(0.24g，2mmol)在乙醇(5ml)中的懸浮液加熱回流3小時。將冷卻的混合物過濾，然后將濾液減壓蒸發。將殘余物溶于二氧六環(10ml)，然后加熱回流18小時。將混合物減壓蒸發，然后在二氯甲烷(20ml)和水(20ml)之間進行分配。將有機層干燥(MgSO4)并減壓蒸發得到無色固體狀標題化合物(0.18g，62％)，m.p.182-184℃。分析％實測值C，61.44；H，4.56；N，16.92。C21H19F2N5O2的計算值C，61.30；H，4.66；N，17.03。實施例38(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1，2，4-三唑-3-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇鹽酸鹽水合物將(2R，3S/2S/3R)-4-[2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1-乙氧基甲基-1，2，4-三唑-5-基]苯基)丁-2-醇(0.12g，0.3mmol-參見實施例9)的乙醇(1ml)溶液用稀鹽酸(5M，0.7ml)處理，然后將該混合物加熱回流2小時。將混合物減壓蒸發并將殘余物與甲苯(5ml)一起共沸蒸餾。將殘余的泡沫與乙醇/乙酸乙酯一起研制得到無色固體狀標題化合物(0.09g，76％)，m.p.197-203℃。分析％實測值C，53.42；H，4.30；N，18.42。C20H18F2N6O.HCl.H2O的計算值C，53.40；H，4.48；N，18.68。實施例39-41如下化合物用實施例38的方法從相應的N-乙氧基甲基化合物制備。實施例42(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1，2，3-三唑-4-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇將(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1-乙氧基甲基-1，2，3-三唑-5-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(5.2g，0.11mmol-參見實施例25)的乙醇(50ml)溶液用稀鹽酸(2N，12ml)處理并將該混合物加熱回流1小時。將混合物冷卻至室溫并減壓蒸除溶劑。將殘余物溶于水(50ml)，向混合物中加入固體碳酸鈉進行中和，然后用乙酸乙酯提取(2×100ml)。將合并的提取液干燥(MgSO4)并減壓蒸發得到無色泡沫。將粗產物通過硅膠柱色譜進行純化，用乙酸乙酯/二乙胺(95∶5)，隨后是乙酸乙酯/甲醇(90∶10)洗脫。合并含有所需產物的餾分并減壓蒸發得到無色泡沫狀標題化合物(3.7g，82％)，[α]25D＝63.8°。分析％實測值C，60.39；H，4.64；N，21.00。C20H18F2N6O的計算值C，60.59；H，4.58；N，21.21。實施例43-45如下化合物用實施例42的方法從相應的N-乙氧基甲基化合物制備。實施例46-50用實施例1或實施例42的方法制備如下化合物，具體內容見下表。EXAMPLE471H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.12(d，3H)，1.24(t，3H)，3.78(m，3H)，3.96(q，1H)，4.91(br，s，1H)，5.47(d，1H)，5.69(s，2H)，7.19(m，2H)，7.31(m，1H)，7.6-7.75(m，7H)，7.79(s，1H)ppm.實施例51(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[5-甲硫基-1，3，4-噁二唑-2-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇將(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[5-巰基-1，3，4-噁二唑-2-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇鹽酸鹽(0.5g，1.1mmol-參見制備例31)的DMF(5ml)溶液用氫化鈉(80％油分散體，0.07g，2.4mmol)處理并將該溶液在室溫下攪拌0.75小時。向混合物中加入碘甲烷(0.07ml，1.1mmol)并將其繼續攪拌1小時，然后減壓蒸發。將殘余物在乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)之間進行分配。將有機相干燥(MgSO4)并減壓蒸發。將粗產物通過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(100∶0，98∶2，96∶4)進行梯度洗脫。合并含有所需產物的餾分并減壓蒸發得到膠狀物。將所述膠狀物與乙醚/己烷一起研制得到淡黃色固體狀標題化合物(0.23g，45％)，將其通過1H-N.M.R.波譜(300MHz，CDCl3)進行鑒定δ＝1.14(d，3H)，2.78(s，3H)，3.36(q，1H)，3.85(d，1H)，4.79(d，1H)，4.89(s，1H)，6.7-6.8(m，2H)，7.48(m，1H)，7.62(d，2H)，7.73(d，2H)，7.95(s，1H)，8.01(s，1H).實施例52(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[5-甲磺酰基-1，3，4-噁二唑-2-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇將(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[5-甲硫基-1，3，4-噁二唑-2-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(0.19g，0.4mmol-參見實施例51)的二氯甲烷(5ml)溶液冷卻至-70℃并用間氯過氧苯甲酸(50％，0.6g，1.6mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液處理。將溶液升至室溫并攪拌24小時。將混合物用氫氧化鈉水溶液(2M，20ml)洗滌，干燥(MgSO4)并減壓蒸發。將殘余物進行硅膠色譜，用二氯甲烷/甲醇(99∶1→90∶10)進行梯度洗脫。合并含有所需產物的餾分并減壓蒸發得到泡沫狀物質，將其與乙醚/己烷一起研制得到乳白色固體狀標題化合物(0.12g，66％)，m.p.＝180-183℃。分析％實測值C，52.93；H，3.83；N，14.34。C20H18F2N6O的計算值C，53.04；H，4.03；N，14.73。實施例53(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[3-甲磺酰基-1，2，4-三唑-1-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇通過與實施例52相似的方法從相應的甲硫基衍生物(參見實施例22)制備標題化合物，熔點為139-141℃。分析％實測值C，53.26；H，4.19；N，17.49。C21H20F2N6O3S的計算值C，53.16；H，4.25；N，17.71。實施例54(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1-乙氧基甲基-3-甲磺酰基-1，2，4-三唑-5-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇通過與實施例52相似的方法從實施例11的產物制備標題化合物。分析％實測值C，53.74；H，5.13；N，15.72。C24H26F2N6O4S的計算值C，54.12；H，4.02；N，15.78。實施例55(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[3-氨基-1，2，4-噁二唑-5-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇將金屬鈉(0.3g，13mmol)加入羥基胍半水合物半硫酸鹽(0.86g，6.5mmol)和4A分子篩(1.3g)在乙醇(8ml)中的混合物中。在所有的鈉消失后，向該混合物中加入(2R，3S/2S，3R)-4-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-3-基]苯甲酸甲酯(0.5g，1.3mmol)并將混合物加熱回流1小時。將混合物用冰醋酸中和，用水(50ml)稀釋然后用乙酸乙酯(50ml)提取。將有機提取液用飽和碳酸鈉溶液(20ml)洗滌，干燥(MgSO4)并減壓蒸發。將殘余物進行硅膠色譜，用乙酸乙酯/甲醇(95∶5)洗脫。合并含有所需產物的餾分，減壓蒸發然后與乙醚/己烷一起研制得到無色固體狀標題化合物(0.0025g，5％)，m.p.234-237℃。分析％實測值C，58.40；H，4.48；N，20.01。C20H18F2N6O2的計算值C，58.24；H，4.40；N，20.38。實施例56(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁醇將(2R，3S/2S，3R)-4-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-3-基]苯甲酸(0.51g，1.3mmol-參見制備例32)、1-羥基苯并三唑一水合物(“HOBT”)(0.18g，1.3mmol)、氨基硫脲(0.12g，1.3mmol)、三乙胺(0.37ml，2.6mmol)、1-[3-二甲氨基丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(“DAPCD”)(0.51g，2.6mmol)、二甲基甲酰胺(8ml)和二氯甲烷(25ml)的混合物在室溫下攪拌2天。減壓蒸除溶劑并將殘余物進行硅膠色譜，用二氯甲烷/甲醇(98∶2，95∶5，92∶8)進行梯度洗脫。合并含有所需產物的餾分并減壓蒸發。與氯仿一起研制得到無色固體狀標題化合物，m.p.237-242℃。分析％實測值C，55.98；H，4.24N，19.88。C20H18F2N6O2.3/4H2O的計算值C，56.39；H，4.61；N，19.73。實施例57(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-[2，5-二甲基吡咯-1-基]吡啶-2-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇在-20℃及氮氣氛圍下，向二異丙基胺(1.7ml，12mmol)的干燥THF(50ml)溶液中滴加正丁基鋰的己烷溶液(2.5M，4.9ml，12mmol)。攪拌0.25小時后，將混合物冷卻至-70℃并用5-(2，5-二甲基吡咯-1-基)-2-乙基吡啶(2.38g，12mmol-參見制備例33)的THF(15ml)溶液處理。將得到的混合物在該溫度下攪拌0.75小時，然后用1-(2，4-二氟苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基酮(ethanone)(2.6g，12mmol-參見例如EP-A-0069442)的THF(30ml)溶液處理。將溶液在該溫度下攪拌0.5小時，然后加入乙酸水溶液(10％，70ml)終止反應并使其升至室溫。將混合物用水(100ml)稀釋并用乙酸乙酯(50ml)提取。將合并的乙基提取液干燥(MgSO4)并減壓蒸發。將殘余物進行硅膠色譜，用乙酸乙酯/己烷(30∶70，50∶50)進行梯度洗脫得到無色固體狀標題化合物(0.5g，10％)，m.p.138-139℃。分析％實測值C，65.31；H，5.36N，16.58。C23H23F2N5O的計算值C，65.23；H，5.48；N，16.54。實施例58(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(6-[1，2，4-三唑-1-基]嘧啶-4-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇按照與前述實施例相似的方法從4-乙基-6-(1，2，4-三唑-1-基)嘧啶(參見制備例34)制備標題化合物，m.p.205-207℃(乙酸乙酯/甲醇)。分析％實測值C，54.37；H，3.99N，28.08。C18H16F2N8O的計算值C，54.27；H，4.05；N，28.13。實施例592-(2，4-二氟苯基)-3-(2-氟-4-[1，2，3-三唑-4-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇將2-(2，4-二氟苯基)-3-(2-氟-4-[1-[乙氧基甲基-1，2，3-三唑-5-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇(0.26g，0.5mmol-參見制備例52)的乙醇(20ml)溶液在50psi(333KPa)壓力下用10％鈀炭(0.2g)于50℃氫化18小時。將混合物用“Arbocel”(商標)過濾并將濾液減壓濃縮。殘余物通過閃式硅膠色譜進行純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1，3∶1然后1∶0)梯度洗脫。產物的非對映異構體未得到分離，合并含有兩種異構體的餾分并減壓蒸發得到無色泡沫狀標題化合物(0.042g，18％)。經NMR鑒定，該產物為(2R，3S/2S，3R)和(2R，3R/2S，3S)，非對映異構體的5∶1的混合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.12(d，2.5H)，1.56(d，0.5H)，3.90(q，1H)，3.98(d，0.8H)，4.69(d，0.2H)，4.82(s，0.8H，4.93(s，0.2H)，5.01(d，0.8H)，5.11(d，0.2H)，6.8(m，2H)，7.4-7.65(m，4H)，7.76(s，1H)，7.83(s，1H)，7.98(s，1H)，12.7(br.s，1H)ppm.實施例60(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[5-甲基-1，2，3-三唑-4-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇將疊氮三(二乙氨基)溴化鏻(0.52g，1.4mmol-參見四面體通訊1990314987或制備例)在干燥乙醚(10ml)中的懸浮液用(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-丙酰基苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(0.5g，1.3mmol-參見制備例47)的乙醚(10ml)溶液處理。加入催化量的叔丁醇鉀直至發生不變的顏色改變，然后將混合物在室溫下攪拌過夜。加入飽和硫酸銨溶液終止反應并將兩層分離。將有機相干燥(MgSO4)并減壓蒸發。殘余物通過閃式硅膠色譜進行純化，用乙酸乙酯/二乙胺(19∶1)，隨后用乙酸乙酯/甲醇(19∶1)洗脫。產物的非對映異構體未得到分離，合并含有所需產物的餾分并減壓蒸發得到無色固體狀標題化合物(0.05g，9％)，m.p.169-171℃。分析％實測值C，61.71；H，5.13；N，19.42。C21H20F2N6O.1/4Et2O的計算值C，61.68；H，5.14；N，19.62。實施例61(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1，2，3-三唑-4-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇用實施例60的方法從(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-乙酰基苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(參見制備例48)制備標題化合物。經1HNMR鑒定，該產物與實施例15的產物(2R，3S/2S，3R形式)相同。1H-MMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.18(d，3H)，3.39(q，1H)，3.93(d，1H)，4.76(s，1H)，4.82(d，1H)，6.77(m，2H)，7.50(q，1H)，7.60(d，1H)，7.73(s，1H)，7.80(s，1H)，7.81(d，1H)，7.98(s，1H)ppm.實施例62(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[2-乙氧基甲基-1，2，3-三唑-4-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇和(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1-乙氧基甲基-1，2，3-三唑-4-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇將(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[(1，2，3-三唑-4-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(0.5g，1.2mmol-實施例15的產物)在丁酮(40ml)中的溶液用碳酸鉀(0.35g，2.4mmol)處理，隨后用氯甲基乙基醚(0.12ml，1.2mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌18小時。減壓蒸除溶劑并將殘余物在水(10ml)和乙酸乙酯(20ml)之間進行分配。將水相用乙酸乙酯(2×20ml)提取并將合并的有機層用鹽水(2×10ml)提取，干燥(Na2SO4)并減壓蒸發。將無色固體狀殘余物進行閃式硅膠色譜，用己烷/異丙醇(49∶1，9∶1)進行梯度洗脫。將含有各區位異構體的純凈餾分合并并減壓蒸發。通過與醚一起研制得到兩種無色固體狀標題化合物。各區位異構體的結構通過n.0.e測定進行確定。(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[2-乙氧基甲基-1，2，3-三唑-4-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(0.17g，30％)，m.p.118-120℃分析％實測值C，60.80；H，5.48；N，18.03。C23H24F2N6O2的計算值C，60.78；H，5.32；N，18.49。(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1-乙氧基甲基-1，2，3-三唑-4-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(0.097g，17％)，m.p.153-156℃分析％實測值C，60.77；H，5.42；N，18.13。C23H24F2N6O2的計算值C，60.78；H，5.32；N，18.49。實施例63(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1，2，3-三唑-4-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇將(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1-苯基-1，2，3-三唑-5-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(0.3g，0.6mmol-實施例28的產物)的甲醇(100ml)溶液在50psi(333KPa)壓力下用10％鈀炭(0.1g)于100℃氫化18小時。將冷卻的混合物用“Arbocel”過濾并將濾液減壓濃縮。殘余物通過閃式硅膠色譜進行純化，用二氯甲烷/甲醇(39∶1，19∶1)梯度洗脫。合并含有所需產物的餾分并減壓蒸發得到無色固體狀標題化合物(0.18g，71％)。經NMR鑒定，該產物與實施例44的產物相同。分析％實測值；C，61.10；H，4.96；N，20.50。C20H18F2N6O的計算值C，60.59；H，4.58；N，21.21。實施例642-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1，2，3-三唑-4-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇將2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1-芐基-1，2，3-三唑-5-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇(0.15g，0.3mmol-參見制備例43)的甲醇(100ml)溶液在50psi(333KPa)壓力下用10％鈀炭(0.1g)于100℃氫化18小時。將冷卻的混合物用“Arbocel”過濾并將濾液減壓濃縮。殘余物通過閃式硅膠色譜進行純化，用二氯甲烷/甲醇(19∶1)洗脫。合并含有所需產物的餾分并減壓蒸發得到膠狀標題化合物(0.1g，81％)。經NMR鑒定，該產物為非對映異構體的混合物。實施例652-(2，4-二氟苯基)-3-(3-[1，2，3-三唑-4-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇按照與實施例42相似的方法制得無色固體狀標題化合物的非對映異構體的混合物，m.p.168-170℃。原料按照與實施例1和制備例12類似的方法制備。分析％實測值C，60.93；H，4.59；N，20.94。C20H18F2N6O的計算值C，60.59；H，4.58；N，21.21。實施例66(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-4-基)苯基]-2-丁醇(i)(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-碘苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-丁醇(+)-3-溴樟腦-10-磺酸鹽將(+)-3-溴樟腦-10-磺酸(36.3g，0.110mol)的IMS(40ml)溶液加入2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-碘苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-丁醇(50g，0.110mol)的IMS(300ml)溶液中。加入晶種后，將形成的漿液在室溫下成粒20小時。在低溫下繼續成粒1小時后，過濾收集白色固體(22g，0.03mol)。用手性OD(商標)柱并用乙醇∶己烷40∶60洗脫進行手性HPLC，證實手性純度為95％ee。(ii)(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-碘苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇將(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-碘苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-丁醇(+)-3-溴樟腦-10-磺酸鹽(206.5g，0.27mol)加入二氯甲烷(620ml)和水(620ml)中并用40％NaOH堿化。將混合物在室溫下攪拌15分鐘后進行分離。將水相再次用二氯甲烷(310ml)提取。將有機產物溶液用水(620ml)洗滌并將體積濃縮至245ml。室溫下，向攪拌并加入了晶種的濃縮液中以穩定的速率加入己烷(2450ml)。將得到的漿液在5℃成粒1小時。過濾得到白色固體(117.4g，0.26mol)，將其通過1H-NMR波譜進行鑒定。1HNMR(300MHz，CDCCl3)δ＝4.55(d，J＝15Hz，1H)4.90(d，J＝15Hz，1H)，5.16(s，1H)，5.25(s，2H)，6.70(m，2H)，7.03(d，J＝9Hz，2H)7.43(dt，J＝7and9Hz，1H)，7.58(d，J＝9Hz，2H)，7.79(s，1H)，7.80(s，1H)ppm.(iii)1-芐基-1H-1，2，3-三唑鹽酸鹽將1，2，3-三唑(79g，1.1mol)和碳酸鉀(138g，1mol)在丙酮(530ml)中回流。維持回流的條件下，向形成的漿液中用1.5小時加入溴芐(171g，1mol)的丙酮(250ml)溶液。將反應液在回流下繼續攪拌1小時，然后冷卻至室溫。加入1升水并減壓蒸除丙酮。將產物用二氯甲烷(700ml)提取并分液。將水相再次用二氯甲烷(250ml)提取并將合并的有機提取液用水(400ml)洗滌。將產物溶液濃縮至油狀物(2g)。室溫下，向攪拌中的該油狀物的乙酸乙酯(805ml)溶液中以穩定的速率加入22％的IPA(166ml，1mol)。將得到的漿液在室溫下成粒1小時，然后在0℃繼續成粒1小時。將濾出的產物(144g，0.74mol)用DynamaxC18柱并用乙腈∶水65∶35洗脫進行HPLC分析，證實為93.3％N-1-異構體。(iv)1-芐基-(1H)-1，2，3-三唑將攪拌中的1-芐基-(1H)-1，2，3-三唑鹽酸鹽(80g，0.41mol)在水(320ml)和乙酸乙酯(320ml)中混合物用20％NaOH(91ml)堿化。將混合物在室溫下攪拌10分鐘后分液。將水相再次用乙酸乙酯(160ml)提取并將合并的有機產物溶液用水(160ml)洗滌。將產物溶液的體積濃縮至195ml后冷卻至室溫。在15分鐘內向攪拌中的乙酸乙酯濃縮液中加入己烷(585ml)。將加入晶種的漿液在0℃成粒1小時。濾出的白色固體(62.4g，0.39mol)用1H-NMR波譜進行鑒定。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝5.55(s，2H)，7.25(m，2H)，7.35(m，3H)，7.45(s，1H)，7.70(s，1H)ppm.(v)(R)-3-(4-[1-芐基-1H-1，2，3-三唑-5-基]苯基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇-70℃下，將正丁基鋰(1.6N，24.1ml，0.04mol)加入1-芐基-(1H)-1，2，3-三唑(6.14g，0.04mol)的THF(370ml)溶液中，保持溫度低于-60℃并攪拌30分鐘。保持溫度低于-40℃，加入氯化鋅溶液(0.5N，77.1ml，0.04mol(，隨后加入鈀四(三苯膦)(15％w/w，0.9g)。繼續保持溫度低于-40℃，以穩定的速率加入(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-碘苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇(6.0g，0.013mol)的THF(36ml)溶液。將反應液升至室溫，然后回流2小時。冷卻至室溫后，用乙酸(12ml)和水(120ml)終止反應并保持溫度低于25℃。將反應混合物減壓蒸發除去THF。產物用二氯甲烷(120ml)提取并將水相再次用二氯甲烷(50ml)提取。將合并的有機相用水(2×120ml)洗滌并濃縮得到油狀物(15.6g)。向攪拌中的所述油狀物的乙酸乙酯(100ml)濾液中加入5-磺基水楊酸(3.3g，0.13mol)的IPA(10ml)溶液。將形成的混合物在室溫下攪拌0.5小時。將濾出的固體用乙酸乙酯(50ml)再壓并用IPA(60ml)重結晶得到白色固體(7.2g，0.01mol)。將該固體加入二氯甲烷(35ml)和水(50ml)中并用40％NaOH堿化。將混合物在室溫下攪拌15分鐘后分液。將水相再次用二氯甲烷(25ml)提取并將合并的有機提取液用水(35ml)洗滌。將有機產物溶液濃縮至油狀物并通過1H-NMR波譜進行鑒定。1H-NMR(300MHz，CDCl3).δ＝4.62(d，J＝14Hz，1H)，4.92(d，J＝14Hz，1H)，5.31(d，J＝26H3，2H)，5.35(s，1H)，5.48(s，2H)，6.66(m，2H)，6.98(m，2H)，7.10(d，J＝8Hz，2H)，7.20(m，3H)，7.28(d，J＝8Hz，2H)，7.41(m，1H)，7.64(s，1H)，7.71(s，1H)，7.88(s，1H)ppm.(vi)(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-4-基)苯基]-2-丁醇將(R)-3-(4-[1-芐基-1H-1，2，3-三唑-5-基]苯基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇(25.0g，0.05mol)溶于甲醇(2400ml)并在100℃、60psi下用5％Pd/C氫化20小時。濾除催化劑后將產物溶液濃縮至白色泡沫(19.1g，0.05mol)。用乙醇/水結晶得到樣品并通過1H-NMR波譜進行鑒定。m.p.121℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3).δ＝1.16(d，J＝7Hz，3H)，3.35(q，J＝7Hz，1H)，3.94(d，J＝15Hz，1H)，4.70(s，1H)，4.81(d，J＝14Hz，1H)，6.78(m，2H)，7.50(m，1H)，7.57(d，J＝8Hz，2H)，7.70(s，1H)，7.74(s，1H)，7.80(d.J＝8Hz，2H)，7.95(s，1H)ppm.實施例67(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1-甲基吡唑-5-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇將(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1-甲基吡唑-5-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇(2.0g，5mmol-參見制備例53)的乙醇(50ml)溶液在50psi(333KPa)壓力下用5％鈀炭(0.2g)于50℃氫化18小時。加入另一批催化劑(0.2g)并繼續氫化18小時。將混合物用“Arbocel”(商標)過濾并將濾液減壓濃縮。將殘余物進行硅膠色譜，用乙酸乙酯/己烷/二乙胺(0∶95∶5→65∶33∶2)進行梯度洗脫。合并含有所需產物的餾分并減壓蒸發。將殘余物溶解并在乙酸乙酯中再度蒸發(3次)，然后在乙醚中再度蒸發(3次)得到無色固體狀標題化合物(1.25g，62％)，m.p.144-145℃，[α]25D＝-107°(c＝0.1％，CH2Cl2)。分析％實測值C，64.26；H，5.13；N，17.07。C22H21F2N5O的計算值C，64.54；H，5.17；N，17.10。實施例68(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[4-氯-1，2，3-三唑-5-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇將(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1，2，3-三唑-4-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(2.0g，5mmol-實施例66的產物)的二氯甲烷(100ml)溶液用N-氯代琥珀酰亞胺(0.81g，6mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌并照射3天，然后減壓蒸發至干。將殘余物在乙酸乙酯(50ml)和飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)之間進行分配。將有機層用鹽水(20ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓蒸發至干。將殘余物進行硅膠色譜，用己烷/乙酸乙酯(2∶1→3∶2)進行梯度洗脫。合并含有所需產物的餾分并蒸發得到無色油狀物。該油狀物用乙醇/水結晶得到無色固體狀標題化合物(1.01g，47％)，m.p.113-115℃，[α]25D＝-50°(c＝0.1％，MeOH)。分析％實測值C，55.91；H，3.84；N，19.80。C20H17ClF2N6O的計算值C，55.80；H，3.98；N，19.51。實施例69-71以下實施例按照與實施例68相似的方法制備，用適宜的鹵化劑代替N-氯代琥珀酰亞胺(在實施例71中，反應在回流的乙腈中進行)*見20頁實施例72-76以下化合物用實施例1的方法制備，在各種情況下，僅分離出主要的(2R，3S)對映體實施例78(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[四唑-5-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇將(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1-芐基四唑-5-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(1.0g，2mmol-實施例77的產物)的甲醇(30ml)溶液在100psi(666KPa)壓力下用5％鈀炭(0.2g)于50℃氫化18小時。將混合物用ArbocelTM過濾并將濾液減壓蒸發。將殘余物進行硅膠色譜，用二氯甲烷/甲醇/乙酸(95∶5∶1)洗脫。合并含有所需產物的餾分并減壓蒸發。將殘余物在乙醇中用水析出沉淀得到無色固體狀標題化合物(0.68g，85％)，m.p.117-120℃，[α]25D＝-47°(c＝0.1％，CH3OH)。分析％實測值C，56.82；H，4.31；N，22.84。C19H17F2N7O.1/4H2O的計算值C，56.78；H，4.38；N，24.40。實施例79(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-[吡唑-4-基]吡啶-2-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇0℃下，將(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-[1-三苯甲基-4-吡唑基]吡啶-2-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇固體(0.65g，1mmol)加入三氟乙酸(1.8ml)和水(0.3ml)的混合物中。將該溶液在0℃下攪拌1小時，然后用飽和碳酸鈉溶液(30ml)終止反應。將混合物用乙酸乙酯(25ml)提取3次，將合并的有機層干燥(Na2SO4)，然后減壓蒸發。將殘余物進行硅膠色譜，用二氯甲烷/甲醇(100∶0→95∶5)進行梯度洗脫。合并含有所需產物的餾分并減壓蒸發。將粗產物溶于乙醚并蒸發得到無色固體。將該固體用己烷/乙酸乙酯重結晶得到無色固體狀標題化合物(0.25g，63％)，m.p.186-189℃。分析％實測值C，60.44；H，4.10；N，21.26。C20H18F2N6O的計算值C，60.60；H，4.58；N，21.20。實施例80(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-[咪唑-1-基]吡啶-2-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇將(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-溴吡啶-2-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(0.5g，1.2mmol)、青銅(0.16g，2.5mmol)、咪唑(0.42g，6mol)和碳酸鉀(0.34g，2.5mmol)的緊密混合物在攪拌下加熱至140℃2小時。將冷卻的混合物懸浮在二氯甲烷(100ml)和乙二胺四乙酸二鈉鹽水溶液(5％，100ml)的混合物中并在室溫下攪拌1小時。將懸浮液用HyfloTM過濾，分液。將有機相用鹽水(20ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓蒸發。將殘余物進行硅膠色譜，用二氯甲烷/甲醇(100∶0→97∶3)進行梯度洗脫。合并含有所需產物的餾分并減壓蒸發。將粗產物溶于乙醚并蒸發得到無色固體狀標題化合物(0.07g，14％)，m.p.161-163℃。分析％實測值C，60.52；H，4.46；N，21.87。C20H18F2NXO的計算值C，60.60；H，4.58；N，21.20。實施例81(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-[吡唑-1-基]吡啶-2-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇通過與實施例80相似的方法從吡唑制得無色固體狀標題化合物，m.p.121-123℃。分析％實測值C，59.68；H，4.49；N，20.82。C20H18F2N6O.1/2H2O的計算值C，59.63；H，4.72；N，20.73。實施例82(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-[1-乙氧基甲基-1，2，3-三唑-5-基]吡啶-2-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇在氮氣氛圍及-70℃下，將正丁基鋰的己烷溶液(2.5M，2.7ml，6.8mmol)加入1-乙氧基甲基-1，2，3-三唑(0.86g，6.8mmol)的干燥THF(25ml)溶液中。將該混合物攪拌0.25小時，用氯化鋅的THF溶液(0.5M，13.7ml，6.8mmol)處理，然后升至室溫。向該混合物中加入四(三苯膦)鈀(O)(0.08g，0.1mmol)和(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-溴吡啶-2-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(0.7g，1.7mmol)并將該混合物加熱回流0.5小時。在完成轉化前，另外加入兩批鈀催化劑(0.08g)。然后將反應液加熱回流18小時。將冷卻的反應液用乙二胺四乙酸二鈉鹽的水溶液(5％，50ml)終止反應，分液。將水相再次用乙酸乙酯(2×50ml)提取，將合并的有機層干燥(Na2SO4)并減壓蒸發。將殘余物進行硅膠色譜，用二氯甲烷/甲醇(100∶0→97.5∶2.5)進行梯度洗脫。合并含有所需產物的餾分并減壓蒸發得到無色泡沫狀標題化合物(0.62g，80％)。分析％實測值C，58.47；H，5.15；N，21.33。C22H23F2N7O2的計算值C，58.02；H，5.09；N，21.53。實施例83-86以下實施例用與實施例82相似的方法從適宜的1-甲基或1-乙氧基甲基雜環和(2R，3S)-或(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-溴吡啶-2-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇制備。實施例841H-NMR(300MHz.CDCl3)δ＝1.14(d，3H)，1.26(t，3H)，3.80(m，3H)，4.15(d，1H)，4.72(d，2H)，5.57(s，2H)，6.80(m，2H)，7.06(s，1H)，7.50(d，1H)，7.54(s，1H)，7.59(m，1H)，7.94(s，1H)，8.01(s，1H)，8.30(dd，1H)，9.11(d，1H)ppm.實施例871H-NMR(300MHz.CDCl3)δ＝1.12(d，3H)，3.68(s，3H)，3.72(q，1H)，4.17(d，1H)，4.75(d，1H)，6.7-6.85(m，2H)，7.1-7.3(m，9H)，7.48(d，1H)，7.60(m，2H)，7.75(dd，1H)，7.92(s，1H)，8.60(d，1H)ppm.實施例88(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-[1，2，3-三唑-4-基]吡啶-2-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇將(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-[1-乙氧基甲基三唑-5-基]吡啶-2-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(0.09g，0.2mmol-實施例82的產物)的乙醇(8ml)溶液用水(4ml)稀釋并用濃鹽酸(1ml)處理。將該混合物升溫至80℃1.5小時，然后將體積減少至3ml并用水(10ml)稀釋。將該溶液用飽和碳酸氫鈉溶液中和，形成無色沉淀。將該懸浮液用乙酸乙酯(3×30ml)提取，將合并的提取液用鹽水(20ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓蒸發。殘余物用乙酸乙酯重結晶得到無色固體狀標題化合物(0.05g，65％)，m.p.196-197℃分析％實測值C，56.91；H，4.28；N，24.60。C19H17F2N7O的計算值C，57.43；H，4.31；N，24.67。實施例89-90下面實施例用類似實施例88的方法，由適宜的(2R，3S)-或(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1-乙氧甲基雜環-5-吡啶-2-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇制備實施例91(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-[1-甲基吡唑-5-基]吡啶-2-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇和(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-[1-甲基吡唑-3-基]吡啶-2-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇二鹽酸鹽二水合物將對甲苯磺酸甲酯(0.38g，2mmol)加入攪拌中的(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(吡啶-2-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(0.4g，1mmol-實施例90的產物)和碳酸鉀(0.56g，4mmol)的DMF(10ml)懸浮液中。將該混合物在室溫下攪拌3天，然后倒入水(100ml)中并用乙酸乙酯(3×30ml)提取。將合并的有機層用鹽水(30ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓蒸發。將殘余物進行硅膠色譜，用二氯甲烷/甲醇(100∶0→98∶2)進行梯度洗脫。合并含有TLC中上側色譜斑(二氯甲烷/甲醇98∶2Rf＝0.5)的餾分并減壓蒸發。將油狀產物溶于乙醚并加入HCl乙醚溶液使析出沉淀。減壓蒸除溶劑，將固體懸浮于乙醚中并再度蒸發3次得到(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-[1-甲基吡唑-3-基]吡啶-2-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇二鹽酸鹽二水合物(0.17g，33％)，m.p.163-167℃，[α]25D＝+12.4°(c＝0.1％，C2H5OH)分析％實測值C，49.80；H，4.63；N，16.34。C21H20F2N6O.2HCl.2H2O的計算值C，50.31；H，4.83；N，16.76。合并含有TLC中下側色譜斑(二氯甲烷/甲醇98∶2Rf＝0.48)的餾分并蒸發得到無色泡沫狀(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-[1-甲基吡唑-5-基]吡啶-2-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(0.015g，3％)。經1H-NMR波譜鑒定，該產物與實施例83的產物相同。實施例92-93用類似實施例91的方法，由(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-[吡唑-3-基]-5-吡啶-2-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇制備下面實施例中化合物</tables>實施例94(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(2-[1-甲基吡唑-5-基]吡啶-5-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇將(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(2-三氟甲磺酰氧基吡啶-5-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(0.3g，0.6mmol)、(1-甲基-5-吡唑)-三甲基錫烷(0.6g，2.4mmol)、氯化鋰(0.08g，1.8mmol)和四(三苯膦)鈀(O)(0.04g，0.03mmol)的二氧六環(15ml)溶液在氮氣氛圍下加熱24小時。加水(20ml)并將溶液用氨水堿化。將混合物用二氯甲烷(50ml)提取，將有機層干燥(MgSO4)并減壓蒸發。將殘余物進行硅膠色譜，用二氯甲烷/甲醇(100∶0→99∶1)進行梯度洗脫。合并含有所需產物的餾分并減壓蒸發。粗產物在乙醚/己烷中研制得到無色固體狀標題化合物(0.18g，70％)，m.p.158-160℃。分析％實測值C，61.46；H，4.91；N，19.58。C21H20F2N6O的計算值C，61.24；H，5.04；N，19.84。實施例95(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-[1-甲基咪唑-5-基]吡啶-2-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇通過與實施例35相似的方法從(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-[1-甲基-2-苯硫基咪唑-5-基]吡啶-2-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇制得無色泡沫狀標題化合物。分析％實測值C，58.87；H，5.18；N，19.61。C21H20F2N6O.H2O的計算值C，61.24；H，5.04；N，19.84。實施例96(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[3-巰基4-甲基-1，2，4-三唑-5-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇將N-甲基-4-(2-[2，4-二氟苯基]-2-羥基-1-[1，2，4-三唑-1-基]丁-3-基}苯甲酰基氨基硫脲(2.1g，4.5mmol)的乙醇(50ml)溶液加熱回流并在24小時內用甲醇鈉溶液(30％，5.5mmol)分批處理。將混合物的體積減壓減少至20ml并在乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)之間進行分配。將水層再次用乙酸乙酯(3×50ml)處理并將有機提取液合并，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓蒸發。將殘余物進行硅膠色譜，用乙酸乙酯/己烷(1∶1→3∶2)進行梯度洗脫。合并含有所需產物的餾分并減壓蒸發。粗產物在乙醚中研制得到無色固體狀標題化合物(0.66g，33％)，m.p.131-134℃，[α]25D＝-38°(c＝0.1％，CH3OH)。1H-NMR(300MHz.CDCl3)δ＝1.2(d，3H)，3.5(q，1H)，3.8(d，1H)，4.8(d，1H)，4.95(d，1H)，6.80(m，2H)，7.50(m，1H)，7.6(d，2H)，7.7(d，2H)，7.75(s，1H)，7.8(s，1H)，11.0(br.s，1H)ppm.實施例97(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[4-甲基-1，2，4-三唑-3-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇將(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[3-巰基-4-甲基-1，2，4-三唑-5-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(0.6g，1.4mmol)的乙酸(10ml)溶液加熱回流并滴加過氧化氫水溶液(0.5ml.8mmol)。繼續回流0.5小時后，將混合物冷卻至室溫并減壓蒸發。將殘余物在乙酸乙酯(20ml)和飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)之間進行分配。將有機層用鹽水(20ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓蒸發。將殘余物進行硅膠色譜，用二氯甲烷/甲醇(96∶4)洗脫。合并含有所需產物的餾分并減壓蒸發。粗產物用乙酸乙酯/己烷重結晶得到無色固體狀標題化合物(0.17g，30％)，m.p.118-120℃，[α]25D＝48°(c＝0.1％，CH3OH)。分析％實測值C，60.14；H，5.05；N，20.00。C21H20F2N6O.1/2H2O的計算值C，60.60；H，4.90；N，20.10。實施例98(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[3-甲基吡唑-4-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇將氫氧化鉀(0.26g，4.6mmol)的水(2.8ml)溶液加入(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[3-甲基-5-三甲基硅烷基吡唑-4-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(0.22g，0.45mmol)的乙醇(12ml)溶液中并將該混合物加熱回流4小時。將冷卻的混合物減壓蒸發并將殘余物在乙酸乙酯(20ml)和水(25ml)之間進行分配。將水相再次用乙酸乙酯(2×20ml)提取并將合并的有機層用鹽水(20ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓蒸發。將殘余物進行硅膠色譜，用二氯甲烷/甲醇(100∶0→96∶4)進行梯度洗脫。合并含有所需產物的餾分并減壓蒸發。粗產物用乙酸乙酯/己烷重結晶得到無色固體狀標題化合物(0.11g，56％)，[α]25D＝-50°(c＝0.1％，CH3OH)。分析％實測值C，64.2；H，4.9；N，16.7。C22H22F2N5O的計算值C，64.5；H，5.2；N，17.1。實施例99(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-[1，2，3-三唑-2-基]吡啶-2-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇氮氣氛圍下，將2-(1-溴乙基)-5-(1，2，3-三唑-2-基)吡啶(0.75g，3mmol)和1-(2，4-二氟苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基酮(0.66g，3mmol)的THF(10ml)溶液滴加到攪拌中的鋅(0.58g，9mmol)和鉛粉(0.03g)的THF(8ml)懸浮液中。一次性加入碘(0.38g，1.5mmol)并將混合物在室溫下攪拌1小時。用乙二胺四乙酸二鈉鹽溶液(5％，10ml)終止反應并將反應液繼續在室溫下攪拌0.5小時。加入乙酸乙酯(30ml)和水(30ml)并將混合物用HyfloTM過濾使分層。將有機相用鹽水(3×30ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓蒸發。將殘余物進行硅膠色譜，用二氯甲烷/甲醇(100∶0→98∶2)進行梯度洗脫。合并含有所需產物的餾分并減壓蒸發得到油狀物，將其與乙醚一起研制得到無色固體(0.42g)，經鑒定，該固體為所需產物與原料乙基酮衍生物的混合物。將不純的產物溶于乙醇(30ml)并用硼氫化鈉(0.05g，1.3mmol)處理。1小時后，減壓蒸除溶劑并將殘余物在乙酸乙酯(20ml)和飽和碳酸鈉溶液(30ml)之間進行分配。將水相用乙酸乙酯(2×20ml)提取并將合并的有機層用鹽水(20ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓蒸發。將殘余物進行硅膠色譜，用二氯甲烷/甲醇(100∶0→99∶1)進行梯度洗脫。合并含有所需產物的餾分并減壓蒸發。將粗產物與乙醚一起研制得到無色固體狀標題化合物(0.12g，10％)，m.p.170-171℃。分析％實測值C，57.39；H，4.10；N，25.00。C19H17F2N7O的計算值C，57.43；H，4.31；N，24.67。以下制備例說明前述實施例中使用的某些原料的制備方法。制備例12-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1，2，3-三唑-2-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇和2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1，2，3-三唑-1-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁-2-醇將2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-碘苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇(2.0g.4.4mmol-參見制備例20)、銅粉(0.6g，9.4mmol)、碳酸鉀(1.0g，7.3mmol)和1，2，3-三唑(2.6g，37.6mmol)的緊密混合物在140℃加熱8小時。將該混合物冷卻至100℃并用乙二胺四乙酸二鈉鹽(10g，26.8mmol)的水(100ml)懸浮液處理。將該懸浮液用飽和碳酸鈉溶液堿化并用二氯甲烷提取。將有機相干燥(MgSO4)并減壓蒸發。將殘余物進行硅膠色譜，用乙酸乙酯/己烷(70∶30)洗脫。合并含有展開較快的色譜斑的餾分并減壓蒸發得到無色泡沫狀1，2，3-三唑-2-異構體(420mg，24％)，將其通過1H-NMR(300MHz，CDCl3)波譜進行鑒定δ＝4.62(d，1H)；4.97(d，1H)；5.22(s，1H)；5.32(s，2H)；6.73(m，2H)；7.42(d，2H)；7.48(m，1H)；7.79(s，2H)；7.81(d，2H)；7.96(s，1H)；8.00(s，1H)ppm.繼續用乙酸乙酯洗脫柱子，減壓蒸發后得到主要的1，2，3-三唑-1-異構體(650mg，37％)。將該產物的樣品用乙酸乙酯/己烷重結晶，m.p.172-173℃。分析％實測值C，61.12；H，4.04；N，21.14。C20H16F2N6O的計算值C，60.91；H，4.09；N，21.31。1H-N.M.R.(300MHz.CDCl3)δ＝4.62(d，1H)，4.98(d，1H)，5.34(s，1H)，5.37(s，2H)，6.76(m，2H)，7.47(d，2H)，7.49(m，1H)，7.66(d.2H)，7.83(s，1H)，7.86(s，2H)，7.98(s，1H)ppm.制備例2-7按照與制備例1相似的方法用適宜的雜環代替1，2，3-三唑制備如下化合物。制備例83-[4-(3-乙酰氨基吡唑-1-基)苯基1-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇將制備例4的產物(0.7g，1.7mmol)溶于二氯甲烷(15ml)，然后依次用三乙胺(0.25ml，1.gmmol)和乙酰氯(0.13ml，1.8mmol)處理。將該混合物在室溫下攪拌18小時，用二氯甲烷(50ml)稀釋，然后用水(20ml)洗滌兩次。將有機相干燥(MgSO4)后減壓蒸發得到標題化合物(0.7g，91％)，將其通過1H-NMR波譜進行鑒定。1H-N.M.R.(300MHz.CDCl3)δ＝2.13(t，3H)，4.63(d，1H)，4.95(d，1H)，5.29(s，3H)，6.72(m，2H)，6.93(d，1H)，7.35(d，2H)，7.42(m，1H)，7.43(d，2H)，7.79(d，1H)，7.80(s，1H)，7.82(s，1H)，8.39(s，1H)ppm.制備例93-[4-(3-甲磺酰氨基吡唑-1-基)苯基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇標題化合物通過制備例8的方法用甲磺酰氯代替乙酰氯制得。將粗產物與乙醚一起研制得到標題化合物，m.p.130-140℃，將其通過1H-NMR進行鑒定。1H-N.M.R.(300MHz，CDCl3)δ＝3.11(s，3H)，4.62(d，1H)，4.97(d，1H)，5.20-5.30(m，3H)，6.42(d，1H)，6.70-6.80(m，2H)，6.99(s，1H)，7.36(d，2H)，7.42(m，2H)，7.44(d，2H)，7.80(d，1H)，7.81(s，1H)，7.84(s，1H)ppm.制備例102-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[3-{3-甲基脲基}-吡唑-1-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇將制備例4的產物(0.7g，1.7mmol)溶于二氯甲烷(15ml)并用異氰酸甲酯(0.15ml，2.5mmol)處理。將該溶液在室溫下攪拌18小時，然后用水(20ml)洗滌兩次，干燥(MgSO4)并減壓蒸發。殘余物通過閃式色譜進行純化，用乙酸乙酯/甲醇(19∶1)洗脫。合并含有所需產物的餾分并減壓蒸發得到標題化合物(0.36g，45％)。分析％實測值C，58.12；H，4.57；N，20.49。C23H21F2N7O2的計算值C，58.22；H，4.46；N，20.66。制備例112-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1H，-1，2，3-三唑-4-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇(i)將2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-碘苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇(7.0g，15.5mmol-參見制備例20)、三甲硅烷基乙炔(2.6ml，18.5mmol)、碘化亞銅(0.015g，0.15mmol)、二(三苯膦)二氯化鈀(II)(0.21g，0.3mmol)和三乙胺(80ml)的混合物在室溫及氮氣氛圍下攪拌24小時。減壓除去揮發性物質，殘余物在二氯甲烷(200ml)和乙二胺四乙酸(2g)的水(100ml)溶液之間進行分配。將有機相干燥(MgSO4)并減壓蒸發。將粗產物進行硅膠色譜，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脫。合并含有所需產物的餾分并減壓蒸發得黃色泡沫狀2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[三甲硅烷基乙炔基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇(6.4g，98％)，將其通過1H-NMR波譜進行鑒定，1H-N.M.R..(300MHz，CDCl3)δ＝0.22(s，9H)，4.57(d，1H)，4.89(d，1H)，5.16(s，1H)，5.26(d，2H)，6.60-6.80(m，2H)，7.21(d，2H)，7.38(d，2H)，7.42(m，1H)，7.80(s，2H)ppm.(ii)將(i)部分的產物溶于氫氧化鉀水溶液(1M，15ml)和甲醇(30ml)的混合物中并在室溫下攪拌3小時。將該混合物減壓蒸發并將殘余物在二氯甲烷(100ml)和水(50ml)之間進行分配。將有機相干燥(MgSO4)并減壓蒸發。將粗產物進行硅膠色譜，用乙酸乙酯/甲醇洗脫。合并含有所需產物的餾分并減壓蒸發得黃色泡沫狀2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-乙炔基苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇(4.8g，93％)，將其通過1H-NMR(300MHz，CDCl3)波譜進行鑒定，δ＝3.08(s，1H)，4.58(d，1H)，4.92(d，1H)，5.19(brs，1H)，5.29(s，1H)，6.60-6.80(m，2H)，7.24(d，2H)，7.39(d，2H)，7.41(m，1H)，7.80(s，1H)，7.82(s，1H)ppm.(iii)將(ii)部分的產物(2.5g，7mmol)和疊氮基三甲基硅烷(5ml)的樣品加熱回流20小時，以6小時的間隔另外加入疊氮基三甲基硅烷(3×5ml)。然后減壓除去過量的疊氮基三甲基硅烷。將殘余物溶于二氯甲烷(50ml)，將形成的溶液用水(3×20ml)洗滌，干燥(MgSO4)并減壓蒸發。將粗產物(2.5g)通過硅膠色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(98∶2，96∶4，90∶10)進行梯度洗脫。合并含有所需產物的餾分并減壓蒸發得橙色泡沫狀標題化合物(1.0g，37％)，將其通過1H-NMR(300MHz，CDCl3)波譜進行鑒定，δ＝4.62(d，1H)，4.96(d，1H)，5.30(5，1H)，5.32(d，2H)，6.70-6.80(m，2H)，7.38(d，2H)，7.46(m，1H)，7.72(d，2H)，7.80(s，1H)，7.83(s，1H)，7.94(s，1H)ppm.制備例122-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1-乙氧基甲基-1，2，4-三唑-5-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇將1-乙氧基甲基-1，2，4-三唑(0.79g，6.2mmol-參見制備例27)的四氫呋喃(THF)(8ml)溶液在-70℃及氮氣氛圍下攪拌，然后將其用正丁基鋰的己烷溶液(2.5M，2.5ml，6.2mmol)處理。將該混合物攪拌0.25小時并用無水氯化鋅(1.2g，9.3mmol)的THF(8ml)溶液處理，然后將其升至室溫。向該混合物中加入四(三苯膦)鈀(O)(0.06g，0.05mmol)和2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-碘苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇(0.7g，1.5mmol-參見制備例20)并將混合物加熱回流4小時。冷卻后，加入乙二胺四乙酸二鈉鹽(10g，27mmol)的懸浮液，將該混合物用飽和碳酸鈉調至pH8并用二氯甲烷(2×100ml)提取。將合并的提取液干燥(MgSO4)并減壓蒸發。將殘余物進行硅膠色譜，用二氯甲烷/甲醇(98∶2，97∶3，95∶5)進行梯度洗脫。合并含有所需產物的餾分，減壓蒸發并將殘余物與乙醚一起研制得到無色固體狀標題化合物(0.55g，78％)，m.p.160-162℃。分析％實測值C，61.43；H，4.82；N，18.71。C23H22F2N6O2的計算值C，61.05；H，4.90；N，18.58。制備例13-18以下中間體用制備例12的方法從適宜的1-甲基或1-乙氧基甲基雜環和2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-碘苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇制備。在制備例17中，原料為4-溴-1-乙氧基甲基吡唑。制備例192-(2，4-二氟苯基)-3-(4-甲酰氨基苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(i)將2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-碘苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇(12g，26mmol-參見制備例20)、甲酰胺(18ml，0.25mmol)、銅(3.6g，57mmol)和碳酸鉀(6.0g，43mmol)的緊密混合物在140℃攪拌加熱2小時。將混合物冷卻至100℃，用乙二胺四乙酸二鈉鹽(25g，6.7mmol)的水(250ml)懸浮液處理。進一步冷卻至室溫后，將混合物用二氯甲烷(2×200ml)提取。將合并的有機提取液干燥(MgSO4)并減壓蒸發得到2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-甲酰氨基苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-3-烯-2-醇(5.3g，55％)，該產物以粗品的形式用于下一步。(ii)將(i)的粗產物的乙醇(150ml)溶液用10％鈀炭(1.0g)在30psi(200KPa)的壓力下氫化5小時。將混合物用“Arbocel”(商標)過濾并將濾液減壓蒸發得到泡沫狀標題化合物(4.4g，83％)。該制備例的產物以粗品的形式用于實施例32。制備例202-(2，4-二氟苯基)-3-(4-碘苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇(i)2-(2，4-二氟苯基)-1-(4-碘苯基)乙基酮氮氣下，將2，4-二氟芐基溴(23.7ml，0.114mol)滴加到攪拌中的鎂屑(8.1g，0.183mol)和干燥乙醚(300ml)的混合物中。先將混合物升溫直至反應引發，然后將所述溴化物以保持溫和回流的速度加入。1小時后，將形成的格氏試劑溶液于-78℃下滴加到O，N-二甲基-4-碘苯異羥肟酸(參見制備例30)(45.1g，0.157mol)的干燥乙醚(300ml)溶液中，然后將混合物緩慢升至室溫過夜。將混合物在飽和氯化銨水溶液和乙酸乙酯之間進行分配，分出有機溶液，干燥(MgSO4)并減壓蒸發得到38.71g(69％)白色固體狀標題化合物，將其通過1H-NMR波譜進行鑒定。1H-N.M.R.(300MHz，CDCl3)δ＝4.23(s，2H)，6.83(m，2H)，7.17(dt，J＝7和8.5Hz，1H)，7.72(d，J＝9Hz，2H)，7.84(d，J＝9Hz，2H)ppm.(ii)2-(2，4-二氟苯基)-1-(4-碘苯基)丙-2-烯酮室溫下，將二(二甲氨基)甲烷(8.78ml，0.075mol)滴加到攪拌中的2-(2，4-二氟苯基)-1-(4-碘苯基)乙基酮(17.73g，0.0495mmol)的乙酸酐(23.1ml，0.248mol)懸浮液中。該反應為放熱反應，混合物的溫度升至60℃。加料結束后，將混合物在室溫下攪拌35分鐘，然后加入冰水以水解過量的乙酸酐。繼續攪拌30分鐘后，將產物提取到乙酸乙酯中，將提取液用稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)并減壓濃縮得到白色固體狀標題化合物(17.03g，93％)，將其通過1H-NMR波譜進行鑒定。1H-N.M.R.(300MHz，CDCl3)δ＝5.90(s，1H)，6.14(s，1H)，6.84(ddd，J＝12，8and2Hz)，6.95(dt，J＝2and8Hz)，7.39(dt，J＝7and9Hz，1H)，7.59(d，J＝9Hz，2H)，7.83(d，J＝9Hz，2H)ppm.(iii)2-(2，4-二氟苯基)-2-(4-碘苯甲酰基)環氧乙烷室溫下，將芐基三甲基氫氧化銨(3.44ml，40％水溶液，8.2mmol)一次性加入到2-(2，4-二氟苯基)-1-(4-碘苯基)丙-2-烯酮(37.3g，100.8mmol)和叔丁基過氧化氫(36.6ml，3M的三甲基戊烷溶液，109mmol)的甲苯(550ml)溶液中。2小時后，將混合物用水(2×500ml)洗滌，干燥(MgSO4)并減壓濃縮得到白色固體狀標題化合物(37.64g，96％)，將其通過1H-NMR波譜進行鑒定。1H-N.M.R.(300MHz，CDCl3)δ＝3.22(d，J＝5H，1H)，3.42(d，J＝5Hz，1H)，6.80(ddd，J＝12，8and2Hz，1H)，6.93(dt，J＝2and8Hz，1H)，7.47(dt，J＝7and9Hz，1H)，7.70(d，J＝9Hz，2H)，7.77(d，J＝9Hz，2H)ppm.(iv)2-(2，4-二氟苯基)-2-[1-(4-碘苯基)乙烯基]環氧乙烷在氮氣及-70℃下，將正丁基鋰(50ml，2.5M的己烷溶液，125mmol)用10分鐘的時間滴加到攪拌中的甲基三苯基溴化鏻(45.g，126mmol)的干燥THF(600ml)懸浮液中。將混合物升溫至-20℃，20分鐘后用5分鐘的時間加入2-(2，4-二氟苯基)-1-(4-碘苯甲酰基)環氧乙烷(37.46g，97mmol)的干燥THF(200ml)溶液。將混合物升至室溫并攪拌84小時。加入10％氯化銨水溶液(500ml)，將混合物減壓濃縮。將產物提取到乙酸乙酯中，將合并的提取液干燥(MgSO4)并減壓濃縮。固體殘余物用沸騰的己烷(3×500ml)處理，除去殘余的固體。將己烷溶液合并，濾過一段短的硅膠柱，減壓濃縮得到黃色油狀標題化合物(34.3g，92％)，將其通過1H-NMR波譜進行鑒定。1H-N.M.R.(300MHz，CDCl3)δ＝3.13(d，J＝5Hz，1H)，3.17(d，J＝5Hz，1H)，5.45(m，2H)，6.72(m，1H)，6.80(m，1H)，7.14(d，J＝9Hz，2H)，7.39(dt，J＝7and9Hz，1H)，7.60(d，J＝9Hz，2H)ppm.(v)2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-碘苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇在氮氣及70℃下，將1，2，4-三唑鈉(12.15g，133mmol)加入2-(2，4-二氟苯基)-2-[1-(4-碘苯基)乙烯基]環氧乙烷(34.3g，89mmol)的干燥DMF(350ml)溶液中。將混合物攪拌5小時，冷卻，減壓除去溶劑。將殘余物在乙醚(800ml)和水(2×500ml)之間進行分配。將有機干燥(MgSO4)，過濾，加入硅膠(60-200μ，75g)。減壓除去乙醚，將殘余的固體上到硅膠柱(40-60μ，300g)的頂部，將產物用己烷洗脫并逐漸增加其中乙酸乙酯的量(0-75％)。得到白色泡沫狀產物(23.8g，61％)，將其通過1H-NMR波譜進行鑒定。1H-N.M.R.(300MHz，CDCl3)δ＝4.55(d，J＝15Hz，1H)，4.90(d，J＝15Hz，1H)，5.16(s，1H)，5.25(s，2H)，6.70(m，2H)，7.03(d，J＝9Hz，2H)，7.43(dt，J＝7and9Hz，1H)，7.58(d，J＝9Hz，2H)，7.79(s，1H)，7.80(s，1H)ppm.將標題化合物通過手性HPLC用“ChiralpakAD”(商標)柱進行拆分，用己烷/乙醇(95∶5)洗脫。合并含有各單一對映體的餾分并減壓蒸發，將各殘余物進行硅膠色譜，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脫，然后與乙醚一起研制。峰1(指定為2S立體化學)，m.p.110-111℃，[α]25D＝+41°。峰2(指定為2R立體化學)，m.p.111-112℃，[α]25D＝-49°。分析HPLC表明各對映體均＞99％ee。(-)對映體的分析數據％如下實測值C，47.52；H，2.97；N，9.09。C18H14F2IN3O的計算值C，47.70；H，3.11；N，9.27。(+)對映體的分析數據％如下實測值C，47.88；H，3.02；N，9.29。C18H14F2IN3O的計算值C，47.70；H，3.11；N，9.27。制備例212-(2，4-二氟苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-[4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基]-3-丁烯-2-醇(i)2-(2，4-二氟苯基)-1-[4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基]-1-乙基酮將2-(2，4-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)-1-乙基酮(5.0g，20mmol-參見EP-A-0069442)、1，2，4-三唑鈉(2.18g，24mmol)和N，N-二甲基乙酰胺(100ml)的混合物在100℃攪拌18小時。將混合物用二甲苯(300ml)稀釋并減壓濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯(500ml)并用水(3×50ml)洗滌。將有機溶液干燥(MgSO4)并減壓蒸發。經閃式色譜純化(用乙酸乙酯∶二氯甲烷1∶1洗脫)得到白色固體(1.05g，18％)，將其通過1H-NMR波譜進行鑒定。1H-N.M.R.(300MHz，CDCl3)δ＝4.31(s，2H)，6.88(m，2H)，7.22(m，1H)，7.84(d，J＝9Hz，2H)，8.14(s，1H)，8.17(d，J＝9Hz，2H)，8.66(s，1H)ppm.(ii)2-(2，4-二氟苯基)-1-[4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基]丙-2-烯酮按照制備例20(ii)的方法，將2-(2，4-二氟苯基)-1-[4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基]-1-乙基酮(1.05g，3.51mmol)轉變成2-(2，4-二氟苯基)-1-[4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基]丙-2-烯酮(1.04g，92％)，為黃色固體，將其通過1H-NMR波譜進行鑒定。1H-N.M.R.(300MHz，CDCl3)δ＝5.93(s，1H)，6.16(s，1H)，6.81(m，1H)，6.93(dt，J＝2and8Hz，1H)，7.40(dt，J＝7and9Hz，1H)，7.79(d，J＝9Hz，2H)，8.02(d，J＝9Hz，2H)，8.13(s，1H)，8.64(s，1H)ppm.(iii)2-(2，4-二氟苯基)-2-[4-(1，2，4-三唑-1-基)苯甲酰基]環氧乙烷按照制備例20(iii)的方法，將2-(2，4-二氟苯基)-1-[4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基]丙-2-烯酮(1.04g，3.34mmol)轉變成2-(2，4-二氟苯基)-2-[4-(1，2，4-三唑-1-基)苯甲酰基]環氧乙烷(1.01g，92％)，為白色固體，將其通過1H-NMR波譜進行鑒定。1H-N.M.R.(300MHz，CDCl3)δ＝3.24(d，J＝4Hz，1H)，3.45(d，J＝4Hz，1H)，6.80(ddd，J＝2，8and12Hz，1H)，6.95(dt，J＝2and8Hz，1H)，7.49(dt，J＝7and9Hz，1H)，7.75(d，J＝9Hz，2H)，8.12(s，1H)，8.17(d，J＝9Hz，2H)，8.63(s，1H)ppm.(iv)2-(2，4-二氟苯基)-2-[1-{4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基}乙烯基]環氧，乙烷按照制備例20(iv)的方法，并通過閃式色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯60∶40)，將2-(2，4-二氟苯基)-2-[4-(1，2，4-三唑-1-基)苯甲酰基]環氧乙烷(1.00g，3.05mmol)轉變成2-(2，4-二氟苯基)-2-[1-{4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基}乙烯基]環氧乙烷(570mg，57％)，為固體狀，將其通過1H-NMR波譜進行鑒定。1H-N.M.R.(300MHz，CDCl3)δ＝3.19(s，2H)，5.52(m，2H)，6.72(ddd，J＝2，8and12Hz，1H)，6.80(dt，J＝2and8Hz，1H)，7.42(dt，J＝7and9Hz，1H)，7.54(d，J＝9Hz，2H)，7.59(d，J＝9Hz，2H)，8.08(s，1H)，8.53(s，1H)ppm.(v)2-(2，4-二氟苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-[4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基]-3-丁烯-2-醇按照制備例20(v)的方法，將2-(2，4-二氟苯基)-2-[1-(4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基}乙烯基]環氧乙烷(570mg，1.75mmol)用1，2，4-三唑鈉的DMF(10ml)溶液在70℃處理8小時，得到2-(2，4-二氟苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-[4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基]-3-丁烯-2-醇固體(620mg，89％)，將其通過1H-NMR波譜進行鑒定。1H-N.M.R.(300MHz，CDCl3)δ＝4.62(d，J＝13Hz，1H)，4.97(d，J＝13Hz，1H)，5.32(m，3H)，6.74(m，2H)，7.43(d，J＝9Hz，2H)，7.46(m，1H)，7.57(d，J＝9Hz，2H)，7.81(s，1H)，7.83(s，1H)，8.09(s，1H)，8.53(s，1H)ppm.制備例222-(2，4-二氟苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-[2-(1，2，4-三唑-1-基)吡啶-5-基]-3-丁烯-2-醇(i)O，N-二甲基-2-氯吡啶-5-異羥肟酸將6-氯煙酸(80g，0.5mol)在亞硫酰氯(400ml)中的懸浮液加熱回流3小時得到黃色溶液。將該混合物減壓濃縮，殘余物溶于二氯甲烷(600ml)并用N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(56.5g，0.58mol)處理。將懸浮液用冰冷卻，然后滴加三乙胺(220ml，1.5mol)并在室溫下攪拌1小時。將混合物過濾，濾液用氫氧化鈉水溶液(2N，200ml)洗滌，用硫酸鎂干燥后減壓濃縮。將得到的液體減壓蒸餾得到標題化合物(90g)，b.p.106-110℃(0.5mmHg)，將其通過1H-NMR波譜進行鑒定。1H-NMR(CDCl3)δ＝3.38(s)，3.56(s)，7.18(d)，8.00(dd)，8.78(d)。(ii)1-(2-氯吡啶-5-基)-2-(2，4-二氟苯基)乙基酮標題產物通過與制備例20(i)相似的方法從上述(i)的產物制備，m.p.93-95℃。分析％實測值C，58.01；H，2.99；N，5.17。C13H8ClF2NO的計算值C，58.33；H，3.01；N，5.23。(iii)2-(2，4-二氟苯基)-1-[2-(1，2，4-三唑-1-基)吡啶-5-基]乙基酮將(ii)的產物(1.06g，4mmol)、碳酸鉀(0.54g，4mmol)和1，2，4-三唑(0.34g，5mmol)在DMF(10ml)中的混合物于70℃加熱4小時。將混合物冷卻并在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)之間進行分配。將有機提取液用水(50ml)洗滌，干燥(MgSO4)并減壓濃縮。將粗產物與乙醚一起研制得到標題化合物(0.3g，25％)，m.p.140-142℃。分析％實測值C，60.31；H，3.54；N，18.17。C15H10F2N4O的計算值C，60.00；H，3.36；N，18.66。(iv)2-(2，4-二氟苯基)-1-[2-(1，2，4-三唑-1-基)吡啶-5-基]丙-2-烯酮通過與制備例20(ii)所述相似的方法從上述(iii)的產物制得黃色固體狀標題化合物(3.1g，79％)，m.p.136-138℃。分析％實測值C，61.10；H，3.25；N，17.76。C16H10F2N4O的計算值C，61.54；H，3.23；N，17.94。(v)2-(2，4-二氟苯基)-2-[2-(1，2，4-三唑-1-基)吡啶-5-羰基]環氧乙烷通過與制備例20(iii)所述相似的方法從上述(iv)的產物制得黃色固體狀標題化合物(3.1g，96％)，m.p.122-124℃。分析％實測值C，58.86；H，2.94；N，16.92。C16H10F2N4O2的計算值C，58.54；H，3.07；N，17.07。(vi)2-(2，4-二氟苯基)-2-[1-(2-(1，2，4-三唑-1-基)吡啶-5-基)乙烯基]環氧乙烷通過與制備例20(iv)所述相似的方法從上述(v)的產物制得無色固體狀標題化合物(2.8g，86％)，m.p.120-122℃。分析％實測值C，62.87；H，3.68；N，17.18。C17H12F2N4O的計算值C，62.58；H，3.71；N，17.17。(vii)2-(2，4-二氟苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-[2-(1，2，4-三唑-1-基)吡啶-5-基]-3-丁烯-2-醇通過與制備例20(v)所述相似的方法從上述(vi)的產物制得無色固體狀標題化合物(2.5g，75％)，m.p.153-156℃。分析％實測值C，58.11；H，3.46；N，24.42。C19H15F2N7O的計算值C，57.72；H，3.82；N，24.80。制備例23(2R，3S/2S，3R)-4-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-3-基]苯甲酰肼(i)4-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-3-基]苯甲酸甲酯將2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-碘苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇(2.0g，4.4mmol-參見制備例20)、乙酸鈀(0.3g)、三苯膦(0.23g)和三乙胺(2ml)的混合物溶于甲醇(20ml)。將該混合物在50psi(344.7kPa)的一氧化碳下于100℃加熱4小時，然后在二氯甲烷(50ml)和水(20ml)之間進行分配。將有機相干燥(MgSO4)并減壓蒸發。殘余物通過閃式色譜進行純化，用二氯甲烷/甲醇[100∶0→98∶2→96∶4]進行梯度洗脫。合并含有所需產物的餾分并減壓蒸發得到泡沫狀4-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-3-基]苯甲酸甲酯(1.7g，99％)。將該中間體通過1H-NMR波譜進行鑒定。1H-N.M.R.(300MHz，CDCl3)δ＝3.90(s，3H)，4.59(d，1H)，4.92(d，1H)，5.25(s，1H)，5.31(s，1H)，5.35(s，1H)，6.70(m，1H)，6.74(m，1H)，7.36(d，1H)，7.44(q，1H)，7.80(d，1H)，7.02(s，1H)，7.94(s，1H)ppm.(ii)(2R，3S/2S，3R)-4-[2-(2，4-2二氟苯基)-2-羥基-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-3-基]苯甲酸甲酯將上述(i)的產物用實施例1的方法氫化。將粗產物與乙醚一起研制得到無色固體狀標題化合物。分析％實測值C，61.90；H，4.88；N，10.79。C20H19F2N3O3的計算值C，62.01；H，4.94；N，10.85。(iii)(2R，3S/2S，3R)-4-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-3-基]苯甲酰肼將上述(ii)中產物(0.5g，1.3mmol)的甲醇(5ml)溶液用水合肼(0.25ml，8mmol)處理。將該混合物加熱回流36小時。將混合物冷卻至室溫并用乙醚稀釋。過濾收集標題化合物(0.3g，60％)并通過1H-NMR波譜進行鑒定。(300MHz，CDCl3)δ＝1.12(d，3H)，3.38(q，1H)，3.80(d，1H)，4.13(brs，2H)，4.79(d，1H)，4.84(s，1H)，6.76(m，2H)，7.37(s，1H)，7.46(m，1H)，7.60(d，2H)，7.74(m，4H)ppm.制備例242-(2，4-二氟苯基)-3-(2-[咪唑-1-基]吡啶-5-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇(i)O，N-二甲基-2-(咪唑-1-基)吡啶-5-異羥肟酸將O，N-二甲基-2-氯吡啶-5-異羥肟酸(10g，50mmol-參見制備例22(i))、咪唑(4.1g，60mmol)和碳酸鉀(6.9g，50mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(200ml)中的懸浮液于140℃下攪拌24小時。將該混合物減壓蒸發并將殘余物在二氯甲烷(100ml)和水(100ml)之間進行分配。將有機相用水(100ml)和鹽水(50ml)洗滌，然后干燥(MgSO4)并減壓蒸發。將粗產物通過硅膠柱色譜進行純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1，1∶0)進行梯度洗脫。合并含有所需產物的餾分并減壓蒸發得到橙色油狀標題化合物(8.2g，71％)。將其樣品與乙醚一起研制得到無色固體，m.p.69-70℃。分析％實測值C，56.94；H，5.17；N，23.77。C11H12N4O2的計算值C，56.89；H，5.21；N，24.12。(ii)2-(2，4-二氟苯基)-1-(2-[咪唑-1-基]吡啶-5-基)乙基酮將(i)中產物(6.5g，28mmol)的THF(100ml)溶液在氮氣氛圍下于-70℃攪拌并用2，4-二氟芐基溴化鎂[用制備例20(i)的方法從2，4-二氟芐基溴(8.1g，39mmol)和鎂(1.0g，42mmol)制備]的乙醚(100ml)溶液處理。將該混合物在-70℃攪拌0.5小時，升至室溫后加入稀鹽酸(2N，100ml)。分液并將水相用二氯甲烷(100ml)提取。將合并的有機提取液干燥(MgSO4)并減壓濃縮得到淺黃色固體狀標題化合物，將其通過1H-NMR波譜進行鑒定(300MHz，CDCl3)δ＝4.28(s，2H)，6.85(m，2H)，7.23(m，2H)，7.48(d，2H)，7.71(s，1H)，8.41(dd，1H)，8.50(s，1H)，9.11(d，1H)ppm.(iii)2-(2，4-二氟苯基)-1-(2-[咪唑-1-基]吡啶-5-基)-2-丙烯-1-酮通過與制備例20(ii)所述相似的方法從上述(ii)的產物制得黃色固體狀標題化合物，m.p.115-116℃。分析％實測值C，65.43；H，3.71；N，13.54。C17H11F2N3O的計算值C，65.59；H，3.56；N，13.50。(iv)2-(2，4-二氟苯基)-2-(2-[咪唑-1-基]吡啶-5-羰基)環氧乙烷通過與制備例20(iii)所述相似的方法從上述(iii)的產物制得橙色油狀標題化合物，將其通過1H-NMR波譜進行鑒定(300MHz，CDCl3)δ＝3.08(d，1H)，3.41(d，1H)，6.83(m，1H)，6.97(m，1H)，7.39(d，1H)，7.49(m，1H)，7.64(s，1H)，8.39(brs，1H)，8.40(s，1H)，8.43(dd，1H)，9.12(d，1H)ppm.(v)2-(2，4-二氟苯基)-2-[1-(2-(咪唑-1-基)吡啶-5-基)乙烯基]環氧乙烷通過與制備例20(iv)所述相似的方法從上述(iv)的產物制得黃色油狀標題化合物，將其粗品用于下一步驟。(vi)2-(2，4-二氟苯基)-3-(2-[咪唑-1-基]吡啶-5-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇通過與制備例20(v)所述相似的方法制得無色固體狀標題化合物，m.p.145-148℃。分析％實測值C，60.37；H，3.55；N，19.92。C20H16F2N6O.1/5乙酸乙酯的計算值C，60.63；H，4.31；N，20.40。1H-NMR波譜證實了乙酸乙酯的存在(300MHz，CDCl3)δ＝1.29(t，partH)，2.02(s，partH)，4.12(q，partH)，4.64(d，1H)，5.09(d，1H)，5.40(s，1H)，5.45(s，1H)，5.52(s，1H)，6.75(m，2H)，7.20(s，1H)，7.23(d，1H)，7.45(m，1H)，7.61(s，1H)，7.84(dd，1H)，7.85(s，1H)，7.88(s，1H)，8.35(s，1H)，8.37(d，1H)ppm.制備例252-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇(i)將4-(2-[2，4-二氟苯基]-2-羥基-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-3-基)苯甲酸甲酯(參見制備例23(i))(3.44g，9mmol)在甲醇(50ml)和氫氧化鈉水溶液(2M，9ml，18mmol)混合物中的溶液加熱回流3小時。將冷卻的反應液減壓蒸發并將殘余物溶于水(30ml)。將該含水溶液用乙酸乙酯提取(3×30ml)，然后用鹽酸(2M)酸化。將水相再次用乙酸乙酯提取(3×30ml)。將合并的有機提取液用鹽水(3×20ml)洗滌、干燥(Na2SO4)并減壓蒸發得到4-{2-[2，4-二氟苯基]-2-羥基-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-3-基}苯甲酸(3.2g，96％)。將其樣品用乙酸乙酯/己烷/甲醇重結晶得到米色固體，m.p.189-190℃。分析％實測值；C，61.41；H，3.99；N，11.21。C19H15F2N2O3的計算值C，61.45；H，4.07；N，11.32。(ii)將上述(i)的產物(370mg，1mmol)懸浮在二氯甲烷(15ml)中，用二甲基甲酰胺(1滴)和草酰氯(0.1ml，1.1mmol)處理。將該溶液在室溫下攪拌1小時后減壓蒸發。將殘余物溶于二氯甲烷(15ml)并用氨基硫脲(0.1g，1mmol)和碳酸鈉(0.1g，1mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌24小時后過濾。將濾液吸附在硅膠上，用乙酸乙酯/甲醇(97∶3，95∶5，94∶6)梯度洗脫進行色譜分離。合并含有所需產物的餾分并減壓蒸發。將粗產物與乙醚一起研制得到無色固體狀4-{2-[2，4-二氟苯基]-2-羥基-1-[1，2，4-三唑-1-基]-3-丁烯-3-基)苯甲酰基氨基硫脲(0.21g，47％)，將其通過1H-NMR波譜進行鑒定(300MHz，DMSO)。δ＝4.83(Abq，2H)，5.32(s，1H)，5.58(s，1H)，6.57(s，1H)，6.77(m，1H)，6.98(m，1H)，7.11(m，1H)，7.30(d，2H)，7.58(brs，1H)，7.60(s，1H)，7.62(d，2H)，7.78(brs，1H)，8.19(s，1H)，9.22(brs，1H)，10.22(brs，1H)ppm.(iii)將上述(ii)中產物(0.15g，0.3mmol)的甲苯(8ml)溶液用甲磺酸(0.04ml)處理并將該混合物加熱回流3小時。減壓除去溶劑并將殘余物在飽和碳酸鈉溶液(10ml)和二氯甲烷/甲醇(10∶1，50ml)之間進行分配。將有機層干燥(MgSO4)并減壓蒸發。將粗產物通過硅膠柱色譜進行純化，用二氯甲烷/甲醇(98∶2，95∶5，90∶10)梯度洗脫。合并含有所需產物的餾分并減壓蒸發得到泡沫，將其與乙醚一起研制得到無色固體狀標題化合物(0.03g，20％)，m.p.118-121℃。分析％實測值C，55.98；H，3.59；N，19.40。C20H16F2N6OS的計算值C，56.33；H，3.78；N，19.71。制備例261-乙氧基甲基-3-甲硫基-1，2，4-三唑將5-甲硫基-1，2，4-三唑(6.19g，53mmol)和氯甲基乙基醚(2.5ml，26mmol)在甲苯(40ml)中的懸浮液于室溫下攪拌24小時。將該混合物過濾并將濾液減壓蒸發。將殘余物進行硅膠色譜，用乙酸乙酯/二乙胺(95∶5)洗脫得到無色油狀標題化合物，將其通過1H-NMR波譜進行鑒定(300MHz，CDCl3)δ＝1.20(t，3H)，2.59(s，3H)，3.60(q，2H)，5.41(s，2H)，8.17(s，1H)ppm。制備例271-乙氧基甲基-1，2，4-三唑通過與制備例26相似的方法從1，2，4-三唑制得無色油狀標題化合物，將其通過1H-NMR波譜進行鑒定(300MHz，CDCl3)δ＝1.23(t，3H)，3.58(q，2H)，5.50(s，2H)，8.01(s，1H)，8.28(s，1H)ppm。制備例284-溴-1-乙氧基甲基吡唑通過與制備例26相似的方法從4-溴吡唑制得無色油狀標題化合物，將其通過1H-NMR波譜進行鑒定(300MHz，CDCl3)δ＝1.17(t，3H)，3.50(q，2H)，5.39(s，2H)，7.49(s，1H)，7.59(s，1H)ppm。制備例291-乙氧基甲基-1，2，3-三唑通過與制備例26相似的方法從1，2，3-三唑制得無色油狀標題化合物，將其通過1H-NMR波譜進行鑒定(300MHz，CDCl3)δ＝1.19(t，3H)，3.56(q，2H)，5.71(s，2H)，7.77(ABq，2H)ppm。制備例30O，N-二甲基-4-碘異羥肟酸將吡啶(104g，1.32mol)的二氯甲烷(150ml)溶液在0℃下滴加到4-碘苯甲酰氯(251g，0.94mol)和N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(97g，0.94mol)的二氯甲烷(850ml)懸浮液中。將混合物升至室溫并攪拌18小時。將溶液減壓蒸發，殘余物溶于乙酸乙酯(1L)，用稀鹽酸(2N，3×400ml)和飽和碳酸氫鈉溶液(300ml)洗滌并干燥(Na2SO4)。將有機提取液減壓蒸發。將殘余物通過蒸餾進行純化，得到黃色油狀標題產物(241g，93％)，b.p.130℃(0.1mmHg)，將其通過1H-NMR.波譜鑒定(300MHδ＝3.32(s，3H)，3.40(s，3H)，7.40(d，2H)，7.72(d，2H)ppm。制備例31(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[5-巰基-1，3，4-噁二唑-2-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇將(2R，3S/2S，3R)-4-(2-[2，4-二氟苯基]-2-羥基-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-3-基)苯甲酰肼(0.77g，2mmol-參見制備例23)的1，4-二氧六環(15ml)溶液用硫光氣(0.25g，2.4mmol)處理并將該混合物在室溫下攪拌18小時。將混合物減壓蒸發，用稀氨水調至pH5后將殘余物在乙酸乙酯/甲醇混合物(95∶5，50ml)和水(30ml)之間進行分配。將有機相干燥(MgSO4)并減壓蒸發。將粗產物通過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(100∶0，98∶2，95∶5，90∶10)進行梯度洗脫。合并含有所需產物的餾分并減壓蒸發得到淺黃色泡沫狀標題化合物(0.5g，60％)，將其通過1H-N.M.R.(300MHz，DMSOd6)δ＝1.06(d，3H)，3.59(q，1H)，3.93(d，1H)，4.80(d，1H)，5.75(s，1H)，6.92(m，1H)，7.10-7.30(m，2H)，7.60(s，1H)，7.62(d，2H)，7.88(d，2H)，8.15(s，1H)，14.70(brs，1H)ppm.制備例32(2R，3S/2S，3R)-4-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-3-基]苯甲酸將(2R，3S/2S，3R)-4-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-3-基]苯甲酸甲酯(0.8g，2mmol-參見制備例23(ii))在氫氧化鈉水溶液(2N，2.1ml，4mm0l)和甲醇(20ml)的混合物中的溶液加熱回流3小時。將該混合物減壓蒸發并將殘余物在乙酸乙酯(50ml)和稀鹽酸(5ml)之間進行分配。將有機相干燥(MgSO4)并減壓蒸發。將粗產物與乙醚一起研制得到無色固體狀標題化合物(0.72g，94％)，m.p.243-245℃。分析％實測值C，60.84；H，4.56；N，11.02。C19H17F2N3O3的計算值C，61.12；H，4.59；N，11.26。制備例335-(2，5-二甲基吡咯-1-基)-2-乙基吡啶將2-乙基吡啶-5-胺(3.2g，26mmol)、2，5-己二酮(3.0g，26mmol)和乙酸(1ml)的甲苯(50ml)溶液加熱回流24小時。減壓蒸除溶劑并將殘余物在二氯甲烷(50ml)和水(20ml)之間進行分配。將水相用氫氧化鈉水溶液(2M)堿化然后用二氯甲烷(50ml)提取。將提取液干燥(MgSO4)并減壓蒸發。將粗產物通過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脫得到無色油狀標題化合物(2.38g，46％)，將其通過1H-N.M.R.波譜進行鑒定。1H-N.M.R(300MHz，CDCl3)δ＝1.38(t，3H)，2.02(s，6H)，2.91(q，2H)，5.93(s，2H)，7.25(d，1H)，7.44(dd，1H)，8.41(d，1H)ppm.制備例344-乙基-6-(1，2，4-三唑-1-基)嘧啶將2-氯-6-乙基嘧啶(1.42g，10mmol)和1H-1，2，4-三唑(1.4g，20mmol)的混合物于攪拌下加熱至120℃得到黃色油狀物，該油狀物析出橙色固體。將該混合物在120℃保持0.2小時，冷卻至70℃后溶于甲醇(10ml)。將該溶液用二氯甲烷(50ml)稀釋并用飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)洗滌。將水相用二氯甲烷(2×20ml)提取，將合并的有機層干燥(MgSO4)并減壓蒸發。將粗產物通過硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯洗脫得到黃色固體狀標題化合物(1.44g，82％)，m.p.75-76℃，將其通過1H-N.M.R.波譜進行鑒定。(CDCl3)δ＝1.38(t，3H)，2.90(q，2H)，7.74(s，1H)，8.13(s，1H)，8.98(s，1H)，9.22(s，1H)ppm.制備例352-(2-氯苯基)-3-(4-碘苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇(i)2-(2-氯苯基)-1-(4-碘苯基)乙基酮按照與制備例20(i)相似的方法，從α，2-二氯甲苯和O，N-二甲基-4-碘苯異羥肟酸(參見制備例30)制得無色固體狀標題化合物，m.p.105-106℃，將其通過1H-N.M.R.波譜進行鑒定。1H-N.M.R.(CDCl3，300MHz)δ＝4.40(s，2H)，7.27(s，3H)，7.42(m，1H)，7.74(d，2H)，7.82(d，2H)ppm.(ii)2-(2-氯苯基)-1-(4-碘苯基)丙-2-烯酮按照與制備例20(ii)相似的方法，用上述(i)的產物制得無色固體狀標題化合物，m.p.101-103℃，將其通過1H-N.M.R.波譜進行鑒定。1H-N.MR(300MHz，CDCl3)δ＝5.93(s，1H)，6.10(s，1H)，7.20-7.40(m，4H)，7.65(d，2H)，7.83(d，2H)ppm.(iii)2-(2-氯苯基)-1-(4-碘苯甲酰基)環氧乙烷按照與制備例20(iii)相似的方法，用上述(ii)的產物制得無色泡沫狀標題化合物，將其通過1H-N.M.R.波譜進行鑒定。1H-N.M.R.(300MHz，CDCl3)δ＝3.22(d，1H)，3.49(d，1H)，7.20-7.40(m，3H)，7.57(m，1H)，7.71(d，2H)，7.77(d，2H)ppm.(iv)2-(2-氯苯基)-2-(1-[4-碘苯基]乙基)環氧乙烷按照與制備例20(iv)相似的方法，用上述(iii)的產物制得無色油狀標題化合物，將其通過1H-N.M.R.波譜進行鑒定。1H-N.M.R.(300MHz，CDCl3)δ＝3.01(d，1H)，3.12(d，1H)，5.26(s，1H)，5.32(s，1H)，7.17(d，2H)，7.25(m，2H)，7.34(m，1H)，7.52(m，1H)，7.62(d，2H)ppm.(v)2-(2-氯苯基)-3-(4-碘苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇按照與制備例20(v)相似的方法，用上述(iv)的產物制得無色固體狀標題化合物，m.p.128-130℃。分析％實測值C，47.89；H，3.16；N，9.23。C18H15ClIN3O的計算值C，47.84；H，3.33；N，9.30。制備例362-(2-氟苯基)-3-(4-碘苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇(i)2-(2-氟苯基)-1-(4-碘苯基)乙基酮按照與制備例20(i)相似的方法，從2-氟苯基溴和O，N-二甲基-4-碘苯異羥肟酸(參見制備例30)制得無色固體狀標題化合物，m.p.112-114℃分析％實測值C，49.91；H，2.98；C14H10FIO的計算值C，49.56；H，2.95。(ii)2-(2-氟苯基)-1-(4-碘苯基)丙-2-烯酮按照與制備例20(ii)相似的方法，用上述(i)的產物制得無色固體狀標題化合物，m.p.92-93℃。分析％實測值C，51.64；H，2.73；C15H10FIO的計算值C，51.28；H，2.85。(iii)2-(2-氟苯基)-1-(4-碘苯甲酰基)環氧乙烷按照與制備例20(iii)相似的方法，用上述(ii)的產物制得無色固體狀標題化合物，m.p.75-76℃。實測值C，49.11；H，2.77；C15H10FIO2的計算值C，49.05；H，2.72。(iv)2-(2-氟苯基)-2-(1-[4-碘苯基]乙炔基)環氧乙烷按照與制備例20(iv)相似的方法，用上述(iii)的產物制得無色油狀標題化合物，將其通過1H-N.M.R.波譜進行鑒定。1H-N.M.R.(300MHz，CDCl3)δ＝3.16(ABq，2H)，5.45(d，2H)，6.98(t，1H)，7.09(t，1H)，7.16(d，2H)，7.23(m，1H)，7.45(m，1H)，7.60(d，2H)ppm.(v)2-(2-氟苯基)-3-(4-碘苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇按照與制備例20(v)相似的方法，用上述(iv)的產物制得無色固體狀標題化合物，m.p.117-118℃。分析％實測值C，50.35；H，3.52；N，9.66；C18H15FIN3O的計算值C，49.77；H，3.46；N，9.70。1H-N.M.R.(300MHz，CDCCl3)δ＝4.58(d，1H)，4.96(d，1H)，5.1(brs，1H)，5.24(d，2H)，6.90-7.05(m，2H)，7.05(d，2H)，7.22(m，1H)，7.45(m，1H)，7.63(d，2H)，7.80(s，1H)，7.82(s，1H)ppm.制備例37-39用制備例1或制備例12的方法制備如下化合物，具體內容見下表。<p>制備例40(可與制備例29擇一使用)1-乙氧基甲基-1，2，3-三唑冰浴冷卻下，將氯甲基乙基醚(125g，1.3mol)用0.5的時間滴加到機械攪拌中的1，2，3-三唑(91.4g，1.3mol)和碳酸鉀(183g，1.3mol)的丙酮(1500ml)懸浮液中。將該混合物升至室溫并攪拌18小時。減壓除去溶劑并將殘余物溶于水(1L)。將該水溶液用二氯甲烷(3×300ml)提取并將有機提取波合并。將二氯甲烷溶液用鹽水(3×300ml)洗滌，將有機相干燥(Na2SO4)并減壓蒸發得到淺黃色油。將所述油減壓蒸餾，首先得到2-乙氧基甲基-1，2，3-三唑(57g，34％)，b.p.＜90℃(3mmHg)。1H-N.M.R.(300MHz，CDCl3)δ＝1.17(t，3H)，3.60(q，2H)，5.70(s，2H)，7.70(s，2H)ppm。分析％實測值C，47.36；H，7.23；N，32.62；C5H9N3O的計算值C，47.19；H，7.14；N，33.05。繼續蒸餾得到標題化合物(73g，43％)，b.p.90-93℃(3mmHg)。1H-N.M.R.(300MHz，CDCl3)δ＝1.15(t，3H)，3.56(q，2H)，5.70(s，2H)，7.77(s，1H)，7.79(s，1H)ppm。分析％實測值C，46.30；H，7.52；N，33.29；C5H9N3O的計算值C，47.19；H，7.14；N，33.05。制備例412-(2，4-二氟苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-[4-(1-{2-甲氧基乙氧基甲基}-1，2，3-三唑-5-基)苯基]-3-丁烯-2-醇按照與制備例12相似的方法用制備例42的三唑制備如下化合物m.p.124-127℃。分析％實測值C，59.79；H，4.86；N，17.14；C24H24F2N6O3的計算值C，59.75；H，5.01；N，17.42。制備例421-(2-甲氧基乙氧基甲基)-1，2，3-三唑按照與制備例40相似的方法，用1，2，3-三唑和2-甲氧基乙氧基甲基氯制得無色油狀標題化合物，將其通過1H-N.M.R.波譜進行鑒定(300MHz，CDCl3)δ＝3.31(s，3H)，3.46(m，2H)，3.62(m，2H)，5.77(s，2H)，7.73(s，1H)，7.75(s，1H)ppm。制備例432-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1-芐基-1，2，3-三唑-5-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇按照與制備例12相似的方法用1-芐基-1，2，3-三唑制得如下化合物的外消旋體，m.p.105-108℃。分析％實測值C，66.69；H，4.59；N，17.56；C27H22F2N6O3的計算值C，66.93；H，4.58；N，17.35。制備例442-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1-{2-羥基乙氧基甲基}-1，2，3-三唑-5-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇按照與制備例12相似的方法用制備例45的三唑制備如下化合物該產物以無色油狀物的形式分離得到，將其通過NMR進行鑒定。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.6-3.8(m，4H)，4.64(d，1H)，4.96(d，1H)，5.26(s，1H)，5.34(s，2H)，5.74(s，1H)，5.78(s，1H)，7.4-7.55(m，5H)，7.7-7.8(m，2H)，7.80(m，3H)ppm.制備例451-羥基乙氧基甲基-1，2，3-三唑0℃下，將1，2，3-三唑-1-基甲氧基乙酸甲酯(0.72g，4.2mmol-參見制備例46)的四氫呋喃(10ml)溶液滴加到氫化鋰鋁(0.16g，4.2mmol)的懸浮液中。將該混合物升至室溫過夜，然后依次加入水(0.32ml)、氫氟化鈉水溶液(15％，0.32ml)和水(1ml)終止反應。進行攪拌1小時后，過濾收集上清液并將殘余物用四氫呋喃(10ml)洗滌。將濾液減壓蒸發并將殘余物通過閃式硅膠色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(19∶1)洗脫。合并含有所需產物的餾分并減壓蒸發得到油狀標題化合物(0.30g，52％)，將其通過NMR進行鑒定。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.05(t，1H)，3.6-3.8(m，4H)，5.80(s，2H)，7.78(s，2H)ppm.制備例461，2，3-三唑-1-基甲氧基乙酸甲酯按照與制備例40相似的方法，從1，2，3-三唑和氯代甲氧基乙酸甲酯制得無色油狀標題化合物，將其通過NMR進行鑒定。1H-N.M.R.(300MHz，CDCl3)δ＝3.76(s，3H)，4.16(s，2H)，5.84(s，2H)，7.80(d，2H)ppm。制備例47(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-丙酰基苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇將N，O-二甲基-4-(2-[2，4-二氟苯基]-2-羥基-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-3-基苯羥肟酸(2.70g，6.5mmol-參見制備例49)的干燥乙醚(100ml)溶液在氮氣氛圍下冷卻至0℃并用乙基溴化鎂的乙醚溶液(1.0M，15ml，15mmol)處理。將該溶液在室溫下攪拌18小時，用飽和氯化銨溶液(50ml)終止反應并分液。將水相用乙酸乙酯(100ml)提取，合并有機相，干燥(MgSO4)并減壓蒸發。將殘余物通過閃式硅膠色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1，1∶0)進行梯度洗脫。合并含有所需產物的餾分并減壓蒸發得到無色固體狀標題化合物(0.5g，20％)，m.p.171-172℃。分析％實測值C，65.04；H，5.63；N，10.88；C21H21F2N3O2的計算值C，64.45；H，5.45；N，10.91。制備例48(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-乙酰苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇按照與制備例47相似的方法用甲基溴化鎂制得無色固體狀標題化合物，m.p.172-173℃。分析％實測值C，64.43；H，5.09；N，11.31；C20H19F2N3O2的計算值C，64.69；H，5.12；N，11.32。制備例49N，O-二甲基-4-(2-[2，4-二氟苯基]-2-羥基-1-[1，2，4-三唑-1-基]丁-3-基)苯異羥肟酸將N，O-二甲基-4-(2-[2，4-二氟苯基]-2-羥基-1-[1，2，4-三唑-1-基]-3-丁烯-3-基)苯異羥肟酸(0.9g，2.2mmol-參見制備例50)、10％鈀炭(0.2g)和甲酸銨(0.68g，11mmol)的混合物懸浮在四氫呋喃/乙醇(1∶1，40ml)溶液中并加熱回流3小時。價格冷卻的反應液用“Arbocel”過濾并將濾液減壓濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯(50ml)并將溶液用飽和碳酸鈉溶液(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，然后干燥(Na2SO4)并減壓蒸發。將殘余物通過閃式硅膠色譜純化，依次用二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇(39∶1)進行梯度洗脫。合并含有所需產物的餾分并減壓蒸發得到無色泡沫狀標題化合物(0.5g，55％)。分析％實測值C，60.17；H，5.40；N，13.31；C21H22F2N4O3的計算值C，60.57；H，5.32；N，13.45。制備例50N，O-二甲基-4-(2-[2，4-二氟苯基]-2-羥基-1-[1，2，4-三唑-1-基]丁-3-烯-3-基)苯異羥肟酸用制備例25(ii)的方法將4-(2-[2，4-二氟苯基]-2-羥基-1-[1，2，4-三唑-1-基]-3-丁烯-3-基)苯甲酸(1.0g，2.7mmol-參見制備例25(i))轉變為酰氯。將該中間體溶于干燥二氯甲烷(40ml)并用N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.31g，3.0mmol)處理。將該懸浮液冷卻至0℃并用三乙胺(0.75ml，5.4mmol)的干燥二氯甲烷溶液處理。將混合物升至室溫18小時，然后減壓蒸發至干。將殘余物溶于乙酸乙酯(100ml)并用飽和碳酸鈉溶液(3×30ml)和鹽水(3×30ml)洗滌。將有機層干燥(Na2SO4)并減壓蒸發。將殘余物進行閃式硅膠色譜，依次用二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇(24∶1)進行梯度洗脫。合并含有所需產物的餾分并減壓蒸發得到無色泡沫狀標題化合物(0.5g，55％)，m.p.154-156℃。分析％實測值C，60.70；H，4.67；N，13.30；C21H20F2N4O3的計算值C，60.86；H，4.86；N，13.52。制備例512-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[吡唑-3-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁(i)將2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-碘苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇(4.0g，8.8mmol-參見制備例20)、3，3-二乙氧基丙-1-炔(1.52ml，10.6mmol)、碘化亞銅(I)(0.02g)和二(三苯膦)二氯化鈀(0.12g)在三乙胺(40ml)和四氫呋喃(13ml)中的混合物于室溫下攪拌18小時。減壓除去溶劑并將殘余物在二氯甲烷(50ml)和水(50ml)之間進行分配。將有機層干燥(MgSO4)并減壓蒸發。將殘余物進行閃式硅膠色譜并用乙酸乙酯洗脫。合并含有所需產物的餾分并減壓蒸發得到黃色膠狀2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[3，3-二乙氧基丙-1-炔-1-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇(2.4g，60％)。與環己烷一起研制得到米色固體，將其通過NMR進行鑒定。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.28(t，6H)，3.67(q，2H)，3.83(q，2H)，4.56(d，1H)，4.94(d，1H)，5.16(s，1H)，5.30(d，2H)，5.50(s，1H)，6.6-6-8(m，2H)，7.23(d，2H)，7.39(d，2H)，7.45(m，1H)，7.82(s，2H)ppm.(ii)將上述(i)的產物(2.4g，5.3mmol)溶于二氧六環(30ml)并滴加稀鹽酸(2M，6.6ml)。將該混合物在室溫下攪拌3小時，然后加入水合肼(98％，0.31ml，6.3mmol)并繼續在室溫下攪拌過夜。減壓除去溶劑并將殘余物用氫氧化鈉溶液堿化，然后用二氯甲烷(2×50ml)提取。將合并的有機提取液干燥(MgSO4)并減壓蒸發得到黃色膠狀物。將殘余物進行閃式硅膠色譜，依次用己烷/乙酸乙酯(1∶3，0∶1)和乙酸乙酯/甲醇(9∶1)進行梯度洗脫。合并含有所需產物的餾分并減壓蒸發得到黃色固體狀2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-吡唑-3-基苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇(0.6g，29％)，m.p.182-184℃。分析％實測值C，64.51；H，4.39；N，17.81；C21H17F2N5O的計算值C，64.12；H，4.35；N，17.80。制備例522-(2，4-二氟苯基)-3-(2-氟-4-[1-乙氧基甲基-1，2，3-三唑-5-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇(i)O，N-二甲基-2-氟-4-碘苯異羥肟酸通過與制備例30相似的方法從2-氟-4-碘-苯甲酸(EP-A-0327190)和N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽制得黃色油狀標題產物，b.p.120-122℃(0.5mmHg)，將其通過NMR進行鑒定。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.44(s，3H)，3.53(s，3H)，7.14(t，1H)，7.51(d，1H)，7.56(dd，1H)ppm.(ii)2-(2，4-二氟苯基)-1-(2-氟-4-碘苯基)乙基酮通過與制備例20(i)相似的方法用上述(i)的產物制得無色固體狀標題化合物，m.p.81-82℃。分析％實測值C，44.96；H，2.28；C14H8F3IO的計算值C，44.71；H，2.14；(iii)2-(2，4-二氟苯基)-1-(2-氟-4-碘苯基)丙-2-烯酮通過與制備例20(ii)相似的方法用上述(ii)的產物制得無色油狀標題化合物，將其通過NMR進行鑒定。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝6.04(s，1H)，6.15(s，1H)，6.8-6.95(m，2H)，7.40(m，1H)，7.46(t，1H)，7.51(dd，1H)，7.63(dd，1H)ppm.(iv)2-(2，4-二氟苯基)-2-(2-氟-4-碘苯甲酰基)環氧乙烷通過與制備例20(iii)相似的方法用上述(iii)的產物制得無色油狀標題化合物，將其通過NMR進行鑒定。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.30(d，1H)，3.38(d，1H)，6.80(m，1H)，6.92(m，1H)，7.4-7.5(m，3H)，7.57(dd，1H)ppm.(v)2-(2，4-二氟苯基)-2-(1-[2-氟-4-碘苯基]乙烯基)環氧乙烷通過與制備例20(iv)相似的方法用上述(iv)的產物制得無色油狀標題化合物，將其通過NMR進行鑒定。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.07(d，1H)，3.19(d，1H)，5.40(s，1H)，5.51(s，1H)6.74(m，1H)，6.83(m，1H)，7.00(t，1H)，7.30-7.45(m，3H)ppm.(vi)2-(2，4-二氟苯基)-3-(2-氟-4-碘苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇通過與制備例20(v)相似的方法用上述(v)的產物制得無色固體狀標題化合物，m.p.136-138℃，將其通過NMR進行鑒定。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝4.54(d，1H)，5.08(d，1H)，5.18(s，1H)，5.28(s，1H)，5.53(s，1H)，6.70(m，2H)，6.80(t，1H)，7.42(td，2H)，7.49(m，1H)，7.81(s，1H)，7.95(s，1H)ppm.(vii)2-(2，4-二氟苯基)-3-(2-氟-4-[1-乙氧基甲基-1，2，3-三唑-5-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇通過與制備例12相似的方法，用上述(vi)的產物制得無色油狀標題化合物，將其通過NMR進行鑒定。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.21(t，3H)，3.73(q，2H)，4.60(d，1H)，5.08(d，1H)，5.30(s，1H)，5.36(s，1H)，5.56(s，1H)，5.65(s，2H)，6.6-6.8(m，2H)，7.10(t，1H)，7.3-7.6(m，3H)，7.64(td，1H)，7.73(s，1H)，7.79(s，1H)，7.98(s，1H)ppm.制備例53-58通過與制備例12相似的方法，從(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-碘苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇和適宜的1-取代的雜環制備如下化合物，所不同的是在制備例59中使用的是(2RS)原料。制備541H-NMR(300MHzCDCl3)δ＝1.41(t，3H)，4.16(q，2H)，4.63(d，1H)，4.97(d，1H)，5.14(s，1H)，5.32(d，2H)，6.26(s，1H)，6.69-6.79(m，2H)，7.32(d，2H)，7.38(d，2H)，7.47-7.55(m，2H)，7.81(s，1H)，7.84(s，1H)ppm.制備551H-NMR(300MHz.CDCl3)δ＝.1.46(d，3H)，1.48(d，3H)，4.53(m，1H)，4.63(d，1H)，4.97(d，1H)，5.12(s，1H)，5.32(d，2H)，6.22(s，1H)，6.73-6.79(m，2H)，7.27-7.55(m，6H)，7.81(s，1H)，7.84(s，1H)ppm.制備561H-NMR(300MHz.CDCl3)δ＝3.99(s，3H)，4.62(d，1H)，4.97(d，1H)，5.25(s，1H)，5.29(s，1H)，5.35(s，1H)，6.71-6.77(m，2H)，7.42-7.49(m，3H)，7.59-7.61(m，2H)，7.81(s，1H)，7.83(s，1H)，7.92(s，1H)ppm.制備581H-NMR(300MHz.CDCl3)δ＝.4.60(d，1H)，4.95(d，1H)，5.11(s，1H)，5.34(s，1H)，5.38(s，1H)，5.60(s，2H)，6.65-6.80(m，2H)，7.14(m，1H)，7.3-7.55(m，9H)，7.82(s，1H)，7.84(s，1H)ppm.制備591H-NMR(300MHz.CDCl3)δ＝3.61(s，3H)，4.61(d，1H)，4.96(d，1H)，5.12(s，1H)，5.30(s，2H)，6.7-6.8(m，2H)，7.18-7.4(m，10H)，7.50(q，1H)，7，79(s，1H)，7.83(s，1H)ppm.制備例602-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1-甲基咪唑-5-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇通過與實施例35相似的方法，從2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1-甲基-2-苯基硫代咪唑-5-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇制得無色泡沫狀標題化合物，將其通過1H-NMR波譜進行鑒定。1H-NMR(300MHz.CDCl3)δ＝3.68(s，3H)，4.54(d.1H)，4.96(d，1H)，5.31(s，1H)，5.34(s，1H)，6.7-6.85(m，2H)，7.12(s，1H)，7.28(s，1H)，7.34(d，2H)，7.40(d，2H)，7.54(m，1H)，7.55(s，1H)，7.85(s，1H)，7.88(s，1H)ppm.制備例61(2R，3S/2S/3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-[1-三苯甲基-4-吡唑基]吡啶-2-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇通過與實施例82相似的方法，從4-溴-1-三苯甲基吡唑和(2R，3S/2S/3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-溴吡啶-2-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇制得無色固體狀標題化合物，m.p.208-209℃。分析％實測值C，73.44；H，5.25；N，13.13。C29H32F2N6O的計算值C，73.34；H，5.05；N，13.16。制備例62(2R，3S/2S/3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-溴吡啶-2-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇在室溫及氮氣氛圍下，將2-(1-溴乙基)-5-溴吡啶(1.32g，5mmol)和2-(1，2，4-三唑-1-基)-2，4-二氟苯乙酮(1.11g，5mmol)的THF(12ml)溶液滴加到鋅(0.85g，13mmol)的THF(8ml)懸浮液中。一次性加入碘(0.25g，1mmol)，引發劇烈的放熱反應。待反應混合物降至室溫后，加入乙酸(1ml)和水(10ml)終止反應。加入乙酸乙酯(30ml)和固體乙二胺四乙酸二鈉鹽(3.72g，10mmol)并分出有機層，干燥(MgSO4)并真空蒸發。將粗產物通過柱色譜純化(硅膠，1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫)，與乙醚一起研制后得到所需(2R，3S/2S，3R)非對映異構體(0.62g，31％)，m.p.158-161℃。分析％實測值C，49.81；H，3.55；N，13.45；C17H15BrF2N4O的計算值C，49.90；H，3.69；N，13.69。部分1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.08(d，3H)，4.05，4.78(AB系統，2H)ppm。用2∶1乙酸乙酯∶己烷繼續洗脫上述色譜柱得到少量(2R，3R/2S，3S)非對映異構體(0.22g，11％)，在放置中形成結晶，m.p.82-83℃。分析％實測值C，49.96；H，3.54；N，13.70；C17H15BrF2N4O的計算值C，49.90；H，3.69；N，13.69。部分1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.50(d，3H)，4.66，4.80(AB系統，2H)ppm。制備例63(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-溴吡啶-2-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇將(2R，3S/2S/3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-溴吡啶-2-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(15,0g，37mmol)的溶液用(-)-3-溴樟腦-8-磺酸[通過將其銨鹽(24.0g，73mmol)的乙醇(250ml)懸浮液用HCl乙醇溶液處理并隨后過濾不溶物制得]溶液處理并在室溫下攪拌過夜。將混合物過濾并減壓蒸發。殘余物溶于丙酮(60ml)并在室溫下攪拌過夜得到無色懸浮液。過濾收集固體并用丙酮重結晶兩次得到(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-溴吡啶-2-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇的(-)-3-溴樟腦-8-磺酸鹽(14.4g)。用ChiracelTMOD柱進行HPLC分析并用乙酸乙酯/己烷(20∶80)洗脫，測得產物的光學純度為92％ee。將該固體懸浮在水(100ml)中，用飽和碳酸鈉溶液堿化并用乙酸乙酯(3×100ml)提取。將合并的有機提取液用鹽水(3×50ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發得到無色油。將所述油溶于乙醚并蒸發得到泡沫狀標題化合物(4.23g，理論產量的56％)。分析％實測值C，49.61；H，3.28；N，13.46；C17H15BrF2N4O的計算值C，49.90；H，3.69；N，13.69。部分1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.08(d，3H)，4.05，4.78(AB系統，2H)ppm。制備例642-(1-溴乙基)-5-溴吡啶將2-乙基-5-溴吡啶(1.86g，10mmol)、N-溴代琥珀酰亞胺(1.78g，10mmol)的1，2-二氯乙烷(20ml)溶液加熱回流，然后加入偶氮異丁腈(AIBN)(20mg)。然后將該溶液繼續回流2小時。將冷卻的懸浮液過濾并真空蒸發。通過柱色譜(硅膠，1∶1二氯甲烷∶己烷洗脫)得到淺黃色油狀所需產物(2.12g，80％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.05(d，3H)，5.20(q，1H)，7.35(d，1H)，7.8(d，1H)，8.6(d，1H)ppm。制備例652-乙基-5-溴吡啶將乙基溴化鎂的乙醚溶液(100ml，3M，0.3mol)在氮氣下滴加到冷的(5℃)無水氯化鋅(40.9g，0.3mol)的THF(500ml)溶液中。在0℃攪拌1小時后，加入四(三苯膦)鈀(O)(1.0g，0.87mmol)，隨后加入2，5-二溴吡啶(50g，0.21mol)的THF(200ml)溶液。將得到的黃色懸浮液在室溫下攪拌過夜，加水(200ml)終止反應并真空蒸發。將殘余物用乙二胺四乙酸(200g)在水(1000ml)和二氯甲烷(500ml)中的懸浮液處理。分出有機層并將水層再次用二氯甲烷(500ml)提取。將合并的提取液干燥(MgSO4)，真空蒸發溶劑并將殘余物蒸餾(123-124℃，60mmHg)得到無色油狀所需產物(28.8g，76％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.30(t，3H)，2.80(q，2H)，7.10(d，1H)，7.7(dd，1H)，8.6(d，1H)ppm。制備例661-乙氧基甲基吡唑通過與制備例26相似的方法制得無色油狀標題化合物，b.p.100℃＠15mmHg(Kugelrohr)，將其通過1H-NMR波譜繼續鑒定。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.16(t，3H)，3.52(q，2H)，5.43(s，2H)，6.33(t，1H)，7.58(m，2H)ppm。制備例67(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(2-三氟甲磺酰氧基吡啶-5-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(i)1-(2-氯吡啶-5-基)-2-(2，4-二氟苯基)丙-2-烯酮通過與制備例20(ii)相似的方法用制備例22(ii)部分的產物制得無色固體狀標題化合物，m.p.111-112℃，將其通過1H-NMR波譜進行鑒定。1H-NMR(300MHz.CDCl3)δ＝5.95(s，1H)，6.20(s，1H)，6.80(m，1H)，6.90(m，1H)，7.40(q，1H)，7.45(d，1H)，8.10(dd，1H)，8.80(s，1H)ppm.(ii)2-(2-氯吡啶-5-基)-2-(2，4-二氟苯基)環氧乙烷通過與制備例20(iii)相似的方法用上述(i)的產物制得黃色油狀標題化合物，將其通過1H-NMR波譜進行鑒定。1H-NMR(300MHz.CDCl3)δ＝3.25(d，1H)，3.40(d，1H)，6.80(m，1H)，6.95(m，1H)，7.40(d，1H)，7.45(q，1H)，8.25(dd，1H)，9.00(s，1H)ppm.(iii)2-(2-氯吡啶-5-基)-乙烯基-2-(2，4-二氟苯基)環氧乙烷通過與制備例20(iv)相似的方法用上述(ii)的產物制得黃色油狀標題化合物，將其通過1H-NMR波譜進行鑒定。1H-NMR(300MHz.CDCl3)δ＝3.15(q，2H)，5.50(d，2H)，6.70(m，1H)，6.90(m，1H)，7.25(d，1H)，7.40(q，1H)，7.70(d，1H)，8.40(s，1H)ppm.(iv)(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(2-氯吡啶-5-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇通過與制備例20(v)相似的方法用上述(iii)的產物制得無色固體狀標題化合物，m.p.116-119℃，將其通過1H-NMR波譜進行鑒定。1H-NMR(300MHz.CDCl3)δ＝4.60(d，1H)，5.00(d，1H)，5.35(s，1H)，5.40(d，2H)，6.65-6.80(m，2H)，7.20(d，1H)，7.40(q，1H)，7.60(dd，1H)，7.80(s，1H)，7.85(s，1H)，8.20(s，1H)ppm.(v)(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇將(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(2-氯吡啶-5-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇(10.27g，28mmol)的甲醇(20ml)溶液用甲醇鈉溶液[由鈉(1.3g，56mmol)和甲醇(30ml)制得]并將該溶液加熱回流18小時。在4天內于回流下加入另外兩批甲醇鈉(鈉的總量為2×3.25g，0.28mol)。將該混合物用水(100ml)稀釋并減壓蒸發。將殘余物在水(100ml)和二氯甲烷(100ml)之間進行分配。將有機相用水洗滌，干燥(MgSO4)比減壓蒸發。將殘余物進行硅膠色譜，用二氯甲烷/甲醇(100∶0→98∶2)進行梯度洗脫。合并含有所需產物的餾分并減壓蒸發得到黃色油(10.15g，定量)，經1H-NMR鑒定為產物原料93∶7的混合物。1H-NMR(200MHzCDCl3)δ＝3.90(s，3H)，4.60(d，1H)，5.00(d，1H)，5.27(s，1H)，5.30(d，2H)，6.60(d，1H)6.65-6.80(m，2H)，7.45(q，1H)，7.55(dd，1H)，7.80(s，1H)，7.85(s，1H)，8.05(d，1H)ppm.(vi)(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇通過與實施例1所述相似的方法，從上述(v)的產物制得無色固體狀標題化合物，m.p.94-96℃，將其通過1H-NMR波譜進行鑒定。1H-NMR(300MHzCDCl3)δ＝1.10(d，3H)，3.30(q，1H)，3.85(d，1H)，3.95(s，3H)，4.80(d，1H)，4.90(s，1H)，6.70(m，2H)，6.80(d，1H)，7.45(q，1H)，7.74(s，1H)，7.76(s，1H)，7.85(dd，1H)，8.20(d，1H)ppm.(vii)(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(2-羥基吡啶-5-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇將(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(7.06g，19.6mmol)的乙醇(50ml)溶液用稀鹽酸(2M，20ml)處理并將該混合物加熱回流84小時。將該混合物加熱減壓并將殘余物與乙醚一起研制得到無色固體狀標題化合物(4.05g，60％)，m.p.213-214℃，將其通過1H-NMR波譜進行鑒定。1H-NMR(300MHz.DMSO)δ＝0.90(d，3H)，3.30(q，1H)，4.10(d，1H)，4.80(d，1H)，5.55(s，1H)，6.30(d，1H)，6.85(m，1H)，7.10(m，1H)，7.20(q，1H)，7.25(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.60(s，1H)，8.15(s，1H)，11.50(br.s，1H)ppm.(viii)(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(2-三氟甲磺酰氧基吡啶-5-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇將(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(2-羥基吡啶-5-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(2.0g，5.8mmol)的吡啶(15ml)懸浮液用三氟甲磺酸酐(2.14ml，11.6mmol)在0℃下處理。將該黃色溶液在0℃攪拌0.25小時，然后升至室溫過夜。加水(10ml)并將該混合物在二氯甲烷(50ml)和飽和碳酸鈉水溶液之間進行分配；將有機相干燥(MgSO4)并減壓蒸發。將殘余物進行硅膠色譜，用二氯甲烷/甲醇(100∶0→98∶2)進行梯度洗脫。合并含有所需產物的純凈餾分并減壓蒸發得到無色油，將其與乙醚一起研制得到固體狀標題化合物(0.71g，26％)，m.p.172-173℃，將其通過1H-NMR波譜進行鑒定。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.15(d，3H)，3.40(q，1H)，3.80(d，1H)，4.80(d，1H)，5.10(s，1H)，6.80(m，2H)，7.20(d，1H)，7.45(q，1H)，7.74(s，1H)，7.76(s，1H)，815(dd，1H)，8.40(d，1H)ppm.制備例681-甲基吡唑-5-基三甲基錫烷將丁基鋰(2.5M的己烷溶液，9.75ml，24.4mmol)于-78℃下加入攪拌中的1-甲基吡唑(2.0g，24.4mmol)的THF(30ml)溶液中。0.15小時后，滴加氯代三甲基錫烷(4.858，24.4mmol)溶液并將該混合物升至室溫。將該混合物減壓蒸發并將殘余物在乙醚(50ml)和水(50ml)之間進行分配。將乙醚層干燥(MgSO4)并蒸發得到無色油狀標題化合物(6.0g，定量)，將其通過1H-NMR波譜進行鑒定。1H-NMR(300MHz.CDCl3)δ＝0.35(s，9H)，3.95(s，3H)，6.30(s，1H)，7.50(s，1H)ppm.制備例69(2R，3S)-N-甲基-4-{2-[2，4-二氟苯基]-2-羥基-1-[1，2，4-三唑-1-基]丁-3-基}苯甲酰基氨基硫脲將異硫氰酸甲酯固體(0.38g，5.2mmol)加入(2R，3S)-N-甲基-4-{2-[2，4-二氟苯基]-2-羥基-1-[1，2，4-三唑-1-基]丁-3-基}苯甲酰肼(2.0g，5.2mmol-通過制備例23的方法從制備例20的產物制備)的乙醇(20ml)溶液中。將混合物加熱回流過夜，然后減壓蒸發至干。將殘余物在乙酸乙酯(150ml)和飽和碳酸氫鈉溶液(35ml)之間進行分配。將水相用乙酸乙酯(50ml)提取，然后用二氯甲烷/甲醇提取。將有機提取液合并，用鹽水(40ml)洗滌并干燥(Na2SO4)，然后減壓蒸發。將殘余物進行硅膠色譜，用二氯甲烷/甲醇(98∶2→92∶8)進行梯度洗脫。合并含有所需產物的純凈餾分并減壓蒸發得到無色油，將其與乙醚一起研制得到固體狀標題化合物(2.1g，85％)，m.p.172-173℃，將其通過1H-NMR波譜進行鑒定。1H-NMR(200MHz.CDCl3)δ＝0.9(d，3H)，2.8(d，1H)，3.2(q，1H)，3.6(d，1H)，4.6(d，1H)，4.8(s，1H)，5.1(s，1H)，6.5(m，2H)，7.2(m，2H)，7.3(d，2H)，7.4(s，1H)，7.7(m，3H)，8.7(br.s，1H)，9.8(br.s，1H)ppm制備例70(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[3-甲基-5-三甲基硅烷基吡唑-4-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(i)(2R，E/Z)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[2-氰基-1-丙烯]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇將(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-碘苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇[2.0g，4.4mmol-實施例66(i)部分]、乙酸鈀(0.05g)、三乙胺(1.0ml)和三(鄰甲苯基)膦(0.14g)的乙腈(50ml)懸浮液用甲基丙烯腈(0.74ml，8.8mmol)處理并將該混合物加熱回流70小時。加入同樣量的各試劑并將混合物再次回流3小時。將混合物減壓蒸發并將殘余物在乙酸乙酯(30ml)和飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)之間進行分配。將有機相用鹽水(30ml)洗滌、干燥(Na2SO4)并減壓蒸發。將殘余物進行硅膠色譜，用二氯甲烷/甲醇(98∶2→92∶8)進行梯度洗脫。合并含有所需產物的純凈餾分并減壓蒸發得到無色固體(1.3g，75％)，將其通過質譜進行鑒定，m/z＝393。(ii)(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[3-甲基-5-三甲基硅烷基吡唑-4-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇將丁基鋰(2.5M的己烷溶液，4.0ml，10mmol)于-78℃下滴加到三甲基硅烷基重氮甲烷(2.0M的己烷溶液，5.0ml，10mmol)的THF(20ml)溶液中。攪拌0.25小時后，滴加(2R，E/Z)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[2-氰基-1-丙烯]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-)-3-丁烯-2-醇(1.3g，3.3mmol)溶液得到棕色溶液并將其升至室溫過夜。用飽和氯化銨溶液(20ml)終止反應并用二氯甲烷(30ml)提取。將有機導用水(30ml)和鹽水(15ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓蒸發。將殘余物進行硅膠色譜，用二氯甲烷/甲醇(100∶0→98∶2)進行梯度洗脫。合并含有所需產物的純凈餾分并減壓蒸發得到無色固體(0.65g，41％)，經1H-NMR波譜鑒定為2∶1的互變異構體混合物。1H-NMR(300MHz.CDCl3)δ＝0.05(s，6H)，0.20(s，3H)，2.16(s，2H)，3.94(s，1H)，4.52(d，0.3H)，4.62(d，0.7H)，4.87(d，0.3H)，4.93(d，0.7H)，4.97(br.s，0.3H)，5.13(br.s，0.7H)，5.15(s，0.7H)，5.20(s，0.3H)，5.30(s，2H)，6.55-6.7(m，2H)，7.10(d，1.4H)，7.14(d，0.6H)，7.22(d，1.4H)，7.42(m，1H)，7.75(s，0.7H)，7.78(s，1.3H)ppm.(iii)(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[3-甲基-5-三甲基硅烷基吡唑-4-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇通過與實施例1所述相似的方法，用上述(ii)的產物制得淺黃色固體狀標題化合物，將其通過1H-NMR波譜進行鑒定。1H-NMR(300MHz.CDCl3)δ＝0.15(s，9H)，2.25(s，3H)，3.35(q，1H)，3.87(d，1H)，4.80(br.s，1H)，4.87(d，1H)，6.75(m，2H)，7.22(d，2H)，7.4-7.5(m，3H)，7.72(s，1H)，7.78(s，1H)ppm.制備例71(2-(1-溴乙基)-5-(1，2，3-三唑-2-基)吡啶(i)2-乙基-5-(1，2，3-三唑-2-基)吡啶通過與制備例1相似的方法從5-溴-2-乙基吡啶(制備例65)和1，2，3-三唑制備標題化合物。將區位異構體產物通過硅膠柱色譜分離，用乙酸乙酯/己烷(1∶1→1∶0)進行梯度洗脫。含有標題化合物的餾分首先洗脫，將其合并減壓蒸發得到油，將所述油蒸餾b.p.135℃a0.05mmHg(Kugelohr)。(ii)(2-(1-溴乙基)-5-(1，2，3-三唑-2-基)吡啶通過制備例64的方法，用1，1，1-三氯乙烷(Genklene)作為溶劑制得無色固體狀標題化合物，m.p.72-73℃。分析％實測值C，42.85；H，3.68；N，22.70。C9H9BrN4的計算值C，42.71；H，3.58；N，22.14。藥理學數據免疫正常小鼠的急性全身性念珠菌病將小鼠用白色念珠菌進行靜脈內感染以建立全身性感染(所有未處理的對照動物均在感染2天后死亡)。以口服給藥(0.1-5mg/kg，感染后的1、4和24小時給藥)后的存活率為基礎來評估化合物的效力，并測定在感染2天后保護50％動物的劑量。結果化合物的實施例號PD50(mg/kg)30.3240.1060.0415(2R，3S/2S，3R形式)0.56360.18380.10安全性數據未發現該化合物有任何毒副作用。例如，在大鼠中進行的7天的毒性研究中(80mg/kgp.o.，o.d.)，實施例3和15(2R，3S/2S，3R非對映異構體)的產物未表現出副作用。該化合物還可用作植物抗真菌劑。權利要求1.下式化合物或其可藥用鹽，其中Ar是被1-3個彼此獨立地選自鹵素和CF3的取代基取代的苯基；X是下式的基團其中的Z是H或F，并且其中Het是選擇性含有氧或硫原子的5元含氮芳雜環基團，該雜環基團通過一個碳或氮原子與苯基、吡啶基或嘧啶基連接并選擇性地被1-3個取代基取代，所述取代基彼此獨立地選自鹵素；C1-C4烷基；(C1-C4烷氧基)甲基；2-(C1-C4烷氧基)乙氧基甲基；2-羥基乙氧基甲基；氰甲基；-NR1R2或-CH2CONR1R2，其中R1和R2彼此獨立地是H或C1-C4烷基；苯硫基或苯基-(C1或C2烷基)，所述兩個基團中的苯基均選擇性地被鹵素、三氟甲基或C1-C4烷基取代；-NHCO(C1-C4烷基)；-NHSO2(C1-C4烷基)；-NHCONR1R2，其中R1和R2如上所定義；巰基；以及-S(O)n(C1-C4烷基)，其中n是0，1或2。2.權利要求1所述的化合物，其中Z是H。3.權利要求1或2所述的化合物，其中“Het”是吡唑基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡咯基、噻唑基或四唑基、所述基團均可根據權利要求1的定義選擇性地取代。4.權利要求3所述的化合物，其中“Het”是吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-2-基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-4-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，2，4-噁二唑-5-基、吡咯-1-基、噻唑-5-基或四唑-5-基，所有這些基團均被1-3個權利要求1所定義的取代基選擇性地取代。5.權利要求4所述的化合物，其中的“Het”被1或2個彼此獨立地選自氯、溴、氟、碘、C1-C3烷基、氨基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-羥基乙氧基甲基、甲硫基、甲磺酰基、巰基、苯硫基、甲磺酰氨基、3-甲基脲基、氰甲基、氨基甲酰基甲基、乙酰氨基和芐基的取代基取代。6.權利要求5所述的化合物，其中“Het”是吡唑-1-基、3-氨基吡唑-1-基、1-乙氧基甲基吡唑-4-基、1-乙氧基甲基吡唑-5-基、4-溴-吡唑-3-基、3-甲磺酰氨基吡唑-1-基、3-(3-甲基脲基)吡唑-1-基、3-乙酰氨基吡唑-1-基、1-甲基吡唑-5-基、1-甲基吡唑-3-基、1-乙基吡唑-5-基、1-異丙基吡唑-5-基、1-乙氧基甲基吡唑-5-基、1-氨基甲酰基甲基吡唑-3-基、1-氰基甲基吡唑-3-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、3-甲基吡唑-4-基、1-甲基咪唑-2-基、咪唑-1-基、2-甲基咪唑-1-基、1-乙氧基甲基-2-苯硫基咪唑-5-基、1-乙氧基甲基咪唑-2-基、4-甲基咪唑-1-基、1-乙氧基甲基咪唑-5-基、咪唑-2-基、1-甲基咪唑-5-基、1-乙基咪唑-5-基、1-甲基-2-苯硫基咪唑-5-基、咪唑-4-基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-2-基、1，2，4-三唑-1-基、1-乙氧基甲基-1，2，4-三唑-5-基、1-乙氧基甲基-3-甲硫基-1，2，4-三唑-5-基、1，2，3-三唑-4-基、1-(2-甲氧基乙氧基甲基)-1，2，3-三唑-5-基、1-芐基-1，2，3-三唑-5-基、1-(2-羥基乙氧基甲基)-1，2，3-三唑-5-基、5-甲基-1，2，3-三唑-4-基、3-甲硫基-1，2，4-三唑-1-基、1-乙氧基甲基-1，2，3-三唑-5-基、4-甲基-1，2，4-三唑-3-基、3-巰基-4-甲基-1，2，4-三唑-5-基、1-甲基-1，2，4-三唑-5-基、1-乙氧基甲基-1，2，3-三唑-4-基、2-乙氧基甲基-1，2，3-三唑-4-基、1，2，4-三唑-4-基、4-氯-1，2，3-三唑-5-基、4-溴-1，2，3-三唑-5-基、4-碘-1，2，3-三唑-5-基、4-氟-1，2，3-三唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、5-甲磺酰基-1，2，4-三唑-3-基、3-甲磺酰基-1，2，4-三唑-1-基、1-乙氧基甲基-3-甲磺酰基-1，2，4-三唑-5-基、5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基、5-甲硫基-1，3，4-噁二唑-2-基、5-甲左磺酰基-1，3，4-噁二唑-2-基，3-氨基-1，2，4-噁二唑-5-基、5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基、1-甲基-四唑-5-基、1-芐基-四唑-5-基、四唑-5-基、噻唑-5-基或2，5-二甲基吡咯-1-基。7.權利要求1所述的化合物，其中X是下式的基團其中Z是H或F并且“Het”如權利要求1和3-6任意一項所定義。8.權利要求7所述的化合物，其中X是下式的基團其中“Het”如權利要求7所定義。9.權利要求1-4、7和8中任意一項所述的化合物，其中“Het”選自(a)未取代的1，2，3-三唑-1-基，(b)未取代的1，2，4-三唑-1-基或-4-基，(c)通過碳原子與鄰近的苯基相連的1，2，3-或1，2，4-三唑基，并且在氮原子上選擇性地被C1-C4烷基或(C1-C4烷氧基)甲基取代，(d)未取代的咪唑-1-基，(e)未取代的吡唑-3-基、未取代的吡唑-4-基或1-甲基-吡唑-5-基，和(f)咪唑-4-基或1-甲基-咪唑-5-基。10.前述權利要求中任意一項所述的化合物，其中Ar是被1或2個彼此獨立地選自鹵素和CF3的取代基取代的苯基。11.權利要求10所述的化合物，其中Ar是被1或2個彼此獨立地選自F、Cl和Br的取代基取代的苯基。12.權利要求11所述的化合物，其中Ar是2，4-二氟苯基、2-氯苯基或2-氟苯基。13.權利要求1所述的式(I)化合物，所述化合物選自(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[咪唑-1-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1，2，3-三唑-1-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1，2，3-三唑-4-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1，2，4-三唑-1-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1，2，4-三唑-3-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1，2，4-三唑-4-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，和(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1-甲基吡唑-5-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇。14.下式化合物其中Ar和X如權利要求1所定義，但其中的“Het”是通過碳原子與鄰近的苯基、吡啶基或嘧啶基相連。15.下式化合物其中Ar如權利要求1所定義，R是H或C1-C4烷基。16.含有權利要求1至13中任意一項所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽以及可藥用稀釋劑或載體的藥物組合物。17.權利要求16所述的組合物，其中式(I)的化合物與環糊精復合。18.權利要求17所述的組合物，其中所述環糊精是β-環糊精的羥烷基或硫代烷基衍生物。19.權利要求1至13中任意一項所述的式(I)化合物或其可藥用鹽用作藥物。20.權利要求1至13中任意一項所述的式(I)化合物或其可藥用鹽在生產用于治療真菌感染的藥物中的用途。21.治療或預防人類真菌感染患者的方法，該方法包括向所述患者給予有效量的權利要求1至13中任意一項所述的式(I)化合物或其可藥用鹽，或權利要求16至18中任意一項所述的組合物。22.制備下式化合物或其可藥用鹽的方法其中Ar是被1-3個彼此獨立地選自鹵素和CF3的取代基取代的苯基；X是下式的基團其中Het是選擇性含有氧或硫原子的5元含氮芳雜環基團，該雜環基團通過一個碳或氮原子與苯基、吡啶基或嘧啶基連接并選擇性和被1-3個取代基取代，所述取代基彼此獨立地選自鹵素；C1-C4烷基；(C1-C4烷氧基)甲基；2-(C1-C4烷氧基)乙氧基甲基；2-羥基乙氧基甲基；氰甲基；-NR1R2或-CH2CONR1R2，其中R1和R2彼此獨立地是H或C1-C4烷基；苯硫基或苯基-(C1或C2烷基)，所述兩個基團中的苯基均選擇性地被鹵素、三氟甲基或C1-C4烷基取代；-NHCO(C1-C4烷基)；-NHSO2(C1-C4烷基)；-NHCONR1R2，其中R1和R2如上所定義；巰基；以及-S(O)n(C1-C4烷基)，其中n是0，1或2，并且Z是H或F；其特征在于(i)還原下式的3-丁烯-2-醇衍生物其中Ar和X如式(I)所定義，包括選擇性地脫除“Het”上的任何(C1-C4烷氧基)甲基、2-(C1-C4烷氧基)乙氧基甲基、2-羥基乙氧基甲基；苯硫基或芐基；(ii)還原下式的3-丁烯-2-醇衍生物其中Ar和Z如式(I)所定義，Het1是通過一個碳或氮原子與苯基相連的5元含氮芳雜環基團，并且環氮原子被N-保護基取代，所述還原反應還脫除N-保護基；(iii)從下式化合物脫除N-保護基其中Ar和Z如式(I)所定義，Het1如上述(ii)所定義；(iv)通過催化氫化脫除式(I)化合物中與“Het”連接的苯硫基、芐基、(C1-C4烷氧基)甲基、2-(C1-C4烷氧基)乙氧基甲基或2-羥基乙氧基甲基；(v)為了制備其中“Het”是1，2，4-三唑-4-基的式(I)化合物，將在X的苯基、吡啶基或嘧啶基上帶有甲酰氨基的相應式(I)化合物與甲酰肼反應；(vi)為了制備其中“Het”是5-(C1-C4烷基)-1，3，4-噁二唑-2-基的式(I)化合物，將在X的苯基、吡啶基或嘧啶基上帶有肼羰基(-CONHNH2)取代基的相應式(I)化合物與結構式為(C1-C4烷基)-C(＝NH)-OC2H5的亞氨酸酯或其鹽反應；(vii)通過水解除去式(I)化合物中連接在“Het”氮原子上的(C1-C4烷氧基)甲基、2-(C1-C4烷氧基)乙氧基甲基、三苯甲基或2-羥基乙氧基甲基取代基；(viii)為了制備其中“Het”是被C1-C4烷硫基取代的式(I)化合物，將相應的巰基取代的式(I)化合物烷基化；(ix)為了制備其中“Het”是被C1-C4烷基亞磺酰基或C1-C4烷基磺酰基取代的式(I)化合物，將相應的C1-C4烷硫基取代的式(I)化合物氧化；(x)為了制備其中“Het”是下式噁二唑基團的式(I)化合物其中R1和R2彼此獨立地是H或C1-C4烷基，將在X的苯基、吡啶基或嘧啶基上帶有(C1-C4烷氧基)羰基取代基的相應化合物與下式的羥基胍反應其中R1和R2如上所定義；(xi)為了制備其中“Het”是下式噁二唑基團的式(I)化合物其中R1和R2彼此獨立地是H或C1-C4烷基，將在X的苯基、吡啶基或嘧啶基上帶有羧基取代基的相應化合物的活潑酯與下式的氨基硫脲反應；其中R1和R2如上所定義；(xii)將下式的酮與下式的親核試劑反應或與下式化合物反應；其中X和Ar如式(I)所定義，M是Li，Zn-Hal或Mg-Hal；(xiii)為了制備其中“Het”被結構式為-NHCO(C1-C4烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)或-NHCONH(C1-C4烷基)的基團取代的式(I)化合物，將其中“Het”是氨基取代的式(I)化合物與結構式為(C1-C4烷基)COCl或(C1-C4烷基CO)2O的酰氯或酸酐、C1-C4烷基磺酰氯、或C1-C4烷基異氰酸酯反應；(xiv)為了制備其中“Het”是1，2，3-三唑-4-基或5-(C1-C4烷基)-1，2，3-三唑-4-基的式(I)化合物，將下式化合物其中Ar如式(I)所定義并且R是H或C1-C4烷基，與結構式為[(Ra)2N]3PNXXθ的化合物在強堿的存在下反應，其中Ra是C1-C4烷基、C5-C7環烷基或各Ra與它們所連接的氮原子一起表示1-吡咯烷基或1-哌啶基，X是抗衡離子；(xv)為了制備其中“Het”是通過碳原子與鄰近的苯基或雜環相連接并且其氮原子被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基甲基、氰基甲基或氨基甲酰基甲基取代的式(I)化合物，將相應的未取代的式(I)化合物分別用C1-C4烷基鹵化物、(C1-C4烷氧基)甲基鹵化物、氰基甲基鹵化物或氨基甲酰基甲基鹵化物N-烷基化；(xvi)為了制備其中X是下式基團的式(I)化合物，其中Z是H或F并且“Het”是1，2，3-三唑-4-基，將下式化合物其中Ar和Z如式(I)所定義，首先與疊氮三(C1-C4烷氧基)硅烷反應，然后再與水反應；(xvii)為了制備其中“Het”如式(I)所定義但通過氮原子與鄰近的苯基相連的式(I)化合物，將下式化合物與結構式為Het-H的化合物在存在銅催化劑和堿的條件下反應，其中Ar和Z如式(I)所定義，“Het”如該方法中所定義，Y是CH或N；(xviii)為了制備其中“Het”是鹵素取代的化合物，將相應的未取代化合物鹵化；(xix)為了制備其中“Het”是3-巰基-4-(C1-C4烷基)-1，2，4-三唑-5-基的化合物，將其中苯基、吡啶基或嘧啶基被-CONHNHCSNH(C1-C4烷基)取代的相應化合物環化；(xx)除去“Het”上的巰基；(xxi)除去“Het”上的三甲基硅烷基；或(xxii)為了制備其中“Het”是通過碳原子與鄰近的苯基、吡啶基或嘧啶基相連的式(I)化合物，將其中的苯基、吡啶基或嘧啶基是被離去基如Cl、Br、I或-OSO2CF3取代的相應化合物與結構式為Het-M的化合物在鈀或鎳催化劑的存在下反應，其中M是-Sn(Me)3、-Sn(n-Bu)3、-B(Et)2、-B(OH)2或-ZnCl，Het如式(I)所定義并在需要時帶有N-保護基，并且當離去基是-OSO2CF3時，還存在氯化鋰；隨需要，在方法(a)至(XXii)之后可將式(I)產物轉變為可藥用鹽。23.根據權利要求22的方法，其特征在于該方法用于制備其中“Het”是吡唑基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡咯基、噻唑基或四唑基的式(I)化合物，其中所述基團均可根據權利要求1的定義選擇性地取代。24.根據權利要求22的方法，其特征在于該方法用于制備其中“Het”是吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-2-基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-4-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，2，4-噁二唑-5-基、吡咯-1-基、噻唑-5-基或四唑-5-基的式(I)化合物，其中所有這些基團均被1-3個權利要求1所定義的取代基選擇性地取代。25.根據權利要求22-24中任意一項的方法，其特征在于Ar是被1或2個彼此獨立地選自F、Cl和Br的取代基取代的苯基。26.根據權利要求22(i)或(ii)的方法，其特征在于還原反應通過催化氫化進行。27.根據權利要求22(i)的方法，其特征在于還原反應用對甲苯磺酰肼進行。28.根據權利要求22(vii)的方法，其特征在于水解是酸水解。29.根據權利要求22(i)的方法，其特征在于通過還原(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1-甲基吡唑-5-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇來制備(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1-甲基吡唑-5-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇。30.根據權利要求29的方法，其特征在于還原反應通過催化氫化進行。全文摘要式(Ⅰ)的抗真菌劑或其可藥用鹽,其中Ar是被1—3個彼此獨立地選自鹵素和CF文檔編號C07D403/10GK1189162SQ96195096公開日1998年7月29日申請日期1996年6月5日優先權日1996年6月5日發明者A·S·貝爾,M·J·弗雷,A·P·馬欽頓,K·理查森,P·T·斯蒂芬森,P·J·懷特勒申請人:輝瑞研究開發公司