專利名稱：芳烷酰氧基乙醛的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種乙醛衍生物的制備方法，具體地說，涉及一種芳烷酰氧基乙醛的制備方法。

背景技術：
芳烷酰氧基乙醛(其結構如式I所示，其中A為芳環基或由芳環基取代的烷基)是重要的制藥原料中間體，可用于制備多種抗病毒藥，如拉米夫定(lamivudine)、恩曲他濱(emtricitabine)以及紅霉素類等藥物。

迄今，制備芳烷酰氧基乙醛的方法，主要有(1)1，4-丁烯二醇的酯化、臭氧化的方法(J.Org.Chem.，63，5962，1998)；(2)乙二醇的選擇性酯化、氧化的方法(Tetrahedron Lett.，(1972)，257)；(3)羧酸鹽與溴代乙二烷氧基縮醛的縮合，水解的方法(Synthetic Commuication 34.(11)，1925-1930，2004)；(4)2，2-二乙氧基-乙醇的酰化、水解的方法(US 6,215,004)。
上述方法中僅有第(4)種方法更具備實用價值。然而目前方法(4)中所用原料(2，2-二乙氧基-乙醇)的制備，主要存在著步驟復雜及成本偏高等缺陷。如Wolf F.J.&Weijtard J.報道由2，2-二乙氧基乙酸乙酯還原得到2，2-二乙氧基-乙醇(Org.Synth.，Coll.Vol.4，124-125，427-429，1963)及US 5,191,127所揭示的四乙氧基乙烷選擇性氯化水解還原的方法。
因此，如何簡便及低成本地制備2，2-二烷基乙醇就成為制備芳烷酰氧基乙醛的關鍵，同時也是本發明需要解決的技術問題。


發明內容
本發明的目的在于，提供一種經濟及簡便的芳烷酰氧基乙醛的制備方法，克服現有技術中存在的缺陷。
本發明所說的芳烷酰氧基乙醛，其具有式A所示結構
式A中R為芳環基，帶有取代基的芳環基，烷基，或由芳環基或有取代基的芳環基取代的烷基； 優選的R為C6～C10芳環基，由C1～C6烷基或C1～C6烷氧基取代的C6～C10芳環基，C1～C6烷基，或由C6～C10芳環基或由C1～C6烷基或C1～C6烷氧基取代的C6～C10芳環基取代的C1～C6烷基； 更優選的R為C6～C10芳環基，或由C1～C3烷氧基取代的C6～C10芳環基取代的C1～C3烷基； 最佳的R為苯基，或由C1～C3烷氧基取代的萘基取代的C1～C3烷基。
本發明所說的制備式A所示化合物的方法，其主要步驟是以乙二醛為起始原料，首先將乙二醛與醇(R1OH)反應得含乙二醛單縮醛(化合物B)的混合物，直接還原所得的含化合物B的混合物(即化合物B不經分離和純化、直接還原)得2，2-二烷氧基-乙醇(化合物C)，最后將經分離和純化后的化合物C(分離和純化可采用萃取或蒸餾的方法)依次經酰(基)化(酰化試劑可選用相應的酰鹵(化學物D)或相應的酸酐)和脫保護(將縮醛轉化為相應的醛)后得目標物。其合成路線如下所示
其中R1為C1～C6烷基(優選C1～C3烷基)，X為鹵素(F、Cl、Br或I)，R的含義與前文所述相同。

具體實施例方式 本發明所說的制備式A所示化合物的方法，包括如下步驟 (1)乙二醛單縮醛(化合物B)的制備 以40wt％乙二醛為起始原料，首先將乙二醛與過量的醇(R1OH)在有酸性催化劑催化(如硫酸鋯、硫酸或對甲苯磺酸等)存在的條件下回流反應3～8小時，所得反應液經冷卻、中和(使反應液的pH值為7～8)、濾除固體及濃縮后，得乙二醛單縮醛(化合物B)的混合物 其中乙二醛與R1OH的摩爾比為1∶(10～20)。
(2)2，2-二烷氧基乙醇(化合物C)的制備 將由步驟(1)制得的乙二醛單縮醛(化合物B)混合物、還原劑(如硼氫化鉀或硼氫化鈉等一切用于還原醛至醇的還原劑)和溶劑(如C1～C6的一元醇或其水溶液)置于反應器中，在0℃～30℃反應3～7小時，得化合物C的粗產物，采用萃取方法分離提純化合物C的粗產物得純品化合物C； 其中所說的萃取可采用兩種萃取劑，即先采用石油醚萃取、然后再用鹵代烷進行萃取；化合物B與還原劑的摩爾比為1∶(0.25～1.0)。
(3)目標化合物(化合物A)的制備 將由步驟(2)制得的純品化合物C、縛酸劑(如三乙胺或吡啶等)、催化劑(如對二甲氨基吡啶或吡啶等)和溶劑(如甲苯或苯等)置于反應器中，再向該反應器中加入酰鹵(化合物D)，在0℃～30℃反應3～7小時，得化合物E； 在有催化劑(如甲酸或三氟醋酸等酸催化劑)存在的條件下，將所得的化合物E于溶劑(苯或甲苯等)中如進行脫保護，得目標化合物。
本發明以乙二醛為起始原料，首先將乙二醛制成乙二醛單縮醛(化合物B)，然后不經分離直接將化合物B還原成2，2-二烷氧基-乙醇(化合物C)，分離提純化合物C后再繼續后續反應。本發明采用了先還原后分離的工藝步驟，克服了現有技術中化合物B難以分離和設備及操作費用高的缺陷。為芳烷酰氧基乙醛(化合物A)的商業制備奠定了基礎。
下面通過實施例對本發明作進一步闡述，其目的僅在于更好理解本發明的內容。因此，本發明的保護范圍不受所舉之例的限制 實施例1 500ml燒瓶中，加入40wt％乙二醛溶液23ml(11.6g，0.2mol，)、無水乙醇174ml(3mol)、5.8g(0.016mol)硫酸鋯，加熱回流3-4小時，冷卻至室溫，在冰浴下2mol/L氫氧化鈉水溶液調節pH值為7.5，過濾，濾液減壓濃縮至一半體積，冰浴下加入3.0g(0.078mol)硼氫化鉀，室溫攪拌反應2小時，減壓蒸去乙醇，2mol/L鹽酸酸化，再用2mol/L氫氧化鈉水溶液調pH值為7.5，水溶液先用石油醚30ml×3提取，再二氯甲烷40ml×3提取，二氯甲烷提取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮得到2，2-二乙氧基-乙醇(色譜含量含量98％以上)，淺黃色液體，11.0g，收率41.0％。
250ml燒瓶中，加入2，2-二乙氧基-乙醇11.0g(0.082mol)、50ml甲苯、催化量的DMAP、13ml三乙胺，冰浴攪拌下滴加苯甲酰氯(11.5g，0.082mol)的甲苯溶液10ml，室溫反應2小時，加入100ml水，用甲苯100ml×3提取，飽和碳酸氫鈉溶液、水和飽和氯化鈉溶液洗滌后無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸去甲苯，得到17.5g苯甲酰氧基-二乙氧基乙烷，收率90％。
H1NMR(CDCl3)，δppm8.06-7.42(5H，Ar-H)，4.85(t，1H，CH(OR)2)，4.35(d，2H，COOCH2)，3.61，3.76(2m，4H，2OCH2)，1.25(m，6H，OCH2CH3)。
100ml燒瓶中，加入2.5g苯甲酰氧基-二乙氧基乙烷，冰浴攪拌下加入10ml甲酸、5ml水，冰浴攪拌反應2小時，室溫攪拌反應2小時，減壓濃縮蒸去甲酸和水，甲苯處理，得到苯甲酰氧基乙醛，淺黃色油狀液體1.6g，收率91.0％。
H1NMR(CDCl3)，δppm9.7(s，1H，CHO)，8.1～7.46(m，5H，ArH)，4.89(s，2H，COOCH2)。
實施例2 500ml燒瓶中，加入40wt％乙二醛溶液23ml(11.6g，0.2mol，)、無水乙醇174ml(3mol)、5.8g(0.016mol)硫酸鋯，加熱回流3-4小時，冷卻至室溫，在冰浴下2mol/L氫氧化鈉水溶液調節PH7.5，過濾，濾液減壓濃縮至一半體積，冰浴下加入3.0g(0.078mol)硼氫化鉀，室溫攪拌反應2小時，減壓蒸去乙醇，2mol/L鹽酸酸化，再用2mol/L氫氧化鈉水溶液調PH7.5，水溶液先用石油醚30ml×3提取，再二氯甲烷40ml×3提取，二氯甲烷提取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮得到2，2-二乙氧基-乙醇(色譜含量98％以上)，淺黃色液體，11.0g，收率41.0％。
100ml燒瓶中，加入2，2-二乙氧基-乙醇2.0g(15.0mmol)、15ml甲苯、催化量的DMAP、2.8ml三乙胺，冰浴攪拌下滴加(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酰氯3.8g，(15.0mmol)的甲苯溶液10ml，室溫反應2小時，加入25ml水，用甲苯10ml×3提取，飽和碳酸氫鈉溶液、水和飽和氯化鈉溶液洗滌后無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸去甲苯，得到4.8g(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酰氧基-二乙氧基乙烷，收率92％。
H1NMR(CDCl3)，δppm7.71～7.12(m，6H，naph-H)，4.6(t，1H.CH(OR)2)，4.1(m.2HCOOCH2)，3.92(S.3H，OCH3)3.88(m，1H，CHCOO)，3.42，3.59(2m，4H，2OCH2)，1.58(d，3H，CH3)，1.1(m，6H，OCH2CH3)。
100ml燒瓶中，加入1.2g(3.5mmol)(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酰氧基-二乙氧基乙烷，冰浴攪拌下加入8ml甲酸、2ml水，冰浴攪拌反應2小時，室溫攪拌反應2小時，減壓濃縮蒸去甲酸和水，甲苯處理，得到(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酰氧基乙醛，淺黃色油狀液體0.9g，收率95.0％。
H1NMR(CDCl3)，δppm9.51(s，1H，CHO)，7.69～7.13(m，6H，naph-H)，4.62(m.2H，COOCH2)，3.99(m，1H，CHCOO)，3.90(S，3H，OCH3)，1.62(d，3H，CH3)。
權利要求
1、一種制備結構如具有式A所示化合物的方法，其特征在于，所說的制備方法的主要步驟是以乙二醛為起始原料，首先將乙二醛與R1OH反應得以化合物B為主的混合物，直接還原以化合物B為主的混合物，得化合物C的粗產物，純化化合物C的粗產物得化合物C的純品，最后將化合物C的純品依次經酰(基)化和脫保護后得目標物；
其中R為C6～C10芳環基，由C1～C6烷基或C1～C6烷氧基取代的C6～C10芳環基，C1～C6烷基，或由C6～C10芳環基或由C1～C6烷基或C1～C6烷氧基取代的C6～C10芳環基取代的C1～C6烷基；R1為C1～C6烷基。
2、如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，其中R為C6～C10芳環基，或由C1～C3烷氧基取代的C6～C10芳環基取代的C1～C3烷基。
3、如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，其中R為苯基，或由C1～C3烷氧基取代的萘基取代的C1～C3烷基。
4、如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，其中R1為C1～C3烷基。
5、如權利要求1～4中任意一項所述的制備方法，其特征在于，其中乙二醛與R1OH的摩爾比為1∶(10～20)。
6、如權利要求1～4中任意一項所述的制備方法，其特征在于，其中還原化合物B所用的還原劑與為化合物B的摩爾比為(0.25～1.0)∶1。
7、如權利要求6所述的制備方法，其特征在于，其中所說的還原劑為硼氫化鉀或硼氫化鈉。
全文摘要
本發明涉及芳烷酰氧基乙醛的制備方法。所說制備方法的主要步驟是以乙二醛為起始原料，首先將乙二醛與醇反應得乙二醛單縮醛混合物，直接還原所得的乙二醛單縮醛混合物，并經簡單分離得2，2-二烷氧基-乙醇，最后將經純化后的2，2-二烷氧基-乙醇依次經酰(基)化和脫保護后得目標物。本發明為芳烷酰氧基乙醛的商業化制備奠定了基礎。
文檔編號C07C69/76GK101250108SQ20081003479
公開日2008年8月27日 申請日期2008年3月19日 優先權日2008年3月19日
發明者超 卓, 顧睛菡, 兢 顧, 俊 嚴 申請人:華東理工大學