一種n?乙基次磺酰胺類化合物的合成方法【專利摘要】本發明涉及一種下式(III)所示N?乙基次磺酰胺類化合物的合成方法，所述方法包括：在有機溶劑中，于催化劑、堿、助劑和活化劑的存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物發生反應，反應結束后經后處理，從而得到所述式(III)化合物，其中，R1選自H、C1?C6烷基、C1?C6烷氧基或鹵素。所述方法采用特定的反應化合物，并通過催化劑、堿、助劑、有機溶劑和活化劑的綜合選擇，從而可以高產率得到目的產物，為該類化合物的合成提供了全新路徑，具有廣泛的實際應用價值。【專利說明】一種N-乙基次磺酰胺類化合物的合成方法
技術領域：
[0001]本發明涉及一種含硫化合物的合成方法，更特別地涉及一種N-乙次磺酰胺類化合物的合成方法，屬于有機化學合成領域。【
背景技術：
】[0002]缺電子的次磺酰胺類化合物常常具有良好的生物活性、前藥活性，并可作為藥物合成中的常用中間體。例如，下述的化合物即表現出優異的抗菌活性，[0004]因此，開發次磺酰胺類化合物的合成方法將對有機合成，例如醫藥中間體的生產等方面產生積極的影響，同時對廣大科研人員來說也是一項長期且富有挑戰性的工作。[0005]迄今為止，現有技術中已經開發了多種用于合成缺電子次磺酰胺化合物的催化反應方法。例如：[0006]ZhangJiming等（"Explorationofthe"Traceless"ReductiveLigationofS_Nitrosothiols"，0rganicLetters，2009，11,477-480)報道了一種以S_亞硝基硫醇類化合物為原料來反應構建次磺酰胺類化合物的方法，其反應式如下：[0008]此外，RomanPluta等（"Se1ectiveandScalableSynthesisofTrifluoromethanesulfenamidesandFluorinatedUnsymmetricalDisulfidesusingaShelf-StableElectrophilicSCF3Reagent"，Chem.Eur.J.，2004,20，17315-17318)報道了一種次磺酰胺類化合物的合成方法，其反應式如下：[0010]然而，現有這些方法的反應工藝條件較為苛刻，且收率有待改善、底物來源需要進一步擴展等問題。[0011]基于這些問題的思考，本發明提供了一種N-乙基次磺酰胺類化合物的合成方法，該種方法采用N-乙基甲酰胺類化合物和硫醚類化合物為起始原料，在特定催化體系的作用下，實現了N-乙基甲酰基次磺酰胺類化合物的高收率合成，具有十分廣泛的實際應用價值。[0012]需要注意的是:本發明是同日申請的另篇專利申請的改進，所述另篇專利申請通過引用而全部并入進來。【
發明內容】[0013]為了克服上述所指出的諸多缺陷，本發明人進行了深入的研究和探索，在付出了足夠的創造性勞動后，從而完成了本發明。[0014]具體而言，本發明的技術方案和內容涉及一種下式（III)所示N-乙基次磺酰胺類化合物的合成方法，所述方法包括:在有機溶劑中，于催化劑、堿、助劑和活化劑的存在下，下式（I)化合物和下式（II)化合物發生反應，反應結束后經后處理，從而得到所述式（III)化合物，[0016]其中，選自Η、&_〇5烷基、&-C6烷氧基或鹵素。[0017]在本發明的所述合成方法中，所述Q-C6烷基的含義是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基或正己基等。[0018]在本發明的所述合成方法中，所述Q-C6烷氧基則是指上述定義的"Q-C6烷基"與0原子相連后的基團，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基。[0019]在本發明的所述合成方法中，鹵素為氟、氯、溴或碘原子。[0020]在本發明的所述合成方法中，所述催化劑為雙(環戊二烯基)二氯化鋯、二氯二茂鋯、雙(正丁基環戊二烯基)二氯化鋯或六氟乙酰丙酮鋯中的任意一種，最優選為雙(正丁基環戊二烯基)二氯化鋯。[0021]在本發明的所述合成方法中，所述堿為1，8_二氮雜二環十一碳-7-烯(DBU)、1，4_二氮雜二環[2.2.2]辛烷(DAB⑶）、1，5,7-三氮雜二環[4.4.0]癸-5-烯〇80)、似0!1、叔丁醇鉀或二甲氨基吡啶(DMPA)中的任意一種，最優選為1，4_二氮雜二環[2.2.2]辛烷(DABC0)。[0022]在本發明的所述合成方法中，所述助劑為四苯基卟啉與三氟甲磺酸銅(Cu(0Tf)2)的混合物，其中四苯基卟啉與三氟甲磺酸銅(Cu(OTf)2)的摩爾比為1:3-4，例如可為1:3、1:3.5或1:4。[0023]在本發明的所述合成方法中，所述活化劑為N-磺酸丁基吡啶對甲苯磺酸鹽。[0024]在本發明的所述合成方法中，所述有機溶劑為N，N_二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMS0)、甲苯、苯、乙腈、1，4_二氧六環或聚乙二醇200(PEG-200)中的任意一種或任意多種的混合物，最優選為體積比1:2的1，4-二氧六環與聚乙二醇200(PEG-200)的混合物。[0025]其中，所述有機溶劑的用量并沒有嚴格的限定，本領域技術人員可根據實際情況進行合適的選擇與確定，例如其用量大小以方便反應進行和后處理即可，在此不再進行詳細描述。[0026]在本發明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與式（II)化合物的摩爾比為1:1.2-1.8,例如可為1:1.2、1:1.5或1:1.8。[0027]在本發明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與催化劑的摩爾比為1:0.04-0·08，例如可為1:0·04、1:0·06或1:0·08。[0028]在本發明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與堿的摩爾比為1:0.1-0.2，例如可為1:0·1、1:0·15或1:0.2。[0029]在本發明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與助劑的摩爾比為1:0.08-0.15，即所述式（I)化合物的摩爾用量與構成所述助劑的四苯基卟啉與三氟甲磺酸銅(Cu(0Tf)2)的總摩爾量的比為1:0.08-0.15,例如可為1:0.08、1:0.1、1:0.12、1:0.14或1:0.15。[0030]在本發明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與活化劑的摩爾比為1:0.05-0.1，例如可為1:0·05、1:0·07、1:0·09或1:0.1。[0031]在本發明的所述合成方法中，反應溫度為70-90°C，例如可為70°C、80°C或90°C。[0032]在本發明的所述合成方法中，反應時間為7-10小時，例如可為7小時、8小時、9小時或10小時。[0033]在本發明的所述合成方法中，反應結束后的后處理可具體如下:反應結束后，將反應液趁熱過濾，調節濾液的pH值至中性，然后用去離子水充分振蕩，再加入石油醚萃取2-3次，合并有機相，減壓濃縮，所得殘留物過硅膠快速柱色譜，以體積比1:3的丙酮和氯仿的混合液進行沖洗，從而得到所述式(III)化合物。[0034]綜上所述，本發明提供了一種次磺酰胺類化合物的合成方法，所述方法采用特定的反應化合物，并通過催化劑、堿、助劑、活化劑和有機溶劑的綜合選擇，從而可以高產率得到目的產物，為該類化合物的合成提供了全新路徑，具有廣泛的實際應用價值。【具體實施方式】[0035]下面通過具體的實施例對本發明進行詳細說明，但這些例舉性實施方式的用途和目的僅用來例舉本發明，并非對本發明的實際保護范圍構成任何形式的任何限定，更非將本發明的保護范圍局限于此。[0036]實施例1[0038]室溫下，向適量有機溶劑(為體積比1:2的1，4_二氧六環與聚乙二醇200(PEG-200)的混合物）中，加入1OOmmo1上式（I)化合物、150mmo1上式（II)化合物、6mmo1催化劑雙(正丁基環戊二烯基)二氯化鋯、15mmol堿1，4_二氮雜二環[2.2.2]辛烷(0六80))、12111111〇1助劑(為2.7mmo1四苯基卟啉與9.3mmo1三氟甲磺酸銅(Cu(OTf)2)的混合物）和7.5mmo1活化劑N-磺酸丁基吡啶對甲苯磺酸鹽，然后攪拌下升溫至80°C，并在該溫度下攪拌反應9小時；[0039]反應結束后，將反應液趁熱過濾，調節濾液的pH值至中性，然后用去離子水充分振蕩，再加入石油醚萃取2-3次，合并有機相，減壓濃縮，所得殘留物過硅膠快速柱色譜，以體積比1:3的丙酮和氯仿的混合液進行沖洗，從而得到上式(III)化合物，產率為92.8%。[0040]4NMR(CDCl3,400MHz):S8.44(s，lH)，7.32(m，2H)，7.24(m，3H)，3.58(m，2H)，1.17(t,J=7.2Hz,3H)〇[0041]實施例2[0042]反應式同實施例1，具體操作過程如下：[0043]室溫下，向適量有機溶劑(為體積比1:2的1，4_二氧六環與聚乙二醇200(PEG-200)的混合物）中，加入1OOmmo1所述式（I)化合物、120mmo1所述式（II)化合物、8mmo1催化劑雙(正丁基環戊二烯基）二氯化鋯、lOmmol堿1，4_二氮雜二環[2.2.2]辛烷(0六80))、15111111〇1助劑（為3mmo1四苯基卟啉與12mmo1三氟甲磺酸銅（Cu(OTf)2)的混合物）和5mmo1活化劑N-磺酸丁基吡啶對甲苯磺酸鹽，然后攪拌下升溫至70°C，并在該溫度下攪拌反應10小時；[0044]反應結束后，將反應液趁熱過濾，調節濾液的pH值至中性，然后用去離子水充分振蕩，再加入石油醚萃取2-3次，合并有機相，減壓濃縮，所得殘留物過硅膠快速柱色譜，以體積比1:3的丙酮和氯仿的混合液進行沖洗，從而得到所述式(III)化合物，產率為92.4%。[0045]表征數據同實施例1。[0046]實施例3[0047]反應式同實施例1，具體操作過程如下：[0048]室溫下，向適量有機溶劑(為體積比1:2的1，4_二氧六環與聚乙二醇200(PEG-200)的混合物）中，加入1OOmmo1所述式（I)化合物、180mmo1所述式（II)化合物、4mmo1催化劑雙(正丁基環戊二烯基)二氯化鋯、20mmol堿1，4_二氮雜二環[2.2.2]辛烷(048(?)、8111111〇1助劑(為2mmo1四苯基卟啉與6mmo1三氟甲磺酸銅（Cu(OTf)2)的混合物）和1Ommo1活化劑N-磺酸丁基吡啶對甲苯磺酸鹽，然后攪拌下升溫至90°C，并在該溫度下攪拌反應7小時；[0049]反應結束后，將反應液趁熱過濾，調節濾液的pH值至中性，然后用去離子水充分振蕩，再加入石油醚萃取2-3次，合并有機相，減壓濃縮，所得殘留物過硅膠快速柱色譜，以體積比1:3的丙酮和氯仿的混合液進行沖洗，從而得到所述式(III)化合物，產率為92.9%。[0050]表征數據同實施例1。[0051]由上述實施例1-3可見，尤其是與同日申請的另篇專利申請相比，當本發明的合成方法中加入活化劑時，可以顯著地提高產物的產率。[0052]如下對實施例1-3進行重復實驗，以考察不同的因素對于最終反應效果的影響。[0053]實施例4-12[0054]實施例4-6:除將催化劑雙(正丁基環戊二烯基)二氯化鋯替換為雙(環戊二烯基）二氯化鋯外，其它操作均不變，從而重復實施了實施例1-3,順次得到實施例4-6。[0055]實施例7-9:除將催化劑雙(正丁基環戊二烯基)二氯化鋯替換為二氯二茂鋯外，其它操作均不變，從而重復實施了實施例1-4,順次得到實施例7-9。[0056]實施例10-12:除將催化劑雙(正丁基環戊二烯基)二氯化鋯替換為六氟乙酰丙酮鋯外，其它操作均不變，從而重復實施了實施例1-3,順次得到實施例10-12。[0057]結果見下表1。[0058]表1[0060]由此可見，雙（正丁基環戊二烯基）二氯化鋯具有最好的催化效果，其它催化劑的效果均有顯著的降低，即便是與其結構非常類似的雙(環戊二烯基)二氯化鋯。[0061]實施例13-27[0062]實施例13-15:除將堿DABC0替換為1，8_二氮雜二環^^一碳_7_烯(DBU)外，其它操作均不變，從而重復實施了實施例1-3,順次得到實施例13-15。[0063]實施例16-18:除將堿DABC0替換為1，5，7-三氮雜二環[4·4·0]癸-5-烯(TBD)外，其它操作均不變，從而重復實施了實施例1-3,順次得到實施例16-18。[0064]實施例19-21:除將堿DABC0替換為NaOH外，其它操作均不變，從而重復實施了實施例1-3，順次得到實施例19-21。[0065]實施例22-24:除將堿DABC0替換為叔丁醇鉀外，其它操作均不變，從而重復實施了實施例1-3,順次得到實施例22-24。[0066]實施例25-27:除將堿DABC0替換為二甲氨基吡啶(DMPA)外，其它操作均不變，從而重復實施了實施例1-3，順次得到實施例25-27。[0067]結果見下表2。[0068]表2[0070]由此可見，在所有的堿中，DABC0具有最好的效果，其它堿均導致產率有顯著的降低，尤其是DMPA和TBD，這證明堿的種類選擇是無法預測的。[0071]實施例28-36[0072]實施例28-30:除將助劑替換為原來兩種組分總用量的單一組分四苯基卟啉外，其它操作均不變，從而重復實施了實施例1-3,順次得到實施例28-30。[0073]實施例31-33:除將助劑替換為原來兩種組分總用量的單一組分三氟甲磺酸銅(Cu(0Tf)2)外，其它操作均不變，從而重復實施了實施例1-3，順次得到實施例31-33。[0074]實施例34-36:除將助劑予以省略外，其它操作均不變，從而重復實施了實施例1-3,順次得到實施例34-36。[0075]結果見下表3。[0076]表3[0078]由此可見，當使用任何一種單一組分作為助劑時，產率有顯著的降低，尤其是僅僅使用Cu(0Tf)2時，產率降低至63.3-64.2%。而更令人驚訝的是，當不使用助劑時，產率反而有70.5-71.4%，要高于實施例31-33僅僅使用&1((^)2時的產率，這證明〇1((^)2并未起到任何改善效果。而當Cu(0Tf)2與四苯基卟啉組合使用時，則取得了實施例1-3的優異產率，這證明兩者之間發揮了意想不到的協同效果和相互促進作用。[0079]實施例37-43[0080]除將有機溶劑替換為如下的單一組分外，其它操作均不變，從而重復實施了實施例1-3，得到實施例37-43，所使用的有機溶劑、實施例對應關系和產物產率見下表4。[0081]表4[0083]由此可見，當使用單一有機溶劑時，產率均要顯著低于使用1，4_二氧六環與PEG-200混合物時的產率，這證明有機溶劑的種類對于反應進程有一定的影響。[0084]實施例44-46[0085]除將其中的活化劑N-磺酸丁基吡啶對甲苯磺酸鹽予以省略外，其它操作均不變，從而重復實施了實施例1-3,順次得到實施例44-46,結果見下表5。[0086]表5[0088]由此可見，當不使用該活化劑時，產物的產率有了顯著的降低，這證明N-磺酸丁基吡啶對甲苯磺酸鹽的使用，可以顯著改善反應活性，促進反應正向進行，從而取得了優異的技術效果。[0089]綜上所述，本發明提供了一種次磺酰胺類化合物的合成方法，所述方法采用特定的反應化合物，并通過催化劑、堿、助劑、有機溶劑和活化劑的綜合選擇，從而可以高產率得到目的產物，為該類化合物的合成提供了全新路徑，具有廣泛的實際應用價值。[0090]應當理解，這些實施例的用途僅用于說明本發明而非意欲限制本發明的保護范圍。此外，也應理解，在閱讀了本發明的技術內容之后，本領域技術人員可以對本發明作各種改動、修改和/或變型，所有的這些等價形式同樣落于本申請所附權利要求書所限定的保護范圍之內。【主權項】1.一種下式（III)所示次磺酰胺類化合物的合成方法，所述方法包括:在有機溶劑中，于催化劑、堿、助劑和活化劑的存在下，下式（I)化合物和下式(II)化合物發生反應，反應結束后經后處理，從而得到所述式（III)化合物，Ri選自H、&-C6烷基、&-C6烷氧基或鹵素。2.如權利要求1所述的合成方法，其特征在于:所述催化劑為雙（環戊二烯基）二氯化鋯、二氯二茂鋯、雙(正丁基環戊二烯基)二氯化鋯或六氟乙酰丙酮鋯中的任意一種，最優選為雙(正丁基環戊二烯基)二氯化鋯。3.如權利要求1或2所述的合成方法，其特征在于:所述堿為1，8-二氮雜二環十一碳-7-烯(DBU)、1，4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(0六8〇))、1，5,7-三氮雜二環[4.4.0]癸-5-烯(1'即）、他011、叔丁醇鉀或二甲氨基吡啶(01^)中的任意一種，最優選為1，4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(DABCO)〇4.如權利要求1-3任一項所述的合成方法，其特征在于:所述助劑為四苯基卟啉與三氟甲磺酸銅(Cu(OTf)2)的混合物，其中四苯基卟啉與三氟甲磺酸銅(Cu(OTf)2)的摩爾比為1:3_4〇5.如權利要求1-4任一項所述的合成方法，其特征在于:所述活化劑為N-磺酸丁基吡啶對甲苯磺酸鹽。6.如權利要求1-5任一項所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物與式（II)化合物的摩爾比為1:1.2-1.8。7.如權利要求1-6任一項所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物與催化劑的摩爾比為1:0.04-0.08。8.如權利要求1-7任一項所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物與堿的摩爾比為1:0.1-0.2。9.如權利要求1-8任一項所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物與助劑的摩爾比為1:0.08-0.15。10.如權利要求1-9任一項所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物與活化劑的摩爾比為1:0.05-0.1。【文檔編號】C07C313/28GK106045887SQ201610496568【公開日】2016年10月26日【申請日】2016年6月28日【發明人】不公告發明人【申請人】方美蘭