專利名稱：：喹啉衍生物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及除具有白三烯D4拮抗作用以外，還具有促凝血素A2拮抗作用，促凝血素A2合成酶阻礙作用等，作為抗過敏藥及抗炎癥藥有用的喹啉衍生物及其鹽。作為和本發明一樣具有白三烯D4拮抗作用、并且和本發明化合物有部分的類似結構的化合物，例如已知有5—[3—[3—(2—喹啉甲氧基)苯氧基]丙基]—1H—四唑(RG7152；J.Med.Chem.1990，33，1186)和5—[[2—[[4—(2—喹啉甲氧基)苯氧基]甲基]苯基]甲基]—1H—四唑(RG12525；]、Med、Chem.1990，33，1194)等。為開發具有強力白三烯D4拮抗作用而且除白三烯D4拮抗作用以外還有促凝血素A2，拮抗作用及，促凝血素合成酶阻害作用及，在臨床上有用的抗過敏藥及抗炎癥藥，本發明者進行了長年持久的研究，發現了在分子內具有二氫二苯并氧雜七環骨架的新喹啉衍生物能達到這個目的、完成了本發明。本發明用通式(I)表示喹啉衍生物及其鹽。[式中，R1表示可從如下基團中選擇鹵素原子、低級烷基、鹵代低級烷基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級烷硫基、及鹵代低級烷硫基，m表示0或1—4的整數。m是2—4的整數時，R1也可以不同。R2表示從如下基團中選出的基團鹵素原子、羥基、硝基、氰基、氨甲酰基、羧基、四唑—5—基、羧基或四唑—5—基取代的低級烷基或低級烷氧基或低級烷硫基及烷羰低級烷基，n是0或1—4的整數，當n是2—4的整數時，R2也可以不同。X表示氧原子、硫原子、亞甲基、＝CH—或＝N—O—。Y表示直鏈或支鏈的亞烷基。Z代表羧基、四唑—5—基、(四唑—5—基)氮基羰基、(四唑—5—基)羰基氨基、式—NH—CO—R3、式—NH—SO2—R3或式—CO—NH—SO2—R3(式中，R3也可以是被鹵族元素取代的低級烷基、或者是鹵素、低級烷基、鹵代低級烷基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、硝基、氰基、羧基或四唑—5—基取代的苯基)。P是0或1。表示單鍵或雙鍵]。上述通式(I)表示的化合物，式中的取代基R1可從如下各基團中選擇，a)鹵素原子，b)低級烷基、c)鹵代低級烷基、d)低級烷氧基、e)鹵代低級烷氧基、f)低級烷硫基、及g)鹵代低級烷硫基。R1是鹵素原子時，如氟、氯、溴、碘；R1是低級烷基時，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等C1～C4的烷基；R1是鹵代低級烷基時，如氟代甲基、二氟代甲基、三氟代甲基、三氯代甲基、2—氟代乙基、2—氯代乙基、2—溴代乙基、2，2，2—三氟代乙基、2—氟代丙基、3—氟代丙基、3—氯代丙基、3—溴代丙基、3—碘代丙基、4—氟代丁基、4—氯代丁基、4—溴代丁基、4—碘代丁基等鹵代C1～C4的烷基；R1是低級烷氧基時，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等C1～C4的烷氧基；R1是鹵代低級烷氧基時，如氟代甲氧基、二氟代甲氧基、三氟代甲氧基、2—氟代乙氧基、2—氯代乙氧基、2—溴代乙氧基、2，2，2—三氟代乙氧基、2—氟代丙氧基、3—氟代丙氧基、3—氯代丙氧基、3—溴代丙氧基、3—碘代丙氧基、4—氟代丁氧基、4—氯代丁氧基、4—溴代丁氧基、4—碘代丁氧基等鹵代C1～C4的烷氧基；R1是低級烷硫基時，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基等C1—C4的烷硫基；R1是鹵代低級烷硫基時，如氟代甲硫基、二氟代甲硫基、三氟代甲硫基、2—氟代乙硫基、2—氯代乙硫基、2—溴代乙硫基、2，2，2—三氟代乙硫基、2—氟代丙硫基、3—氟代丙硫基、3—氯代丙硫基、3—溴代丙硫基、3—碘代丙硫基、4—氟代丁硫基、4—氯代丁硫基、4—溴代丁硫基、4—碘代丁硫基等鹵代C1～C4的烷硫基。通式(I)中的R1一般優選氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、氟代甲基、二氟代甲基、三氟代甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、氟代甲氧基、二氟代甲氧基、三氟代甲氧基、2—氟代乙氧基、2，2，2—三氟代乙氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、氟代甲硫基、二氟代甲硫基及三氟代甲硫基，最優選氟原子、氯原子、甲基、乙基、二氟代甲基、三氟代甲基、甲氧基、乙氧基、二氟代甲氧基、三氟代甲氧基、2，2，2—三氟代乙氧基。m優選0、1或2。最優選1或2。上述通式(I)中的取代基R2是從如下基團中選擇的基團，a)鹵素原子、b)羥基、c)硝基、d)氰基、e)氨甲酰基、f)羧基、g)四唑—5—基、h)羧基或四唑—5—基取代的低級烷基或低級烷氧基或低級烷硫基、i)烷羰基低級烷基。R2是鹵素原子時，如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子；R2是低級烷基時，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等C1～C4的烷基；R2是低級烷氧基時，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等C1～C4的烷氧基；R2是低級烷硫基時，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基等C1～C4的烷硫基。R2是羧基取代的低級烷基時，如羧甲基、1—羧乙基、2—羧乙基、3—羧丙基、2—羧丙基、2—羧異丙基、4—羧丁基、3—羧丁基等C1～C4的羧烷基；R2是羧基取代的低級烷氧基時、如羧甲氧基、1—羧乙氧基、2—羧乙氧基、3—羧丙氧基、2—羧丙氧基、2—羧異丙氧基、4—羧丁氧基、3—羧丁氧基等C1～C4的羧烷氧基；R2是羧取代的低級烷硫基時，如羧甲硫基、1—羧乙硫基、2—羧乙硫基、3—羧丙硫基、2—羧丙硫基、2—羧異丙硫基、4—羧丁硫基、3—羧丁硫基等C1～C4的羧烷硫基。R2是四唑—5—基取代的低級烷基時，如(四唑—5—基)甲基、1—(四唑—5—基)乙基、2—(四唑—5—基)乙基、3—(四唑—5—基)丙基、2—(四唑—5—基)異丙基、4—(四唑—5—基)丁基、3—(四唑—5—基)丁基等四唑—5—基取代的C1～C4的烷基；R2是四唑—5—基取代的低級烷氧基時，如(四唑—5—基)甲氧基、1—(四唑—5—基)乙氧氧、2—(四唑—5—基)乙氧基、3—(四唑—5—基)丙氧基、2—(四唑—5—基)丙氧基、2—(四唑—5—基)異丙氧基、4—(四唑—5—基)丁氧基、3—(四唑—5—基)丁氧基等四唑—5—基取代的C1～C4的烷氧基；R2是四唑—5—基取代的低級烷硫基時，如(四唑—5—基)甲硫基、1—(四唑—5—基)乙硫基、2—(四唑—5—基)乙硫基、3—(四唑—5—基)丙硫基、2—(四唑—5—基)丙硫基、2—(四唑—5—基)異丙硫基、4—(四唑—5—基)丁硫基、3—(四唑—5—基)丁硫基等四唑—5—基取代的C1～C4的烷硫基。R2是烷羰基低級烷基時，如甲酰基甲基、乙酰基甲基、丙酰基甲基、丁酰基甲基、戊酰基甲基、己酰基甲基、庚酰基甲基、辛酰基甲基、壬酰基甲基、癸酰基甲基、2—甲酰基乙基、2—乙酰基乙基、2—丙酰基乙基、2—丁酰基乙基、2—戊酰基乙基、2—己酰基乙基、2—庚酰基乙基、2—辛酰基乙基、2—壬酰基乙基、2—癸酰基乙基、3—乙酰基丙基、4—乙酰基丁基等C1～C4的烷羰基C1～C4的烷基。通式(I)中的R2特別優選硝基、氰基、氨甲酰基、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、羧基、四唑—5—基、羧甲基、2—羧乙基、3—羧丙基、4—羧丁基、羧甲氧基、2—羧乙氧基、3—羧丙氧基、4—羧丁氧基、羧甲硫基、2—羧乙硫基、3—羧丙硫基、4—羧丁硫基、(四唑—5—基)甲基、2—(四唑—5—基)乙基、3—(四唑—5—基)丙基、4—(四唑—5—基)丁基、(四唑—5—基)甲氧基、2—(四唑—5—基)乙氧基、3—(四唑—5—基)丙氧基、4—(四唑—5—基)丁氧基、(四唑—5—基)甲硫基、2—(四唑—5—基)乙硫基、3—(四唑—5—基)丙硫基、4—(四唑—5—基)丁硫基、乙酰甲基、丙酰甲基、2—乙酰乙基、2—丙酰乙基、3—乙酰丙基。另外，在本發明中，通式(I)中的R2優選氰基、氨甲酰基、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、羧基、四唑—5—基、羧甲基、2—羧乙基、羧甲氧基、2—羧乙氧基、羧甲硫基、2—羧乙硫基、(四唑—5—基)甲基、2—(四唑—5—基)乙基、(四唑—5—基)甲氧基、2—(四唑—5—基)乙氧基、(四唑—5—基)甲硫基、2—(四唑—5—基)乙硫基、2—乙酰乙基、2—丙酰乙基。n優選0、1或2，最好是0或1。最優選的組合是R1是氯原子或氟原子，m是1或2，n是0或1。上述通式(I)中X優選氧原子、硫原子、亞甲基、式＝CH—或＝N—O—。在本發明中，X優選氧原子、硫原子、亞甲基、或＝CH—，最優選氧原子或硫原子。通式(I)中的主骨架二氫二苯并氧雜七環骨架(11位)和X之間的鍵為單鍵或雙鍵都可以，但一般是單鍵。上述通式(I)中Y是直鏈烷撐時，如甲撐、乙撐、丙撐、丁撐、戊撐、己撐、庚撐、辛撐、壬撐、癸撐等C1～C10的直鏈狀烷撐；Y是支鏈狀烷撐時，如1—甲基乙撐、2—甲基乙撐、1—甲基丙撐、2—甲基丙撐、3—甲基丙撐、1—甲基丁撐、2—甲基丁撐、3—甲基丁撐、4—甲基丁撐等C1～C10的支鏈狀烷撐。通式(I)中Y一般是甲撐、乙撐、丙撐、丁撐等C1～C4直鏈烷撐，還有1—甲基乙撐、2—甲基乙撐、1—甲基丙撐、2—甲基丙撐、3—甲基丙撐等C1～C4支鏈烷撐。在本發明中優選甲撐、乙撐、丙撐、1—甲基乙撐、2—甲基乙撐等C1～C3直鏈或支鏈烷撐。上述通式(I)中Z是羧基、四唑—5—基、(四唑—5—基)氨基羰基、(四唑—5—基)羰基氨基、以式—NH—CO—R3、或—NH—SO2—R3或式—CO—NH—SO2—R3表示的基團。上述通式(I)中R3作為取代基可以是鹵代的低級烷基、或鹵族元素、低級烷基、鹵代低級烷基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、硝基、氰基、羧基或四唑—5—基取代的苯基。上述R3是低級烷基時，如甲基、乙基、丙基、丁基等C1～C4烷基；R3是鹵代低級烷基時，如氟代甲基、二氟代甲基、三氟代甲基、三氯代甲基、2—氟代乙基、2—氯代乙基、2—溴代乙基、2，2，2—三氟代乙基、3—氟代丙基、3—氯代丙基、3—溴代丙基、3—碘代丙基、4—氟代丁基、4—氯代乙基、4—溴代丁基、4—碘代丁基等鹵代C1～C4烷基。苯基和R1一樣是被鹵素、C1～C4烷基、鹵代C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、鹵代C1～C4烷氧基、硝基、氰基、羧基、或四唑—5—基取代的苯基。通式(I)中Z一般是a)羧基、b)四唑—5—基、c)(四唑—5—基)氨基羰基、d)(四唑—5—基)羰基氨基、e)用式—NH—COR3表示的基團有乙酰胺基、丙酰胺基、三氟代乙酰胺基、三氯代乙酰胺基等鹵素取代的C1～C4烷羰基胺基、f)用式—NH—SO2—R3表示的基有甲磺酰胺基、乙磺酰胺基、三氟代甲磺酰胺基、三氯代甲磺酰胺基等鹵素取代的C1～C4的烷磺酰胺基；苯磺酰胺基、2、3或4—甲基苯磺酰胺基、2、3或4—氯苯磺酰胺基、4—羧基苯磺酰胺基、4—(四唑—5—基)苯磺酰胺基等C1～C4的烷基、鹵素、羧基、(四唑—5—基)取代的苯磺酰胺基、g)用式—CO—NH—SO2—R3表示的基有甲磺酰胺基羰基、三氟代甲磺酰胺基羰基、三氯代甲磺酰胺基羰基等鹵素取代的C1～C4烷基磺酰胺基羰基；苯磺酰胺基羰基、2、3或4—甲苯磺酰胺基羰基、2、3或4—氯代苯磺酰胺基羰基、4—羧基苯磺酰胺基羰基、4—(四唑—5—基)苯磺酰基羰基等被C1～C4烷基、鹵族元素、羧基、(四唑—5—基)取代的苯磺酰胺基羰基。通式(I)中Z優選羧基、四唑—5—基、三氟代乙酰胺基、三氟代甲磺酰胺基、苯磺酰胺基、2—甲苯磺酰胺基、4—羧基苯磺酰胺基、4—(四唑—5—基)苯磺酰胺基、三氟代甲磺酰胺基羰基、苯磺酰氨基羰基、2—甲苯磺酰胺基羰基、4—羧基苯磺酰胺基羰基、4—(四唑—5—基)苯磺酰胺基羰基。上述通式(I)中的P是0或1，優選是1。最優選的組合是X是氧原子或硫原子，Y是C1～C3的烷撐，P是1，Z是羧基或四唑—5—基。上述通式(I)中的R2及Z至少有一方含有羧基時，該羧基(—COOH)上的氫被保護基(如取代或非取代的C1～C4烷基)保護起來也可以。作為這樣的保護基有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基等C1～C4烷基；苯甲基、苯乙基等芳基C1～C4烷基；乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基等C1～C4烷酰氧(基)C1～C4烷基；1—(乙氧羰基氧基)乙基、1—(異丙氧羰基氧基)乙基等C1～C4烷氧羰基氧基C1～C4烷基；N，N—二甲基胺基羰基甲基等N，N—二取代的胺基羰基C1～C4烷基；N，N—二甲基胺基乙基等N，N二取代的胺基C1～C4烷基或者(5—甲基—2—氧代—1，3—二氧戊烯環—4—基)甲基等在生體內容易轉換成羧基的基。本發明中的化合物(I)必要時也可以是藥理上被允許的鹽。這些鹽有鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸的酸附加鹽；甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、枸櫞酸鹽等有機酸的酸鹽；或鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、錳鹽、鐵鹽、鋁鹽等羧酸的金屬鹽。本發明中的化合物(I)可以作為水合物存在。以下表1～表18例舉了本發明的化合物。上述表中被記載的化學式中R1、R2、X、Y、Z、m、m、P和上述的意思相同。當該表中的(R1)m或(R)n是7—C1時，m或n為1，7位被氯原子取代。該表中記載的“Tet”是四唑—5—基的略寫。本說明書中的“四唑—5—基”是如下所示的互變異構體。表1表2表3表4表5表6表7表8表9表10表11表12表13<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="658">No.(R1)m(R2)n-X-(Y)p-Z№.(R1)m(R2)n-X-(Y)p-Z2417-Cl7-CO-NH2-S-(CH2)2-COOH2517-Cl9-COOH-S-(CH2)2-COOH2427-Cl7-Tet-S-(CH2)2-COOH2527-Cl10-COOH-S-(CH2)2-COOH2437-Cl8-Tet-S-(CH2)2-COOH2537-Cl7-CH2-COOH-S-(CH2)2-COOH2447-Cl9-Tet-S-(CH2)2-COOH2547-Cl8-CH2-COOH-S-(CH2)2-COOH2457-Cl10-Tet-S-(CH2)2-COOH2557-Cl9-CH2-COOH-S-(CH2)2-COOH2467-Cl7-CH2-Tet-S-(CH2)2-COOH2567-Cl10-CH2-COOH-S-(CH2)2-COOH2477-Cl8-CH2-Tet-S-(CH2)2-COOH2577-Cl7-O-CH2COOH-S-(CH2)2-COOH2487-Cl9-CH2-Tet-S-(CH2)2-COOH2587-Cl8-O-CH2COOH-S-(CH2)2-COOH2497-Cl7-COOH-S-(CH2)2-COOH2597-Cl9-O-CH2COOH-S-(CH2)2-COOH2507-Cl8-COOH-S-(CH2)2-COOH2607-Cl8-S-CH2COOH-S-(CH2)2-COOH</table></tables>表14表15表16表17表18本發明的以通式(I)表示的化合物可通過以下反應過程A、B、C、D、E、F及G合成。〔反應過程A〕R4；H(1a)R4；低級烷基(1b)〔反應過程B〕〔反應過程C〕〔反應過程D〕或者〔反應過程E〕〔反應過程F〕〔反應過程G〕上記反應過程中記載的化學式中的R2、R3、X、Y、n及P和上述意思相同。Q是如下所示的基團。(R1和m和上述意思相同)，R4表示氫原子或C1～C4烷基。R5表示C1～C4烷基。Hal是氯、溴、碘等鹵素原子的簡寫。Z’和前記Z的意思相同，代表羧基、四唑—5—基(四唑—5—基)胺基羰基、(四唑—5—基)羰基胺基，式—NH—CO—R3、式—NH—SO2—R3、式—CO—NH—SO2—R3(R3和上述的意思相同)或式—CO—R6(R6是C1～C4的烷基)。反應過程A的工序1是將化合物(II)及1到10倍摩爾量的，優選1到2倍摩爾量的亞硫酰二氯在溶劑中或不使用溶劑反應合成化合物(III)的過程。使用的溶劑在本反應中如是不活性的則無特殊的限定，例如是二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等鹵代烴類；苯、甲苯等芳香族烴類；己烷、環己烷、庚烷等脂肪族烴類。反應溫度一般是0～100℃，優選0～30℃。反應時間因上述其他條件的不同而不同，但通常是5分鐘至10小時，最好是30分鐘至5小時。工序2是利用化合物(III)和1至10倍摩爾量的，優選1至5倍摩爾量的化合物(IV)在溶劑中，在堿性條件下合成化合物(Ia)或化合物(Ib)的過程。上記反應中使用的溶劑在本反應中如果是不活性的則無特殊的限制，一般使用N，N—二甲基甲酰胺、二甲亞砜、二甲替乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺等非質子性極性溶劑；二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷等鹵代烴類；丙酮、甲基乙基甲酮、甲基異丁基甲酮等酮類；乙腈等腈類；乙酸乙酯等酯類；乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷等醚類，最優選鹵代烴類、酮類、醚類。上述工序2中使用的堿例如有氫化鈉、氫化鋰等堿金屬氫化物；氨基鈉等堿金屬氨類；三乙胺、三丁胺、二異丙基乙基胺、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、4—二甲胺基吡啶等胺類；碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等堿金屬碳酸鹽。上述的堿優選上述的胺類。堿的使用量通常是化合物(III)的1至20倍摩爾量，最好是1至10倍摩爾量。反應溫度一般是0至150℃，最好是0至100℃。反應時間因上述其他條件的不同而不同。但通常是5分鐘至10小時，最好是30分鐘至5小時。化合物(Ia)是化合物(Ib)在酸性或堿性條件下，利用常法進行加水分解合成的。工序3是將化合物(II)和1至5倍摩爾量，最好1至2倍摩爾量的化合物(IVa)置于溶劑中，在脫水劑作催化劑時合成化合物(Ia)或(Ib)的過程。工序3中使用的溶劑在本反應中如果是不活性的則無特殊的限定，例如是二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷等鹵代烴類；甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇等醇類；二甲基甲酰胺、二甲亞砜、二甲替乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺等非質子性極性溶劑；乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷等醚類。上記溶劑最好是使用前記的鹵代烴類。工序3中使用的催化劑例如有鹽酸、硫酸、磷酸等無機酸類；甲磺酸、三氟乙酸等有機酸類；三氟硼—二乙基醚復合體、氯化鋁等路易斯酸類。催化劑的使用量相對化合物(II)而言，通常是1至100倍摩爾量，優選1至50倍摩爾量。反應溫度一般是0至100℃，最好是0至30℃。反應時間隨上述其他條件的變化而不同，但通常是5分鐘至10小時，最好是30分鐘至5小時。反應過程B工序4是利用化合物(III)及化合物(V)合成化合物(VI)的反應，在和反應過程A的工序2相同的反應條件下進行。工序5是利用化合物(VI)及1至10倍摩爾量的，最好是1至5倍摩爾量的迭氮化合物在溶劑中合成化合物(IC)的過程。工序5使用的迭氮化合物例如有迭氮化鈉、迭氮化鉀、迭氮化鋰等堿金屬選氮類；迭氮鈣、迭氮鎂等堿土金屬迭氮類；三(丁基)錫迭氮、三苯基錫迭氮等有機錫迭氮類。該反應的迭氮化合物除單獨使用外也可與如下化合物合用，如氯化鋁、氯化錫、氯化鋅、氯化鈦、三氟硼—二乙醚復合體等路易斯酸類；氯化銨、氯化四甲基銨等銨鹽類；甲磺酸、乙磺酸等磺酸類；氯化鋰等堿金屬氯化物類；三乙胺鹽酸鹽等銨鹽類。工序5中使用的溶劑，在本反應中如果是不活性物質則無特殊限定。例如可以是二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N—甲基吡咯烷酮、二甲替乙酰胺等非質子性極性溶劑；四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷等醚類；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；己烷、石油醚等脂肪族烴類。反應溫度一般0至200℃，最好是0至150℃。反應時間隨前記其他條件不同而不同。通常是1至72小時，最好是3至48小時。工序6是利用化合物(II)和化合物(Va)合成化合物(VI)的過程。此反應的反應條件和反應過程A的工序3的條件相同。工序7是利用通式(I)中的Z為羧基的化合物(Ia)的反應性衍生物與氨在溶劑中經過酰氨化反應合成化合物(VII)的過程。化合物(Ia)的反應性衍生物有化合物(Ia)的酸溴化物、酸氯化物等化合物(Ia)的酸鹵化物；化合物(Ia)及由咪唑、二甲基吡唑、三唑等得到的化合物(Ia)的活性化酰氮化合物；化合物(Ia)及由N—羥基琥珀酰亞胺、N—羥基鄰苯二甲酰亞胺、2，4，5—三氯苯酚、2—羥基喹啉等得到的化合物(Ia)的活性酯化物。作為化合物(Ia)的反應性衍生物的化合物(Ia)的酸鹵化物可通過常法制造，如可使上述化合物(Ia)與氯化亞硫酰、溴化亞硫酰、五氯化磷等鹵代化合物在不活性溶劑中反應合成。另外作為化合物(Ia)的反應性衍生物的化合物(Ia)的活性化酰氨化物可通過常法制得。如化合物(Ia)的三唑酰氨化物可通過上述化合物(Ia)與1，1’—羰基二咪唑在不活性的溶劑中反應合成得到。另外，作為化合物(Ia)的反應性衍生物化合物(Ia)的活性酯化物可通過常法制得，如將以上述化合物(Ia)表示的羧酸衍生物與N—羥基琥珀酰亞胺、N—羥基酞酰亞胺、2，4，5—三氯苯酚、2—羥基喹啉等羥基化合物類在不活性溶劑中，在二環己基酰二亞胺等縮合劑存在的條件下通過使其縮合來合成。工序7中的化合物(Ia)的反應性衍生物與氨的酰氨化反應中使用的溶劑在本反應中如是不活性的物質則無特殊的限定，例如可以是苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴；二乙醚、二噁烷、四氫呋喃等醚類；二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷等鹵代烴類；甲醇、乙醇等醇類；二甲基甲酰胺、二甲亞砜等非質子性極性溶劑及水。反應溫度一般是-80至150℃，最好是-50至100℃。反應時間隨上述其他條件不同而不同。通常是5分鐘至20小時，最好是30分鐘至10小時。工序8是利用化合物(VII)在溶劑中或無溶劑在脫水劑存在下,脫水合成化合物(VI)的過程。作為使用的脫水劑例如是五氧化磷、五氯化磷、氯氧化磷、氯溴化磷、氯化亞硫酰、醋酸酐、碳酰氯、氯甲酸乙酯、三苯基膦、二環己基酰二亞胺等。工序8中使用的溶劑在本反應中如果是不活性的物質則無特殊的限定，例如可以是二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳等鹵代烴類；二甲基甲酰胺等非質子性極性溶劑；四氫呋喃、二噁烷等醚類；吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶等胺類。反應溫度一般是0至250℃，最好是0至100℃。反應時間隨上述其他條件不同而不同。通常是5分鐘至10小時，最好是30分鐘至5小時。反應過程C中的工序9是利用化合物(III)和化合物(VIII)制得化合物(IX)的反應過程。此反應的條件和反應過程A的工序2的反應條件相同。工序10是利用化合物(IX)與1至10倍摩爾量的，最好是1至5倍摩爾量的化合物(X)在溶劑中，在堿存在下進行反應合成化合物(Id)的過程。工序10中使用的溶劑與反應過程A中的工序2中的相同，但優選鹵代烴類及非質子性極性溶劑。工序10中使用的堿和反應過程A的工序2中使用的堿相同。堿的使用量相對化合物(IX)而言，通常是1至10倍摩爾量，優選1至5倍摩爾量。工序10的反應中如果使用氨作為堿時，在無溶劑條件下也可進行。反應溫度為0至100℃，優選是0至50℃。反應時間隨上述其他條件不同而不同。但通常是5分鐘至10小時，最好是30分鐘至5小時。工序11是利用化合物(IX)及化合物(XI)生成化合物(Ie)的反應。反應溫度一般是-50至100℃，最好是-20至50℃。其他條件與反應過程C中工序10相同。工序12是利用化合物(II)和化合物(VIIIa)生成化合物(IX)的反應。反應在與反應過程A的工序3同樣的反應條件下進行。反應過程ID中工序13是利用化合物(Ia)與1至10倍摩爾量，最好是1至5倍摩爾量的化合物(XII)或化合物(XIII)在溶劑中、在縮合劑存在下進行反應合成化合物(If)或化合物(Ig)的過程。工序13使用的溶劑在本反應中如果是不活性的物質，則無特別限定，如苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷等醚類；二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷等鹵代烴類；二甲基甲酰胺、二甲亞砜等非質子性極性溶劑；乙腈等腈類；乙酸乙酯等酯類等。上述的溶劑中最優選鹵代烴類及非質子性極性溶劑。工序13中使用的縮合劑例如有二環己基酰二亞胺、1—乙基—3—(3—二甲胺基丙基)酰二亞胺鹽酸鹽、1，1’—羰基二咪唑、亞磷酸三烷、聚磷酸乙烷、氯氧化磷、三氯化磷、二苯基迭氮磷、二苯磷酸氯等。工序13的反應必要時需在堿性條件下進行，所用的堿有碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等堿金屬碳酸鹽；三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、4—二甲基氨基吡啶、N—甲基嗎啉等氨類。反應溫度一般是0至150℃，最好是0至100℃。反應時間隨上述其他條件不同而不同。但通常是10分鐘至72小時，最好是30分鐘至48小時。反應過程E中工序14是利用化合物(XIV)與1至20倍摩爾量，優選1至15倍摩爾量的羥胺基鹽酸鹽在溶劑中，在堿存在下進行反應生成化合物(XV)的過程。工序14中使用的溶劑在本反應中如果是不活性的物質則無特殊限定，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亞砜、六甲基磷酸三酰胺等非質子性極性溶煤；甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇丁醇等醇類。工序14中使用的堿有氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物；碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等堿金屬碳酸鹽；吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶等氨類，上述的堿優選氨類。反應溫度一般是20至300℃，最好是50至200℃。反應時間隨上述其他條件不同而不同。通常是15分鐘至72小時，最好是1至48小時。工序15是利用化合物(XV)與1至10倍摩爾量的，優選1至5倍摩爾量的化合物(XVI)在溶劑中，在堿存在下進行縮合反應合成化合物(Ih)。所用的溶劑與反應過程A中工序2中使用的相同，但最好是酮類及非質子性極性溶劑。工序15中使用的堿和反應過程A中工序2相同，但最好是堿金屬氫化物及堿金屬碳酸鹽。上述堿的使用量、反應溫度、反應時間等反應條件與反應過程A中工序2相同。反應過程F中工序16是利用化合物(XIV)與1至10倍摩爾量的，優選1至5倍摩爾量的化合物(XVII)的陰離子在溶劑中進行反應合成化合物(Ii)的過程。化合物(XVII)的陰離子是將化合物(XVII)用堿處理后生成的。上述陰離子生成反應中使用的堿有氫化鈉、氫化鋰等堿金屬氫化物；甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等堿金屬烷醇類；甲基鋰、丁基鋰等烷鋰類；氨基鈉、二異丙基鋰氨等金屬氨類。優選堿金屬氫化物。工序16中使用的溶劑在反應中如果是不活性的物質則無特別限定，如甲苯等芳香族烴類；四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷等醚類；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亞砜等非質子性極性溶劑，上述溶劑最好是醚類。化合物(XVII)的陰離子生成反應一般是在-50至100℃，最好是在-10至50℃范圍內進行。化合物(XVII)的陰離子與化合物(XIV)的反應溫度一般是0至300℃，最好是50至200℃。反應時間化合物(XVII)的陰離子生成反應是30分鐘至3小時,化合物(XIV)與化合物(XVII)的陰離子反應是30分鐘至48小時。工序17是利用化合物(Ii)在溶劑中，在催化劑存在下，通過氫接觸還原，合成化合物(Ij)的過程。工序17中使用的溶劑在本反應中如果是不活性物質則無特別限定，如甲醇、乙醇等醇類、二噁烷、四氫呋喃等醚類。上述溶劑最好是上述的醇類。工序17中使用的催化劑有鈀—碳、鉑黑、銠—碳。工序17的反應中氫分壓為1至10個大氣壓，最好是1至3個大氣壓。反應溫度是0至100℃，最好是20至80℃。反應時間隨前記其他條件不同而不同，但通常是15分鐘至10小時，最好是30分鐘至5小時。反應過程中工序18是利用化合物(II)與硫代乙酸生成化合物(XVIII)的過程。此反應條件和反應過程A中工序3相同。工序19是利用化合物(XVIII)在堿性條件下，用常法加水分解合成化合物(XIX)的過程。工序20是利用化合物(XIX)與化合物(XVI)反應生成化合物(I’)的過程。此反應條件和反應過程E的工序15相同。以通式(I)表示的化合物中的R2或Z作為含有四唑—5—基的基團的化合物，利用相應的氰化物通過和反應過程B的工序5相同的反應條件進行合成。化合物(I)的分子中含有的氰基、氨甲酰基、羧基及被保護的羧基根據下記式的常法相互轉換。(W表示上述的保護基)另外，該相互轉換反應中，從羧酸(—COOH)轉換成酰氨(—CONH2)及從酰氨轉換成氰(—CN)的反應分別和反應過程B的工序7及工序8相同進行。上記反應過程A、B、C、D、E、F及G中使用的化合物(IV)、(V)、(VIII)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XVI)、(XVII)及其他輔助原料都是公知化合物。化合物(II)及(XIV)按照以下反應過程H很容易地制造。〔反應過程H〕(上記反應過程中的化學式中的R2、n及Q和上述意思相同)反應過程H中工序21是利用化合物(XX)和化合物(XXI)反應生成化合物(XIV)的過程，此反應條件和反應過程E中工序15相同。工序22中由化合物(XIV)還原成化合物(II)的還原反應是公知方法。如在乙醇或甲醇中，用硼氫化鈉還原的方法進行。反應過程H的起始物質使用的是化合物(XX)及化合物(XXI)。它們是以常法及文獻已知的方法組合，分別根據以下反應過程I及J合成的。〔反應過程I〕(上記反應過程中的化學式中，R2及n和前記意思相同。“Et”是乙基的略寫)(參考文獻1)Chem.Pharm、Bull.，39，2564(1991)[反應過程J]〔反應過程J〕(上記反應過程中的化學式中，R1及n和前記意思相同。)(參考文獻2)J.Org.Chem.，42,911(1977)(參考文獻3)Chem.Pharm.Bull.，32,4914(1984)反應結束后，各反應的目的化合物可通過常法處理反應混合物得到。必要時可通過重結晶法，柱色譜等常用的精制方法精制。本發明通式(I)的化合物必要時也可用常法轉換成所希望的鹽。這樣合成的通式(I)化合物中存在光學異構體或幾何(順式、反式或者E，Z)異構體時，可使用被光學分割或者被分離的原料化合物進行上述反應，得到目的化合物的光學異構體或者幾何異構體。把光學異構體或幾何異構體混合物用常規的光學分割法或者分離法處理，也可得到各自的異構體。通式(I)中的光學異構體，幾何異構體及混合物都用同一個式子表示，本發明當然還包括這些物質的各異構體及其混合物。以下以實施例更詳細地說明本發明，但本發明并不僅僅限于這些。實施例111—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯—6—氟喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環(例示化合物262)將1g2—(7—氯—6—氟喹啉—2—基)甲氧基—11—羥基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環，冰冷下邊攪拌邊加到8ml三氟乙酸和6ml二氯甲烷的混合液中，然后，在溶液中加入0.25g3—巰基丙酸，冰冷下攪拌2小時。反應完了后，加入180ml冰水，用1N的氫氧化鈉水溶液調節pH值為3左右，再用二氯甲烷200ml萃取水層。水洗有機層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑，得到的殘渣用乙酸乙酯重結晶，即可得到0.63g標題化合物白色粉末。m.p.180～183℃1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；2.42(2H，t)，2.55-2.75(2H，m)，4.83(1H，d)，5.00(1H，s)，5.28(2H，s)，6.06(1H，d)，6.77(1H，d)，683(1H，dd)，6.95(1H，d)，7.25-7.35(4H，m)，7.67(1H，d)，7.70(1H，d)，8.14(1H，d)，8.23(1H，d)，11.80-12.20(1H，br.s)實施例211—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環(例示化合物182)用2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—羥基—6，11—二氫二基并[b，e]氧雜七環和3—巰基丙酸，進行和實施例1同樣的反應，即可得到標題化合物。帶黃白色粉末m.p.169～172℃(分解)1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；2.43(2H，t)，2.55-2.70(2H，m)，4.84(1H，d)，4.99(1H，s)，5.31(2H，s)，6.07(1H，d)，6.78(1H，d)，684(1H，dd)，6.95(1H，d)，7.25-7.35(4H，m)，7.52(1H，dd)，7.69(1H，d)，7.85(1H，d)，8.05(1H，s)，8.25(1H，d)實施例311—(2—羧乙硫基)—2—(6—氟喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環(例示化合物230)用2—(6—氟喹啉—2—基)甲氧基—11—羥基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環和3—巰基丙酸進行和實施例1同樣的反應，即可得到標題化合物。白色粉末m.p.167～171℃1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；2.42(2H，t)，2.59—2.71(2H，m)，4.84(1H，d)，5.02(1H，s)，5.30(2H，s)，6.06(1H，d)，6.77(1H，d)，6.85(1H，dd)，6.97(1H，d)，7.27-7.35(4H，m)，7.32-7.51(4H，m)，7.51-7.55(2H，m)，7.70(1H，d)，8.05(1H，dd)，8.24(1H，d)實施例411—(2—羧乙硫基)—2—(7—氟喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環(例示化合物233)用2—(7—氟喹啉—2—基)甲氧基—11—羥基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環和3—巰基丙酸進行和實施例1同樣的反應，即可得到標題化合物。白色粉末m.p.161～163℃1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；2.4(2H，t)，2.62-2.74(2H，m)，4.88(1H，d)，5.06(1H，s)，5.34(2H，s)，6.10(1H，d)，6.82(1H，d)，6.89(1H，dd)，7.01(1H，d)，7.30-7.34(3H，m)，7.39-7.44(1H，m)，7.70(1H，m)，7.96(1H，dd)，8.32(1H，d)實施例511—(2—羧乙硫基)—2—(6—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環(例示化合物232)用2—(6—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—羥基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環和3—巰基丙酸進行和實施例1同樣的反應，即可得到標題化合物。帶橙白色粉末m.p.178～180℃1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；2.43(2H，t)，2.61—2.72(2H，m)，4.84(1H，d)，5.01(1H，s)，5.30(2H，s)，6.06(1H，d)，6.78(1H，d)，6.84(1H，dd)，6.96(1H，d)，7.15-7.34(4H，m)，7.67(1H，dd)，7.71(1H，d)，7.89(1H，d)，8.01(1H，d)，8.21(1H，d)實施例611—(2—羧乙硫基)—2—(7—二氟甲氧基喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環(例示化合物236)用2—(7—二氟甲氧基喹啉—2—基)甲氧基—11—羥基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環和3—巰基丙酸進行和實施例1同樣的反應，即可得到標題化合物。白色粉末m.p.180～184℃1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；2.41(2H，t)，2.55-2.75(2H，m)，4.83(1H，d)，5.02(1H，s)，5.30(2H，s)，6.06(1H，d)，6.77(1H，d)，685(1H，dd)，7.03(1H，s)，7.09(1H，d)，7.25-7.35(4H，m)，7.39(1H，dd)，7.66(1H，d)，7.72(1H，d)，7.92(1H，d)，8.27(1H，d)，1180-12.20(1H，br.s)實施例711—(2—羧乙硫基)—2—(8—氟喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環(例示化合物234)用2—(8—氟喹啉—2—基)甲氧基—11—羥基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環和3—巰基丙酸進行與實施例1相同的反應，即可得到標題化合物。(3/4H2O加合物)帶黃白色粉末m.p.185～188℃1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；2.43(2H，t)，2.55-2.75(2H，m)，4.84(1H，d)，5.02(1H，s)，5.35(2H，s)，6.07(1H，d)，6.78(1H，d)，6.85(1H，dd)，6.98(1H，d)，7.25-7.35(H，m)，7.40-7.55(2H，m)，7.69(1H，d)，7.77(1H，d)，8.30(1H，dd)，11.80-12.20(1H，br.s)實施例811—(2—羧乙硫基)—2—(5，7—二氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環(例示化合物235)2—(5，7—二氯喹啉—2—基)甲氧基—11—羥基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環和3—巰基丙酸進行與實施例1相同的反應，即可得到標題化合物。帶橙白色粉末m.p.183～185℃(分解)1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；2.43(2H，t)，2.60-2.73(2H，m)，4.84(1H，d)，5.02(1H，s)，5.32(2H，s)，6.07(1H，d)，6.78(1H，d)，6.84(1H，dd)，6.97(1H，d)，7.27-7.32(4H，m)，7.66(1H，d)，7.81(1H，d)，8.00(1H，d)，8.57(1H，d)實施例911—(2—羧乙硫基)—2—(6—乙基喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環(例示化合物231)用2—(6—乙基喹啉—2—基)甲氧基—11—羥基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環和3—巰基丙酸及3—巰基丙酸進行與實施例1相同的反應，即可得到標題化合物。(H2O加合物)白色粉末1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；1.34(3H，t)，2.42(2H，t)，2.55-2.75(2H，m)，4.85(2H，q)，4.83(1H，d)，5.01(1H，s)，5.29(2H，s)，6.06(1H，d)，6.77(1H，d)，6.84(1H，dd)，6.97(1H，d)，7.25-7.35(4H，m)，7.55-7.65(3H，m)，7.96(1H，d)，8.18(1H，d)實施例1011—(2—羧乙硫基)—2—(6—甲氧基喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環(例示化合物229)用11—羥基—2—(6—甲氧基喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環及3—巰基丙酸進行與實施例1相同的反應，即可得到標題化合物。白色粉末m.p.174～175℃1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；2.43(2H，t)，2.59-272(2H，m)，4.83(1H，d)，4.99(1H，s)，5.28(2H，s)，6.06(1H，d)，6.78(1H，d)，6.84(1H，dd)，6.95(1H，d)，7.15(1H，d)，7.24-7.33(4H，m)，7.38(1H，dd)，7.62(1H，d)，7.95(1H，d)，8.15(1H，d)實施例1111—(2—羧乙硫基)—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環(例示化合物122)(1/4H2O加合物)用11—羥基—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環及3—巰基丙酸進行與實施例1相同的反應，即可得到標題化合物。帶橙白色粉末m.p.186～190℃1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；2.41(2H，t)，2.57-2.66(2H，m)，4.84(1H，d)，5.09(1H，s)，5.30(2H，s)，6.04(1H，d)，6.76(1H，d)，6.86(1H，dd)，7.02(1H，d)，7.32(4H，m)，7.58(1H，d)，7.65-7.74(2H，m)，7.90(1H，d)，8.03(1H，d)，8.29(1H，d)實施例1211—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—10—甲基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環(例示化合物239)用2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—羥基—10—甲基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環及3—巰基丙酸進行與實施例1相同的反應，即可得到標題化合物。(1/4H2O加合物)白色粉末m.p.184～185℃(分解)1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；2.44(2H，t)，2.47(3H，s)，2.69(2H，t)，4.77(1H，d)，5.31(1H，d)，5.32(2H，s)，6.17(1H，d)，6.78(1H，d)，6.84(1H，dd)，6.7(1H，d)，7.12(1H，dd)，7.12(2H，m)，7.53(1H，dd)，7.69(1H，d)，7.85(1H，d)，8.03(1H，d)，8.28(1H，d)實施例1311—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—8—甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環(例示化合物237)用2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—羥基—8—甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環及3—巰基丙酸進行與實施例1相同的反應，即可得到標題化合物。微黃色針狀晶體m.p.177～179℃(分解)1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；2.44(2H，t)，2.55-2.75(2H，m)，3.81(3H，s)，4.78(1H，d)，4.96(1H，s)，5.31(2H，s)，6.03(1H，d)，6.75-6.85(4H，m)，6.92(1H，d)，7.17(1H，d)，7.50-7.55(1H，m)，7.69(1H，d)，7.82(1H，d)，8.05(1H，s)，8.23(1H，d)，11.80-12.10(1H，br.s)實施例148—溴—11—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環(例示化合物238)用8—溴—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—羥基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環及3—巰基丙酸進行與實施例1相同的反應，即可得到標題化合物。白色針狀晶體m.p.181～182.5℃(分解)1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；2.47(2H，t)，2.55-2.75(2H，m)，4.80(1H，d)，4.98(1H，s)，5.31(2H，s)，5.98(1H，d)，6.75-6.90(2H，m)，6.94(1H，d)，7.17(1H，d)，7.35-7.45(2H，m)，7.50-7.55(1H，m)，7.68(1H，d)，7.83(1H，d)，7.05(1H，d)，8.24(1H，d)，11.90-12.20(1H，br.s)實施例1511—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—7—氰基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環(例示化合物240)用2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—羥基—7—氰基—11—羥基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環及3—巰基丙酸進行與實施例1相同的反應，即可得到標題化合物。微黃色粉末m.p.193～195℃(分解)1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；2.50(2H，t)，2.55-2.80(2H，m)，5.06(1H，s)，5.25(1H，d)，5.38(2H，s)，6.05(1H，d)，6.89(2H，s)，6.96(1H，s)，7.41(1H，t)，7.55(1H，dd)，7.63(1H，d)，7.73(1H，d)，7.85(1H，d)，8.14(1H，s)，8.30(1H，d)實施例1611—(2—羧乙硫基)—8—羧甲硫基—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環(例示化合物260)用8—羧乙硫基—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—羥基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環及3—巰基丙酸進行與實施例1相同的反應，即可得到標題化合物。褐色粉末m.p.165～167℃1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；2.47(2H，t)，2.55-2.75(2H，m)，3.66(2H，s)，4.80(1H，d)，4.94(1H，s)，5.32(2H，s)，5.99(1H，d)，6.75-6.90(2H，m)，6.92(1H，d)，7.18(1H，d)，7.25-7.35(2H，m)，7.52(1H，dd)，7.69(1H，d)，7.82(1H，d)，8.07(1H，s)，8.23(1H，d)實施例1711—(2—羧乙硫基)—2—(喹啉—2—基)甲氧基—8—(四唑—5—基)—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環(例示化合物180)用11—羥基—2—(喹啉—2—基)甲氧基—8—(四唑—5—基)—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環及3—巰基丙酸進行與實施例1相同的反應，即可得到標題化合物。(1/2H2O加合物)淡褐色粉末m.p.151～153℃(分解)1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；2.48(2H，t)，2.55-2.80(2H，m)，4.94(1H，d)，5.07(1H，s)，5.35(2H，s)，6.07(1H，d)，6.83(1H，d)，6.88(1H，dd)，6.99(1H，d)，7.43(1H，d)，7.58(1H，t)，7.69(1H，d)，7.76(1H，td)，7.87(1H，d)，8.02(1H，d)，8.03(1H，s)，8.08(1H，d)，8.26(1H，d)實施例1811—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—8—(四唑—5—基)—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環(例示化合物243)用2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—羥基—8—(四唑—5—基)—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環及3—巰基丙酸進行與實施例1相同的反應，即可得到標題化合物。褐色粉末m.p.170～172℃1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；2.49(2H，t)，2.55-2.95(2H，m)，4.94(1H，d)，5.06(1H，s)，5.32(2H，s)，6.08(1H，s)，6.80-6.90(2H，m)，6.97(1H，d)，7.42(1H，d)，7.52(1H，dd)，7.69(1H，d)，7.83(1H，d)，8.00-8.10(3H，m)，8.23(1H，d)實施例1911—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—7—(四唑—5—基)—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環(例示化合物242)用2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—羥基—7—(四唑—5—基)—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環及3—巰基丙酸進行與實施例1相同的反應，即可得到標題化合物。微黃色粉末m.p.122～125℃(分解)1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；2.53(2H，t)，2.60-2.80(2H，m)，5.11(1H，s)，5.43(2H，s)，5.67(1H，d)，6.07(1H，d)，6.75-6.90(2H，m)，6.99(1H，d)，7.40-7.45(2H，m)，7.58(1H，dd)，7.66(1H，t)，7.78(1H，d)，7.88(1H，d)，8.23(1H，s)，8.36(1H，d)實施例207—氨甲酰基—11—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環(例示化合物241)將40ml1N的氫氧化鈉水溶液加到0.85g由實施例15得到的化合物11—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—7—氰基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環的10ml乙醇溶液中，加熱回流2小時。反應結束后，蒸餾除去溶劑，在得到的殘渣中加入水，用1N的鹽酸調pH值約為3后析出結晶，將此結晶溶解到乙酸乙酯中，水洗有機層后，用無水硫酸鈉干燥，濃縮。將得到的殘渣上硅膠柱色譜，即可得到0.25g微黃色粉末的標題化合物。(1/4H2O加合物)m.p.187～189℃1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；2.47(2H，t)，2.55-2.75(2H，m)，5.07(1H，s)，5.37(2H，s)，5.39(1H，d)，6.02(1H，d)，6.75-6.90(3H，m)，6.97(1H，d)，7.33(1H，d)，7.40-7.50(2H，m)，7.57(1H，dd)，7.75(1H，d)，7.90(1H，d)，8.14(1H，s)，7.35(1H，d)實施例2111—羧甲硫基—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環(例示化合物181)將亞硫酰二氯0.34ml在冰冷下邊攪拌邊加到1.88g的2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—羥基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環的21ml二氯甲烷溶液中，在同溫度下攪拌30分鐘后，使生成11—氯—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環。從反應液中蒸餾除去溶劑后，將殘渣溶解在20ml二氯甲烷中，冰冷下邊攪拌邊加入1.25ml三乙胺和1.69ml巰基乙酸甲酯，室溫下攪拌7小時。從反應液中蒸餾除去溶劑后，加入60ml乙醇和45ml1N的氫氧化鈉水溶液，室溫下攪拌1小時。蒸餾除去溶劑后，加入150ml冰水于殘渣中，用1N的鹽酸調pH值約為2后，用150ml二氯甲烷萃取水層。水洗有機層后，蒸餾除去溶劑，將得到的殘渣上硅膠柱色譜，可得到0.54g白色粉末標題化合物。m.p.179～181℃(分解)1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；3.03(2H，s)，4.85(1H，d)，5.26(1H，d)，5.30(2H，s)，6.02(1H，s)，6.80(1H，d)，6.86(1H，dd)，7.01(1H，d)，7.27-7.34(4H，m)，7.52(1H，dd)，7.86(1H，d)，8.03(1H，d)，8.26(1H，d)實施例2211—羧甲硫基—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環(例示化合物121)用11—羥基—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環和巰基乙酸進行與實施例1相同的反應，即可得到標題化合物。(1/2H2O加合物)白色粉末m.p.174～179℃(分解)1HNMR(δ，CDCl3)；3.15(1H，d)，3.24(1H，d)，4.85(1H，d)，5.18(1H，s)，5.35-5.50(2H，m)，5.94(1H，d)，6.80-6.85(2H，m)，6.96(1H，d)，7.20-7.30(4H，m)，7.59(1H，t)，7.70-7.80(2H，m)，7.86(1H，d)，8.15-8.20(1H，d)，8.28(1H，d)實施例2311—(1—羧乙硫基)—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環(例示化合物128)用11—羥基—2—(喹啉—2—基)—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環和2—巰基丙酸進行與實施例1相同的反應，即可得到標題化合物。(1/4H2O加合物)黃色粉末m.p.179.5～181℃(分解)1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；1.22-1.31(3H，m)，3.15-3.30(1H，m)，4.84-4.88(1H，m)，5.24-5.34(3H，m)，5.93-6.06(1H，m)，6.76-8.24(13H，m)實施例2411—(3—羧丙硫基)—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環(例示化合物183)(1)將0.43g碳酸鉀加入1g的2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—巰基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環和0.56g4—溴代丁酸乙酯的25ml丙酮溶液中，加熱攪拌3小時。反應結束后，過濾反應液，減壓濃縮濾液。將得到的殘渣上硅膠柱色譜，得到0.86g褐色油狀的2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—(3—乙氧基羰丙硫基)—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環。1HNMR(δ，CDCl3)；1.24(3H，t)，1.77-1.86(2H，m)，2.27-2.50(4H，m)，4.12(2H，q)，4.84(1H，d)，4.86(1H，s)，5.32(2H，s)，6.11(1H，d)，6.58(2H，m)，6.89(1H，d)，7.18(1H，m)，7.23-7.29(3H，m)，7.50(1H，dd)，7.67(1H，d)，7.76(1H，d)，8.08(1H，d)，8.16(1H，d)(2)將1.9ml1N的氫氧化鈉水溶液加入到0.84g的由上述(1)得到的2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—(3—乙氧基羰丙硫基)—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環的20ml乙醇溶液中，加熱回流1.5小時，進行加水分解反應。從反應液中蒸餾除去溶劑后，加冰水300ml于殘渣中，用1N的鹽酸調pH值約為4。將析出的結晶溶解在二氯甲烷中，水洗有機層后，用無水硫酸鈉干燥，濃縮。將得到的固體用丙酮—己烷混合液洗凈，得到0.68g白色粉末標題化合物。m.p.148～153℃1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；1.78-1.86(2H，m)，2.32-2.41(2H，m)，2.45-2.59(2H，m)，4.83(1H，d)，4.89(1H，s)，5.31(2H，s)，6.09(1H，d)，6.78-6.85(2H，m)，6.91(1H，d)，7.20-7.29(4H，m)，7.50(1H，d)，7.68(1H，d)，7.82(1H，d)，8.06(1H，s)，8.22(1H，d)實施例2511—(5—羧戊硫基)—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環(例示化合物185)用2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—巰基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環和6—溴己酸乙酯進行與實施例24相同的反應，即可得到標題化合物。白色粉末m.p.160～166℃1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；1.26-1.59(6H，m)，2.21-2.58(4H，m)，4.83(1H，d)，4.88(1H，s)，5.32(2H，s)，6.11(1H，d)，6.78(1H，d)，6.84(1H，dd)，6.90(1H，d)，7.19(1H，d)，7.22-7.32(3H，m)，7.52(1H，dd)，7.70(1H，d)，7.85(1H，d)，8.05(1H，d)，8.25(1H，d)實施例2611—羧甲氧基—2—(6—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環(例示化合物115)(1)將0.45ml亞硫酰二氯在冰冷下邊攪拌邊加入到2.5g的2—(6—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—羥基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環的60ml二氯甲烷懸浮液中，同溫度下攪拌30分鐘。反應結束后，減壓濃縮反應液，將殘渣溶解在40ml二氯甲烷中，冰冷下邊攪拌邊加入4.8ml乙醇酸甲酯和1.7ml三乙胺，室溫下攪拌4.5小時。反應結束后，水洗反應液，用無水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑，將得到的殘渣上硅膠柱色譜，得到0.91g2—(6—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—甲氧基羰基甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環白色粉末。m.p.144～147℃1HNMR(CDCl3)；3.70(3H，s)，4.05(2H，s)，5.31(1H，d)，5.33(1H，s)，5.96(1H，d)，6.82(1H，d)，6.92(1H，dd)，7.03(1H，d)，7.28-7.38(4H，m)，7.67(1H，dd)，7.70(1H，d)，7.82(1H，d)，8.01(1H，d)，8.10(1H，d)(2)將1N的氫氧化鈉水溶液2.3ml加入到0.89g由上記(1)中得到的2—(6—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—甲氧羰甲基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環的50ml乙醇溶液中，室溫下攪拌2天，加水分解。反應結束后，蒸餾除去溶劑，加冰水200ml于得到的殘渣中，用1N的鹽酸調pH約為4。濾取析出的結晶，上硅膠柱色譜，得0.19g帶橙白色粉末標題化合物。m.p.179～180℃1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；3.97(3H，s)，4.86(1H，d)，5.30(2H，s)，5.35(1H，s)，5.93(1H，d)，6.77(1H，d)，6.91(1H，dd)，7.11(1H，d)，7.34(4H，m)，7.67(1H，dd)，7.71(1H，d)，7.90(1H，d)，8.00(1H，d)，8.22(1H，d)實施例2711-羧甲氧基—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環(例示化合物61)用2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—羥基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環和乙醇酸甲酯進行與實施例26相同的反應，即可得到標題化合物。(3/4H2O加合物)白色粉末m.p.129～130℃。1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；3.99(2H，s)，4.85(1H，d)，5.30(2H，s)，5.35(1H，s)，595(1H，d)，6.78(1H，d)，6.91(1H，dd)，7.29-7.38(4H，m)，7.51(1H，dd)，7.68(1H，dd)，7.84(1H，d)，8.03(1H，d)，8.24(1H，d)實施例2811—羧甲氧基—2—(6—乙基喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環(例示化合物114)用2—(6—乙基喹啉—2—基)甲氧基—11—羥基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環和乙醇酸甲酯進行與實施例26相同的反應，即可得到標題化合物。白色粉末m.p.153～154℃。1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；1.34(3H，t)，2.85(2H，q)，3.98(2H，s)，4.86(1H，d)，5.29(1H，s)，5.36(2H，s)，5.93(1H，d)，6.76(1H，d)，6.92(1H，dd.)，7.11(1H，d)，7.25-7.65(3H，m)，7.95(1H，d)，8.19(1H，d)實施例2911—羧甲氧基—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環(例示化合物1)用11—羥基—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環和乙醇酸甲酯進行與實施例26相同的反應，即可得到標題化合物。(1/4H2O加合物)淡黃色粉末m.p.80～83℃。1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；4.01(3H，s)，4.86(1H，d)，5.33(2H，s)，5.36(1H，s)，5.97(1H，d)，6.79(1H，d)，6.83(1H，d)，6.88(1H，dd)，7.11(1H，d)，7.27-7.36(4H，m)，7.57(1H，d)，7.70(1H，dd)，7.75(1H，d)，8.06(1H，d)，8.22(1H，d)實施例302—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—[2—(四唑—5—基)乙硫基]—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環(例示化合物192)將1.25g迭氮化三甲基錫加入到1.4g2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—(2—氰乙硫基)—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環的40ml二甲苯溶液中，加熱回流8.5小時。冷卻后，加入1.5ml濃鹽酸，室溫攪拌15分鐘后，用1N的氫氧化鈉水溶液調pH值約為4。將析出的結晶上硅膠柱色譜，即可得到70mg淡橙色粉末標題化合物。m.p.142～147℃。1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；2.77-2.90(2H，m)，3.08(2H，t)，4.84(1H，d)，4.93(1H，s)，5.31(2H，s)，6.03(1H，d)，6.79(1H，d)，6.84(1H，dd)，6.91(1H，d)，7.23-7.33(4H，m)，7.52(1H，dd)，7.69(1H，d)，7.84(1H，d)，8.04(1H，d)，8.23(1H，d)實施例312—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—[2—(四唑—5—基)乙氧基]—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環(例示化合物72)用2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—(2—氰乙氧基)—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環和偶氮化三甲基錫與實施例30相同的反應，即可得到標題化合物。(1/4H2O加合物)帶黃白色粉末m.p.90～93℃。1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；3.14(2H，m)，3.71-3.73(2H，m)，4.79(1H，d)，5.18(1H，s)，5.29(2H，s)，5.63(1H，d)，6.70(1H，d)，6.89(1H，dd)，6.94(1H，d)，7.25-7.34(4H，m)，7.52(1H，dd)，7.68(1H，d)，7.84(1H，d)，8.04(1H，d)，8.24(1H，d)實施例322—(喹啉—2—基)甲氧基—11—[2—(四唑—5—基)乙硫基]—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環(例示化合物132)將0.6g氯化銨和0.6g迭氮化鈉加入到1.32g11—(2—氰乙硫基)—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環的10ml二甲基甲酰胺溶液中，120℃下攪拌10小時。反應結束后，蒸餾降去溶劑，水洗殘渣后，上硅膠柱色譜，即可得到0.3g微褐色粉末標題化合物。m.p.144～145.5℃1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；2.75-2.90(2H，m)，3.00-3.10(2H，m)，4.84(1H，d)，4.89(1H，s)，5.34(2H，s)，6.02(1H，d)，6.80(1H，d)，6.85(1H，dd)，6.90(1H，d)，7.20-7.35(4H，m)，7.55(1H，t)，7.68(1H，d)，7.40(1H，td)，7.86(1H，d)，8.06(1H，d)，8.23(1H，d)實施例332—(喹啉—2—基)甲氧基—11—(四唑—5—基)甲硫基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環(例示化合物131)用11—氰甲硫基—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環和氯化銨及迭氮化鈉進行與實施例32相同的反應，即可得到標題化合物。(1/4H2O加合物)白色粉末m.p.193～194℃1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；3.79(1H，d)，3.80(1H，d)，4.88(1H，d)，5.12(1H，s)，5.29(2H，s)，5.97(1H，d)，6.80-6.90(2H，m)，6.92(1H，d)，7.20-8.35(4H，m)，7.57(1H，d)，7.66(1H，d)，7.73(1H，td)，7.84(1H，d)，8.03(1H，d)，8.22(1H，d)實施例3411—[2—(4—氰苯磺酰氨基)乙硫基]—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環(例示化合物161)將4.65g的11—(2—氰乙硫基)—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環及2.0g4—氰化苯磺酰氯及2.1ml三乙胺的30ml丙酮溶液加熱回流1.5小時。冷卻反應液后，將反應混合物加入到冰水中，用乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鈉干燥有機層后，濃縮。將得到的殘渣上硅膠柱色譜，將得到的固體用二氯甲烷—己烷重結晶，得到2g的淡黃色結晶標題化合物。m.p.158～160℃1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；2.45-2.60(2H，m)，2.90-3.00(2H，m)，4.82(1H，d)，4.89(1H，s)，5.33(2H，s)，6.00(1H，d)，6.80(1H，d)，6.86(1H，dd)，6.92(1H，d)，7.15-7.30(4H，m)，7.56(1H，t)，7.63(1H，t)，7.68(1H，d)，7.74(1H，td)，7.79(2H，dd)，7.85(1H，d)，7.96(2H，dd)，8.05(1H，d)，8.23(1H，d)實施例3511—(2—苯磺酰氨乙硫基)—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環(例示化合物208)用11—(2—氨乙硫基)—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環和苯磺酰氯進行與實施例34相同的反應，即可得到標題化合物。(1/4H2O加合物)淡褐色粉末m.p.67～70℃1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；2.45-2.55(2H，m)，2.88-2.94(2H，m)，4.81(1H，d)，4.93(1H，d)，5.31(2H，s)，6.02(1H，d)，6.77(1H，d)，6.84(1H，dd)，6.96(1H，t)，7.20-7.30(4H，m)，7.44-7.46(1H，dd)，7.50-7.60(4H，m)，7.69(1H，d)，7.82-7.85(3H，m)，7.03(1H，d)，8.24(1H，d)實施例3611—[2—(4—羧苯磺酰氨基)乙硫基]—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環(例示化合物154)將20ml1N的氫氧化鈉水溶液加入到0.4g由實施例34得到的11—[2—(4—氰苯磺酰氨基)乙硫基]—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環的5ml乙醇懸浮液中，加熱回流6小時。反應結束后，蒸餾除去溶劑，加水至殘渣中，濾去不溶物后，甲1N的鹽酸調pH值約為3。濾取析出的結晶，溶解于乙酸乙酯中，用飽和食鹽水洗有機層，用無水硫酸鈉干燥，濃縮。用己烷重結晶，可得到0.33g黃白色粉末標題化合物。m.p.113～115℃1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；2.40-2.60(2H，m)，2.80-3.00(2H，m)，4.80(1H，d)，4.91(1H，s)，5.33(2H，s)，6.01(1H，d)，6.78(1H，d)，6.84(1H，dd)，6.94(1H，d)，7.15-7.30(4H，m)，7.50(1H，t)，7.57(1H，d)，7.68(1H，d)，7.73(1H，t)，7.86(1H，d)，7.88(2H，d)，8.05(1H，d)，8.15(2H，d)，8.23(1H，d)實施例372—(喹啉—2—基)甲氧基—11—[2—[4—(四唑—5—基)苯磺酰氨]乙硫基]—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環(例示化合物155)將0.89g由實施例34得到的11—[2—(4—氰苯磺酰氨)乙硫基]—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環及0.29g迭氮化鈉及0.24g氯化銨的5ml二甲基甲酰胺的懸浮液在120℃下攪拌1小時。加冰水至反應混合物中，用1N的鹽酸調pH值約為3左右。濾取析出的結晶，干燥后，用二氯甲烷洗凈，得到0.69g微黃色粉末的標題化合物(1/2H2O加合物)m.p.199～200.5℃1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；2.40-2.60(2H，m)，2.85-3.00(2H，m)，4.80(1H，d)，4.89(1H，s)，5.33(1H，d)，6.00(1H，d)，6.78(1H，d)，6.83(1H，dd)，6.92(1H，d)，7.15-7.30(5H，m)，7.56(1H，t)，7.67(1H，d)，7.73(1H，td)，7.85(1H，d)，7.97(2H，dd)，8.05(1H，d)，8.23(1H，d)，8.27(2H，dd)實施例382—(喹啉—2—基)甲氧基—11—[2—(四唑—5—基—羰基氨基乙硫基]—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環(例示化合物156)將0.31ml乙二酰氯的0.4ml乙腈溶液在-20℃下滴加到1ml二甲基甲酰氨和2ml乙腈的混合液中，同溫度下攪拌15分鐘，然后加入0.57g二四唑—5—羧酸鉀鹽，攪拌20分鐘，生成(四唑—5—基)羰基氯后，將1.29g11—(2—氨乙硫基)—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環及1.2ml吡啶的1.5ml乙腈溶液滴加到該反應液中，加熱回流30分鐘。冷卻反應液后，將反應混合物加到冰水中，用濃鹽酸調pH值為1左右，濾取析出的結晶，用水—二甲基甲酰氨混合液重結晶，即可得到0.57g白色粉末的標題化合物。m.p.213.5～215℃1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；2.63(2H，br.s)，3.55(2H，br.s)，4.84(1H，d)，5.11(1H，s)，5.32(2H，s)，6.04(1H，d)，6.76(1H，d)，6.86(1H，d)，7.08(1H，s)，7.20-7.45(4H，m)，7.57(1H，t)，7.69(1H，d)，7.74(1H，t)，7.91(1H，d)，8.04(1H，d)，8.30(1H，d)，9.27(1H，s)實施例3911—[(苯磺酰基)氨基羰基]甲硫基—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環(例示化合物220)將0.27g由實施例21得到的11—羧甲硫基—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環、0.9g苯磺酰胺及0.14g4—二甲基氨基吡啶和0.11g1—乙基—3—(3—二甲氮基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽的10ml二氯甲烷溶液在室溫下攪拌7天。向反應液中加入10ml水和1.13ml1N的鹽酸后，分液有機層，水洗，用無水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，將得到的殘渣上硅膠柱色譜，即可得到0.1g淡褐色粉末的標題化合物。m.p.130～135℃1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；2.91(2H，d)，3.04(1H，d)，4.82(1H，d)，5.04(1H，s)，5.27(2H，s)，5.92(1H，d)，6.78-6.86(4H，m)，695(1H，d)，7.20-7.30(2H，m)，7.47-7.71(4H，m)，7.83(1H，d)，7.91-7.93(2H，m)，8.01-8.10(2H，m)，8.24(1H，d)實施例402—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—[2—[(2—甲苯磺酰基)氨基羰基]乙硫基]—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環(例示化合物223)用11—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環和2—甲苯磺酰氨進行與實施例39相同的反應，即可得到標題化合物。(1/2H2O加合物)淡黃色粉末m.p.87～90℃1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；2.53-2.60(4H，m)，2.66(3H，s)，4.80(1H，d)，4.95(1H，s)，5.30(1H，s)，6.01(1H，d)，6.78-6.85(2H，m)，6.95(1H，d)，7.18-7.35(6H，m)，7.44-7.52(2H，m)，7.68(1H，d)，7.80(1H，d)，8.05(1H，d)，8.16(1H，dd)實施例4111—[(苯磺酰基)氨基羰基]甲硫基—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環(例示化合物160)用11—羧甲硫基—2—(喹啉—2—基)甲基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環和苯磺酰氨進行與實施例39相同的反應，即可得到標題化合物。白色粉末m.p.148～152℃1HNMR(δ，CDCl3)；3.03(1H，d)，3.10(1H，d)，4.78(1H，s)，4.87(1H，d)，5.36(1H，d)，5.42(1H，d)，5.81(1H，d)，6.80(1H，s)，6.86(2H，s)，7.10(1H，d)，7.16(1H，d)，7.20-7.35(2H，m)，7.36(3H，t)，7.60-7.55(3H，m)，7.85(1H，d)，8.07(1H，d)，8.12(2H，d)，8.23(1H，d)實施例422—(喹啉—2—基)甲氧基—11—[2—[(四唑—5—基)氨基羰基]乙硫基]—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環(例示化合物169)將0.92g由實施例11得到的11—(2—羧乙硫基)—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環及，0.21g5—氨基四唑及，0.5g1—乙基—3—(3—二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽及0.25g4—二甲氨基，吡啶的20ml二氯甲烷溶液在室溫下攪拌2天。用1N的鹽酸和飽和食鹽水洗反應液后，用無水硫酸鈉干燥有機層。濃縮，得到的殘渣上硅膠柱色譜，將得到的固體以甲醇重結晶，即可得到0.5g微褐色粉末的標題化合物。(1/4H2O加合物)m.p.206～207.5℃1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；2.74(4H，br.s)，4.84(1H，dd)，5.08(1H，s)，5.30(2H，s)，6.04(1H，dd)，6.80(1H，d)，6.85(1H，s)，7.00(1H，s)，7.29(4H，s)，7.58(1H，d)，7.67(1H，d)，7.75(1H，s)，7.89(1H，d)，8.04(1H，d)，8.27(1H，d)，12.10(1H，s)實施例432—(喹啉—2—基)甲氧基—11—[(四唑—5—基)氨基羰基]甲硫基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環(例示化合物168)用11—羧甲硫基—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環和5—氨基四唑進行與實施例42相同的反應，即可得到標題化合物。白色粉末m.p.220～221.5℃1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；3.20-3.40(2H，m)，4.87(1H，d)，5.28(2H，s)，5.33(1H，s)，5.98(1H，d)，6.80(1H，d)，6.88(1H，dd)，7.30(1H，d)，7.25-7.35(4H，m)，7.55(1H，t)，7.64(1H，d)，7.71(1H，t)，7.88(1H，d)，8.00(1H，d)，8.27(1H，d)，12.08(1H，s)，15.77(1H，br.s)實施例4411—羧甲氧基亞胺基—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環(例示化合物53)(1)將0.28g碳酸鉀加入至0.6g的11—羥亞胺基—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環及0.37g溴乙酸叔丁酯的12ml丙酮溶液中，加熱回流4小時。反應結束后，過濾反應液，減壓濃縮濾液，將得到的殘渣上硅膠柱色譜，即可得到0.62g帶黃白色的11—(叔丁氧基羰甲氧基)亞胺基—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環。Mass(Cl)；m/z＝497(M+＋1)(2)將三氟乙酸3ml加入到上述(1)得到的0.62g11—(叔丁氧基羰甲氧基)亞胺基—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環的15ml二氯甲烷溶液中，室溫下攪拌30分鐘，加水分解。從反應液中蒸餾除去溶劑后，向殘渣中加入水水，用1N的氫氧化鈉水溶液調pH值為4左右，濾取析出的結晶，上硅膠柱色譜，即可得到0.2g白色粉末的標題化合物。m.p.207～209℃(分解)1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；4.62，4.69(合計1H，各々s)，5.09，5.16(合計1H，各々s)，5.32(1H，s)，6.77-8.27(13H，m)實施例4511—羧甲撐—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環(例示化合物47)(1)將1.1ml二乙基磷醋酸甲酯的10ml二甲氧基乙烷溶液加入至1.84g11—氧代—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環及0.3g的64重量％濃度的氫化鈉的20ml二甲氧基乙烷懸浮液中，加熱回流5小時。從反應液中蒸餾除去溶劑，把殘渣溶解在醋酸乙酯中，用水及飽和食鹽水洗凈有機層后，用無水硫酸鈉干燥。從溶液中蒸餾除去溶劑后，將殘渣上硅膠柱色譜，即可得到2.3g褐色11—甲氧基羰甲撐—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環油狀物。Mass(Cl)；m/z＝424(M+＋1)(2)將1N的氫氧化鈉水溶液6.6ml加至由上述(1)得到的11—甲氧基羰基甲撐—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環2.4g的50ml乙醇溶液中，室溫下攪拌2小時，加水分解。從反應液中蒸餾除去溶劑后，向殘渣中加入冰水，用1N的鹽酸調pH值為3左右。水洗析出的結晶，即可得到1.68g微綠色粉末的標題化合物。m.p.195～197℃1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；5.19(2H，br.s)，5.26-5.33(2H，m)，6.07-6.34(1H，m)，6.70-8.25(13H，m)實施例4611—(2—羧乙硫基)—2—(5—氯—6—氟喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環(例示化合物329)用2—(5—氯—6—氟喹啉—2—基)甲氧基—11—羥基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環和3—巰基丙酸進行與實施例1相同的反應，即可得到標題化合物。白色結晶m.p.135-139℃1HNMR(δ，CDCl3)；2.60-2.75(3H，m)，2.80-2.95(1H，m)，4.84(1H，d)，5.00(1H，s)，5.42(2H，s)，5.90(1H，d)，6.78(1H，d)，6.85(1H，dd)，6.91(1H，d)，7.15-7.35(4H，m)，7.64(1H，t)，7，86(1H，d)，8.15-8.25(1H，m)，8.66(1H，d)實施例4711—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯—6—氟喹啉—2—基)甲氧基—7—氰基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環(例示化合物330)用2—(7—氯—6—氟喹啉—2—基)甲氧基—7—氰基—11—羥基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環和3—巰基丙酸進行與實施例1相同的反應，即可得到標題化合物。帶黃白色粉末m.p.125～128℃1HNMR(δ，CDCl3)；2.60-2.70(1H，m)，2.70-2.85(2H，m)，2.85-2.95(1H，m)，5.08(1H，s)，5.31(1H，d)，5.36(2H，s)，5.79(1H，d)，6.80-6.90(3H，m)，7.33(1H，t)，7.45(1H，d)，7.57(2H，t)，7.73(1H，d)，8.18(1H，d)，8.29(1H，d)實施例4811—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯—6—氟喹啉—2—基)甲氧基—8—(2—乙酰乙基)—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環(例示化合物331)用2—(7—氯—6—氟喹啉—2—基)甲氧基—11—羥基—8—(2—乙酰乙基)—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環和3—巰基丙酸進行與實施例1相同的反應，即可得到標題化合物。白色粉末m.p.115～118℃1HNMR(δ，CDCl3)；2.13(3H，s)，2.60-2.70(3H，m)，2.70-2.75(2H，m)，2.80-2.90(3H，m)，4.79(2H，d)，4.97(1H，s)，5.34(2H，s)，5.86(1H，d)，6.77(1H，d)，6.82(1H，dd)，6，89(1H，d)，7.05(2H，d)，7，12(1H，d)，7.54(1H，d)，7.71(1H，d)，8.15(1H，d)，8.27(1H，d)實施例4911—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯—6—乙硫基喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環(例示化合物337)用2—(7—氯—6—乙硫基喹啉—2—基)甲氧基—11—羥基—6，11—二氫二苯并[b，e]和3—巰基丙酸進行與實施例1相同的反應，即可得到標題化合物。白色粉末m.p.177～179℃(分解)1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；1.36(3H，t)，2.35-2.45(2H，m)，2.50-2.65(2H，m)，3.15(2H，q)，4.88(1H，d)，5.21(1H，s)，5.27(2H，s)，5.92(1H，d)，6.76(1H，d)，6.89(1H，dd)，7.04(1H，d)，7.30-7.35(4H，m)，7.67(1H，d)，7.92(1H，s)，8.11(1H，s)，8.38(1H，d)，11.80-12.20(1H，br.s)實施例50(+)—11—(2—羧乙硫基—2—(7—氯—6—氟喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環(例示化合物262光學活性體)將1.50g(1S)—(+)—10—茨烷磺酸—水合物加入至由實施例1得到的11—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯—6—氟喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環6、12g的110ml二甲基甲酰胺及440ml乙腈的混合溶液中，室溫下攪拌3.5小時。放置一夜后，濾去析出的結晶，向母液中加入(1R)—(-)—10—茨烷磺酸—水合物1.5g，室溫下攪拌4小時。放置一夜后，濾取析出的結晶，首先用二甲基甲酰胺和乙腈的混合液，然后用乙醚洗凈結晶，即可得到3.51g黃色結晶。將該結晶懸浮在二甲基亞砜31.6ml和水61.8ml的混合液中，室溫攪拌下，加入397.4mg碳酸氫鈉，攪拌5分鐘。濾取生成的白色結晶，用精制水洗凈結晶，干燥。將2.4g結晶以二甲基甲酰胺和甲醇的混合液進行重結晶，即可得到3.02g白色針狀結晶的標題化合物。m.p.180～181℃1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；2.42(2H，t)，2.55-2.75(2H，m)，4.83(1H，d)，5.00(1H，s)，5.28(2H，s)，6.06(1H，d)，6.77(1H，d)，6.83(1H，dd)，6.95(1H，d)，7.25-7.35(4H，m)，7.67(1H，d)，7.70(1H，d)，8.14(1H，d)，8.23(1H，d)，11.80-12.20(1H，br.s)[α]D20＋89.82°(c＝0.10，二噁烷)HPLC分析；保留時間11.5分鐘，光學純度100％ee分析條件柱ULTRONES—OVM，4.6×150mm流動相20mM磷酸二氫鈉溶液(用0.1N氫氧化鈉水溶液調節pH值為5.5)/乙腈/甲醇＝40/13/8流速0.8ml/分檢測波長UV254nm實施例51(-)—11—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯—6—氟喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環(例示化合物262的光學活性體)將1.50g(1S)-(+)-10—茨烷磺酸—水合物加入至6.12g由實施例1得到的11—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯—6—氟喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環的110ml二甲基甲酰胺和440ml乙腈的混合溶液中，室溫下攪拌3.5小時。放置一夜后，濾取析出的結晶，先用二甲基甲酰胺和乙腈的混合液洗凈結晶，然后用乙醚洗，即可得到3.50g黃色結晶。將該結晶懸浮在31.6ml二甲亞砜和61.8ml水的混合液中，室溫下攪拌，加入396.5mg碳酸氫鈉，攪拌5分鐘。濾取生成的白色結晶，用精制水洗凈，干燥。在二甲基甲酰胺和甲醇的混合液中對2.34g該結晶進行重結晶，即可得到1.89g標題化合物的白色針狀結晶。m.p.182～184℃1HNMR；和實施例50相同。D20—89.82°(c＝0.10，二噁烷)HPLC分析；保留時間8.2分鐘，光學純度100％ee分析條件和實施例50相同。實施例152(+)—11—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環(例示化合物182的光學活性體)用實施例2得到的11—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環進行與實施例50相同的操作，即可得到標題化合物。白色針狀結晶m.p.182～184℃1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；2.43(2H，t)，2.55-2.70(2H，m)，4.84(1H，d)，4.99(1H，s)，5.31(2H，s)，6.07(1H，d)，6.78(1H，d)，6.84(1H，dd)，6.95(1H，d)，7.25-7.35(4H，m)，7.52(1H，dd)，7.69(1H，d)，7.85(1H，d)，8.05(1H，s)，8.25(1H，d)[α]D20＋92.81°(c＝0.10，二噁烷)HPLC分析；保留時間14.9分鐘，光學純度100％ee。分析條件和實施例50相同。實施例53(-)—11—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環(例示化合物182的光學活性體)用由實施例2得到的11—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環進行與實施例51相同的操作，即可得到標題化合物。白色針狀結晶m.p.181～182℃1HNMR；和實施例52相同。D20—90.15°(c＝0.10，二噁烷)HPLC分析；保留時間7.8分鐘，光學純度100％ee分析條件和實施例50相同。參考例17—氯—6—氟代喹哪啶在加熱回流29.1g3—氯—4—氟苯胺的40ml水及62ml濃鹽酸的混合溶液的條件下，在35分鐘內加入17.2ml丁烯醛和2.6ml水的混合溶液，加熱回流2小時。冷卻后，用二乙醚洗凈反應液，然后往水層中加入27.2g氯化鋅，濾取析出的結晶，用3N的鹽酸、異丙醇及二乙醚依次洗凈結晶，將結晶加到冰水中用濃氟水調pH值為9左右，用氯仿萃取。水洗有機層后，用無水硫酸鈉干燥，蒸餾除去溶劑后，即可得到10.7g標題化合物。Mass(CI)；m/z＝196(M+＋1)參考例27—氯—6—氟—2—甲酰基喹啉將10.73g由參考例1得到的7—氯—6—氟—2—甲基喹啉和12.17g二氧化硒懸浮在210m1二噁烷和5.7ml水的混合液中，在130℃下攪拌1小時。蒸餾除去溶劑后，將殘渣溶解在二氯甲烷中，水洗有機層，用無水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，即可得到11.19g標題化合物。Mass(CI)；m/z＝210(M+＋1)參考例37—氯—6—氟—2—羥甲基喹啉將3g氫化硼鈉加入至11.19g的參考例2得到的7—氯—6—氟—2—甲酰基喹啉的250ml甲醇懸浮液中，室溫下攪拌1小時。餾去溶劑后，在冰水—二氯甲烷中分液，水洗有機層，用無水硫酸鈉干燥。餾去溶劑后，將殘渣上硅膠柱色譜，即可得到7.84g標題化合物。Mass(CI)；m/z＝212(M+＋1)根據參考例1、參考例2及參考例3記載的相同操作程序，即可得到參考例4～12的各標題化合物。參考例47—氯—2—羥甲基喹啉Mass(CI)；m/z＝194(M+＋1)參考例56—氟—2—羥甲基喹啉Mass(CI)；m/z＝178(M+＋1)參考例67—氟—2—羥甲基喹啉Mass(CI)；m/z＝178(M+＋1)參考例76—氯—2—羥甲基喹啉Mass(CI)；m/z＝194(M+＋1)參考例88—氟—2—羥基甲基喹啉Mass(CI)；m/z＝178(M+＋1)參考例95，7—二氯—2—羥甲基喹啉Mass(CI)；m/z＝228(M+＋1)參考例106—乙基—2—羥甲基喹啉Mass(CI)；m/z＝188(M+＋1)參考例115—氯—6—氟—2—羥甲基喹啉Mass(CI)；m/z＝212(M+＋1)參考例126—甲氧基—2—羥甲基喹啉Mass(CI)；m/z＝190(M+＋1)參考例137—羥喹哪啶將用與參考例1同樣方法得到的7.46g7—甲氧基—2—甲基喹啉的47％氫溴酸溶液在150℃下攪拌14小時。將冰水加至反應混合物中，用濃氨水調pH值至8左右，將析出的結晶溶解在乙酸乙酯中，水洗有機層后，用無水硫酸鈉干燥。餾去溶劑，即可得到4.8g標題化合物。Mass(CI)；m/z＝160(M+＋1)參考例147—二氟甲氧基—2—甲基喹啉冰冷攪拌下，將4.83g由參考例13得到的7—羥基—2—甲基喹啉的40ml二氯甲烷溶液加至8.4g氫氧化鉀的25ml水溶液中。然后向反應液中加入0.97g四丁基銨溴化物后，注入氯二氟甲烷，同溫度下攪拌1小時。用1N的氫氧化鈉水溶液及水洗凈反應液后，用無水硫酸鈉干燥有機層，餾去溶劑。將殘渣上硅膠柱色譜，即可得到5.28g標題化合物。Mass(CI)；m/z＝210(M+＋1)參考例157—二氟甲氧基—2—羥甲基喹啉將由參考例14得到的7—二氟甲氧基—2—甲基喹啉與參考例2和參考例3相同處理，即可得到標題化合物。Mass(CI)；m/z＝226(M+＋1)參考例163—氰基鄰甲苯酸冰冷攪拌下，在1.5小時內將1.5g亞硝酸鈉的2ml水溶液滴加到3g3—氨基鄰甲苯酸的8ml醋酸、8.3g硫酸和6.5ml水的混合溶液中。然后，再加入3.2ml乙酸、0.4g硫酸和5.6ml水，過濾反應混合液，調整反應濾液。室溫攪拌下，將6.5g氰化鉀的12.7ml水溶液滴加到5.9g硫酸銅五水合物的12.7ml水的溶液中，然后加入21.5g碳酸氫鈉和70ml甲苯。冰冷攪拌下，在1小時內將上述的反應濾液滴加到該反應溶液中，80℃攪拌30分鐘。反應結束后用1N的鹽酸調pH值為3左右，用乙酸乙酯萃取析出的結晶，用飽和食鹽水洗凈有機層后，用無水碳酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，即可得到標題化合物3.8g。Mass(CI)；m/z＝162(M+＋1)參考例173—氰基鄰甲苯酸甲酯將3.2g由參考例16得到的3—氰基鄰甲苯酸和0.5ml濃硫酸的25ml甲醇溶液加熱回流2天。這期間追加2次5ml甲醇和0.5ml濃硫酸。餾去溶劑后，將殘渣溶解在乙酸乙酯中，先用飽和食鹽水、然后用飽和碳酸氫鈉溶液、接著再用飽和食鹽水洗凈有機層，用無水硫酸鈉干燥。餾去溶劑后，將殘渣上硅膠柱色譜，即可得到2.62g標題化合物。Mass(CI)；m/z＝176(M+＋1)參考例184—溴鄰甲苯酸甲酯利用4—溴甲苯酸與參考例17相同處理，即可得到標題化合物。Mass(CI)；m/z＝229(M+＋1)參考例194—甲氧基鄰甲苯酸甲酸將12.6g28％的甲醇鈉甲醇溶液及4.2g碘化銅加入到5g的4—溴鄰甲苯酸甲酯中，加熱回流2小時。向反應混合液中加入1N的鹽酸，調pH值為2左右，用乙酸乙酯萃取后，用飽和食鹽水洗有機層，用無水硫酸鈉干燥。餾去溶劑，將得到的殘渣上硅膠柱色譜，即可得到2.47g標題化合物。Mass(CI)；m/z＝181(M+＋1)參考例204—氰基鄰甲苯酸甲酯將0.5g氰化亞銅加入至由參考例18得到的1g的4—溴鄰甲苯酸甲酯的0.7ml二甲基甲酰胺的溶液中，加熱回流6小時。向反應混合物中加入2.6ml水、0.5ml濃鹽酸和1.75g氯化鐵，在60～70℃下攪拌30分鐘。用乙酸乙酯萃取反應混合物后，用飽和食鹽水洗凈有機層，用無水硫酸鈉干燥。從溶液中餾去溶劑，即可得到0.76g標題化合物。Mass(CI)；m/z＝176(M+＋1)參考例212—溴甲基—4—氰基苯甲酸甲酯將1.0g過氧化苯甲酰和8.0gN—溴代琥珀酰亞胺加入至7.5g由參考例20得到的4—氰鄰苯甲酸甲酯的50ml四氯化碳溶液中，加熱回流8小時。這期間追加3gN—溴代琥珀酰亞胺。過濾得到的反應混合液，用飽和食鹽水洗凈濾液后，用無水硫酸鈉干燥。從溶液中蒸餾除去溶劑，即可得到20g標題化合物的粗制物。Mass(CI)；m/z＝254(M+＋1)參考例224—氰基—2—(4—羥基苯氧基)甲基苯甲酸甲酯將5.9g碳酸鉀和催化劑量的碘化鉀加入至由參考例21得到的2—溴甲基—4—氰基苯甲酸甲酯20g和14.2g對苯二酚的60ml二甲基甲酰胺的溶液中，90℃下攪拌3小時。從反應液中減壓蒸餾除去溶劑后，向殘渣中加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗凈有機層，用無水硫酸鈉干燥。從溶液中蒸餾除去溶劑，即可得到9.5g標題化合物。Mass(CI)；m/z＝284(M+＋1)參考例234—氰基—2—(4—羥基苯氧基)甲基苯甲酸將3N的氫氧化鈉20ml水溶液加入至9.5g由參考例22得到的4—氰基—2—(4—羥基苯氧基)甲基苯甲酸甲酯的80ml甲醇溶液中，室溫下攪拌1.5小時。反應結束后，減壓蒸餾除去溶劑，往殘渣中加入水，用乙醚洗凈后，用濃硫酸調pH值至2左右。濾取析出的結晶，溶解在乙酸乙酯中，用飽和食鹽水洗凈有機層后，用無水硫酸鈉干燥。從溶液中蒸餾除去溶劑，即可得到5.2g標題化合物。Mass(CI)；m/z＝270(M+＋1)參考例242—(4—乙酰氧基苯氧基)甲基—4—氰基苯甲酸冰冷攪拌下，將5.5ml醋酸酐加入到5.2g由參考例23得到的4—氰基—2—(4—羥基苯氧基)甲基苯甲酸的15.6ml的吡啶溶液中，同溫度下攪拌1.5小時。向反應混合物中加入水，用濃鹽酸調pH值至2左右。用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水、1N的鹽酸及飽和食鹽水依次洗凈有機層后，用無水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，即可得到5.36g標題化合物的粗制物。Mass(CI)；m/z＝312(M+＋1)參考例252—乙酰氧基—8—氰基—11—氧代—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環將3ml三氟乙酸酐和0.48g三氟甲硼烷二乙醚復合體加入至由參考例24得到的2—(4—乙酰氧基苯氧基)甲基—4—氰基苯甲酸5.36g的80ml二氯甲烷溶液中，室溫下攪拌8小時。向反應混合物中加入水，用1N的氫氧化鈉水溶液中和，用氯仿萃取析出結晶。用無水硫酸鈉干燥有機層后，蒸餾除去溶劑，將得到的殘渣上硅膠柱色譜，即可得到2.8g標題化合物。Mass(CI)；m/z＝294(M+＋1)參考例268—氰基—2—羥基—11—氧代—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環將6ml3N的氫氧化鈉水溶液加入到2.8g由參考例25得到的2—乙酰氧基—8—氰基—11—氧代—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環的30ml甲醇溶液中，室溫下攪拌3小時。反應結束后，減壓蒸餾除去溶劑，向殘渣中加入水，用濃鹽酸調pH值至2左右。濾取析出的結晶，溶解在乙酸乙酯中，用飽和食鹽水洗凈有機層后，用無水硫酸鈉干燥。從溶液中蒸餾除去溶劑，即可得到2.35g標題化合物。Mass(CI)；m/z＝252(M+＋1)由參考例21，根據與參考例26中記載的同樣的操作程序即可得到參考例27～29的各標題化合物。參考例278—溴—2—羥基—11—氧代—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環Mass(CI)；m/z＝305(M+＋1)參者例282—羥基—8—甲氧基—H—氧代—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環Mass(CI)；m/z＝257(M+＋1)參考例297—氰基—2—羥基—11—氧代—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環Mass(CI)；m/z＝252(M+＋1)參考例302—甲氧基—10—甲基—11—氧代—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環由參考例21，根據與參考例23及參考例25相同的操作程序即可得到標題化合物。Mass(CI)；m/z＝255(M+＋1)參考例312—羥基—10—甲基—11—氧代—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環將3.39g由參考例30得到的2—甲氧基—10—甲基—11—氧代—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環的17ml47％氫溴酸的懸浮液加熱回流4小時。把反應混合物加入到冰水中，濾取析出的結晶。將結晶溶解在180ml3％氫氧化鈉水溶液中，濾去不溶物。用1N的鹽酸調節濾液的pH值至6左右，濾取析出的結晶后，將結晶溶解在乙酸乙酯中，水洗有機層，用無水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，將得到的殘渣上硅膠柱色譜，即可得到1.22g標題化合物。Mass(CI)；m/z＝241(M+＋1)參考例322—羥基—11—氧代—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環根據參考例25和31同樣的操作程序，即可得到標題化合物。Mass(CI)；m/z＝227(M+＋1)參考例332—羥基—8—碘—11—氧代—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環將10.35g碘化銅(I)和26.9g碘化鉀加入到由參考例27得到的8—溴—2—羥基—11—氧代—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環3.3g的33ml六甲基磷酸三酰胺溶液中，氮氣氣流下，160℃下攪拌4小時。向反應液中加入300ml水和400ml乙酸乙酯后，分液有機層，水洗，用無水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，用氯仿洗凈得到的殘渣，即可得到1.42g標題化合物。Mass(CI)；m/z＝353(M+＋1)參考例342—(7—氯—6—氟喹啉—2—基)甲氧基—11—氧代—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環冰冷下攪拌將2ml氯化亞硫酰加到3g由參考例3得到的7—氯—6—氟—2—羥甲基喹啉的70ml二氯甲烷懸浮液中，室溫下攪拌2.5小時后，減壓濃縮反應液。然后，在得到的濃縮殘渣中加入3.21g2—羥基—11—氧代—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環和3.94g碳酸鉀的28ml二甲基甲酰胺懸濁液，90℃下攪拌1.5小時。將冰水加入到反應混合物中，用二氯甲烷萃取，用水、1N的氫氧化鈉溶液及水依次洗凈有機層，用無水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，將得到的殘渣上硅膠柱色譜，即可得到2.5g標題化合物。Mass(CI)；m/z＝420(M+＋1)參考例352—(7—氯—6—氟喹啉—2—基)甲氧基—11—羥基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環將0.5g硼氫化鈉加入到2.58g由參考例34得到的2—(7—氯—6—氟喹啉—2—基)甲氧基—11—氧代—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環的70ml甲醇懸浮液中，室溫攪拌11小時。攪拌期間2次分別追加0.35g硼氫化鈉。反應結束后，減壓蒸餾除去溶劑，將冰水加入殘渣中，用二氯甲烷萃取。用水洗凈有機層后，用無水硫酸鈉干燥，蒸餾除去溶劑。用二氯甲烷—己烷混合液洗凈得到的固體，即可得到1.87g標題化合物。Mass(CI)；m/z＝422(M+＋1)根據參考例34和參考例35記載的相同的操作程序即可得到參考例36～53的各標題化合物。參考例362—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—羥基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環Mass(CI)；m/z＝404(M+＋1)參考例372—(6—氟喹啉—2—基)甲氧基—11—羥基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環Mass(CI)；m/z＝388(M+＋1)參考例382—(7—氟喹啉—2—基)甲氧基—11—羥基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環Mass(CI)；m/z＝388(M+＋1)參考例392—(6—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—羥基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環Mass(CI)；m/z＝404(M+＋1)參考例402—(7—二氟甲氧基喹啉—2—基)甲氧基—11—羥基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環Mass(CI)；m/z＝436(M+＋1)參考例412—(8—氟喹啉—2—基)甲氧基—11—羥基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環Mass(CI)；m/z＝388(M+＋1)參考例422—(5，7—二氯喹啉—2—基)甲氧基—11—羥基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環Mass(CI)；m/z＝438(M+＋1)參考例432—(6—乙基喹啉—2—基)甲氧基—11—羥基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環Mass(CI)；m/z＝398(M+＋1)參考例4411—羥基—2—(6—甲氧基喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環Mass(CI)；m/z＝400(M+＋1)參考例4511—羥基—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環Mass(CI)；m/z＝370(M+＋1)參考例462—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—羥基—10—甲基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環Mass(CI)；m/z＝418(M+＋1)參考例472—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—羥基—8—甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環Mass(CI)；m/z＝434(M+＋1)參考例488—溴—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—羥基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環Mass(CI)；m/z＝482(M+＋1)參考例492—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—7—氰基—11—羥基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環Mass(CI)；m/z＝429(M+＋1)參考例502—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—8—氰基—11—羥基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環Mass(CI)；m/z＝429(M+＋1)參考例512—(5—氯—6—氟喹啉—2—基)甲氧基—11—羥基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環Mass(CI)；m/z＝422(M+＋1)參考例522—(7—氯—6—氟喹啉—2—基)甲氧基—7—氰基—11—羥基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環Mass(CI)；m/z＝447(M+＋1)參考例532—(7—氯—6—氟喹啉—2—基)甲氧基—11—羥基—8—碘—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環Mass(CI)；m/z＝548(M+＋1)參考例542—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—8—甲氧基羰基甲硫基—11—氧代—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環將1.15g碳酸鉀加入到2.27g以與參考例34同樣的方法得到的8—溴—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—氧代—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環和0.74ml巰基乙酸甲烷的100ml丙酮溶液中，氮氣氣流下，加熱回流2小時。反應中追加0.74g巰基乙酸甲烷和1.15g碳酸鉀。反應結束后，減壓濃縮反應液，加水至殘渣中，用1N的鹽酸調pH值至8左右。用氯仿萃取析出的結晶，用飽和食鹽水洗凈有機層后，用無水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，將得到的殘渣上硅膠柱色譜，即可得到2.41g標題化合物。Mass(FAB)；m/z＝507(M+＋1)參考例558—羧基甲硫基—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—羰基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環將5.7ml1N的氫氧化鈉水溶液加入到2.31g由參考例54得到的2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—氧代—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環的60ml甲醇溶液中。加熱回流6小時。反應結束后，減壓蒸餾除去溶劑，將水加入殘渣中，用1N的鹽酸調pH值至4左右。濾取析出的結晶，在甲醇中重結晶，即可得到標題化合物。Mass(FAB)；m/z＝492(M+＋1)參考例568—羧甲硫基—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—羥基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環用從參考例55得到的化合物，根據與參考例35同樣的方法即可制得標題化合物。Mass(FAB)；m/z＝494(M+＋1)參考例572—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—氧代—8—(四唑—5—基)—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環將1.03g迭氮化三甲基錫加入1.07g用與參考例34相同的方法得到的2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—8—氰基—11—氧代—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環的30ml二甲苯懸浮液中，加熱回流13小時。向反應液中加入濃鹽酸1ml，用1N的氫氧化鈉水溶液調pH值至4左右，濾取析出的結晶。將結晶溶解在氯仿—甲醇混合液中，用飽和食鹽水洗凈有機層后，用無水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，將得到的殘渣上硅膠柱色譜，即可得到1.25g標題化合物。Mass(EI)；m/z＝469(M+)參考例582—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—羥基—8—(四唑—5—基)—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環利用參考例57的化合物，根據與參考例35相同方法，即可得到標題化合物。Mass(CI)；m/z＝472(M+＋1)利用參考例57的化合物，根據與參考例35相同方法，即可得到參考例59和60的各標題化合物。參考例592—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—羥基—7—(四唑—5—基)—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環Mass(FAB)；m/z＝472(M+＋1)參考例6011—羥基—2—(喹啉—2—基)甲氧基—8—(四唑—5—基)—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環Mass(CI)；m/z＝438(M+＋1)參考例612—(7—氯—6—乙硫基喹啉—2—基)甲氧基—11—氧代—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環將0.37ml乙硫醇和1.12g碳酸鈉加入2.0g2—(7—氯—6—氟喹啉—2—基)甲氧基—11—氧代—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環的80ml二甲基甲酰胺溶液中，90℃下攪拌4小時。冷卻后，濾取析出的結晶，水洗，然后用氯仿—己烷(1∶4)混合液洗凈，即可得到1.33g標題化合物。Mass(CI)；m/z＝462(M+＋1)參考例622—(7—氯—6—乙硫基喹啉—2—基)甲氧基—11—羥基—6，111—二氫二苯并[b，e]氧雜七環從參考例61得到的化合物，利用與參考例35相同的方法，即可得到標題化合物。Mass(CI)；m/z＝464(M+＋1)參考例6311—(2—氨甲酰基乙硫基)—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環將0.98g1，1’—羰基二咪唑加入1.99g由實施例2得到的11—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環的33ml四氫呋喃中，室溫下攪拌4小時。然后加入4ml濃氨水，室溫下攪拌10分鐘。減壓濃縮反應混合物，將水加入殘渣中，濾取結晶，將結晶溶解在氯仿中。水洗該氯仿溶液，用無水硫酸鈉干燥后，餾去溶劑，用丙酮—己烷混合液洗凈得到的固體，即可得到1.99g標題化合物。Mass(CI)；m/z＝491(M+＋1)參考例642—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—(2—氰乙硫基)—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環冰冷攪拌下，在40分鐘內將1.35ml三氯氧化磷滴加到由參考例63得到的1.78g11—(2—氨甲酰基乙硫基)—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環的二甲基甲酰胺14ml溶液中，同溫度下攪拌30分鐘。將反應混合物加入到1％氫氧化鈉水溶液中。濾取析出的結晶，將結晶溶解在氯仿中。水洗該氯仿溶液，用無水硫酸鈉干燥后，餾去溶劑，即可得到1.62g標題化合物。Mass(CI)；m/z＝473(M+＋1)參考例6511—(2—氰乙硫基)—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環從實施例11得到的化合物利用與參考例63和參考例64中記載的相同操作工序，即可制得標題化合物。Mass(CI)；m/z＝439(M+＋1)參考例662—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—(2—氰乙氧基)—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環冰冷攪拌下，將0.27ml亞硫酰二氯加入到1.5g由參考例36得到的2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—羥基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環的30ml二氯甲烷的懸浮液中，同溫度下攪拌40分鐘。反應結束后，減壓濃縮反應液，將殘渣溶解在12ml二氯甲烷中之后，冰冷攪拌下，加入0.81ml3—羥基丙腈和0.94ml三乙胺，室溫下攪拌2.5小時。水洗反應混合物，用無水硫酸鈉干燥有機層。餾去溶劑，用乙醚—己烷混合物洗凈得到的固體，即可得到1.31g標題化合物。Mass(CI)；m/z＝457(M+＋1)參考例6711—氰乙硫基—2—(喹—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環水冷攪拌下，將0.44g巰基乙腈加入到2.22g由參考例45得到的11—羥基—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環的20ml三氟乙酸和10mml二氯甲烷的混合溶液中，同溫度下攪拌1.5小時。減壓濃縮反應混合液，將得到的殘渣溶解在乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗凈有機層，用無水硫酸鈉干燥。餾去溶劑，用二乙醚將得到的粘稠殘渣結晶化，即可得到1.23g標題化合物。Mass(CI)；m/z＝425(M+＋1)參考例682—(2—氨基乙硫基)—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環冰冷攪拌下，將0.19g2—氨基乙硫醇加入到1g由參考例36得到的2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—羥基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環的7ml三氟乙酸和5.6ml二氯甲烷的混合溶液中，同溫度下攪拌2小時。將冰水加入到反應混合物中，用1N的氫氧化鈉水溶液中和，濾取得到的結晶，將結晶溶解在二氯甲烷中，水洗有機層后，用無水硫酸鈉干燥。餾去溶劑，將得到的殘渣上硅膠柱色譜，即可得到標題化合物。Mass(CI)；m/z＝463(M+＋1)參考例6911—(2—氨乙硫基)—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環利用從參考例45得到的11—羥基—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環，用與參考例68相同的方法，即可制得標題化合物。Mass(CI)；m/z＝429(M+＋1)參考例7011—羥亞胺基—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環將用與參考例34同樣的方法制得的5g2—(喹啉—2—基)甲氧基—11—氧代—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環及9.46g鹽酸羥胺的150ml吡啶溶液加熱回流20小時。將反應混合物加入到1.2L的冰水中，濾取析出的結晶后，上硅膠柱色譜，即可得到1.96g標題化合物。Mass(CI)；m/z＝383(M+＋1)參考例7111—乙酰硫基—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環冰冷攪拌下，將1.25ml硫代乙酸加入到7.03g由參考例36得到的2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—羥基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環的58ml三氟乙酸和30ml二氯甲烷的混合溶液中，同溫度下攪拌3小時。將300ml冰水加入到反應混合物中，用1N的氫氧化鈉水溶液中和，濾取析出的結晶，將結晶溶解在二氯甲烷中。水洗有機層，用無水硫酸鈉干燥后，餾去溶劑。將得到的殘渣上硅膠柱色譜，即可得到4.6g白色粉末的標題化合物。Mass(CI)；m/z＝462(M+＋1)參考例722—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—巰基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環將19ml1N的氫氧化鈉水溶液加入到3.49g由參考例71得到的11—乙酰硫基—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環的66ml乙醇溶液中，室溫下攪拌1小時。加250ml水于反應混合物中，用1N的鹽酸調pH值為4左右。將析出的結晶溶解在300ml二氯甲烷中，水洗有機層，用無水硫酸鈉干燥。餾去溶劑，即可得到3.03g標題化合物的粗制物。Mass(CI)；m/z＝420(M+＋1)參考例732—(7—氯—6—氟喹啉—2—基)甲氧基—8—碘—11(2—四氫吡喃氧基)—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環將2.4g3，4—二氫—2H—吡喃和0.14g對甲苯磺酸吡啶鎓加入到1.56g由參考例53得到的2—(7—氯—6—氟喹啉—2—基)甲氧基—11—羥基—8—碘—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環的50ml二氯甲烷溶液中，室溫下攪拌13.5小時。反應中，追加8ml3，4—二氫—2H—吡喃、0.8g對甲苯磺酸吡啶鎓和100ml四氫呋喃。反應結束后，減壓濃縮反應液，將殘渣溶解在100ml二氯甲烷中。用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗凈二氯甲烷溶液，用無水硫酸鈉干燥。餾去溶劑后，將殘渣上硅膠柱色譜，即可得到1.37g標題化合物。Mass(CI)；m/z＝632(M+＋1)參考例742—(7—氯—6—氟喹啉—2—基)甲氧基—8—(2—乙酰乙基)—11—(2—四氫吡喃氧基)—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環將0.2g(±)—3—丁烯—2—醇、1.4mg乙酸鈀(II)和0.27g三乙胺加入到由參考例73得到的2—(7—氯—6—氟喹啉—2—基)甲氧基—8—碘—11—(2—四氫吡喃氧基)—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環1.36g的2.5ml乙腈溶液中，加熱回流5.5小時。向反應液中加入60ml二氯甲烷和60ml冰水后，分液有機層，水洗，用無水硫酸鈉干燥。餾去溶劑后，將殘渣上硅膠柱色譜，即可得到0.76g標題化合物。Mass(CI)；m/z＝576(M+＋1)參考例752—(7—氯—6—氟喹啉—2—基)甲氧基—11—羥基—8—(2—乙酰乙基)—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環將0.02ml三氟乙酸加入到0.73g由參考例74得到的2—(7—氯—6—氟喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環的5ml二噁烷和2ml水的混合溶液中，室溫下攪拌15分鐘。然后加入4ml乙酸，攪拌10小時。向反應液中加入80ml水，濾取不溶物。將殘渣溶解在氯仿中，水洗有機層，用無水硫酸鈉干燥。餾去溶劑后，用丙酮—乙醚的混合液洗殘渣，即可得到0.41g標題化合物。Mass(CI)；m/z＝492(M+＋1)試驗例1白三烯D4受體結合試驗&lt;受體標本的調制&gt;受體標本使用的是豚鼠的肺細胞膜切片。膜切片的調制方法是依據Ahn等的方法(Ahn，H.S.&amp;Barnett，A.(1986)Eur.J.Pharmacol.，127，153.)。放血致死哈特萊系雄性豚鼠(體重400～500g，日本ェスェルシ-社提供)后，摘出肺，由肺動胍灌流生理食鹽水(大塚制藥)。摘出肺后馬上或在-80℃冷凍保存后，細切削，向切削片中加入10倍量的10mMPIPES、10mMMgCl2、10mMCaCl2、50mMNaCl(pH7.4)緩沖液，用勻漿器(ヤマト社制、LP—41C型)做成懸浮液。用紗布濾過后，用超離心機(日立社制、70P—72型)離心分離50000g10分鐘，使膜切片沉淀。洗2次后，用相同緩沖液懸浮，即得受體標本。蛋旦質濃度的測定是利用牛血清白蛋白做標準蛋白質，根據Lowry法(Lowry，O，H.etal.(1951)J.Biol.Chem.，193，265.)進行。將調制的標本(蛋白質量10～25mg/ml)在-80℃冷凍保存，供實驗中使用。&lt;白三烯D4受體結合試驗&gt;白三烯D4(LTD4)受體結合試驗是根據O’Sullivan等方法(O’Sullivan，B.P.&amp;Mong，S.(1989)Mol.Pharmacol.，35，795.)進行。受體標本用10mMPIPES、10mMMgCl2、10mMCCl2、50mMNaCl(pH7.4)緩沖液稀釋，蛋白質使用量為0.42mg/ml。標記化合物使用與LTD4專屬結合的[3H]ICI—198615(DuPont社制、60Ci/mmol)。將[3H]ICI—198615和被檢化合物制成二甲亞砜溶液，以1/50的量(2體積％)添加到受體稀釋液中。將500μl反應液在25℃下保溫40分鐘后，用細胞收集器(Brandel社制、M—30R型)，用玻璃纖維濾紙(Whatman，GF/B型)過濾。濾紙用冰水冷卻的10mMNaCl-50mM磷酸緩沖液(pH7.5)10ml洗滌，在9ml液體閃爍器(ナカライテスク社制、クリアゾルI)中，超聲波處理2分鐘后，用液體閃爍計數器測定放射活性。在獲取ICI—198615的電離常數實驗中，[3H]ICI—198615使用0.1～2nM的溶液，非放射性ICI—198615使用10μM的溶液。在獲取各被驗化合物的阻礙常數時，[3H]ICI—198615用0.2nM左右的，化合物用0.1PM～0.1mM濃度的溶液。〈受體結合試驗數據解析&gt;ICI—198615的電離常數(Kd)和實驗化合物的結合阻礙常數(Ki)由如下所示式(A)、(B)、和(C)求得。B/F＝(Bmax-B)/Kd(A)Ki＝IC50/(1＋[L]/Kd)(B)pKi＝-logKi(C)式中B為與受體結合的標記體[3H]的濃度、Bmax為標記體[3H]的最大受體結合濃度、F為未與受體結合的標記體[3H]的濃度、[L]為標記體[3H]的濃度、IC50為標記體[3H]的受體結合受到50％阻礙時化合物的濃度、pKi為Ki的倒數的對數值。試驗例2白三烯D4誘發的氣管狹窄實驗〈實驗動物&gt;使用哈特萊系雄性豚鼠(體重400～600g、日本ェスェルシ—社提供)，均在恒溫(23±2℃)、恒濕(55±10℃)條件下飼養。動物要在實驗前24小時禁食。〈使用藥物&gt;LTD4(フナコシ)溶解在生理食鹽水(大塚制藥)中使用。被檢化合物懸浮在0.5％的羧甲基纖維素水溶液中使用。〈操作方法&gt;依據KonzettandRossler法(Konzett，H.andRossler，R.NaunynSchmiedebergs(1940)Arch、Exp.Pathol、Pharmacol、，195，71.)方法進行。將豚鼠用尿烷(1.5g/kg，i.p.)麻醉后，背位固定。切開氣管，插入φ型插管以后，接在小動物用人工呼吸器上(シナ)制作所，SN—480—7)。在肺荷負壓10cmH2O、送氣量5ml/stroke、60strokes/min的條件下正壓進行人工呼吸。用連接在氣管插管上的壓差傳感器(日本光電，TU—241及TP602T)測定向氣管的送氣量，記錄在調整圖表儀(rectigraph)上(日本光電，WT—645G型)。將LTD4(0.5μg/kg10.5ml)從插在總頸靜胍上的插管向靜脈內給藥(i.v.)，引起氣管收縮。10分鐘后口服(p.o.)被檢化合物，1小時后再靜脈給以(T.V.)LTD4，引起氣管收縮。結果用相對于被驗化合物給藥前的氣管收縮反應的抑制率表示。將試驗例1的結果用表19表示，將試驗例2的結果用表20表示。表19白三烯D4受體結合試驗結果化合物A5—[[2—[[4—(2—喹啉甲氧基)苯氧基]甲基]苯基]甲基]—1H—四唑(RG12525；J.Med.Chem，1990，33，1194)表20白三烯D4誘發氣管狹窄試驗結果化合物A5—[[2—[[4—(2—喹啉甲氧基)苯氧基]甲基]苯基]甲基]—1H—四唑(RG12525；J.Med.Chem，1990，33，1194)本發明以式(I)表示的化合物具有強力白三烯拮抗作用，作為抗過敏藥和抗炎癥藥是非常有用的。為實現該目的的給藥形式有口服給藥如片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、糖漿劑等。或者非口服約藥如靜脈內注射劑、肌肉內注射劑、栓劑、(吸入劑、氣霧劑)等。給藥量隨年齡、體重、癥狀及給藥形式及給藥次數等的不同而不同，但通常成年人1天約給藥1至1000mg，分1次或數次給藥。權利要求1.以通式(I)表示的喹啉衍生物及其鹽。[式中，R1表示鹵素原子、低級烷基、鹵代低級烷基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、低級烷硫基、及鹵代低級烷硫基，m表0或1～4的整數，m是2～4時，R1也可以不相同。R2表示鹵素原子、羥基、硝基、氰基、氨基甲酰基、羧基、四唑—5—基、羧基或者四唑—5—基取代的低級烷基、低級烷氧基或者低級烷硫基、或烷羰低級烷基，n表示0或1～4整數，n是2～4時R2也可以不相同。X表示氧原子、硫原子、亞甲基、式＝C—H—或者式＝N—O—。Y表示直鏈或者支鏈的亞烷基。Z表示羧基、四唑—5—基、(四唑—5—基)氨基羰基、(四唑—5—基)羰基氨基、式—NH—CO—R3、式—NH—SO2—R3或者—CO—NH—SO2—R3(式中，R3也可以是鹵素取代的低級烷基、鹵素、低級烷基、鹵代低級烷基、低級烷氧基、鹵代低級烷氧基、硝基、氰基、羧基或者四唑—5—基取代的苯基)。P表示0或1。表示單鍵或者雙鍵]2.權利要求1中記載的喹啉衍生物及其鹽，R1表示氟原子、氯原子、甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基及2，2，2—三氟乙氧基，m是0、1或者2。R2表示氰基、氨基甲酰基、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、羧基、四唑—5—基、羧甲基、2—羧乙基、羧甲氧基、2—羧乙氧基、羧甲硫基、2—羧乙硫基、(四唑—5—基)甲基、2—(四唑—5—基)乙基、(四唑—5—基)甲氧基、2—(四唑—5—基)乙氧基、(四唑—5—基)甲硫基、2—(四唑—5—基)乙硫基、2—乙酰乙基及2—丙酰乙基，n是0或者1。3.權利要求1中記載的喹啉衍生物及其鹽，R1表示氯原子或者氟原子，m是1或者2，n是0或者1。4.權利要求1～3中的任一項中記載的喹啉衍生物及其鹽，X表示氧原子、硫原子、亞甲基或者＝CH—，Y表示C1～C4的烷基，P是1，Z表示羧基、四唑—5—基、三氟乙酰胺基、三氟甲磺酰胺基、苯磺酰胺基、2—甲苯磺酰胺基、4—羧苯磺酰胺基、4—(四唑—5—基)苯磺酰胺基、三氟甲磺酰氨基羰基、苯磺酰氨基羰基、2—甲苯磺酰胺基羰基、4—羧苯磺酰氨基、或者4—(四唑—5—基)苯磺酰氨基羰基。5.權利要求1～3中的任一項中記載的喹啉衍生物及其鹽，X表示氧原子或者硫原子，Y表示C1～C3的亞烷基，P是1，Z表示羧基或者四唑—5—基。6.權利要求1中記載的喹啉衍生物及其鹽，包括11—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯—6—氟喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環11—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環11—(2—羧乙硫基)—2—(6—氟喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環11—(2—羧乙硫基)—2—(7—氟喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環11—(2—羧乙硫基)—2—(6—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環11—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—10—甲基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環11—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—8—甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環8—溴—11—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環11—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—7—氰基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環11—(2—羧乙硫基)—8—羧甲硫基—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環11—(2—羧乙硫基)—2—(喹啉—2—基)甲氧基—8—(四唑—5—基)—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環11—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—8—(四唑—5—基)6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環11—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—7—(四唑—5—基)—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環7—氨基甲酰基—11—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環11—羧甲硫基—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環11—(1—羧乙硫基)—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環11—(3—羧丙硫基)—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環11—羧甲氧基—2—(6—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環11—羧甲氧基—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—[2—(四唑—5—基)乙硫基]—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環11—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯—6—氟喹啉—2—基)甲氧基—8—(2—乙酰乙基)—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環。7.權利要求1中記載的喹啉衍生物及其鹽，包括11—[(苯磺酰基)氨基羰基]甲硫基—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—[2—[(2—甲苯磺酰基)氨基羰基]乙硫基]—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環及11—[(苯磺酰)氨基羰基]甲硫基—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氫二苯并[b，e]氧雜七環。全文摘要本發明關于以通式(I)表示的化合物(喹啉衍生物)。本發明的喹啉衍生物具有極強的白三烯拮抗作用，作為抗過敏藥及抗炎癥藥是非常有用的。文檔編號C07D405/14GK1117730SQ94191198公開日1996年2月28日申請日期1994年2月16日優先權日1993年2月16日發明者木村富美夫,賀來美夫,田孝,藤原寬,上野均,岡成榮治申請人:宇部興產株式會社