專利名稱：甲硅烷基化的乙酰膽堿酯酶抑制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及氟代甲硅烷基化芳香化合物，它們的中間體，用于治療與中樞神經系統中膽堿能傳遞缺陷有關的疾病的方法，它們的制備方法。
本發明的化合物具有下式I結構 其空間異構體或其混合物，及其藥用鹽，其中Z和Z1各自獨立地為H或F，條件是Z或Z1的至少一種為F；Q為 或
X為H、Br、Cl、F或CF3；Y為H，OH、(C1—6)烷基、—(CH2)mOR5、羥基(C1—6)烷基、(CH2)nNR6R6’、疊氮基、CN、CO2R4、COR6、SO3H、Br、Cl、F、NO2或—(CH2)n’SiR1’R2’R3’，條件是當Z和Z’都為F時，Y為H或F；R1、R2、R3、R1’、R2’和R3’各自獨立地為C1—10烷基或(CH2)n”芳基；R4為H、(C1—10)烷基、苯基、芐基或苯乙基；R5為H、(C1—10)烷基、芐基或苯乙基；R6和R6’獨立地為氫或C1—10烷基；m為整數0、1、2、3或4；及n、n’和n”各自獨立地為整數0、1或2。
本發明化合物用于治療對本發明化合物的乙酰膽堿酯酶抑制特性有反應的疾病患者，如治療退化性癡呆。
“(C1—6)烷基”和“(C1—10)烷基”指分別含1—6個碳原子和1—10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1—甲基丁基、2，2—二甲基丁基、2—甲基戊基、2，2—二甲基丙基、正己基等。與此相似，“(CH2)n”或“(CH2)m”代表直鏈或支鏈亞烷基鏈。
“羥基(C1—6)烷基”指帶有1—3個羥基取代基的(C1—6)烷基。優選僅在2位帶有一個羥基取代基(連結在直接與苯環相連的碳原子上)。
“Ts”或“甲苯磺酰基”指 甲苯磺酰基衍生物指 其中R為C1—6亞烷基。
“芳基”包括碳環和雜環殘基，其中最重要的是苯基、吡啶基、吲哚基、吲唑基、呋喃基和噻吩基；這些殘基包括它們的位置異構體，例如2—，3—，或4—吡啶基，2—或3—呋喃基和噻吩基，1—，2—或3—吲哚基或1—和3—吲唑基，以及呋喃基和噻吩基的二氫類似物和四氫類似物。“芳基”還包括稠合碳環殘基，如并環戊二烯基、茚基、萘基、薁基、庚搭烯基、苊基、芴基、Phenalenyl，菲基、蒽基，acephenanthrylenyl，醋蒽烯基、苯并菲基、芘基、基和并四苯基。“芳基”還包括其它雜環殘基，如2—或3—苯并[b]噻吩基，2—或3—萘并[2，3-b]噻吩基，2—或3—噻蒽基，2H—吡喃—3—(或4—或5—)基，1、異苯并呋喃基，2H—色烯—3—基，2—或3—氧硫雜蒽基，2—或3—吡咯基，4—或3—吡唑基、2—吡嗪基、2—嘧啶基、3—噠嗪基、2—中氮茚基，1—異氮茚基，4H—喹嗪—2—基，3—異喹啉基，2—喹啉基，1—(2，3—二氮雜萘)基，1，8—二氮雜萘基，2—喹喔啉基，2—喹唑啉基，3—肉啉基，2—喋啶基，4aH—咔唑—2—基，2—咔唑基，β—咔啉—3—基，3—菲啶基，2—吖啶基，2—啶基，1—吩嗪基，3—異噻唑基，2—吩噻嗪基，3—異噁唑基，2—吩噁嗪基，3—異苯并二氫吡喃基，7—苯并二氫吡喃基，2—吡咯啉—3—基，2—咪唑烷基，2—咪唑啉—4—基，2—吡唑烷基，3—吡唑啉—3—基，2—哌啶基，2—哌嗪基，1—二氫吲哚基，1—異二氫氮茚基，3—嗎啉基，苯并[h]異喹啉基，和苯并[b]呋喃基，包括其位置異構體，但雜環殘基不能直接從它們的氮原子連結。芳基可被一個、兩個或三個取代基取代或未取代，取代基獨立地選自C1—6烷基、鹵代烷基、烷氧基、硫代烷氧基、氨基烷基氨基、二烷基氨基、羥基、鹵素、巰基、硝基、甲酰基、羧基、烷氧羰基和氨基甲酰基。
R1、R2、R3、R1’、R2’和R3’各自獨立地選自C1—10烷基或(CH2)n”芳基，即，例如R1可為芐基，而R2為甲基，換句話說，R1、R2、R3、R1’、R2’或R3’不必是相同的殘基，雖然這也是可能的。
式I化合物的“立體異構體”是僅在其原子的空間取向上有區別的個體分子的所有異構體的總稱。它包括鏡象異構體(對映異構體)，幾何異構體(順/反)，具有一個以上手性中心的化合物的不互為鏡象的異構體(非對映異構體)，無論何種形式都適用于本發明化合物。
式I化合物的藥用鹽包括與無毒的有機或無機酸形成的鹽，酸例如為以下酸鹽酸、氫溴酸、磺酸、硫酸、磷酸、硝酸、馬來酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、琥珀酸、甲磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、肉桂酸、棕櫚酸、衣康酸、苯磺酸。
“患者”指溫血動物，如大鼠、小鼠、狗、貓、豚鼠、靈長目和人。“治療”患者指預防或緩解患者的疾病或狀態。
本文中所用的術語“退化性癡呆”指老年性癡呆、早老性癡呆、阿金森氏型退化性癡呆(包括阿金森氏病)，和其中有短期和長期記憶障礙的其他類型的進行性退化性器質性精神綜合癥。退化性癡呆可以是輕度的(影響工作和社會活動，但能夠獨立生活)，中度的(需要一定的監護)，或重度的(需要連續監護)。
短期記憶障礙是不能夠學習新的信息，例如，患者在五分鐘之后不能記住三件物品就可以證明。長期記憶障礙是不能記起在過去知道的信息，例如，可通過患者不能記起過去的個人信息如他們的出生地、地址、職業、昨天的發生的事情等，或不能記起公知的事實來指示。典型的是抽象思維障礙、判斷障礙、人性改變或高級皮層功能的其他障礙。
根據可變取代基的具體組合可用各種方法進行式I化合物的制備。下列反應路線僅說明制備這些化合物的一種途徑。可以使用其他類似化學反應和步驟，它們可以是本領域技術人員已知的反應。
路線A制備式II化合物 其中X＝X′或CF3；X′＝H，Br，Cl，或F；及R1，R2，R3，和Q如上文所定義 路線A(續)
所有取代基同前文所定義，除非另有說明。所有起始物或可從市場上得到，或本領域技術人員可容易地制得。Aa步A1→A2該反應涉及在一當量鎂存在下，在適當溶劑如乙醚或四氫呋喃中，于混合物回流溫度下，用ClSiR1R2R3處理4—溴—1—氟苯。甲硅烷基化衍生物ClSiR1R2R3從四氯化甲硅烷(SiCl4)用具有適當R1、R2和R3取代基的鹵化有機鎂衍生物相繼烷基化而得。例如，SiCl4與R1Mg鹵化物反應，產生R1SiCl3化合物，它與R2Mg鹵化物反應產生R1R2SiCl2化合物，后者與R3Mg鹵化物反應產生R1R2R3SiCl化合物。Ab步A2→A34—氟三烷基甲硅烷基苯化合物通過在-50℃與烷基鋰試劑反應轉化為其鋰鹽，這些中間體與兩當量適當酯(XCF2CO2R，R優選為乙基或甲基，X為任何適當的鹵原子)或酸的鋰鹽(XCF2CO2Li)反應，然后用氯化銨水溶液水解，生成目標產物。Ac步A3→A4優選用硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉在乙醇中還原，然后用氯化銨水溶液水解，將酮轉化為醇。Ad步A4→A5醇優選地在三乙胺存在下在如二氯甲烷的溶劑中用酰氯[ClCOR4]酯化。Ae步A2→A6按Ab步，鋰鹽中間體與二氧化碳反應，生成羧酸。Af步A6→A7
酸在三乙胺或N—甲基嗎啉存在下在四氫呋喃中與氯化甲酸異丁酯反應，形成混合酸酐。向此酸酐中加入等摩爾量的N1O—二甲基羥胺，生成二甲基異羥肟酸衍生物。Ag步A7→A8二甲基異羥肟酸衍生物優選用五氟乙基陰離子處理，轉化成五氟化酮，其中五氟乙基碘與甲基鋰→溴化鋰復合物在惰性溶劑(優選乙醚)中接觸，就地產生五氟乙基陰離子。用氯化銨水溶液進行水解。
本文隨后將引述路線A中步驟的下列組合Sa＝Ab＋Ac＋AdSb＝Ae＋Af＋Ag＋Ac＋Ad路線B式III化合物的制備 其中X＝X’或CF3；X’＝H，Br、Cl或F；YB＝OH、NH2、NR6R’6、NO2、N3、CN、SO3H、CO2R4、Br、Cl、F、或OR5。 *見路線DDf，Dg，Dh，Sa，borDf，Dg，Di，Sa，b路線B(續) 路線B(續) 路線B(續) Ba步B1(A6)→B2羧酸A6與過量的亞硫酰氯在回流溫度下反應，產生酰氯，后者與疊氮化鈉于0℃在丙酮—水中反應，產生酰基疊氮，其在苯或甲苯中于回流溫度下加熱，然后用鹽酸在回流溫度下處理產生胺鹽酸鹽B2。Bb步B2→B3將胺鹽酸鹽B2用氫氧化鈉水溶液轉化成其游離胺，然后在乙醚或四氫呋喃中于-60℃用兩當量的烷基鋰處理，再用兩當量的氯代三甲基甲硅烷處理，得到二(三甲基甲硅烷基)化胺B3。Ab步B3→B4→B5按前述的Ab步和Ac步將B3轉化為B4，再轉化為B5。Ad’步B5→B6按照Ad步中所述步驟，生成的酯用鹽酸當量溶液處理。Bc步B6→B7和B17→B18當YB＝Cl、CN或N3時二胺鹽酸鹽(B6和B17)在水中用亞硝酸鈉處理產生重氮鹽，后者與氯化亞銅加熱產生氯代衍生物，或用氰化亞銅處理產生腈衍生物，或用疊氮化鈉處理產生疊氮化物。
當YB＝Br時用碳酸氫鈉水溶液將胺鹽酸鹽(B6和B17)轉化為其游離胺。將游離胺溶解在氫溴酸水溶液中，用亞硝酸鈉處理，再用銅粉處理，產生溴化衍生物。
當YB＝F或NO2時用碳酸氫鈉水溶液將胺鹽酸鹽(B6和B17)轉化為其游離胺。游離胺溶解在氟硼酸水溶液中，用亞硝酸鈉處理。過濾并干燥疊氮氟硼酸鹽，加熱產生氟代衍生物，或在銅粉存在下用亞硝酸鈉處理產生硝基衍生物。
當YB＝OH時，將胺鹽酸鹽(B6和B7)轉化成其游離胺后，將胺溶解在硫酸水溶液中，用亞硝酸鈉重氮化，加熱產生酚衍生物。
當YB＝SO3H時胺鹽酸鹽轉化為其游離胺后，胺溶解在硫酸和磷酸的混合物水溶液中，用亞硝酸鈉重氮化，用二氧化硫處理。將反應混合物傾在硫酸亞鐵和銅粉上，產生亞磺酸。Bd步B7→B8和B18→B19酯B7和B18用氫氧化鋰在二甲氧基乙烷水溶液中水解，產生醇B8和B19Be步B8→B9和B19→B20醇B8和B19用重鉻酸吡啶鎓鹽或在二氯甲烷中用Dess-Martinperiodinane氧化劑或用Swern反應氧化，產生酮B9和B20。Ab’、Ac’和Ag’步B3→B10；B4→B11；及B13→B14使用前述的Ab、Ac或Ag步驟，只是用鹽酸當量溶液進行水解。Bf步B8或B19→B21苯酚衍生物B8或B19用氫氧化鈉或鉀或碳酸鈉或鉀在水或丙酮中轉化為其鈉或鉀鹽，并與烷基溴或烷基碘反應，產生C1—6烷氧基衍生物。Bg步B8或B19→B23腈衍生物在鹽酸水溶液中加熱產生酸(R4＝H)，或用干燥氯化氫飽和的醇處理再用碳酸氫鈉水溶液處理產生酯(R4不為H)。
路線C制備式IV化合物 Ca步C1(A2)→C2按照Ab步所描述的步驟，鋰鹽用氯代三取代甲硅烷處理，產生二—甲硅烷基化衍生物C2。Cb步C1→C4按照Ab步所述步驟，鋰鹽用多聚甲醛處理，產生芐醇衍生物C4。Cc步C4→C5芐醇用三溴化亞磷處理產生芐基溴衍生物C5。
Cd步C1→C8按照Ab步所述步驟，鋰鹽用環氧乙烷處理，產生苯乙醇衍生物C8。
其余反應是使用前述的步驟。
路線D制備式V化合物 YD＝(C1—6)烷基、COR6、羥基(C1—6)烷基、(CH2)nNR6R6’、或(CH2)mOR5。Ts＝甲苯磺酰基和其衍生物。R＝(C1—6)烷基。路線D(續) 路線D(續) R為H或(C1—10)烷基Da步D1＝A2→D2或D11按Ab步中所述步驟，鋰鹽用多聚甲醛或醛或酮處理，產生芐醇衍生物D2或D11。D1步D2→D3和D11→D14芐醇衍生物D2或D11用對甲苯磺酰氯在吡啶中于0℃下處理，生成甲苯磺酰基衍生物D3或D14。Dc步D3→D4和D14→D15甲苯磺酰基衍生物用鋰鋁氫在二正丁基醚中還原，生成烷基衍生物D4或D15。Dc’步或者，通過A2的鋰鹽(按Ab步中所述來制備)與未取代的烷基溴化物或碘化物反應，也可以制得不分支的烷基衍生物D4。Dd步D2→D6芐醇衍生物D2在等摩爾量的偶氮二羧酸二乙酯和三苯膦存在下在四氫呋喃中與鄰苯二甲酰亞胺反應，產生鄰苯二甲酰亞胺衍生物，后者再在乙醇或甲醇中用水合肼處理，產生胺衍生物D6。De步D11→D12芐醇衍生物D11與三甲基鋁一起加熱生成烷基衍生物D12。Df步D6→D19胺衍生物D6與二碳酸二叔丁酯與一當量三乙胺在二氯甲烷中反應，產生N—Boc衍生物D19。Dg步D19→D20N—Boc衍生物D19與一當量氫化鈉在四氫呋喃中反應。鈉鹽中間體與R6的溴代或碘代衍生物反應，然后用鹽酸水溶液水解。中和水相后，胺衍生物D20被純化為其游離堿形式。Dh步D20→D22按照Bb步，胺衍生物D20用一當量烷基鋰試劑處理，再用一當量氯代三甲基甲硅烷處理，生成N—三甲基甲硅烷基胺衍生物D22。Di步D20→D21按照Dg步，胺衍生物D20用一當量氫化鈉和一當量R6的溴代或碘代衍生物處理，然后用水水解，制得胺衍生物D21。Dj步D10(D18)→D24和D27→D28甲基芐基醚衍生物D9(D17)或D27用三氟化硼或三甲基甲硅烷基碘在二氯甲烷中處理，生成芐醇衍生物D24或D28。
在此路線中定義的其它沒有具體描述的步驟是在前文中描述過的。
路線E1制備式VI的化合物 Ca步，使用路線C中描述的相同反應，但使用此路線中所示的起始物。Sa、Sb步使用路線E1中所示起始物，反應如路線A中所述。
路線E2制備式VII化合物 所有反應如前文所定義，使用以上所示的化合物。
路線E3制備式VIII化合物 YE3＝C1—6烷基，COR4，羥基烷基，氨基烷基，烷氧基烷基，N—烷基氨基烷基，或N，N—二烷基氨基烷基；Ts＝甲苯磺酰基或甲苯磺酰基衍生物，R＝C1—6烷基。 YE3＝R4(CO)，羥基(C1—6)烷基，(CH2)nR6R6’；R＝H或(C1—10)烷基，Ts＝甲苯磺酰基或甲苯磺酰基衍生物，n＝0、1或2Ea步4—氟—1—溴苯與一當量的鎂在乙醚或四氫呋喃中反應。向此格氏中間體中加入多聚甲醛或醛或酮，產生芐醇衍生物。
路線H制備式IX化合物 其中YH＝OH，NH2，NR6R′6，NO2，N3，CN，SO3H，CO2R4，Br，Cl，F，或OR5； 路線J制備式X化合物 其中YJ＝H或F. Ja步2，4—二氟—1—溴苯或2，4，5—三氟—1—溴苯在-78℃乙醚或四氫呋喃中用一當量烷基理試劑處理。鋰鹽中間體于-50℃與氯代三取代的甲硅烷反應，產生相應的甲硅烷基化衍生物。Sa，Sb步反應如前文所述，使用路線J中的化合物。
實施例12，2，2—三氟—1—(3—三甲基甲硅烷基—6—氟)苯基—乙酮 A步4—三甲基甲硅烷基—1—氟苯將含17.5g(100mmol)4—溴—1—氟苯10.86g(100mmol)氯代三甲基甲硅烷和100ml四氫呋喃的溶液1.5小時內滴加到在50ml四氫呋喃中回流的2.43g(100mg—原子)鎂中。反應混合物回流18小時后，冷卻至0℃，加入100ml 3N HCl水解。分離有機層，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，濃縮。蒸餾4—三甲基甲硅烷基—1—氟苯，得到13.45g(80％)；b.p.64-65℃/15mmHg。B步2，2，2—三氟—1—(3—三甲基甲硅烷基—6—氟)苯基—乙酮向含8.40g(50mmol)4—三甲基甲硅烷基—1—氟苯和50ml四氫呋喃的溶液中-50℃下滴加33.33ml(50mmol)的1.5M正丁基鋰/己烷。攪拌反應混合物2小時，然后冷卻至-78℃。再滴加含14.20g三氟乙酸乙酯(100mmol)和40ml四氫呋喃的溶液，-78℃攪拌反應混合物1小時。撤去冷浴，溫度升至0℃，加入100ml 3NHCl。分出有機層，用鹽水洗，MgSO4干燥，濃縮。在硅膠上層析(2％乙酸乙酯/石油醚)，然后蒸餾得到1.87g(14％)標題化合物；b.p.120℃/14mmHg。
實施例22，2，2—三氟—1—(3—三甲基甲硅烷基—6—氟)苯基—乙醇 向含0.67g(2.55mmol)2，2，2-三氟—1—(3—三甲基甲硅烷基—6—氟)苯基—乙酮和5ml乙醇的0℃溶液中加入0.97g(2.55mmol)硼氫化鈉。室溫下攪拌反應混合物1小時，冷卻至0℃，用30ml水中的1.64g(30.65mmol)氯化銨水解。用乙醚萃取粗品(2×30ml)。有機層用鹽水洗兩次，用MgSO4干燥，濃縮。在硅膠上層析(5％乙酸乙酯/石油醚)，然后蒸餾，得到0.54g(80％)標題化合物；b.p.145℃/19mmHg。
實施例32，2，2—三氟—1—(2—氟—5—二甲基乙基甲硅烷基)苯基—乙酮 A步4—二甲基乙基甲硅烷基—1—氟苯按照實施例1的A步中所述步驟，得到了標題化合物，收率37％；b.p.85-87℃/17mmHg。B步2，2，2—三氟—1—(2—氟—5—二甲基乙基甲硅烷基)苯基—乙酮按照實施例1的B步中所述步驟，得到標題化合物，收率為19％；b.p.135℃/14mmHg。
實施例42，2，2—三氟—1—(2—氟—3—三甲基甲硅烷基)苯基—乙酮 A步2—三甲基甲硅烷基—1—氟苯向含有4.8g(50mmol)的氟苯和50ml四氫呋喃的-50℃溶液中滴加37.60ml(50mmol)的1.33M正丁基鋰/己烷。攪拌反應混合物6小時同時溫度保持在-40℃—-50℃之間，向此溶液中加入10ml四氫呋喃中的5.43g(50mmol)氯代三甲基甲硅烷。于-50℃攪拌反應混合物3小時，室溫攪拌15小時，用50ml水中的5.35g(100mmol)氯化胺水解。分出有機層，用鹽水洗，用硫酸鎂干燥并濃縮，真空蒸餾粗品得到0.37g(3％)；b.p.42℃/15mmHg。B步2，2，2—三氟—1—(2—氟—3—三甲基甲硅烷)苯基—乙酮向含有0.37g(1.6mmol)的2—三甲基甲硅烷基—1—氟苯和3.5ml(1.6mmol)四氫呋喃的溶液加入3.5ml(1.6mmol)1.6M的正丁基鋰/己烷。于-50℃攪拌反應混合物6小時，冷卻至-78℃，加入2ml四氫呋喃中的0.23g(1.6mmol)三氟乙酸乙酯。于-78℃攪拌反應混合物1小時，室溫攪拌15小時，用5ml1N鹽酸水解。分出有機層，用鹽水洗，用MgSO4干燥并濃縮。在硅膠上層析(5％的乙酸乙酯/石油醚)，得到0.12g(28％)的標題化合物。
實施例52，2，2—三氟—1—(2，6—二氟—3—三甲基甲硅烷基)苯基—乙酮 A步2，4—二氟—1—三甲基甲硅烷基苯向含有5.8g(30mmol)的2，4—二氟—1—溴苯和40ml四氫呋喃的溶液中于-78℃滴加20ml(30mmol)1.5M的正丁基鋰/己烷。于-78℃攪拌反應混合物10分鐘，然后滴加15ml四氫呋喃中的3.26g(30mmol)氯代三甲基甲硅烷的溶液，在-60℃至-50℃之間攪拌反應混合物7小時。加入30ml水中的4.8g(900mmol)氯化胺。分離有機層，用鹽水洗，MgSO4干燥并濃縮。蒸餾純化標題化合物。B步2，2，2—三氟—1—(2，6—二氟—3—三甲基甲硅烷基)苯基—乙酮如實施例4的B步中所述那樣制備標題化合物，蒸餾純化。
實施例62，2，2—三氟—l—(2—氟—3—甲氧甲基—5—三甲基甲硅烷基)苯基—乙酮 A步2—羥甲基—5—三甲基甲硅烷基—1—氟苯向含有3.36g(20mmol)4—氟—1—三甲基甲硅烷基苯和20ml四氫呋喃的-50℃溶液中滴加1.33ml(20mmol)1，5M正丁基鋰/己烷。攪拌反應混合物6小時，同時保持溫度在-50℃到-60℃之間。向此溶液中-78℃下分批加入1.20g(40mmol)多聚甲醛。于-78℃攪拌反應混合物1小時，室溫下攪拌15小時，用20ml 3N HCl水解。分離有機層，用鹽水洗，MgSO4上干燥，并濃縮。蒸餾純化標題化合物。B步2—甲氧甲基—5—三甲基甲硅烷基—1—氟苯將1.98g(10mmol)2—羥甲基—5—三甲基甲硅烷基—1—氟苯的四氫呋喃(10ml)溶液于0℃滴加到0.24g(10mmol)氫化鈉和10ml THF的混合物中。室溫下攪拌反應混合物3小時，冷卻至0℃。滴加1.42g(10mmol)碘甲烷的THF(10ml)溶液，室溫下攪拌反應混合物15小時。加入1.60g(30mmol)氯化銨的水(10ml)溶液，分離有機層，用鹽水洗，MgSO4上干燥，濃縮。蒸餾純化標題化合物。C步2，2，2—三氟—1—(2—氟—3—甲氧甲基—5—三甲基甲硅烷基)苯基—乙酮按實施例4B步中所述制備標題化合物。
實施例72，2，2—三氟—1—(2—氟—3—羥甲基—5—三甲基甲硅烷基)苯基—乙酮 向1.54g(5mmol)2，2，2—三氟—1—(2—氟—3—甲氧甲基—5—三甲基甲硅烷基)苯基—乙酮的二氯甲烷(10ml)溶液中，于-78℃滴加5ml(5mmol)1M的三溴化硼/二氯甲烷。撤去冷卻浴，在室溫下攪拌反應混合物1小時。然后滴加2ml甲醇，再滴加10ml水。分離在機層，用鹽水洗，MgSO4上干燥，濃縮。用異丙醇重結晶標題化合物。
實施例82，2，2—三氟—1—(2—氟—3—正丁基—5—三甲基甲硅烷基)苯基—乙酮 A步2—正丁基—4—三甲基甲硅烷基—1—氟苯向3.36g(20mmol)4—氟—1—三甲基甲硅烷基苯的四氫呋喃(20ml)溶液中，于-50℃滴加13.33ml(20mmol)的1.5M的正丁基鋰/己烷。在-40℃至-50℃之間攪拌反應混合物4小時，然后滴加10ml四氫呋喃中的3.68g(20mmol)1—碘丁烷。于-40℃至-50℃之間攪拌反應混合物4小時，撤去冷浴滴加20ml 1N鹽酸。分離有機層，用鹽水洗，用MgSO4干燥并濃縮，蒸餾純化標題化合物。B步2，2，2—三氟—1—(2—氟—3—正丁基—5—三甲基甲硅烷基)苯基—乙酮按照實施例4的B步中所述方法制備標題化合物。
實施例92，2，2—三氟—1—(2—氟—3—氨基—5—三甲基甲硅烷基)苯基—乙酮鹽酸鹽 A步2—氟—5—三甲基甲硅烷基—苯甲酸向8.4g(50mmol)4—氟—1—三甲基甲硅烷基苯的THF(50ml)溶液中于-60℃滴加31.25ml(50mmol)1.6M正丁基鋰/己烷，于-50℃到-60℃間攪拌反應混合物6小時。用過量二氧化碳處理反應混合物，去除冷浴，滴加50ml水。減壓除去THF，用30ml正己烷萃取水溶液兩次。用20ml 6N HCl酸化水層，用50ml乙酸乙酯萃取2次。合并有機層，用鹽水洗，用MgSO4干燥，濃縮。用異丙醇重結晶標題化合物。B步2—氟—5—三甲基甲硅烷基—苯胺2.12g(10mmol)2—氟—5—三甲基甲硅烷基—苯甲酸和1.78g(15mmol)亞硫酰氯的混合物于60℃加熱2小時。減壓除去氣體和過量的亞硫酰氯。向溶于10ml丙酮的粗品中滴加10ml水中的6.5g(10mmol)疊氮化鈉，于0℃攪拌1小時。減壓除去丙酮，用乙酸乙酯萃取酰基疊氮化物。用MgSO4干燥有機層，減壓除去乙酸乙酯。向酰基疊氮化物中加入20ml苯，回流反應混合物30分鐘。冷卻此溶液至0℃，加入10ml濃鹽酸，加熱回流該混合物30分鐘。減壓除去苯和水，從異丙醇中重結晶此鹽酸鹽。向溶于10ml水中的鹽中加入10ml 1N氫氧化鈉，用乙酸乙酯萃取水性混合物。有機層用鹽水洗，用MgSO4干燥，濃縮，得到純的2—氟—5—三甲基甲硅烷基—苯胺。C步2—氟—5—三甲基甲硅烷基—N，N—雙(三甲基甲硅烷基)苯胺向0.91g(5mmol)2—氟—5—三甲基甲硅烷基—苯胺的THF(10ml)溶液中于0℃滴加6.67ml(10mmol)1.5M正丁基鋰/己烷，10分鐘后滴加10ml THF中的1.08g(10mmol)氯代三甲基甲硅烷。除去冷卻溶，回流下攪拌1小時。減壓除去溶劑，蒸餾純化標題化合物。D步2，2，2—三氟—1—(2—氟—3—氨基—5—三甲基甲硅烷基)苯基—乙酮鹽酸鹽向0.98g(3mmol)2—氟—5—三甲基甲硅烷基—N，N—(雙三甲基甲硅烷基)苯胺的6ml THF溶液中，于-60℃滴加2ml(3mmol)1.5M正丁基鋰/己烷。于-50℃到-60℃間攪拌反應混合物6小時，冷卻至-78℃，滴加0.85g(6mmol)三氟乙酸乙酯的THF(6ml)溶液。-78℃攪拌反應混合物1小時，室溫下攪拌15小時，用10ml 3N HCl水解。減壓除去有機溶劑。水層用乙醚萃取2次，用10ml 6N氫氧化鈉堿化，用乙酸乙酯萃取2次。合并乙酸乙酯層，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，濃縮。將粗品溶解在乙醚中，用HCl乙醚飽和溶液處理，過濾鹽酸鹽，從異丙醇中重結晶。
現已確認阿金森氏病和其它老年性退化性疾病如老年性癡呆的特征在于大腦皮層中膽堿乙酰轉移酶的選擇性喪失，此酶負責乙酰膽堿的生物合成。在記憶障礙或癡呆與膽堿能傳遞減少之間還存在良好的相關性。因此，阿金森氏病和老年性癡呆的癥狀至少部分歸因于中樞神經系統中膽堿能傳遞的損害。支持這些結論的是，阻止乙酰膽堿分解代謝的化合物如毒扁豆堿和1，2，3，4—四氫—9—氨基吖啶(THA)已發現在阿金森氏病和其它老年性退化性疾病的治療中有一定作用。事實上，已認識到認識功能的改善程度與乙酰膽堿酯酶的抑制程度密切相關。
本發明化合物在治療對乙酰膽堿酯酶的抑制有反應的其它疾病中有作用，如肌無力(J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry，46(10)1983，929—935，Neurology 42(6)1992，1153-1156]、對有機磷中毒的解毒劑[見USP No.5，171，750，Int.J.Clin.Pharmacol，Ther，Toxical.27(8)1989，367—387]、和青光眼(Arch.Clin.Exp.ophthalmol，229(3)，1991，252-253)。
式I化合物是能夠抑制乙酰膽堿酯酶的藥理活性物質，這可在標準的體外和體內生物試驗中得到證明。實際上，基于標準的實驗室試驗，表明式I化合物是在用于治療阿金森氏病和老年性癡呆中優于現有技術(特別是毒扁豆堿)的強的選擇性半不可逆的乙酰膽堿酯酶抑制劑。一般，對于優選化合物，在約0.01mg到5mg/kg體重的劑量范圍內，這些化合物將發揮其乙酰膽堿酯酶抑制特性。
對于藥理應用，式I化合物優選以其藥用酸加成鹽的形式給藥。當然化合物的有效劑量將根據所用每個化合物的效力、所要治療疾病的嚴重性和性質、要治療的特定患者而變化。一般，以約0.01mg到約20mg/kg體重/天的劑量，化合物系統給藥可得到有效的結果。應以較低劑量開始治療。隨后可以固體劑型如膠囊、片劑、或粉劑，或以液態形式如溶液或懸液口服給藥。這些化合物還可以無菌溶液或懸液的形式經腸外注射。
在本發明的方法的實施中，優選將活性成分摻入到含有藥用載體的組合物中，其中含有約5％到90％(重量)的本發明化合物或其藥用鹽。“藥用載體”指用于配制給動物內服的藥物活性化合物的已知藥用賦形劑，它們在使用條件下是基本無毒和非致酶的。可以用制備片劑、膠囊、酏劑、糖漿、乳劑、分散體和可濕性及起泡沫的粉劑的已知技術制備此組合物，它可含有已知在制備特定類型組合物中有用的適當賦形劑。
優選的給藥途徑是口服給藥。為口服給藥，可將式I化合物配制成固態或液態制劑如膠囊、丸劑、片劑、錠劑、糖錠、熔化物、粉劑、溶液、懸劑、或乳劑。固體單位劑量形式可以是膠囊，它可以是普通的硬殼或較殼明膠型，其中含有例如表面活性劑、潤滑劑、和惰性填充劑如乳糖、蔗糖、磷酸鈣和玉米淀粉。
在另一實施方案中，本發明化合物可與常規的片基如乳糖、蔗糖、和玉米淀粉一起壓片，加之粘合劑如阿拉伯膠、玉米淀粉、或明膠；用于在給藥后或助片劑破裂和溶解的崩解劑如馬鈴薯淀粉、藻酸、玉米淀粉、和瓜耳膠；用于提高片劑顆粒的流動性防止片劑材料粘附在片劑沖模和沖床上的潤滑劑，如滑石粉、硬脂酸、或硬脂酸鎂、鈣或鋅；和用于提高片劑的美學性質使它們對病人更易接受的顏料，著色劑和調味劑。用于口服液態劑型的適當賦形劑包括水和醇如乙醇、苯甲醇、和聚乙烯醇，添加或不添加藥用表面活性劑、懸浮劑、或浮化劑。
本發明式I化合物還可腸外給藥，即皮下、靜脈內、肌內、或腹膜內，以生理可接受的稀釋劑中的化合物的可注射劑型給藥，其中還含有藥用載體，可為無菌液體或液體混合物如水、鹽水、葡萄糖水溶液和有關的糖溶液，醇如乙醇、異丙醇、或十六烷醇，二醇如丙二醇或聚乙二醇，甘油縮酮如2，2—二甲基—1，3—二氧戊環—4—甲醇，醚如聚乙二醇400，油，脂脂酸，脂肪酸酯或甘油酯，或乙酰化脂肪酸甘油酯，加或不加藥學上可接受的表面活性劑如皂或洗滌劑，懸浮劑如果膠、carbomers、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、或羧甲基纖維素，或乳化劑和其它藥學上可接受的添加劑。可用于本發明的腸外制劑的油的實例為那些來自石油、動物、植物、或合成的油，例如花生油、豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄欖油、石油、和礦物油。適當的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、和異硬脂酸。適合的脂肪酸酯例如為油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。適宜的皂包括脂肪酸堿金堿鹽，銨鹽和三乙醇胺鹽，適宜的洗滌劑包括陽離子洗滌劑如二甲基二烷基鹵化銨、烷基吡啶鎓鹵化物；陰離子洗滌劑如烷基、芳基、和烯屬磺酸鹽，烷基、烯屬、醚、和單甘油酯硫酸鹽、和磺基琥珀酸鹽；非離子洗滌劑如脂肪胺氧化物，脂肪酸烷醇酰胺，和聚氧亞乙基聚亞丙亞共聚物；和兩性洗滌劑如β—氨基丙酸烷基酯、和2—烷基咪唑啉季銨鹽，及其混合物。本發明的腸外用組合物一般在溶液中含有約0.5到約25％(重量)的式I化合物。最了還使用防腐劑和緩沖劑。為了將注射位點的刺激至最小或將其消除，這種組合物可含有親水—親脂平衡值(HLB)為約12到約17的非離子表面活性劑。在這種制劑中此表面活性劑的量為約5％到約15％(重量)。這種表面活性劑可以是具有以上HLB值的單一成分或兩種或多種成分的具有所需HLB的混合物。用于腸外用制劑的表面活性劑的實例是聚乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯類，例如脫水山梨醇單油酸酯和環氧乙烷與一疏水基的高分子量加合物，通過環氧丙烷與丙二醇縮合而成。
本發明化合物還可以表皮給藥。這可通過簡單地制備所需化合物的溶液來進行，優選用已知促進透皮吸收的溶劑如乙醇或二甲基亞砜(DMSO)加或不加其他賦形劑來制備溶液。優選的表皮給藥使用貯器和多孔膜型的藥包或具有固體基質變化的藥包來進行。
一些適宜的透皮裝置描述在美國專利3,742,951、3,797,494、3,996,934和4,031,894中。這些裝置一般含有限定其一個外表面的背襯、一個可透過活性藥物的限定另一個表面的粘性層和置于外表面間的含有活性藥物的至少一個貯器。或者，活性藥物包含在分布于整個可透性粘性層中的許多微膠囊中。天論那種情形，活性藥物從貯器或微膠囊通過一膜連續地運送至可透過活性藥物的粘性層，后者與患者的皮膚或粘膜接觸。如果活性藥物透過皮膚被吸收，則可控制的和預定流速的活性藥物施用于患者。當用微膠囊時，包被劑還起到膜的作用。
將本發明化合物透皮給藥的另一裝置中，藥物活性化合物包含在基質中，它從基質中以欲期的逐步、恒定和可控制的速度釋放。基質對化合物通過擴散或微孔流的釋放是通透性的。釋放速度可以控制。這種系統不需要任何膜，見美國專利3,921,636中。在這些系統中至少有兩類釋放是可能的。當基質為非多孔性時發生擴散釋放。藥物活性化合物溶解在基質中并擴散透過基質本身。當藥物活性化合物在基質的小孔中通過液相運輸時，發生微孔流釋放。
象適于作為治療藥的大部分類別的化合物一樣，優選某些小類化合物及某些具體化合物。優選R1、R2和R3各自為甲基或乙基，或其混合。Y優選為氫、—(CH2)nOR5，其中R5為C1-10烷基(更優選甲基)，羥基(C1—6)烷基(更優選α—羥基C1—6烷基)，C1—4烷基，或—(CH2)NNR6R6’，其中N優選為零。Z優選為F。Q優選為C(O)或OH(OH)。Y優選為F。Z’優選為H。
權利要求
1.下式化合物 其空間異構體或其混合物，及其藥用鹽，其中Z和Z’各自獨立地為H或F，條件是Z或Z’的至少一種為F；Q為 或 X為H、Br、Cl、F或CF3；Y為H、OH、(C1—6)烷基、—(CH2)mOR5、羥基(C1—6)烷基、—(CH2)nNR6R6’、疊氮基、CN、CO2R4、COR6、SO3H、Br、Cl、F、NO2或—(CH2)nSiR1’R2’R3’，條件是當Z和Z’都為F時，Y為H或F；R1、R2、R3、R1’、R2’和R3’各自獨立地為C1—10烷基或(CH2)n”芳基；R4為H、(C1—10)烷基、苯基、芐基或苯乙基；R5為H、(C1—10)烷基、芐基或苯乙基；R6和R6’獨立地為氫或C1—10烷基；m為整數0、1、2、3或4；及n、n’和n”各自獨立地為整數0、1或2。
2.權利要求1的化合物，其中R1、R2、R3、R1’、R2’和R3’各自存在時都為甲基。
3.權利要求1的化合物，其中Z為F。
4.權利要求1的化合物，其中Z’為H。
5.權利要求1的化合物，其中Q為C(O)或CH(OH)。
6.權利要求1的化合物，其中化合物為2，2，2—三氟—1—(3—三甲基甲硅烷基—6—氟)苯基—乙酮；2，2，2—三氟—1—(3—三甲基甲硅烷基—6—氟)苯基—乙醇；2，2，2—三氟—1—(2—氟—5—二甲基乙基甲硅烷基)苯基—乙酮；2，2，2—三氟—1—(2—氟—3—三甲基甲硅烷基)苯基—乙酮；2，2，2—三氟—1—(2，6—二氟—3—三甲基甲硅烷基)苯基—乙酮；2，2，2—三氟—1—(2—氟—3—甲氧基甲基—5—三甲基甲硅烷基)苯基—乙酮；2，2，2—三氟—1—(2—氟—3—羥基甲基—5—三甲基甲硅烷基)苯基—乙酮；2，2，2—三氟—1—(2—氟—3—正丁基—5—三甲基甲硅烷基)苯基—乙酮；或2，2，2—三氟—1—(2—氟—3—氨基—5—三甲基甲硅烷基)苯基—乙酮鹽酸鹽。
7.權利要求1的化合物，其用作藥物活性化合物。
8.權利要求1的化合物，其用于治療退化性癡呆癥。
9.權利要求1的化合物的用途，此化合物與藥用載體任意結合用于制備治療退化性癡呆癥的藥物組合物。
10.下式化合物，其空間異構體或混合物、和其藥用鹽的制備方法 其中Q為 或 X’為H、Br、Cl、或F；R1、R2和R3各自獨立地為C1—10烷基或(CH2)n”芳基；R4為H、C1—10烷基、苯基、芐基或苯乙基；m為整數0、1、2、3或4；及n”為整數0、1或2；該方法包括將4—氟三烷基甲硅烷基苯基化合物 轉化為鋰鹽，此反應物與酯XCF2CO2R結合，其中X為鹵素，R為C1—6烷基，或與酸的鋰鹽XCF2CO2Li結合，然后水解生成下式酮，其中X’為H、Br、Cl或F 此酮可水解為醇，隨后可用酰氯ClCOR4酯化。
全文摘要
公開了具有抗膽堿酯酶活性的氟代甲硅烷基化芳香化合物和用這些化合物治療退化性癡呆癥的方法。
文檔編號C07F7/12GK1117733SQ94191196
公開日1996年2月28日 申請日期1994年1月25日 優先權日1993年2月16日
發明者J-N·科勒德, J-M·霍恩思博格 申請人:默里爾多藥物公司