專利名稱：制備4-[2-(2-氟苯氧基甲基)苯基]哌啶化合物的方法
技術領域：
本發明涉及制備4-[2-(2_氟苯氧基甲基)苯基]哌啶化合物的方法和中間體，所述化合物具有作為5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)再攝取抑制劑的活性。
背景技術：
疼痛是與實際或潛在的組織損傷相關的令人不適的感覺和情緒經歷，或根據上述損傷來描述(國際疼痛研究協會(International Association for the Study of Pain ； IASP)，疼痛術語(Pain Terminology)).慢性疼痛持續期超過急性疼痛或超過損傷愈合的預期時間(美國疼痛學會(American Pain Society). “初級護理情形中的疼痛控制O^ain Control in the Primary Care Setting) ” . 2006 :15)。神經痛是由神經系統中的原發性病變或機能障礙引起或造成的疼痛。當病變或機能障礙影響周圍神經系統時出現周圍神經痛，并且當病變或機能障礙影響中樞神經系統時出現中樞神經痛(IASP)。目前使用若干種類型的治療劑來治療神經痛，包括例如三環抗抑郁劑、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑、鈣離子通道配體(例如，加巴噴丁(gabapentin)和普瑞巴林(pregabalin))、局部利多卡因(Iidocaine)和類鴉片激動劑(例如，嗎啡(morphine)、 氧可酮(oxycodone)、美沙酮(methadone)、左啡諾(Ievorphanol)禾口曲馬多(tramadol))。本文中所述的4-[2-(2_氟苯氧基甲基)苯基]哌啶化合物通過結合5-羥色胺和去甲腎上腺素轉運體來抑制5-羥色胺與去甲腎上腺素的再攝取。需要制備所述化合物的有效方法。

發明內容
本發明提供制備化合物的新穎中間體和方法，發現所述化合物具有5-羥色胺再攝取抑制活性和去甲腎上腺素再攝取抑制活性。本發明的一方面涉及一種制備式I化合物或其鹽的方法，
權利要求
1. 一種制備式I化合物或其鹽的方法，
2.根據權利要求1所述的方法，其中a為0，R3和R5為氫，并且R4和R6為氟。
3.根據權利要求1所述的方法，其中L選自鹵素基團、磺酸酯基和酰氧基。
4.根據權利要求3所述的方法，其中L為具有式-OS(O2) -R的磺酸酯基，其中R為-CV4 烷基或苯基，并且所述苯基任選地經-Ch烷基、商基或硝基取代。
5.根據權利要求4所述的方法，其中L為-OS(O2) -CH3或-OS (O2) -4-甲基苯基。
6.根據權利要求1所述的方法，其中P選自叔丁氧羰基、三苯甲基、芐氧羰基、9-芴基甲氧羰基、甲酰基、三甲基硅烷基和叔丁基二甲基硅烷基。
7.根據權利要求6所述的方法，其中P為叔丁氧羰基。
8.根據權利要求1所述的方法，其中步驟(a)中的所述堿為堿金屬碳酸鹽。
9.根據權利要求8所述的方法，其中所述堿金屬碳酸鹽為碳酸鉀。
10.根據權利要求1所述的方法，其中所述式1化合物或其鹽是由包含以下步驟的方法制備(a')使式4化合物
11.根據權利要求10所述的方法，其中a為0。
12.根據權利要求10所述的方法，其中L選自鹵素基團、磺酸酯基和酰氧基。
13.根據權利要求12所述的方法，其中L為具有式-OS(O2)-R的磺酸酯基，其中R 為-Cy烷基或苯基，并且所述苯基任選地經-Cy烷基、鹵基或硝基取代。
14.根據權利要求13所述的方法，其中L為-OS(O2)-CH3或-OS(O2)-4-甲基苯基。
15.根據權利要求10所述的方法，其中所述還原劑為硼烷二甲基硫醚復合物或硼烷-四氫呋喃復合物。
16.根據權利要求10所述的方法，其中在步驟(b')中使用對甲苯磺酰氯或甲烷磺酸酐。
17.一種式1化合物，
18.根據權利要求17所述的化合物，其中L為—os (O2) _R，并且R為甲基或4_ ^基一苯基；a為0 ；并且P為叔丁氧羰基。
全文摘要
本發明涉及制備式(I)化合物(其中a、R1和R3-6如本說明書中所定義)或其鹽的方法和中間體。所述式(I)化合物是5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑。
文檔編號C07D211/22GK102209712SQ200980144708
公開日2011年10月5日 申請日期2009年11月13日 優先權日2008年11月14日
發明者埃里克·L·施坦格蘭, 米羅斯拉夫·拉普塔 申請人:施萬制藥