專利名稱：嗎啉衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及具有抗抑郁活性和抗焦慮活性的嗎啉衍生物或其鹽。
業已報道5-羥色胺酸(下稱5-HT)參與抗抑郁作用〔Norio O-gawa(ed.)，Shinnonoreseputa，Sekai Hoken Tsushinsha(1991等)〕，研究著已眼于5-HT再攝取的抑制或對5-HT受體的作用。
三環類化合物諸如阿米替林在臨床上廣泛用作抗抑郁劑。雖然阿米替林具有5-HT再攝取抑制作用或5-HT受體拮抗作用，它還具有去甲腎上腺素再攝取抑制活性和抗膽堿活性，且其作用無選擇性，因而被認為對心血管系統有副作用(如心悸)也導致口渴、尿漪潴留等副作用。
因此，人們期望能選擇性地抑制5-HT再攝取、或對5-HT受體具有選擇性作用的藥物能減少副作用。臨床上已經使用的選擇性抑制5-HT再攝取的藥物包括，例如氟西汀。但是，據報道氟西汀在治療期間會誘發焦慮或失眠[Physician′s Desk Reference，Medical E-conomics Company，Oradell，NJ(1990)]。
對5-HT受體有選擇性拮抗作用的藥物包括，例如已知作為抗抑郁藥的米安色林。
在最近的種種研究中，人們在期待一種具有選擇性5-HT再攝取抑制作用及選擇性5-HT2受體拮抗作用的化合物。〔Cell Biologyto Pharmacology and Therapeutics，488—504(1990)，Psy-chopathology，22(suppl.1)，22—36(1989)，J.Clin.Psychiatry，52，34—38(1991)，Psychopharmacol.Bull.，26，168～171(1990)，and Br.J.Pharmacolo.，100，793—799(1990)〕。
同時具有5-HT再攝取抑制作用和5-HT2受體拮抗作用的藥物包括，例如曲唑酮。但是，曲唑酮的5-HT再攝取抑制作用很弱，據報道四唑酮的抗抑郁活性和抗焦慮活性基于它對5-HT2受體的拮抗作用〔Marek G.J.，et al.，Psychopharmacology，109，2—11(1992)〕。而且，除了上述兩種活性外，曲唑酮對a1受體也有親和性，因而產生了以此為基礎的各種副作用。
JP-A-46-7333(“JP-A”表示“未審查已公開的日本專利申請)揭示了2-[[(4-2，3-二氫化茚基)氧基]甲基]嗎啉，JP-A-52-83773揭示了2-[[(7-茚基)氧基]甲基]嗎啉，但是，這些化合物在其2，3-二氫化茚基氧基或茚基氧基上無取代基。
本發明涉及一種嗎啉衍生物，其結構特征在于2，3-二氫化茚基氧基或茚基氧基的苯環上有鹵素原子，因而其化學結構相當不同于常規的化合物。
本發明的嗎啉衍生物顯示出選擇性的5-HT再攝取抑制作用及選擇性的5-HT2受體拮抗作用，兩者活性都產生優良的效應。
本發明的一個目的是提供如下所示的式(I)代表的新穎嗎啉衍生物或其鹽。
本發明的另一個目的是提供具有選擇性的5-HT再攝取抑制活性及選擇性的5-HT2受體拮抗活性的藥物，它包括將本發明的(I)式化合物或其鹽作為活性組份；本發明也提供了一種藥物組合物，包括本發明的化合物(I)或其鹽以及藥物用載體。
在本發明的范圍里包括如下式(II)所表示的化合物，它也被包括在本發明的化合物(I)或其鹽中，因此，本發明的再一個目的是提供化合物(II)。1)由式(I)表示的嗎啉衍生物及其鹽 其中R1和R3可以相同或不同，各自代表氫原子或低級烷基；R2代表鹵原子，虛線可以表示任意的雙鍵。2)由式(II)表示的嗎啉衍生物或其鹽 其中R1的R3可相同或不同，各自代表氫原子或低級烷基；R2代表鹵素原子。
本發明的化合物將在下面作更詳細的闡述。除非特別提出，定義通式中使用的“低級”表示有1—6個碳原子的直鏈或支鏈碳鏈。
“低級烷基”的特定例子是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基以及1-乙基-2-甲丙基。
較好的是含有1—3個碳原子的低級烷基，如甲基、乙基、丙基或異丙基。
“鹵原子”包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子，氟原子較好。
虛線表示-茚滿環可以有雙鍵。
即，根據虛線的意思，式(I)結構的例子 各自是下式或是化合物(a)和(b)的混合物 其中各符號的定義同上。
取決于嗎啉基的2-位或取代基的種類，本發明的化合物包括基于不對稱碳原子的立體異構體，如旋光異構體和幾何異構體。本發明包括所有這些異構體的混合物形式或分離的形式。化合物(I)和(II)或其鹽的較好異構體是左旋光學異構體。
化合物(I)和(II)可與酸形成鹽。這類鹽包括與無機酸形成的酸加成鹽，例如，與諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸和磷酸的礦物酸，或與有機酸，如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、D-二苯甲酰基酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸和谷氨酸形成的酸加成鹽。較好的是鹽酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽以及D-二苯甲酰基酒石酸鹽。
本發明的化合物可以形成水化物和各種溶劑化合物或顯示出(同質)多晶現象。
本發明的化合物可通過下列方法來制備，但制備化合物的方法不限于此。方法1 其中R2的定義同上，R1代表氫原子、低級烷基或酮基；X代表氨基保護基團；Y代表鹵原子、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。
氧基保護基團是普通使用的保護基團，包括三苯甲基、二苯甲基、對-甲氧基芐基以及叔丁基，三苯甲基最好。
在惰性溶劑中于堿的存在下，在室溫或加熱下，按反應相應的比例的嗎啉化合物(III)和2，3-二氫化茚醇(IV)攪拌進行上述反應，或先將2，3-氫化茚醇(IV)轉化成它的鈉鹽或鉀鹽，然后在惰性溶劑中，在室溫或加熱下與嗎啉化合物(III)反應(步驟1)。用普通的方法，如通過還原(如催化劑還原、用液氨還原等)或用酸處理除去產物的保護基團以得到本發明的化合物(V)(步驟2)。用于步驟1中的惰性溶劑包括苯、氯仿、二甲基甲酰胺(下面簡寫為DMF)、二甲亞砜(下面簡寫為DMSO)、乙醚、水、甲醇和乙醇。用于步驟1的堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、丁基鋰和叔丁醇鉀。用于步驟2中的酸包括乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、鹽酸、硫酸和氫溴酸-乙酸。除去保護基團的反應通常在惰性溶劑，如甲醇、乙醇或丙酮或在水中于室溫或加熱(回流下)進行。方法2 其中R1、R2、Y和虛線的定義同上。步驟1鹵代-4-2，3-二氫化茚基(或茚基)縮水甘油基醚的合成在堿，如氫氧化鈉、氫氧化鉀或碳酸鉀的存在下，于0℃～熱回流條件下在諸如水、丙酮或乙腈的溶劑中使用茚滿醇(或茚醇)化合物(VI)和丙烯氧化物化合物(VII)反應合成鹵代-4-2，3-二氫化茚基(或茚基)縮水甘油基醚。步驟22-[[鹵代-4-2，3-二氫化茚基(或茚基)氧基]甲基]嗎啉的合成在一混合溶劑中，如水-甲醇或水-乙醇，在堿的存在下，如在氫氧化鈉或氫氧化鉀的存在下，于0℃～熱回流的條件下使鹵代-4-2，3-二氫化茚基(或茚基)縮水甘油醚(VIII)和氨基乙磺酸(IX)反應合成2-[[(鹵代-4-2，3-二氫化茚基(或茚基)氧基]甲基]嗎啉(X)。
這樣制得的本發明化合物(X)可用酸，如鹽酸、富馬酸、琥珀酸、草酸、D-二苯甲酰酒石酸等轉化成鹽。
在方法1和2中，在使用光學活性嗎啉化合物(III)或光學活性丙烯氧化物化合物(VII)時可以得到相應的光學活性2-[[鹵代-4-2，3-二氫化茚基(或茚基)氧基]甲基]嗎啉。
方法1—5所得的化合物可通過用D-二苯甲酰基酒石酸、D-二甲苯酰基酒石酸、D-酒石酸等作為拆解試劑、乙腈-水、甲醇、二甲基甲酰胺等作為重結晶溶劑進行重結晶純化增加光學純度。方法3 其中R1、R2和虛線的定義同上；R4代表R3的低級烷基；Z代表鹵原子、芳基磺酰基氧基、低級烷基磺酰基氧基或烷基硫酸酯基。
芳基磺酰基氧基包括苯基磺酰基氧基和對-甲苯磺酰基氧基；低級烷基磺酰基氧基包括甲基磺酰基氧基、乙基磺酰基氧基和丙基磺酰基氧基；烷基硫酸酯基包括硫酸甲酯基、硫酸乙酯基和硫酸丙酯基。
可以用常規的方法通過N-烷基化反應得到本發明化合物。
在惰性溶劑，如丙酮、乙腈、四氫呋喃(下面縮寫為THF)、乙醚或DMF中，于堿，如碳酸鉀、氫化鈉或氫化鉀存在下，在室溫到加熱溫度(或回流)下使未取代的嗎啉化合物(X)與反應相應量的烷化劑(XI)反應進行N-烷基化。(替換方法)另一種方法是，通過在反應相應量的低級烷基醛和氫硼化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉等的存在下，在惰性溶劑，如甲醇、乙醇、THF或二噁烷中于室溫或加熱溫度下攪拌來取代的嗎啉化合物(X)進行N-烷基化。該反應通過加鹽酸、乙酸、富馬酸等在酸性條件下進行較好。方法4 其中R2、X和虛線的定義同上；R5代表低級烷基。
R5的低級烷基如上所述，較好的是甲基或乙基。
本發明的茚基化合物(XVII)可通過以下步驟得到。步驟1步驟1是基于常規的還原反應，曲型的反應模式如下所示。方法A在惰性溶劑，諸如低級醇(如甲醇、乙醇或丙醇)、二乙醚、THF、苯、甲苯、二氯乙烷、氯仿或水中使酮類化合物(XIII)與反應相應量的還原劑(如甲硼烷、鋁烷、四氫硼鈉、四氫硼鋰、四氫鋁鋰、三乙酰氧基硼氫化鈉、二異丁基氫化鋁或硼氫化鈉)反應，同時冷卻至回流加熱得到羥基化合物(XIV)。方法B在室溫到加熱回溫度下，在醇，如甲醇或乙醇中攪拌酮類化合物(XIII)與金屬催化劑(如Raney鎳、四氧化鎳或四氧化二氯銅)。方法C在混合溶劑，如DMF-水、THF-水、二噁烷-水、甲醇-水或乙醇-水中冷卻或在室溫下，攪拌酮類化合物(XIII)和反應相應量的連二亞硫酸鹽(如連二亞硫酸鈉)。步驟2通過在醇(XV)中，如甲醇或乙醇中，用鹽酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、硫酸或氫溴酸-乙酸的酸性條件下，于室溫或加熱下攪拌羥基化合物(XIV)進行反應。步驟3在酸催化劑(如鹽酸、硫酸、磷酸、對-甲苯磺酸或乙酸)存在下，于室溫或在加熱下，在惰性溶劑中攪拌步驟2中得到的烷氧基化合物(XVI)進行反應。
方法1—4所得到的2-[[鹵代-4-茚基)氧基]嗎啉]衍生物或2-[[鹵代-7-茚基)氧基]甲基]嗎啉衍生物有時在室溫下會容易部分異構化得到約1∶1的異構混合物。
通過常規的成鹽反應將化合物轉化為加成鹽，然后，通過，例如重結晶分離而將混合物分離成每種異構體。方法5 其中R2和X的定義同上此方法得到了本發明的化合物(XIX)，其中茚滿環的3-位被甲基所取代。步驟1通過使酮類化合物(XIII)和反應相應量的甲基化劑，如有機金屬試劑(如甲基鋰、格利雅試劑、甲基鹵、三甲基鋁、甲基銅或二甲基酮)在無水溶劑，如THF、乙醚、苯、甲苯、二氯甲烷或1，4-二噁烷中于冷卻成室溫下反應。
在較好的反應模式中，在冷卻或室溫下，如-78°～0℃在THF或在乙醚中攪拌酮化合物(XIII)和反應相應量的溴化甲基鋰或溴化甲基鎂。步驟2(還原)方法A步驟1中所得的羥甲基化合物(XVIII)按常規方法催化還原。該反應典型地進行是在氫氣氛下在惰性溶劑，如低級醇(如甲醇、乙醇或丙醇)、THF、1，4-二噁烷、乙醚、乙酸乙酯、苯、甲苯或二氯甲烷中，冷卻或室溫下攪拌化合物(XVIII)。方法B在諸如乙酸、三氟乙酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸的酸存在下，在惰性溶劑如甲醇、乙醇、THF、二噁烷、乙醚或乙腈中冰冷卻或室溫下攪拌步驟1所得的羥甲基化合物(XVIII)和反應相應量的三烷基硅烷(如三甲基硅烷或三乙基硅烷)。[方法5的替換方法] 其中R2和X的定義同上。
用常規的方法[Shin Jikken Kagaku Koza14(I)，224—238，Maruzen K.K.(1977)]，采用維悌希試劑(如CH2PPh3)使酮類化合物(XIII)進行一般的Wittig反應得到外-亞甲基化合物(XX)(步驟1)。步驟1得到的外-亞甲基化合物然后用常規的方法還原[Reduc-tions in Organic Chemistry，Ellis Horwood Ltd.(1984)]。工業實用性本發明的化合物抑制5-HT的再攝取具有高度選擇性，同時對5-HT2受體也顯示出選擇性的拮抗作用。因此，該化合物對于抑郁、焦慮、心身疾病、自主失衡或不安愁訴是副作用減少的有用的治療劑，以及對于與腦血管阻滯或早老性癡呆，如自發性動作減少、精神抑郁癥、情緒不良、焦慮和急燥、幻覺和錯覺、疑病癥、睡眠失調之類有關的邊緣癥狀的治療劑。進一步的是，本發明化合物具有抗利血平作用、血粘度改善作用、抗缺氧作用以及抗氧化作用，可以用作及腦循環及新陳代謝改善劑或腦功能改善劑，止痛也有用。此外，本發明的化合物可以用來改善伴隨早老性癡呆的腦功能不良或癡呆。
下面詳細敘述了顯示本發明化合物作用的5-HT再攝取抑制試驗和5-HT受體拮抗試驗。1)5-HT再攝取抑制的試驗體外試驗5-HT再攝取抑制活性是通過檢查試驗化合物的[3H]-Citato-pram與5-HT再攝取部位結合的抑制程度進行試驗。
采用J.Pharmacol.Exp.Ther.，242，364(1987)中所述的D′amato RJ等的方法。將含約1.0nM[3H]-Citatopram，一種大鼠大腦皮層膜制劑(約0.4mg-蛋白質)，的緩沖溶液(0.5ml)和試驗化合物于25℃反應60分鐘，然后，通過吸濾將標記配位的結合形式與標記配位的游離形式分離。非特異性結合于5-HT再攝取部位的配位量(它是通過加入過量來標記氟苯氧丙烷(10μm)得到)從結合配位體總量中減去得到特異結合于5-HT再攝取部位的配位體量。計算每個化合物的IC50(使特異性結合配位體的量減少到50％的濃度)，并轉換成介離常數(Ki值)。體內試驗試驗5-HT前體的L-5-羥色氨酸的增強作用[Naunyn-Schmiedeberg′s Archives of Pharmacology，311，185—192(1980)]。使用30—40g重的雄性ICR鼠。試驗藥物采用腹膜內給藥，30分鐘后靜注90mg/kgL-5-羥色氨酸。注射后5分鐘就震顫、搖頭行為及后腿外展對動物觀察5分鐘。根據每個動作的表現的ED50對試驗藥物進行評估。2)對5-HT再攝取抑制選擇性的試驗檢查試驗化合物對將[3H]-5-HT、[3H]-去甲腎上腺素和[3H]-多巴胺攝入突觸體的抑制程度。采用Biochem Pharmacol.，28，2645(1979)中所述Harada和Maeno的方法。將Wistar雄性大鼠斷頭，取出大腦皮層及紋狀體。制得大腦皮層的突觸體部分用于供5-HT和去甲腎上腺素的攝入，制備紋狀體的突觸體供多巴胺攝入。將每個突觸體部分在37℃下培育3分鐘，于相應的部分加入[3H]-5-HT、[3H]-去甲腎上腺素以及[3H]-多巴胺(10-7M)。再培養2分鐘后，將系統用冰(0℃)冷卻以停止反應。然后通過Wholtman CF/B玻璃濾器過濾反應系統，用液體閃爍計數器測定濾器上的放射活性。通過用不含試驗藥物的反應系統于0℃培養得到非特異活性，用IC50評估藥物(IC50是攝取的每一種放射活性配位體降至50％時的濃度)。3)對5-HT2受體的拮抗試驗(體外)試驗試驗化合物對[3H]-Ketanserim結合的抑制程度。采用Mol.Pharmacol，21，301(1982)中所述的Leysen JE.等的方法。讓含約1.0nM[3H]-Ketanserin，一種大鼠大腦皮層膜制劑(約0.2mg蛋白質)，的緩沖液(總共0.5ml)和試驗化合物于25℃反應30分鐘。然后用吸濾分離出結合的標記配位體。通過加入過量未標記的甲麥角林(10μM)得到非特異結合于5-HT2受體的配位體量從結合的配位體總量中減去，得到特異性結合于5-HT2受體的配位體量。計算每個化合物的IC50(特異性結合配位體減小到50％時的濃度)，并轉換成介離常數(ki值)。[試驗結果]上述試驗證明本發明化合物在體外同時具有5-HT再攝取抑制活性和5-HT2受體拮抗活性，兩種活性都產生優良的效應。相反所用的對比化合物雖然有5-HT再攝取抑制活性，但顯示出極弱的5-HT2受體拮抗劑作用(見下表1)。
表1
對5-HT再攝取的對5-HT2受體的試驗化合物 抑制作用 拮抗作用(ki值)(ki值)實施例4 21nM 100nM實施例5 21nM 100nM對比化合物1 52nM1032nM對比化合物2 22nM4675nM注對比化合物12[[(4-2，3-二氫化茚基)氧基]甲基]嗎啉(JP-A-46-7333中所述的化合物)對比化合物22-[[(7-茚基)氧基]甲基]嗎啉(JP-A-52-83773中所述的化合物)進一步，對5-HT再攝取抑制作用的體內試驗中，化合物的ED50，例如實施例4中表現為震顫、晃頭和后腿伸展行為的ED50分別為6.3mg/kg、7.2mg/kg和14.1mg/kg，表明對5-HT再攝取具有很強的抑制活性。
在選擇性的5-HT再攝取抑制的試驗中，化合物(如實施例1的化合物)，對抑制[3H]-5-HT攝入、[3H]-去甲腎上腺素攝入和[3H]-多巴胺攝入的IC50依次為227nM、6722nM和10000nM或更多。這些結果表明實施例1化合物的[3H]-5-HT攝入抑制活性是[3H]-去甲腎上腺素攝入抑制活性和[3H]多巴胺攝入抑制活性的約30倍或更多倍。因此，顯示出對5-HT攝入的選擇性。
因此，本發明的化合物有望不會產生用具有非選擇性攝入抑制活性化合物觀察到的副作用，如對心血管的副作用(如，心悸)以及諸如口渴和尿潴留的其它副作用。
含至少一種本發明化合物或其鹽的制劑可通過使用一般藥劑中應用的載體、賦形劑和其它少添加劑制得。
用于制劑中的載體或賦形劑可以是固體或液體，包括乳糖、硬脂酸鎂、淀粉、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、橄欄油、芝麻油，可可豆脂、乙二醇及其它常用輔料。
本發明化合物可以是片劑、丸劑、膠囊、顆粒劑、粉劑等形式口服或以注射劑形式非腸道給藥，如靜注或肌注，檢劑或透皮給藥的制劑。
劑量范圍對于成人一般為1—1000mg/天，較好的是10—300mg/天，通常以單劑或分幾次的劑量給藥，劑量可以根據病人的年齡、體重和病情、治療效果、給藥途徑、治療時期等而變動。不言而喻，由于劑量可根據上述種種情況而變，在某些病例中，較低的劑量即已足夠。
下面將參照實施例對本發明作更詳盡的闡述。應當明白，本發明不為這些實施例所限定。
通過參照實施例來解釋實施例中使用的起始化合物。
表2—4顯示了實施例所得化合物的化學結構。
參照實施例1(ⅰ)將硫酸氨乙酯(423.69g，3.00mol)溶于70％氫氧化鈉水溶液(360ml)，在50℃下滴加烯丙基縮水甘油基醚(68.4mg，0.60mol)的甲醇溶液(400ml)。混合物于該溫度下攪拌1小時后，向內加入70％氫氧化鈉水溶液(600ml)，然后在相同的溫度下攪拌13小時。
反應完全后，于室溫加水于反應混合物中，混合物用氯仿(6×1000ml)萃取。萃取物用飽和氯化鈉水溶液(2×200ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，減壓蒸餾殘留物得到無色油狀的2-(烯丙氧基甲基)嗎啉(75.2g)。理化性質1H-NMR(CDCl3)δ
2.65(dd，J＝10.2Hz，J＝12.2HZ，1H)，2.74—2.93(m，3H)，3.36—3.49(m，2H)，3.59—3.70(m，2H)，3.90(dd，J＝1.96Hz，J＝11.7Hz，1H)，4.01(dd，J＝0.96Hz，5.84Hz，2H，9—H)，5.17—5.25(m，1H，11—H)，5.28—5.30(m，1H，11—H)，5.86—5.96(m，1H，10—H)MS(GC/MW)m/z157(M+)(ⅱ)將(2-烯丙氧基甲基)嗎啉(39.5g，0.25mol)溶于1，4-二噁烷(500ml)中，在室溫下向溶液中加入叔丁醇鉀，然后回流加熱3小時。反應完全后，在室溫下向反應混合物中加水，再用氯仿(3×1000ml)萃取。萃取物用NaCl飽和水溶液(1000ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸去溶劑得到粗制的2-(1-丙烯氧基甲基)嗎啉(40.0g)的淡黃色油狀物質。理化性質1H-NMR(CDCl3)δ1.58(dd，J＝1.80Hz，J＝6.84HZ，3H，10—H)，2.75—2.92(m，2H)，3.46—4.10(m，7H)，4.42(dq，J＝1.70Hz，J＝6.57Hz，1H)，5.96(dq，J＝1.70Hz，6.21Hz，1H)MS(GC/MW)m/z157(M+)(ⅲ)將2-(1-丙烯氧基甲基)嗎啉粗制品(32.7g)溶于含2.0N鹽酸的丙酮-水(9∶1)的混合溶劑中，然后回流加熱4小時。反應完成后，蒸去溶劑得到醇化合物的粗制品(41.8g)，為淺黃色油狀物質。在冰冷卻下將三乙胺(145ml)滴加至粗制醇化合物(41.8g)的二氯甲烷溶液(300ml)中，在相同的溫度下再加入三苯基氯甲烷(41.5g，0.208mol)，然后攪拌2小時。反應完成后，向反應混合物中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(150ml)，用氯仿萃取混合物。用硫酸鎂干燥萃取物，蒸去溶劑，殘留物用二氯甲烷-己烷重結晶得到2-羥甲基-4-三苯甲基嗎啉(48.0g)理化性質IR(KBr)3450 cm-11H-NMR(CDCl3)δ1.12—1.90(m，2H)，2.80—2.98(m，2H)，3.28—3.56(m，3H)，3.80—4.05(m，3H)，7.06—7.58(m，15H，C(C6H5)3)MS(FAB/pos.)m/z360[(M+)+](ⅳ)在冰冷卻下將吡啶(20.3ml，0.251mol)滴加到三苯甲基化合物(15.0g)的二氯甲烷溶液(100ml)中，在相同的溫度下向內滴加對-甲苯磺酰氯(15.9g)的二氯甲烷溶液(100ml)，然后攪拌13小時。反應完成后，在冰冷卻下加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，然后用氯仿萃取。萃取液用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，殘留物用1，2-二氯乙烷重結晶得到2-對-甲苯磺酰基氧基甲基-4-三苯甲基嗎啉(14.0g)。理化性質IR(KBr)1730cm-11H-NMR(CDCl3)δ1.34—1.70(m，2H)，2.43(s，3H，PhCH3)，2.75—2.94(m.2H)，3.72～4.04(m，5H)，7.10—7.40(m，17H)，7.70(d，J＝2.10Hz，2H)MS(FAB/pos.)m/z514[(M+)+]參照實施例2(ⅰ)于室溫將苯酚(8.00g)加到氫氧化鈉(3.43g)水溶液(50ml)和二氯甲烷(60ml)的混合溶液中，然后加入硫酸氫四丁銨(0.48g)，在0℃下向內滴加丙烯酰氯(7.75g)。然后在室溫下攪拌20分鐘。反應完成后，有機相依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸去溶劑得到丙烯酸4-氟苯酯(13.5g)，它不需純化用于下一個反應用中。理化性質1H-NMR(CDCl3)δ5.99(dd，J＝2.43和9.81Hz，1H)，6.28(dd，J＝9.81和16.7Hz，1H)，6.62(dd，J＝2.43和16.7Hz，1H)，7.08(d，J＝5.94Hz，4H)MS(GC/MW)m/z166(M+)(ⅱ)將丙烯酸4-氟苯基酯(12.0g)加到氯化鋁(33.7g)和氯化鈉(14.8g)的混合物，80℃下攪拌此混合物2小時，然后在160℃下攪拌1小時，反應完成后加入冰水和濃鹽酸，反應混合物用氯仿萃取。萃取物用氯化鈉飽和水溶液洗滌。用硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，所得的殘留物用硅膠柱色譜層析純化。從己烷-乙酸乙酯(9∶1)的洗脫液中得到4-氟-7-羥基-1-2，3-二氫茚酮(5.75g)的淺黃色粉末。理化性質1H-NMR(CDCl3)δ2.68—2.82(m，3H)，3.08—3.20(m，2H)，6.73(dd，J＝3.06和8.91Hz，1H)，7.13(d，J＝8.91Hz，1H)8.79(s，1H)MS(GC/MW)m/z166(M+)(ⅲ)將4-氟-7-羥基-1-茚滿酮溶于乙酸(15ml)中，在氫氛圍大氣壓下使溶液與10％鈀-碳(0.5g)攪拌12小時。所用的催化劑用(Celite)硅藻土過濾除去，濃縮濾液得到7-氟-4-2，3-二氫化茚(0.783g)理化性質1H-NMR(CDCl3)δ1.95—2.32(m，2H)，2.75—3.10(m，4H)，4.55(brs，1H)，6.54(dd J＝4.05和8.46Hz，1H)，8.46(t，J＝8.46Hz，1H)MS(GC/MW)m/z152(M+)實施例1(ⅰ)將7-氟-4-2，3-二氫化茚醇(0.30g)溶于氫氧化鉀(0.157g)的水溶液(5ml)中，溶液于室溫攪拌1小時。反應后，蒸去溶劑。向所得殘留物的二甲基甲酰胺溶液(20ml)中加入2-對-甲苯基磺酰氧基甲基-4-三苯甲基嗎啉(1.69g)，然后在105℃下攪拌12小時，反應完成后，在冰冷卻下加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，反應混合物用氯仿萃取。萃取物用飽和氯化鈉溶液(100ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，殘留物用硅膠柱層析純化。從己烷-乙酸乙酯(9∶1)脫液中得到2-[[7-氟-4-2，3-二氫化茚基)氧基]甲基]-4-三苯甲基嗎啉(0.54g)。理化性質1H-NMR(CDCl3)δ1.40—2.25(m，2H)，2.60—3.20(m，6H)，3.75—4.05(m，5H)，6.50—7.65(m，17H)MS(FAB/pos.)m/z494(M+＋1)(ⅱ)在室溫下向0.54g 2—[[(7—氟—4—2.3—二氫化茚基)氧基]甲基]—4—三苯甲基嗎啉的甲醇溶液20ml中加入濃鹽酸(1.30g，12.8mmol)的甲醇溶液(5ml)，然后攪拌30分鐘。反應完成后，反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。蒸去溶劑，向反應所得的殘留物中加入飽和氯化鈉水溶液，然后用氯仿萃取。萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，所得的殘留物用硅膠柱層析純化，從氯仿—甲醇—濃氨水(10∶1∶0.1)洗脫液中得到2—[[(7—氟—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基]嗎啉(0.236g)的無色油狀物質。理化性質1H—NMR(CDCl3)δ1.90—2.28(m，2H)，2.55—3.17(m，8H)，3.50—4.04(m，5H)，6.56(dd，J＝4.23的8.55Hz，1H)，6.76(t，J＝8.55Hz，1H)MS(GC/MS)m/z251(M+)將上述所得的2—[[(7—氟—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基]嗎啉轉化成鹽酸鹽，用甲醇—乙醚—異丙醚重結晶得到白色晶體。理化性質熔點169～171℃1H—NMR(CDCl3)δ2.06(quint.，J＝7.6Hz，2H)，2.78—3.02(M，5H)，3.15—3.36(m，3H)，3.81(dt，J＝2.0Hz和10.0Hz，1H)，3.08—4.25(m，4H)，6.76(dd，J＝3.60和8.80Hz，1H)，6.90(t，J＝8.80Hz，1H)MS(GC/MS)m/z251(M+)C14H18NO2F·HCl·0.2H2O的元素分析CH N Cl F計算值(％)57.716.714.8112.176.52測定值(％)57.776.674.7112.446.50實施例2(ⅰ)除了用7—氯—4—2，3—二氫化茚醇(0.300g)外用實施例1—(ⅰ)相同的方法得到淺黃色粉末的2—[[(7—氯—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基]—4—三苯甲基嗎啉(0.750g)2—[[(7—氯—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基]—4—三苯甲基嗎啉的理化性質1H—NMR(CDCl3)δ1.25—2.23(m，6H)，2.66—3.18(m，4H)，3.72—4.31(m，5H)，6.55(d，J＝9.00Hz，1H)，7.04(d，J＝9.00Hz，1H)，7.1 2—7.65(m，15H)MS(FAB/pos.)m/z522[(M＋1)+](ⅱ)除了用2—[[(7—氟—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基]—4—三苯甲基嗎啉(0.55g)外，用實施例1—(ⅱ)的相同方法得到2—[[(7—氯—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基]嗎啉氫氯化物(0.252g)的淺黃色油狀物質。理化性質1H—NMR(CDCl3)δ1.95—2.28(m，4H)，2.85—3.10(m，6H)，3.50—4.15(m，5H)，6.59(d，J＝8.64Hz，1H)，7.06(d，J＝8.64Hz，1H)，MS(EI)m/z267(M+)，269[(M＋2)+]實施例3向72.3g 7—氟—4—2，3—二氫化茚醇中加入氫氧化鉀水溶液(氫氧化鉀72.3g；水150ml)，然后攪拌至2，3—二氫化茚醇溶解，向溶液中加入40.8ml(R)—(-)—表氯醇，然后攪拌8小時。向反應混合物中加入1升水，混合物用三個1升的乙醚萃取三次。乙醚溶液用無水硫酸鎂干燥減壓濃縮得到97g油狀物質。
向670.4g氨乙基硫酸中加入氫氧化鉀水溶液(氫氧化鉀313.5g；水188ml)，接著將上述所得的油狀物質溶于600ml甲醇中，再加入其中。將混合物于50℃攪拌4小時，向內加入氫氧化鉀水溶液(氫氧化鉀627g；水380ml)，然后在50℃下再攪拌18小時。向反應混合物中加入2升水和2升乙醚。過濾除去不溶物，濾液用31.2升乙醚萃取。乙醚溶液用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到114g油狀物質。
將D—二苯甲酰基酒石酸溶于1升乙腈和1.3升水的混合溶劑中，向內加入溶于1.5升乙腈的上述所得油狀物質，同時回流加熱。回流加熱1小時后，在冰浴中攪拌冷卻反應混合物。過濾收集沉淀的鹽，用乙腈洗滌，干燥得到140g D—二苯甲酰基酒石酸(-)—2—[[(7—氟—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基]嗎啉，其光學純度為99.9％e.e.理化性質1H—NMR(DMSO)δ2.09(tt，J＝7.2Hz，2H)，2.76(t，J＝7.6Hz，2H)，2.81—2.94(m，6H)，3.09(d，J＝12.4Hz，1H)，3.21(d，J＝12.4H，1H)，3.64—3.69(m，1H)，3.84—3.95(m，4H)，5.65(s，2H)，6.69(dd，J＝3.6Hz，J＝8.8Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.8Hz，1H)，7.51(dd，J＝7.2Hz，4H)，7.64(dd，J＝8Hz，2H)，7.97(d，J＝7.6Hz，4H)MS(FAB/pos.)m/z252(M＋1)+實施例4向10g D—二苯甲酰酒石酸(-)—2—[[(7—氟—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基]嗎啉中加入氫氧化鈉水溶液(氫氧化鈉4g；水200ml)，混合物用3×200ml二氯甲烷萃取。有機相用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。向殘留物中加入1.91g富馬酸和110ml2—丙醇，加熱混合物至完全溶解。冰溶液于冰浴中冷卻。過濾收集沉淀鹽，用2—丙醇洗滌，干燥得到5.04g(-)—2—[[(7—氟—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基]嗎啉富馬酸，其光學純度為99.5％e.e。理化性質m.p.141～142℃C18H22NO6F的元素分析CH N F計算值(％)58.856.043.815.17測定值(％)58.856.073，845.23H—NMR(DMSO)δ2.05(tt，J＝7.6Hz，2H)，2.75—2.89(m，8H)，3.00(d，J＝12.4Hz，1H)，3.16(d，J＝12.4Hz，1H)，3.63—3.69(m，1H)，3.88—4.01(m，4H)，6.51(s，2H)，6.76(dd，J＝3.6Hz，J＝8.8Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.8Hz，1H)MS(GC/MS)m/z251(M)+實施例5向107g(-)—2—[[(7—氟—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基]嗎啉D—二苯甲酰基酒石酸中加入氫氧化鈉水溶液(氫氧化鈉21g；水1升)，混合物用3×500ml乙醚萃取，有機層用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘留物溶于1.2升乙醚中。向溶液中加入53ml 4N鹽酸—乙酸乙酯。過濾收集沉淀的鹽，用乙醚洗滌，減壓干燥得到47.8g(-)—2—[[(7—氟—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基]嗎啉氫氯化物。(-)—2—[[(7—氟—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基]嗎啉氫氯化物的理化性質m.p.170～171℃IR(KBr)1284cm-1，1492cm-1H—NMR(DMSO)δ2.05(tt，J＝7.6Hz，2H)，2.80—3.00(m，8H)，3.19
(d，J＝12.4Hz，1H)，3.33(d，J＝12.4Hz，1H)，3.87(t，J＝10.4Hz，1H)，3.98—4.04(m，3H)，4.13—4.15(m，1H)，6.77(dd，J＝3.6Hz，J＝8.8Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.8Hz，1H)MS(GC/MS)m/z251(M+)C14H19NO2FCl·0.05H2O的元素分析CH N Cl F計算值(％)58.256.674.8512.286.58測定值(％)58.146.724.8412.186.36[α]D20＝-3.00用實施例1的相同方法得到實施例6的化合物實施例62—[[(6—氟—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基]嗎啉富馬酸起始化合物6—氟—4—2，3—二氫化茚醇理化性質m.p.173～174℃C18H22NO6F的元素分析CH N F計算值(％)58.856.043.815.17測定值(％)58.705.993.775.06MS(GC/MS)m/z251(M+)H—NMR(DMSO)δ2.01(2H，tt，J＝7.32Hz)，2.68—2.73(3H，m)，2.77—2.85(3H，m)，2.93(1H，d，J＝12.21Hz)，3.09(1H，d，J＝11.72Hz)，3.61(1H，dt，J＝2.44，11.72Hz)，
3.85—3.88(2H，m)，3.95—4.03(2H，m)，6.52(2H，s)，6.64(2H，d，J＝10.74Hz)用實施例2的相同方法得到實施例7和8的化合物。
實施例72—[[(—7—氟—1—甲基—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基]嗎啉氫溴化物理化性質MS(m/z)265(M)+IR(KBr)cm-11496，1246H—NMR(DMSO)δ1.23(d，J＝6.8Hz，3H)，1.62—1.70(m，1H)，2.22—2.31(m，1H)，2.70—2.78(m，1H)，2.83—3.05(m，3H)，3.24(d，J＝12.4Hz，1H)，3.33—3.41(m，2H)，3.73—3.78(m，1H)，4.01—4.03(m，4H)，6.77(dd，J＝3.6Hz，J＝8.8Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.8Hz，1H)實施例82—[[(7—氟—2—甲基—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基]嗎啉富馬酸理化性質m.p.146～148℃MS(m/z)265(M+－C4H4O4)H—NMR(DMSO—d6)δ1.18(3H，d，7.33Hz)，1.64—1.71(1H，m)，2.20—2.29(1H，m)，2.60—2.83(4H，m)，2.89—2.97(1H，m)，3.00(1H，d，12.20Hz)，3.05—3.70(5H，m)，3.76—3.83(2H，m)，3.88—3.97(2H，m)，6.51(2H，s)，6.73—6.76(1H，m)，6.87—6.91(1H，m)實施例9(ⅰ)除了采用4—氟—7—羥基—1—2，3—二氫化茚醇和2—對—甲苯磺酰氧基甲基—4—三苯甲基嗎啉外，用實施例1—(ⅰ)相同的方法，得到2—[[(4—(7—氟—3—氧基—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基—4—三苯甲基嗎啉。1N—NMR(CDCl3)δ1.4—1.70(2H，m)，2.62—2.80(2H，m)，3.03—3.25(2H，m)，3.28—3.53(1H，m)，3.55—3.72(1H，m)，3.844.22(4H，m)，4.31—4.57(1H，m)，6.68—6.78(1H，m)，7.10—7.60(16H，m)MS(m/z)507(M+)(ⅱ)將2—[[4—(7—氟—3—氧基—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基]—4—三苯甲基嗎啉(507mg，1.00mol)溶于甲醇(30ml)，向內加入硼氫化鈉(37.8mg，1.00mmol)，然后在室溫下攪拌1小時。反應完成后，過濾收集無色結晶沉淀，得到2—[[(7—氟—3—羥基—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基]—4—三苯甲基嗎啉(220mg)。向濾液中加入水，混合物用氯仿萃取，萃取物用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑得到2—[[4—(7—氟—3—羥基—4—2，3—二氫化茚基氧基]甲基]—4—三苯甲基嗎啉(282mg)的無色結晶。所得結晶與前面收集的結晶合并得到2—[[4—(7—氟—3—羥基—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基]—4—三苯甲基嗎啉(502mg，0.986mmol，99％)。將產物溶于乙醇(100ml)，向溶液中加入濃鹽酸(300ml)，然后回流加熱1小時。通過加入碳酸氫鈉飽和水溶液使反應混合物呈弱堿性，減壓蒸去乙醇，殘留物用氯仿萃取。萃取物用無水硫酸鈉干燥，殘留物用硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝10∶1)純化得到2—[[4—(3—乙氧基—7—氟—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基]嗎啉(257mg，93％)的無色油狀物質。MS(m/z)295(M+)1H—NMR(CDCl3)δ1.20(3H，t，J＝7.1Hz)，1.88(1H，br，s)，2.13—2.272H，m)，2.50—3.25(6H，m)，3.35—4.20(5H，m)，3.60(2H，q，J＝7.1Hz)，4.49—5.15(1H，m)，6.62(1H，dd，J＝8.4，3.8Hz)，6.83(1H，dd，J＝8.4，8.4Hz)(ⅲ)將2—[[4—(3—乙氧基—7—氟—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基]嗎啉(230mg，0.824mmol)溶于1，4—二噁烷(150ml)中，向內加入對—甲苯磺酸(231mg，1.65mmol)，然后于105℃加熱攪拌4小時。在不具冷凝管的反應器中進行反應以蒸去產生的乙醇，慢慢地蒸去溶劑(1，4—二噁烷)以保持恒定的濃度。反應完成后，向反應混合物中加入碳酸氫鈉，減壓蒸去溶劑。殘留物溶于氯仿，用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，殘留物用硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝10∶1)純化得到2—[[(7—氟—4—茚基)氧基]甲基]嗎啉(134mg，0526mmol，65％)的淺黃色油狀物質。將產物溶于乙醚—甲醇混合溶劑中，在攪拌下向內慢慢滴加富馬酸(30mg，0.259mmol)的甲醇溶液，然后再攪拌30分鐘。過濾收集無色結晶沉淀得到2—[[(7—氟—4—茚基)氧基]甲基]嗎啉1/2富馬酸鹽、2—[[(4—氟—7—茚基)氧基]甲基]嗎啉1/2富馬酸的混合物(115mg，按2—[[4—(3—乙氧基—7—氟—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基]嗎啉計為45％)。從1H—HMR中可知烯烴位置異構物的產率約為1∶1。MS(m/z)249(M+－1/2C4M4O4)1H—NMR(DMSO—d6)δ2.68—2.81(2H，m)，2.90(1H，d，12.2Hz)，3.10(1H，d，12.2Hz)，3.38—3.41(1H，m)，3.45—3.49(1H，m)，3.58—3.64(1H，m)，3.85—3.88(2H，m)，3.99—4.08(2h，m)，6.50(1H，s)，6.59—6.66(1H，m)，6.82—7.06(3H，m)C16H18NO4F·0.4H2O的元素分析CH N F計算值(％)61.135.774.315.79測定值(％)61.106.024.456.04實施例10在10ml無水THF中溶解320mg(0.68mmol)2—[[(7—氟—3—氧基—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基]—4—三苯甲基嗎啉，在—78℃醇氣氛下向內加入1.16M甲基鋰(3.27ml，3.78mmol)的乙醚溶液，然后攪拌2小時。反應完成后，溫度升至室溫，向內加入氯化銨飽和水溶液。混合物用氯份萃取，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，將殘留物溶于乙酸乙酯(5ml)和乙酸(5ml)的混合溶劑中，向溶液中加入鈀碳(500mg)，溶液在氫氣氛、室溫下攪拌12小時。
反應完成后，過濾除去不溶的物質，濾液減壓除去溶劑。向殘留物中加入1N氫氧化鈉水溶液，溶液用氯仿萃取，萃取物用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑。殘留物用硅膠柱層析純化(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶1∶0.1)得到2—[[(7—氟—3—甲基—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基]嗎啉(73mg，0.28mmol，44％)的淺褐色油狀物質。產物溶于乙醚和甲醇的混合溶劑中，攪拌下緩緩向內加入富馬酸(15ml，0.129mmol)的甲醇溶液。過濾收集沉淀物得到2—[[(7—氟—3—甲基—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基]嗎啉富馬酸(66mg，按2—[[(7—氟—3—氧基—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基]4—三苯甲基嗎啉計為33％)的無色結晶。m.p.133～134℃，143～144℃MS(m/z)265(M+－1/2C4H4O4)1H—NMR(DMSO—d6)δ1.19(3H，d，7.33Hz)，1.64—1.72(1H，m)，2.19—2.29
(1H，m)，2.62—3.04(6H，m)，3.30(1H，bs)，3.53—3.59(1H，m)，3.73—3.88(2H，m)，3.88—4.00(2H，m)，6.49(1H，s)，6.73—6.76(1H，m)，6.89—6.91(1H，m)C17H22NO4F的元素分析CH N F計算值(％)62.996.784.265.63測定值(％)63.146.864.335.88實施例11向180mg2—[[(7—氟—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基]嗎啉中加入1ml35％甲醛水溶液和1ml甲酸，混合物于80℃攪拌7小時，然后減壓濃縮。加20ml碳酸氫鈉飽和水溶液中和濃縮物。混合物用3×20ml乙醚萃取。乙醚溶液用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將所得的油溶于20ml乙醚，攪拌下向內加入1ml含42mg富馬酸的甲醇溶液。過濾收集析出的鹽，用乙醚洗滌，干燥得到123mg4—甲基—2—[[(7—氟—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基]嗎啉富馬酸。m.p.157～159℃C19H24NO6F的元素分析CH N計算值(％)59.636.343.67測定值(％)59.636.313.69實施例12在3ml丙酮中溶解220mg2—[[(7—氟—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基]嗎啉，向溶液中加入121mg碳酸鉀和70μl乙基碘，然后回流加熱反應3小時，向反應混合物中加入20ml水，混合物用3×20ml氯仿萃取。用無水硫酸鎂干燥氯仿溶液，減壓濃縮。將所得的油溶于20ml乙醚，攪拌下向內加入260ml4N鹽酸的乙酸乙酯溶液。過濾收集析出的鹽，用乙醚洗滌，干燥得到214mg4—乙基—2—[[(7—氟—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基]嗎啉氫氯化物。m.p.199～201℃C16H23NO2FCl的元素分析CH N Cl F計算值(％)60.857.344.4411.236.02測定值(％)60.447.384.3811.225.86[制劑實施例]下面闡述本發明的化合物用作藥物的制劑實施例。
實施例5化合物的口服制劑實施例處方組份 20mg片劑實施例5化合物20乳糖 73.1玉米淀粉 18.8羥丙基纖維素 4羧甲基纖維素鈣 4硬脂酸鎂 0.8總計 120mg每片含20mg實施例5化合物的片劑通過使用流化床顆粒包衣機(由Ohkawara Seisakusho生產)使實施例5化合物(100g)、乳糖(385.5g)和玉米淀粉(91.5g)混勻，噴入10％羥丙基纖維素(200g)水溶液制粒。干燥后，顆粒過20目篩，與羧甲基纖維素鈣(20g)和硬脂羧鎂(3g)混合，用(7mm×8.4R)沖頭于旋轉式壓片機(Hata Tekkosho)制片得到片重120mg的片劑。
表2
表3
表4
權利要求
1.一種由(I)式表示的嗎啉衍生物或其藥學上可接受的鹽 其中R1和R3可以相同或不同，各自代表氫原子或低級烷基；R2代表鹵原子，虛線可以表示任意的雙鍵。
2.一種由(I)式表示的嗎啉衍生物的左旋旋光異構體或其藥學上可接受的鹽 其中R1和R3可以相同或不同，各自代表氫原子或低級烷基R2代表鹵原子，虛線可以表示任意的雙鍵。
3.一種由(II)式表示的嗎啉衍生物或其藥學上可接受的鹽 其中R1和R3可相同或不同，各自代表鹵原子或低級烷基；R2代表鹵素原子。
4.一種由(II)式表示的嗎啉衍生物的左旋旋光異構體或其藥學上可接受的鹽 其中R1和R3可相同或不同，各自代表鹵原子或低級烷基；R2代表示鹵素原子。
5. 2—[[(7—氟—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基嗎啉或其藥學上可接受的鹽。
6.(-)2—[[(7—氟—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基嗎啉或其藥學上可接受的鹽。
7.(-)—2—[[7—氟—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基嗎啉富馬酸鹽。
8.(-)—2—[[7—氟—4—2，3—二氫化茚基)氧基]甲基嗎啉氫氯化物。
9.一種有5—HT2受體拮抗和5—HT再攝取抑制活性的藥物，它包括將權利要求1～8之一化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成份。
10.一種藥物組合物，包括權利要求1～8之一所述化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體。
全文摘要
一種由(I)式表示的嗎啉衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中R
文檔編號C07D265/30GK1117729SQ94191150
公開日1996年2月28日 申請日期1994年2月8日 優先權日1993年2月10日
發明者藤進光夫, 鈴木貴之, 林辺敏, 本紳一, 矢次真一, 山口時男 申請人:山之內制藥株式會社