抗真菌劑及其應用的制作方法
【專利摘要】本發明的特征為棘白菌素類化合物，所述化合物可用于真菌感染的治療。所述棘白菌素類化合物經修飾，以使它們可顯示出(i)對抗一種或多種真菌種類或屬的活性；(ii)增加的水溶性和/或兩親性；(iii)具有增加的治療指數；(iv)局部給藥的適應性；(v)靜脈內給藥的適應性；(vi)具有增加的分布的體積；和/或(vii)具有增加的清除半衰期。
【專利說明】抗真菌劑及其應用
[0001]發明背景
本發明涉及真菌感染的治療領域。
[0002]對于新的抗真菌治療的需求是有意義的，并且在醫學領域是特別關鍵的。免疫力削弱的患者或許對當代衛生保健服務提供最大的挑戰。在最近的30年期間，在這些患者中真菌感染的頻率已有了很大的增加(Herbrecht, Eur.J.Haematol., 56:12，1996; Coxet al., Curr.0pin.1nfect.Dis., 6:422，1993; Fox, ASM News, 59:515，1993)。深部部位霉菌病(Deep-seated mycoses)在經歷器官移植的患者和在接受侵襲性的癌癥化學療法的患者中不斷地被觀察到(Alexander et al., Drugs, 54:657, 1997)。與侵襲性真菌感染有關的最常見病原體為條件性病原酵母菌(opportunistic yeast),白假絲酵母{Candida,以及絲狀真菌,煙曲霉{Aspergillus fumigatus) (Bow, Br.J.Haeinatol., 101:1，1998; ffamock, J.Antimicrob.Chemother., 41:95，1998)。估計每年有200，000名患者獲得醫院真菌感染(Beck-Sague et al., J.1nfect.Dis.,167:1247, 1993)。獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的出現也加入到真菌感染的增加的數目中，其中實際上所有的患者在疾病的過程中感染了某些形式的霉菌病(Alexander et al.，Drugs, 54:657, 1997; Hood et al., J.Antimicrob.Chemother., 37:71，1996)。這些患者所遭遇的最常見的生物體是新型隱球菌{Cryp tococcus neoformans)、卡氏肺囊蟲(Pneumocystis cari/?ii),及白假絲酵母{C.albicans) (HIV/AIDS 監測報告(HIV/AIDS Surveillance Report), 1996, 7(2)，年末版(Year-End Edition) ; Polis, M.A.et al., AIDS:生物學、診斷、治療和預告(AIDS: Biology, Diagnosis, Treatment andPrevention),第四版，1997)。新的條件性真菌病原體如馬爾尼菲青霉marneffei)、克魯斯假絲酵母(P.krusei)、光滑假絲酵母{C.glabra ta)、莢膜組織胞衆菌{Histoplasma ,及粗球抱子菌{Coccidioides i遞?iiis)在全世界的免疫力削弱的患者中頻繁被報告。
[0003]抗真菌治療方案(regimens)的開發已成為一種持續的挑戰。對于真菌感染的治療，目前可獲得的藥物包括兩性霉素B，一種與真菌膜留醇相互作用的大環內酯聚烯；氟胞喃唳(flucytosine), 一種干擾真菌蛋白和DNA生物合成的氟代喃唳,和各種唑類(如，酮康唑、伊曲康唑(itraconazole)和氟康唑)，其抑制真菌膜-留醇的生物合成(Alexanderet al., Drugs, 54:657, 1997)。即使兩性霉素B具有廣泛范圍的活性并被視為抗真菌療法的“金標準”，其應用由于輸注-相關的反應和中毒性腎損害而受到限制(Wamock，J.Antimicrob.Chemother., 41:95，1998)。氟胞嘧唳的用法也由于耐藥性微生物的發展及其窄的活性譜而受到限制。唑類的廣泛應用正引起臨床上的假絲酵母{Candida spp)耐藥株的出現。由于與目前治療有關的問題，存在對新的治療的正在進行的探求。
[0004]當棘白菌素卡泊芬凈(echinocandin caspofungin)于2001年被批準上市時，它代表在十年間被批準的第一種新的類型的抗真菌劑。從那時起，兩種其它的棘白菌素抗真菌劑，阿尼芬凈(anidulafungin)和米卡芬凈(micafungin),已被批準以各種方式上市。在這種類型的化合物中的每一種藥物通過抑制β_1，3-葡聚糖合酶(其為許多真菌細胞壁的葡聚糖的合成中的一種關鍵酶)起作用。所有這三種藥物均用通過發酵獲得的天然產物作為起始原料，經半合成制得。
[0005]棘白菌素為寬泛圍的一組抗真菌劑，其典型地包括環狀六肽(hexap印tide)和親脂性尾端，其后者通過酰胺健附接于六肽核心。雖然許多棘白菌素為天然產物，這一類臨床上相關的成員全部為半合成的衍生物。盡管天然存在的棘白菌素具有某種程度的抗真菌活性，但它們并不適合作為治療劑，這主要是由于差的水溶性、不充分的功效，和/或溶血作用。已批準的棘白菌素為強烈努力產生衍生物的產物，其維持或改善對葡聚糖合酶的抑制作用，但不引起溶血作用。作為治療劑，它們在其全身的半衰期、大的治療窗口、安全特性，及與其它藥物的相互作用的相對缺乏的方面是有吸引力的化合物。不辛地，這些化合物的差的水溶性和差的腸吸收已歸因于將它們經靜脈內輸注的傳遞。盡管患者接受這些藥物往往在住院時伴有嚴重的感染，患者由住院時的靜脈內傳遞轉變為在家中的口服傳遞的能力將是非常理想的，特別是考慮到治療方案的進程通常超過14天。此外，口服棘白菌素可擴展這種藥物類型的應用，以包括表現為患有輕度真菌感染的患者。
[0006]發明概述
本發明以可具有增加的水溶性的棘白菌素抗真菌劑的衍生物為特征。更特別地，本發明的特征在于棘白菌素類化合物，其經修飾以使它們可顯示出(i)對抗一種或多種真菌種類或屬的活性；(ii)增加的水溶性和/或兩親性；(iii)具有增加的治療指數；(iv)局部給藥的適應性；(V)靜脈內給藥的適應性；(vi)具有增加的分布的體積；和/或(vii)具有增加的清除半衰期。
[0007]本發明的特征為式(I)化合物:
【權利要求】
1.一種通過式(I描述的化合物:
2.權利要求1的化合物，其還通過式(Ia)來描述:
3.權利要求1或2的化合物，其中X1J3'X4、X5和X6之一選自N(CH3) 3+和N(CH2CH3) 3+。
4.權利要求1的化合物,其還通過式(Ib)來描述:
5.一種通過式(II)描述的化合物:
6.權利要求5的化合物，其還通過式(IIa)來描述:
7.權利要求5或6的化合物，其中X8>X9和X10之一選自N(CH3) 3+和N(CH2CH3) 3+。
8.權利要求5的化合物，其還通過式(IIb)來描述:
9.權利要求1或5的化合物，其中所述化合物選自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物I O、化合物11、化合物12、化合物13、化合物14、化合物16、化合物17、化合物18、化合物19、化合物20、化合物21、化合物22或其藥學上可接受的鹽。
10.一種通過式(III)描述的化合物:

11.權利要求10的化合物，其中XpX3、X4、XjPX6之一選自N (CH3) 3+和N (CH2CH3) 3+。
12.權利要求1-11的任一項的化合物，其中所述化合物具有增加的兩親性或水溶性。
13.權利要求1-11的任一項的化合物，其中所述化合物具有增加的消除半衰期。
14.權利要求1-11的任一項的化合物，其中所述化合物具有增加的分布體積。
15.權利要求1-11的任一項的化合物，其中所述化合物具有增加的治療指數。
16.一種藥用組合物，其包含權利要求1-15的任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽，和藥學上可接受的賦形劑。
17.權利要求16的藥用組合物，其包含權利要求1-15的任一項的化合物的乙酸鹽或鹽酸鹽。
18.—種治療患者的真菌感染的方法,所述方法包括給予所述患者足以治療所述感染的量的權利要求16或17的藥用組合物。
19.權利要求18的方法，其中所述藥用組合物經靜脈內給予。
20.權利要求18的方法，其中所述藥用組合物經局部給予。
21.權利要求18-20的任一項的方法，其中給予所述藥用組合物以治療所述患者血流感染或組織感染。
22.權利要求18的方法，其中所述感染選自頭皮癬、體癬、腳癬、甲癬、甲周癬、變色性皮癬、鵝口瘡、陰道念珠菌病、呼吸道念珠菌病、膽道念珠菌病、食道念珠菌病、尿道念珠菌病、全身性念珠菌病、粘膜與皮膚念珠菌病、曲霉病、毛霉病、副球孢子菌病、北美芽生菌病、組織胞漿菌病、球孢子菌病、孢子絲菌病、真菌性鼻竇炎或慢性副鼻腔炎。
23.權利要求18的方法,其中所述真菌感染為白假絲酵母{Candidaalbicans')、]Qi平滑假絲酵母{C.parapsi I os is)、光滑假絲酵母{C.glabra ia)、季也蒙假絲酵母(C
、克魯斯假絲酵母、C.1rw1Sei)、熱帶假絲酵母、C.1ropica/is)、葡萄牙假絲酵母 iC.Jwsiiafliae)、煙曲霉(Aspergillus /應igaiws)、黃曲霉 C4./Yaras)、土曲霉 Cl terries)、黑曲霉(A.、亮白曲霉 Cl caflt/iofe)、棒曲霉(A.cIavatus)或赭曲霉(A ochraceus)的感染。
24.一種預防患者的真菌感染的方法，所述方法包括給予所述患者足以預防所述感染的量的權利要求16或17藥用組合物。
25.權利要求24的方法，其中所述藥用組合物經靜脈內給予。
26.權利要求25的方法，其中所述患者正準備接受侵襲性醫學措施，所述患者為免疫力削弱的，或所述患者正經歷長期抗生素療法。
27.權利要求18-26的任一項的方法，其中所述藥用組合物包含化合物1，或其藥學上可接受的鹽。
28.一種預防、穩定或抑制真菌生長或殺死真菌的方法，所述方法包括使所述真菌或真菌容易生長的的部位與權利要 求1-15的任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽接觸。
【文檔編號】A61P31/10GK103889221SQ201280021321
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2012年3月2日 優先權日:2011年3月3日
【發明者】K.D.小詹姆斯, C.P.勞德曼, N.B.馬爾卡, B.拉哈克里什南 申請人:西蔡德制藥公司