專利名稱：雜芳基磺酰胺類衍生物，其制備及其在人類治療中的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及雜芳基磺酰胺類衍生物，其制備方法及其在人類治療中的應用，其作為Kv鉀通道，特別是通道Kvl.5、Kv4.3和Kvll.1的阻斷劑。
背景技術：
鉀通道代表了人類基因組中最大的離子通道家族，具有大約80個基因(Tamargo等人，Cardiovasc.Res.2004, 62:9_33)。這些鉀通道可以被細分為3個亞家族:通過電位或電壓(Kv通道)和鈣(Kca通道)激活的通道、內向整流通道(Kir)和雙孔鉀通道(K2p)。電壓激活通道亞家族是人類機體中最具代表性的一種，在可興奮細胞(心肌細胞、神經元、橫紋肌或平滑肌細胞)和非可興奮細胞如胰腺細胞、前列腺細胞、甲狀旁腺細胞等中具有幾乎無處不在的分布(用于回顧，Gutman 等人，Pharmacol.Rev.2005, 57:473-508).
可興奮細胞中Kv鉀通道的主要功能是控制靜息膜電位和動作電位時程(Nerbonne 和 Kass, Physiol.Rev.2005, 85:1205-1253)。正因如此，在該控制中涉及若干 Kv通道，在心耳(heart auricle)和心室中均涉及。Kv4.3通道結合KChIP2亞單位形成電流ItQ，其涉及動作電位(PA)的過早復極化階段，KVLQTl/MinK和hERG通道涉及PA的后期復極化階段(分別產生電流Iks和1&)。上述通道均勻分布于心耳和心室之間。然而，兩種其他類型的鉀通道表現為僅分布于心耳。負責電流Ito的電位依賴性鉀通道(Κν1.5)和乙酰膽堿激活的內向整流通道(負責電流IK_Ac;h的Kir3.1和Kir3.4)。在許多病理學中，特別是心律紊亂病理學中觀察到膜電活動的改變。在后者當中，心房纖維顫動(FA)是一種嚴重的節律紊亂，其對應于心房肌細胞的完全失去共時性(desynchronised)的活動，導致中斷的、快速的和不規則的電活動。心房組織中電折返通路(electrical reentry circuit)的出現造成FA (Miyasaka Y等人，Circulation2006, 114:119-125)。目前還沒有在心房階段特定的抗無節律(ant1-arhythmic)治療，以減少FA的發病，這從而構成了一種重要的醫療需求(Page和Roden, Nat.Rev.Drug Discov.2005,4:899-910)。許多同時激活的微折返通路的存在解釋了通過腔內手段或者在心電圖中觀察到的電活動的無常特性(anarchic character)。這種節律紊亂通常在電生理學術語中的病理心房肌上發展，其不應期很短并且很不平等，因此非常容易受到最小的期外收縮的侵害。這些異常現象形成部分心肌重構現象，接著是超負荷壓力或造成形態學改變(肥大、擴張、纖維化)的拉伸，以及在跨膜離子電流的調控中的改變，改變心房肌細胞的電生理特性。考慮到每一個FA通路維持(或加重)了這種機械和電生理的重構過程，將會理解的是,FA具有復發的巨大潛在風險，并且其是朝著慢性自然發展的。相反地，最近已經確定局灶型FA，起源于一個精確的位點，其幾乎總被發現為肺靜脈中心房肌細胞的延伸。FA的這些相當罕見的情況具有相當單形態的特性，并且在任何事件中，其可比于發起的或在危機之間間歇性觀察 的心房性期外收縮。在所有情況下，心房收縮的損失的后果是介于20和30%之間的心率的降低，并且損失越高，速率越容易被降低至基底狀態。同時，心房腔中(特別是特定口袋如心廓中)血瘀的存在對血栓栓塞的風險負有責任。然而，栓塞的風險僅部分地以FA的單獨存在為條件，因為心房瘀血同樣關乎腔內壓力的增加(收縮性或舒張性左心室功能不全，瓣膜性心臟病或瓣膜置換術)。因此，電重構構成FA發生的主要基質；它起因于L-型鈣通道的活性的降低，允許Kvl.5鉀通道通過超快速鉀電流來充分發揮其復極化作用(Bhakta和Miller, ExpertOpin.Ther.Targets2007, 11:1161_1178 )。其結果是不應期的急劇的縮短，構成微折返的觸發因素。值得記住的是，在心室階段不功能性表達Kvl.5鉀通道，因此，這些通道的阻斷劑構成選定的心房階段抗無節律劑，而不影響心室電生理。其藥理作用表現為不應期的延長，進而表現為微折返通路較少的發生。采用參考產品獲得的一些實驗數據證實T作為治療祀標的Kvl.5的阻斷的好處(G^gelein等人,Naunyn Schmiedeberg’ s Arch.Pharmacol.2004, 370:183-192; Regan 等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.2008, 324:322-330)。可興奮細胞中膜電位的快速改變是眾所周知的，但是在所有的細胞中觀察到電位的緩慢變化并且與細胞周期的控制相關。所述細胞周期是細胞行為的關鍵參數，其必須受到調控和協調用于發育、組織再生和細胞增殖(Pardo, Physiology, 2004, 19:285-292;Blackistion等人，Cell Cycle, 8_21:3527-3536)。通常而言，鉀通道的阻斷導致生理模型(如淋巴細胞中)和病理模型(癌癥)中減少的增殖。鉀通道在調控細胞周期中的作用已經在許多細胞類型中得到證明，無論是源自人類黑色素瘤、肺癌、淋巴瘤、間皮瘤、肝細胞癌、淋巴細胞、單核細胞的生理性或病理性細胞類型(腫瘤細胞系或腫瘤)(用于參考，Pardo等人，J.Membr.Biol, 2005, 205:115-124)。

發明內容
如先前所使用，術語“Kv”是指電壓依賴性鉀通道家族，并且包括各種亞家族(Kvl.、KV2.、KV3.等)，其中有KVl.UKvl.2、KV1.3通道，...“Kv通道的阻斷劑”指稱減少或阻止K+離子流過通道的分子。如本文中所使用，術語“鹽”指的是本發明的化合物的酸式或堿式加成鹽(尤其是礦物鹽)，并且尤其是使用如Li0H、K0H或NaOH的堿的堿式加成鹽或使用如HCl的酸的酸式加成鹽。所述鹽優選為藥學上可接受的，即其對于施用其的患者而言是無毒的。術語“藥學上可接受的”是指當被施用于動物或人時，分子實體和組合物不產生不良反應或致敏作用，或者其他不合意的反應。當在本文中使用時，術語“藥學上可接受的賦形劑”包括所有的稀釋劑、添加劑或賦形劑，如防腐劑、填充劑、崩解劑、潤濕劑、乳化劑、分散劑、抗細菌劑或抗真菌劑，或者允許腸道和消化吸收和重吸收被減慢的試劑。這些介質或載體的使用是本領域中眾所周知的。除非所述試劑與雜芳基磺酰胺類衍生物是化學不相容的，否則可以預想其在含有本發明的化合物的藥物組合物中的使用。在本發明的上下文中，術語“治療”，如本文中所使用，是指防止或抑制該術語所應用的影響，或者該影響的一種或多種癥狀的發生或發展。本發明的目的是雜芳基磺酰胺類衍生物，其為Kv鉀通道(更具體的是Kvl.5、Kv4.3和Kvll.1通道)的阻斷劑，及其在臨床治療中的應用。這些化合物具有下述通式1:
權利要求
1.一種通式I的化合物:
2.根據權利要求1所述的通式I的化合物，其特征在于，其為下述式Ia的化合物:
3.根據權利要求1或2所述的通式I的化合物，其特征在于: Rl代表苯基核心的一個或多個取代基，其選自氫，鹵素如F、Cl、Br，三氟甲基，三氟甲氧基，直鏈或支鏈的C1-C4烷基和甲氧基，η代表I, A代表氧或硫， D 代表-(:(=0)-或-0_， 當D代表-C (=0)-時，B代表氮， 或者當D代表-O-時，B代表CH， R2代表氫，和 HetAr代表2-吡啶基或8-喹啉基，其可能被如甲基或三氟甲基的基團取代， 或一種其藥學上可接受的鹽。
4.根據權利要求1至3中任一項所述的通式I的化合物，其特征在于: Rl代表苯基核心的一個或多個取代基，其選自氫，鹵素如F、Cl、Br，三氟甲基，三氟甲氧基，直鏈或支鏈的C1-C4烷基或甲氧基， A代表硫， η代表I, D 代表-C (=0)-， B代表氮， R2代表氫，和 HetAr代表2-吡啶基，其可能被如甲基或三氟甲基的基團取代， 或一種其藥學上可接受的鹽。
5.根據權利要求1至4中任一項所述的通式I的化合物，其特征在于，其選自: 1)N-(2-(4-(6-氟苯并[d]噁唑-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(三氟甲基)吡唳~2~磺酰胺，2)N- (2- (4- (6-氟苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-吡啶-2-磺酰胺，3)N- (2- (4- (6-溴苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-吡啶-2-磺酰胺，4)N- (2- (4- (6-氯苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-吡啶-2-磺酰胺鹽酸鹽，5)N- (2- (4- (4-甲基苯并[ d]噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-吡啶-2-磺酰胺，6)N- (2- (4- (7-氯苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-吡啶-2-磺酰胺， 7)N-(2-(4-(5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)吡啶-2-磺酰胺， 8)N-(2-(4-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(三氟甲基)吡唳~2~磺酰胺，9)N-(2-(4-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-6-甲基吡啶-2-磺酰胺二鹽酸鹽，10)N- (3- (4- (6-氯苯并[d]噁唑-2-基)哌嗪-1-羰基)-苯基)-吡啶-2-磺酰胺，11)N-(3-(4-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)_苯基)_吡啶-2-磺酰胺， 12)N-(3-(4-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)_苯基)-6-甲基吡啶-2-磺酰胺，13)N- (4- (4- (6-氟苯并[d]噁唑-2-基)哌嗪-1-羰基)-苯基)-吡啶_2_磺酰胺，14)N- (4- (4- (6-氯苯并[d]噁唑-2-基)哌嗪-1-羰基)-苯基)-吡啶_2_磺酰胺，15)N- (4- (4- (6-氯苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)-苯基)-吡啶_2_磺酰胺，16)N- (2- (4- (6-溴苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)-苯基)-喹啉-8-磺酰胺，17)N- (2- (4- (6-氯苯并[d]噁唑-2-基)哌嗪-1-羰基)-苯基)-喹啉-8-磺酰胺，18)N- (2- (4- (6-氯苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)-苯基)-喹啉-8-磺酰胺， 19)N-(2-(4-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)-苯基)喹啉-8-磺酰胺， 20)N- (2- (4- (4-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-1, 4- 二氮雜環庚烷_1_羰基)_苯基)喹啉-8-磺酰胺，21)N-(2-(1-(6-甲基苯并[d]噁唑-2-基)哌啶-4-基氧基)苯基)_吡啶_2_磺酰胺，22)N-(2-(1-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)哌啶-4-基氧基)苯基)吡啶_2_磺酰胺， 23)N-(2-(1-(5-叔丁基苯并[d]噁唑-2-基)哌啶-4-基氧基)苯基)-吡啶-2-磺酰胺，24)N- (2- (1-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)哌啶-4-基氧基)苯基)吡啶-2-磺酰胺，25)N-(2-(1-(苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-4-基氧基)苯基)吡啶-2-磺酰胺，26)N-(2-(1-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-4-基氧基)苯基-吡啶-2-磺酰胺，27)N-(2-(1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-4-基氧基)苯基)-吡啶-2-磺酰胺，28)N-(2-((1-(苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-基)甲氧基)苯基)_吡啶-2-磺酰胺， 29)N-(2-((1-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-基)甲氧基)苯基)_吡啶_2_磺酰胺， 30)N-(2-((1-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-基)甲氧基)苯基)吡啶_2_磺酰胺， 31)N-(2-((1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-基)甲氧基)苯基)-吡唳~2~磺酰胺， 32)N-(2-((1-(4-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-基)甲氧基)苯基)_吡唳~2~磺酰胺，33)N- (2- (4- (6-溴苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-吡啶_2_磺酰胺鋰，34)N- (2- (4- (6-溴苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)-吡啶_2_磺酰胺鈉，和35)N-(2-(4-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪_1_羰基)苯基)_吡啶_2_磺酰胺鉀。
6.一種其中B=N的根據權利要求1至5中任一項所述的通式I的化合物的制備方法，其包括以下連續的步驟: (al)在堿如二甲氨基吡啶的存在下，將其中Rl、A和η如權利要求1所定義的下述通式II的化合物
7.一種其中B=N的根據權利要求1至5中任一項所述的通式I的化合物的制備方法，其包括以下連續的步驟: (bl)在堿如吡啶的存在下，將其中R3代表直鏈或支鏈的C1-C4烷基并且R2如權利要求I所定義的下述通式V的化合物:
8.一種其中B=CH的根據權利要求1至5中任一項所述的通式I的化合物的制備方法，其包括以下連續的步驟: (Cl)將其中R2通式I所定義的下述通式VIII的化合物: 與其中D和η如權利要求1所定義的下述通式IX的化合物縮合:
9.根據權利要求1至5中任一項所述的通式I的化合物，其用作藥物。
10.根據權利要求1至5中任一項所述的通式I的化合物，其用作Kv鉀通道，更特別的是Kvl.5、Kv4.3或Kvll.1通道的阻斷劑。
11.根據權利要求9所述的化合物，其用作藥物，所述藥物旨在治療和/或預防需要Kv鉀通道，更特別的是Kvl.5、Kv4.3或Kvll.1通道的阻斷劑的疾病。
12.根據權利要求9所述的化合物，其用作藥物，所述藥物旨在治療和/或預防心房纖維顫動、心耳和/或心室的心率紊亂，其中細胞周期和/或細胞增殖和/或再生受損的病理學，如癌癥或慢性炎癥。
13.一種藥物組合物，其包括根據權利要求1至5中任一項所述的通式I的化合物聯合至少一種藥學上可接受的賦·形劑。
全文摘要
本發明涉及雜芳基磺酰胺類衍生物，尤其是作為Kv鉀通道，更特別的是通道Kv1.5、Kv4.3或Kv11.1的阻斷劑，其在臨床治療中的應用及其制備方法。這些化合物對應于下列通式(I)及其藥學上可接受的鹽其中R1代表苯基核心X的一個或多個取代基如氫、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基或者直鏈或支鏈的C1-C4烷氧基，A代表氧或硫，當n=1或2并且D代表-C(=O)-時B代表氮，或者當n=0并且D代表-CH2O-時或當n=1并且D代表-O-時B代表CH，R2代表氫、甲基、氟或氯原子或甲氧基，HetAr代表吡啶基或喹啉基，其可能被如直鏈或支鏈的C1-C4烷基、直鏈或支鏈的C1-C4烷氧基、鹵素或三氟甲基的基團取代。
文檔編號C07D417/12GK103209980SQ201180055123
公開日2013年7月17日 申請日期2011年11月23日 優先權日2010年11月23日
發明者E·杜邦－帕斯萊格, I·勒羅伊, C·皮尼耶 申請人:皮埃爾法布雷醫藥公司