專利名稱：一種紫草寧酯類衍生物的合成方法及應用的制作方法
技術領域：
本發明屬于化學制藥技術領域，具體涉及一種紫草寧吲哚羧酸酯和噻吩羧酸酯類衍生物的制備及其在腫瘤抑制方面的應用。
二
背景技術：
紫草寧具有殺菌、消炎、抗氧化及腫瘤抑制活性。近年來研究表明，它作為先導物 在抑制腫瘤活性的功能分子研究方面具有很大潛力。但是，在后續研究中發現紫草寧存在溶解性、細胞毒性等缺點。Yang Fan 等于 2006 年在《International Journal of Cancer))第 119 期pll84_1193 頁發表的 SH-7, A New Synthesized Shikonin Derivative, Exerting ItsPotent Anti-tumor Activities as a Topoisomerase Inhibitor (SH-7, 一個新的合成得到的紫草寧衍生物，作為拓撲異構酶發揮其有效的抗癌活性)文章表明，以紫草寧骨架進行修飾的紫草寧衍生物對拓撲異構酶的抑制作用明顯強于紫草寧，同時該衍生物能夠抑制體外培養的腫瘤細胞S-180，SMMC-7721, BEL-7402以及PC-3四株癌細胞的生長，這一結果顯示出了紫草寧酯類衍生物在腫瘤抑制方面具有很好的活性，可作進一步的研究。在前期研究中，我們獲得了數十個紫草寧衍生物，并申請了相關專利紫草寧含氟羧酸酯類衍生物及其合成方法和應用(申請號201110412497. 4)以及紫草寧肉桂酸酯類衍生物及其合成方法和應用(申請號201210002020. 3)，發現了若干個具有高效腫瘤細胞抑制活性的功能分子。陸群等制備了系列紫草寧衍生物(一類萘茜衍生物及其制備方法和用途，CN1199931C)，經藥理實驗證實，該類化合物可作為端粒酶抑制劑而發揮其功能，該系列化合物可有效抑制端粒酶的活性，進而抑制腫瘤細胞生長和增殖，在腫瘤藥物開發方面有很好的前景，其中SH-10為2-吲哚乙酰基紫草寧酯類衍生物。段文虎等在專利一類5，8- 二氫萘醌衍生物、其制備方法和用途，CN 100354253C中，獲得了系列紫草寧類似物，其中SHN-22的取代基為a -噻吩環，活性結果表明，該化合物對癌細胞HL-60和A-549具有強效的細胞毒活性，是有前途的抗腫瘤活性功能分子。因此，我們將含有噻吩和吲哚的羧酸結構分子引入到紫草寧的支鏈羥基上，獲得系列結構新穎，活性優異的紫草寧衍生物。
三

發明內容
本發明以紫草寧為先導物，通過半合成獲得新穎的紫草寧噻吩酸酯類以及紫草寧吲哚酸抗腫瘤活性功能化合物。本發明的抗腫瘤活性表明，紫草寧噻吩酸酯類衍生物以及吲哚酸脂類衍生物對腫瘤細胞株A875、HepG2以及HeLa具有明顯的抑制活性，其中活性最優的化合物為4-(2-噻吩基)丁酸紫草寧酯類衍生物，其IC5tl值分別達到了 0. 009 u mol/mL、16. 515u mol/mL、4. 622 u mol/mL，其次為2-甲基-3-吲哚乙酸紫草寧酯，其IC5tl值也達到了 0. 024 u mol/mL、22. 302 u mol/mL 及 4. 472 u mol/mL。本發明需要解決的問題是提供一類紫草寧噻吩酸酯類、吲哚酸脂類衍生物及其制備方法和在腫瘤抑制方面的應用。本發明的紫草寧酯類衍生物結構通式如式I所示
權利要求
1.一種紫草寧吲哚羧酸及噻吩羧酸酯類衍生物其結構式如下
2.據權利要求I所述紫草寧吲哚羧酸及噻吩羧酸酯類衍生物的制備方法，其特征是50mmol的紫草寧和50mmol的相應的羧酸溶解在20mL無水ニ氯甲烷中，于_10°C (TC繼續加入催化劑量的N，N-ニ環己基碳ニ亞胺和4-ニ甲氨基吡啶，TLC跟蹤檢測生成相應的酯類衍生物。加入硅膠減壓濃縮溶剤，吲哚羧酸酯類衍生物以こ酸こ酷石油醚=I 3柱層析，噻吩羧酸酯類衍生物以こ酸こ酷石油醚=I 7柱層析，得相應紫草寧羧酸酯類衍生物。
3.權利要求I所述紫草寧吲哚羧酸及噻吩羧酸酯類衍生物在制備治療腫瘤藥物中的應用。
全文摘要
本發明屬于化學制藥技術領域，具體涉及一種紫草寧吲哚羧酸酯和噻吩羧酸酯類衍生物的制備及其在腫瘤抑制方面的應用。通過合成手段將吲哚羧酸及噻吩羧酸引入到紫草寧骨架分子中獲得相應酯類衍生物，體外抗腫瘤活性研究表明，該系列羧酸衍生物對腫瘤細胞株有很強的抑制活性。
文檔編號C07D209/18GK102659661SQ20121011961
公開日2012年9月12日 申請日期2012年4月20日 優先權日2012年4月20日
發明者劉洪昌, 劉靜, 孔令如, 孔文堯, 張培培, 楊永華, 林紅燕, 王小明, 石婧, 郭靖 申請人:南京大學