專利名稱：三嗪、嘧啶和吡啶類似物和它們作為治療劑和診斷探針的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的治療劑和診斷探針，包括其藥學上可接受的鹽、前藥和代謝物，它們可用于調節蛋白或酶活性，所述蛋白或酶活性調節諸如信號轉導、增殖、分化、程序性細胞死亡、遷移和細胞因子分泌等細胞活動。更具體地，本發明提供了抑制、調節、檢測和/或調整激酶活性的化合物，尤其是磷酸肌醇3-激酶(PI3K)、雷帕霉素的哺乳動物靶物(mTOR)、 DNA-H(和ATM激酶抑制劑化合物、它們的藥學上可接受的鹽及其前藥；新化合物的組合物， 該組合物含有單獨的或與至少一種其它治療劑組合的所述化合物、以及藥學上可接受的載體；和單獨的或與至少一種其它治療劑組合的新化合物在許多疾病的預防或治療中的應用，具體地，所述疾病特征在于絲氨酸/蘇氨酸激酶、受體酪氨酸激酶和脂質激酶的異常活性。本發明也涉及使用所述化合物進行體外、原位和體內診斷、試驗開發或治療哺乳動物細胞或有關的病理學病癥的方法。
背景技術：
響應于包括生長因子、細胞因子或趨化因子在內的胞外介質或刺激，蛋白激酶參與控制細胞的活化、生長、分化、存活和遷移的信號傳遞事件。一般而言，這些激酶分成2 組，優先磷酸化酪氨酸殘基的那些和優先磷酸化絲氨酸和/或蘇氨酸殘基的那些。酪氨酸激酶包括跨膜生長因子受體，例如表皮生長因子受體(EGFR)和胞質非受體激酶，包括Src 家族激酶、Syk家族激酶和Tec家族激酶。
不適當高的蛋白激酶活性涉入許多疾病，包括癌癥、代謝病、免疫病、和炎性障礙。 這可以由控制機制失敗直接地或間接地造成，所述控制機制失敗歸因于所述酶的突變、過表達或不適當活化。
蛋白酪氨酸激酶(受體酪氨酸激酶和非受體激酶)是免疫系統細胞的活化和增殖所必需的。在肥大細胞、T細胞和B細胞中的免疫受體活化后，最早的可檢測事件是非受體酪氨酸激酶的刺激。
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)早先被鑒別為與病毒致癌物質有關的脂質激酶 [Whitman 等人，Nature 315 :239-242 (1985) ；Sugimoto 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. 81 2117-2121(1984) ；Macara 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. 81 :2728-2732(1984)],且在過去的20年中，已經進一步證實了癌癥和PII之間的關聯[Cully等人，Nat. Rev.，Cancer 6 184-192(2006) ；Wymann 等人，Curr. Opin. Cell Biol. 17 :141-149(2005) ；Vivanco 等人， Nat. Rev.，Cancer 2 :489-501 Q002)]。此后認為PII調節廣范圍的細胞活動，且是生長和代謝控制的中心。靶向PUK途徑的遺傳修飾的小鼠，和人遺傳病(如考登綜合征、結節性硬化癥、共濟失調性毛細血管擴張、X-連鎖的肌小管性肌病和Charcot-Marie-Tooth神經病)的闡明，已經提供了關于磷酸肌醇信號傳遞的細胞和全身作用的進一步洞察。磷酸肌醇水平(尤其是I類PII產物PtdIn (3，4，QP3)的失調，涉入癌癥、慢性炎癥、變態反應、 代謝病、糖尿病和心血管問題的發病機制。
PII是一個酶家族，它們磷酸化磷酸肌醇的肌醇環的3' -OH位置。基于結構特征和體外脂質底物特異性，已經將它們分成3類[(Marone等人，Biochimica et Biophysica Acta 1784 =159-185 (2008) ] I類PII形成異源二聚體，其由4個密切相關的 IlOkDa催化亞基之一和有關調節亞基組成，所述亞基屬于2個不同家族。在體外，它們能將 PtdIn 轉化成 PtcHn-3-P，將 PtdIn-4-P 轉化成 PtcQn (3，4) P2，和將 PtcQn 0，5) P2 轉化成 PtdIn (3，4，QP3，但是在體內，底物是 PtdIn (4，QP2 [Cantley 等人，Science 296 1655-1657 (2002) ]。I類PII被多種細胞-表面受體活化，包括生長因子受體以及G蛋白-偶聯的受體。
II類PII能在體外磷酸化PtcHn和PtdIn-4-P，但是它們的相關體內底物仍然有待研究。這類大(170-200kDa)酶具有3個成員，都特征在于C-端C2同源性結構域。 迄今為止，尚未鑒別出II類PII的接頭分子。III類PII僅能磷酸化Ptdln，因而僅產生PtdIn-3-P。該類別的唯一成員是Vps34，其中，釀酒酵母Vps34p (液泡蛋白分選突變體34蛋白)是原型，且已經被證實在將新合成的蛋白從高爾基體運輸到酵母液泡中起重要作用，所述酵母液泡是相當于哺乳動物的溶酶體的細胞器Bchu等人，Science 260 88-91(1993)]。
磷酸肌醇4-激酶(PI4K)磷酸化PtdIn的肌醇環的4 ‘ -OH位置，由此生成 PtdIn-4-P。該脂質然后可以被PtdIn-4-P 5-激酶進一步磷酸化，以生成PtdIn (4，5) P2，它是在質膜處的磷脂酶C和PII信號傳遞的主要來源。已知4種PI4K同工型ΡΙ4ΚΙΙ α和 β，和ΡΙ4ΚΙΙΙα和β。ΡΙ4ΚΙΙΙ與PII最密切相關。
ΡΙ3Κ-有關的蛋白的類別(稱作IV類ΡΙ3Κ)由具有與PII和ΡΙ4Κ類似的催化核心的高分子量酶組成，且包括雷帕霉素靶物(mTOR，也稱作FRAP)、DNA-依賴性的蛋白激酶(DNA-PKcs)、共濟失調性毛細血管擴張突變的基因產物(ATM)、共濟失調性毛細血管擴張相關的(ATR)、SMG-1和轉化/轉錄結構域-有關的蛋白(TRRAP)。前5個成員是參與細胞生長控制和基因組/轉錄組監督的有活性的蛋白絲氨酸-蘇氨酸激酶[(Marone等人， Biochimica et Biophysica Acta 1784 159-185 (2008)] DNA-PKcs、ATM、ATR和 SMG-1 參與DNA-損傷響應。不參與DNA-損傷的唯一活性激酶是mTOR，它由生長因子和營養素可用性調節，并協調蛋白合成、細胞生長和增殖。雷帕霉素的靶物(mTOR)復合物1參與生長因子信號傳遞(通過PII/PKB和Ras/MAPK級聯)、能量狀態(LKB1和AMPK)和營養素檢測。 TOR受到PKB/Akt的正調節，所述PKB/Akt磷酸化結節性硬化癥復合物(TSC)中的負調節物 TSC2，導致 GTP 酶 Rheb 和 mTOR 的活化[(Marone 等人，Biochimica et Biophysica Acta 1784 =159-185 (2008) ]0平行地，mTOR刺激核糖體蛋白的翻譯，因此核糖體生源說是通過 p70S6K的活化DVullschleger等人，Cell 124:471(2006)]。雷帕霉素和它的衍生物RADOOl 和CCI-779結合FKBP12，該復合物非常選擇性地阻斷mTOR復合物1 (mTORCl)活性。使用雷帕霉素和衍生物開始了不同的臨床試驗，大部分是在具有表現出升高的PI3K信號傳遞和活動過度的mTOR的腫瘤的患者中。在套細胞淋巴瘤、子宮內膜癌癥和腎細胞癌中得到了有前途的結果[Guertin等人，Cancer Cell 12 :9(2007)]o雷帕霉素和它的衍生物具有抗血管生成活性，因為它們抵消VEGF作用[GiAa等人，Nat. Med. 8 :128 (2002)]。這開啟了與常規化療的組合治療的途徑[Beuvink等人，Cell 120 :747 (2005)]。
PUK途徑是一個關鍵的信號傳遞轉導級聯，其控制細胞生長、增殖、存活以及細胞遷移的調節。PII被廣泛種類的不同刺激活化，該刺激包括生長因子、炎性介質、激素、神經遞質和免疫球蛋白和抗原[Wymann 等人，Trends Pharmacol. Sci. 24 :366-376 (2003) ] IA 類PII同工型PII α、β和δ都結合到ρ85/ρ55/ρ50調節亞基之一上，它們都包含2個以高親和力結合磷酸化的Tyr-X-X-Met基序的SH2結構域。這些基序存在于活化的生長因子受體、它們的底物和許多接頭蛋白中。如上所述，ΡΙ3Κ/ΡΚΒ信號傳遞級聯的活化對細胞生長、存活和增殖具有積極作用。PII信號傳遞的組成型上調節可以對細胞具有有害作用， 導致增殖失控、遷移增強和不依賴于附著的生長。這些事件不僅有利于惡性腫瘤的形成，而且有利于炎性疾病和自身免疫病的發展。
ΡΙ3激酶/Akt/PTEN途徑是癌癥藥物開發的有吸引力的靶標，因為預期這樣的藥劑會抑制增殖、逆轉細胞凋亡的抑制、和克服癌細胞對細胞毒性劑的抗性。已經報道了 PI3 激酶抑制劑[特別地參見 Marone 等人，Biochimica et Biophysica Acta 1784 159-185(2008) ；Yaguchi 等人(2006) Jour. Of the Nat. Cancer Inst. 98(8) :545-556; US7173029 ；US7037915 ；US6608056 ；US6608053 ；US6838457 ；US6770641 ；US6653320 ； US6403588 ；US6703414 ；W09715658 ；W02006046031 ；W02006046035 ；W02006046040 ； W02007042806 ；W02007042810 ；W02004017950 ；US2004092561 ；W02004007491 ； W02004006916 ；W02003037886 ；US2003149074 ；W02003035618 ；W02003034997 ； W02007084786 ；W02007095588 ；W02008098058 ；US2003158212 ；EP1417976 ；US2004053946 ； JP2001247477 JP08175990 JP08176070] 關于抗腫瘤、抗炎、鎮痛和解痙活性，已經制備了 1，3，5-三嗪和嘧啶衍生物作為藥物。具體地，六甲三聚氰胺或六甲蜜胺(HMM或N2，N2, N4, N4, N6, N6-六甲基-1，3，5-三嗪-2，4，6-三胺)是眾所周知的，其已經被開發為抗腫瘤劑曲他胺(TEM)的類似物；作為羥甲基五甲蜜胺(HMPMM:HMM的代謝活性類型)的前藥的HMM[Johnson等人，Cancer,42 2157-2161 (1978)]。HMM已經在歐洲銷售，指示用于治療卵巢癌和小細胞肺癌。
已知某些三嗪化合物具有PI3激酶抑制劑活性，并抑制癌細胞的生長 [W002088112(EP1389617) ,“HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND ANTITUMOR AGENT CONTAINING THE SAME AS ACTIVE INGREDIENT”，Kawashima 等人，提交日2002 年 4 月 26 日； W005095389(EP1741714), ""HETEROCYCLIC COMPOUND AND ANTI-MALIGNANT-TUMOR AGENT CONTAINING THE SAME AS ACTIVE INGREDIENT，，，Kawashima 等人，提交日2005 年 3 月 30 日；W006095906(EP1864665)，“MMUN0SUPPRESSIVE AGENT AND ANTI-TUMOR AGENT COMPRISING HETEROCYCLIC COMPOUND AS ACTIVE INGREDIENTS”，Haruta 等人，提交日 2005 年 3 月 11 日；W009905138(EP1020462), HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND ANTITUMOR AGENT CONTAINING THE SAME AS ACTIVE INGREDIENT, Kawashima 等人，提交日1998 年 7 月M日；]。在仏耶吐！！ Kogyo的研究實驗室中開發的三嗪化合物MTK474，是對PII高活性的第一種口服三嗪化合物，其對小鼠中的人癌癥異種移植物表現出有效的抗腫瘤活性，
白勺_個生ilHig [Yaguchi ^A, Journal of the National Cancer Institute,98 545-556, (2006) ]。ZSTK474是I類磷脂酰肌醇3-激酶同工型的ATP-競爭抑制劑[Kong等人，Cancer Sci,98 1638-1642(2007)]。
已知某些嘧啶化合物具有pllO α結合、ΡΙ3激酶抑制劑活性，并抑制癌細胞的生長[AstraZeneca 的專利W007066103、W007080382、W008023159、W008023180、W008032027、W008032033,ff008032036,ff00803204Uff008032072,ff008032077,ff008032086,ff008032089, W008032091 ；Genentech/Piramed/Roche 的專利US2007009880、W007127183、W008073785、 W007042810、W007122410、W007127175、W007129161、W008070740、W02006046031、 W02006046040, W02007042806, W02007122410 ；Novartis 的專利W007084786、 W008098058]。
為了擴展對PII和/或mTOR有活性的這些化合物的抗腫瘤范圍，并增加它們的抗腫瘤活性，發明人對基于三嗪、嘧啶和吡啶的衍生物進行了重點研究。他們因而制備出了由式(I)和式(Ia)至(Ii)表示的新的雜環化合物，所述雜環化合物表現出對脂質激酶的強生物活性。
與Zenyaku Kogyo[W002088112(EP1389617)、W02005095389 (EP1741714)、 W02006095906 (EP1864665)、W009905138(EP1020462) ]、AstraZeneca(W007066103、 W007080382、W008023159、W008023180、W008032027、W008032033、W008032036、 W008032041、W008032072、W008032077、W008032086、W008032089、W008032091)、 Piramed/Genentech (US2007009880、W007127183、W008073785、W007042810、W007122410、 W007127175、W008070740、W02006046031、W02006046040、W02007122410)、Yamanouchi/ Piramed (WOO 1083456)和 Novartis (W007084786、W008098058)公開的 PII 抑制劑相比，本發明的抑制劑差別在于，在基礎雜環中插入了 N原子(產生對靶酶的更好的生物活性)，和/ 或新的分子片段的插入(使整個分子對適當酶的活性或選擇性更高)。

發明內容
本發明一般地涉及新的基于三嗪、嘧啶和吡啶的衍生物和它們作為治療劑和診斷探針的應用。
本發明也涉及激酶抑制劑和激酶診斷探針。
本發明也涉及具有抗癌活性的磷酸肌醇3-激酶(PI3K)和雷帕霉素的哺乳動物靶物(mTOR)抑制劑化合物、其藥物制劑，它們潛在地可用于治療由PII和mTOR激酶調節的疾病、病癥和/或障礙。所述化合物可以抑制哺乳動物中的腫瘤生長，且可以用于治療人癌癥患者。
本發明也涉及使用所述化合物進行體外、原位和體內診斷、或治療哺乳動物細胞、 生物體或有關的病理學病癥的方法。
具體地，本發明的一個方面提供了式(I)的化合物。
更具體地，本發明的一個方面提供了式(Ia)至(Id)的三嗪化合物、式(If)至 (Ii)的嘧啶化合物和式(Ie)和(If)至(Ii)的吡啶化合物
權利要求
1.式⑴的化合物，
和其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑化物、代謝物、N-氧化物衍生物及藥學上可接受的鹽，其中Q=N, G =N, U =N(式(Ia)至(Id)的基于三嗪的化合物)；Q=C, G =C, U =N(式(Ie)的基于吡啶的化合物)；Q=C, U =C, G =N(式(Ie)的基于吡啶的化合物)；U=C, G =C，Q =N(式(Ie)的基于吡啶的化合物)；Q=CRz, G=N, U=N(式(If)至(Ii)的基于稠合的嘧啶的化合物)；或Q=CRz, G=C, U=N(式(If)至(Ii)的基于稠合的吡啶的化合物)；其中艮選自(1)氫，⑵氰基，⑶鹵素，⑷甲基，(5)三氟甲基，(6)磺酰胺基，(7)砜，⑶ 連接部分(疏水的連接物、親水的連接物(聚乙二醇化的連接物)、光-可切割的連接物、氧化還原反應-可切割的連接物)，(9)含有共價鍵合的TAG-分子的連接部分， (IO)F, Cl、Br、I、-C(C1-C6-烷基)2NR10Rn, -(CR14R15)tNR10R11, -C(R14R15)nNR12C( = Y) R10、-(CR14R15)nNR12S(O)2R10, -CH(OR10)R10, -(CR14R15)nOR10, -(CR14R15)nS(O)2R10, -(CR14R15) nS (O)2NR10R11, -C( = Y)R10> -C( = Y) OR10, -C( = Y) NR10R11, -C( = Y) NR12OR10, _C( = 0) NR12S(O)2R10, -C( = 0) NR12 (CR14R15)mNR10R11, -NO2, -NHR12, -NR12C ( = Y) R11, -NR12C ( = Y) OR11,-NR12C ( = Y) NR10Rn、-NR12S (0) 2R10、-NR12S02NR10Rn、-S (O)2Rlt^-S(O)2M10R1P-SC ( = Y) R10>-SC ( = Y)0R1(1、C1-C12 烷基、C2-C8 烯基、C2-C8 炔基、C3-C12 碳環基、C2_C2(1 雜環基、C6_C2(1 芳基和C1-C2tl雜芳基；或C3-C12碳環基、C2-C2tl雜環基、C6-C2tl芳基或C1-C2tl雜芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基和雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自下述的基團取代F、Cl、Br、I、-CN、CF3> -NO2、氧代、-C( = Y)R10, _C( = Y) OR10 > -C( = Y) NR10R11, -(CR14R15)nNR10R11, -(CR14R15) nC( = Y) NRltlR11、-(CR14R15) nC( = Y) OR10, (CR14R15)nNR12SO2R10, -(CR14R15)nOR10, -(CR14R15)nR10^ "(CR14R15)nSO2R10, -NR10R11, -NR12C ( = Y) R10^-NR12C ( = Y) OR11^-NR12C ( = Y) NR10R1!, -NR12SO2R10 > = NR12, OR10, -OC ( = Y) R10 >-OC ( = Y) OR10 >-OC ( = Y) NR10R11,-OS (O)2 (OR10)、-0P( = Y) (OR10) (OR11)、-OP (OR10) (OR11)、SR10、_S(0)R 10、-S (O)2R1。、-S (O)2NR10R1P-S(O) (OR10)、-S (0) 2 (OR10)、-SC ( = Y) R1。、-SC ( = Y) OR1。、-SC (= Y) NRltlR11、任選地取代的C1-C12烷基、任選地取代的C2-C8烯基、任選地取代的C2-C8炔基、任選地取代的C3-C12碳環基、任選地取代的C2-C2tl雜環基、任選地取代的C6-C2tl芳基、和任選地取代的C1-C2tl雜芳基；X是CRx或0、S、NRy，其中Rx和Ry獨立地選自(1)氫，⑵氰基，⑶鹵素，⑷甲基，(5)三氟甲基，(6)磺酰胺基，(7)砜，⑶連接部分(疏水的、親水的、光-可切割的、氧化還原反應-可切割的連接物)，(9)含有共價鍵合的TAG-分子的連接部分(TAG可以是熒光體、生物素、不同的聚合物珠子和不同的反應基團)；所述連接部分選自任選地取代的C1-C2tl烷基、任選地取代的鹵素取代的C1-C2tl烷基、任選地取代的C1-C2tl 烷氧基、任選地取代的鹵素取代的C1-C2tl烷氧基、任選地取代的C1-C2tl聚乙二醇化的烷基； 所述標簽分子選自染料分子、熒光團染料(例如氟硼熒或羅丹明衍生物)、生物素、聚合物樹脂或反應基團(例如丙烯酰胺、碘乙酰胺、氟乙酰胺、氯乙酰胺、溴乙酰胺、光反應性的化學基團、環氧乙烷羧酰胺、氧化還原反應反應性的化學基團)；3z 和R3p獨立地選自氫、F、Cl、Br、I、-C(C1-C6 烷基)2NR10Rn, -(CR14R15)tNR10R11, -C(R14R15)nNR12C( = Y) R10、-(CR14R15)nNR12S(O)2R10, -CH(OR10)R10, -(CR14R15)nOR10, -(CR14R15)nS(O)2R10, -(CR14R15) nS (O)2NR10R11, -C( = Y)R10> -C( = Y) OR10, -C( = Y) NR10R11, -C( = Y) NR12OR10, _C( = 0) NR12S(O)2R10, -C( = 0) NR12 (CR14R15)mNR10R11, -NO2, -NHR12, -NR12C ( = Y) R11, -NR12C ( = Y) OR11,-NR12C ( = Y) NR10Rn、-NR12S (0) 2R10、-NR12S02NR10Rn、-S (O)2Rlt^-S(O)2M10R1P-SC ( = Y) R10> -SC ( = Y) OR10> C1-C12 燒基、C2-C8 烯基、C2-C8 塊基、C3-C12 碳環基、C2-C20 雜環基、C6-C20 芳基和C1-C2tl雜芳基；或其中所述C3-C12碳環基、C2-C2tl雜環基、C6-C2tl芳基或C1-C2tl雜芳基在嗎啉的鄰位碳原子處被取代，并形成稠合的雙環嗎啉基；其中所述烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基和雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自下述的基團取代F、Cl、Br、I、-CN、CF3> -NO2、氧代、-C( = Y)R10, _C( = Y) OR10 > -C( = Y) NR10R11, -(CR14R15)nNR10R11, -(CR14R15) nC( = Y) NRltlR11、-(CR14R15) nC( = Y) OR10, (CR14R15)nNR12SO2R10, -(CR14R15)nOR10, -(CR14R15)nR10^ "(CR14R15)nSO2R10, -NR10R11, -NR12C ( = Y) R10^-NR12C ( = Y) OR11^-NR12C ( = Y) NR10R1!, -NR12SO2R10 > = NR12, OR10, -OC ( = Y) R10 >-OC ( = Y) OR10 >-OC ( = Y) NR10R11,-OS (O)2 (OR10)、-0P( = Y) (OR10) (OR11)、-OP (OR10) (OR11)、SR10、_S(0)R 10、-S (O)2R1。、-S (O)2NR10R1P-S(O) (OR10)、-S (0) 2 (OR10)、-SC ( = Y) R1。、-SC ( = Y) OR1。、-SC (= Y) NRltlR11、任選地取代的C1-C12烷基、任選地取代的C2-C8烯基、任選地取代的C2-C8炔基、任選地取代的C3-C12碳環基、任選地取代的C2-C2tl雜環基、任選地取代的C6-C2tl芳基、和任選地取代的C1-C2tl雜芳基； R1選自(l)H、F、Cl、Br、I，(2)氰基，(3)硝基，(4)鹵素，⑶取代的和未取代的烷基， (6)取代的和未取代的烯基，(7)取代的和未取代的炔基，(8)取代的和未取代的芳基，(9)取代的和未取代的雜芳基，(10)取代的和未取代的雜環基，(11)取代的和未取代的環烷基，(U)-CO^-C6 烷基)2NR1(1Rn、-(CR14R15)tNR10R11, -C(R14R15)nNR12C( = Y) R10、-(CR14R15)nNR12S(O)2R10, -CH(OR10)R10, -(CR14R15)nOR10, -(CR14R15)nS(O)2R10, -(CR14R15) nS (O)2NR10R11, -C( = Y)R10> -C( = Y) OR10, -C( = Y) NR10R11, -C( = Y) NR12OR10, _C( = 0) NR12S(O)2R10, -C( = 0) NR12 (CR14R15)mNR10R11, -NO2, -NHR12, -NR12C ( = Y) R11, -NR12C ( = Y) OR11,-NR12C ( = Y) NR10Rn、-NR12S (0) 2R10、-NR12S02NR10Rn、-S (O)2Rlt^-S(O)2M10R1P-SC ( = Y) R10> -SC ( = Y) OR10> C1-C12 燒基、C2-C8 烯基、C2-C8 塊基、C3-C12 碳環基、C2-C20 雜環基、C6-C20芳基或C1-C2tl雜芳基； R2選自(1)氫，⑵氰基，⑶硝基，⑷鹵素，(5)取代的和未取代的烷基，(6)取代的和未取代的烯基，⑵取代的和未取代的炔基，⑶取代的和未取代的芳基，(9)取代的和未取代的雜芳基，(10)取代的和未取代的雜環基，(11)取代的和未取代的環烷基，(12)_C0R2a， (13)-CO2R2a, (14)-CONR2aR2b, (15)-NR2aR2b, (16)-NI^aCOIi2b, (17)-NR2aSO2R2b, (18)-OCOR2a, (19)-OR2a, (20)-SR2a, (21)-SOR2a, (22)-SO2R2a, ^P (23)-SO2NR2aR2b, (24)連接部分(疏水的連接物、親水的連接物、光-可切割的連接物、氧化還原反應-可切割的連接物)“25)含有共價鍵合的TAG-分子的連接部分(TAG可以是熒光體、生物素、不同的聚合物珠子和不同的反應基團)；其中Ik和R2b獨立地選自(a)氫，(b)取代的或未取代的烷基，(c)取代的或未取代的芳基，(d)取代的或未取代的雜芳基，(e)取代的或未取代的雜環基，和(f)取代的或未取代的環烷基，其中隊。、R11和R12獨立地是H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳環基、C2-C20 雜環基、C6-C2tl芳基或C1-C2tl雜芳基，或R1(l、R11與它們連接的氮一起任選地形成C3-C2tl雜環，所述雜環任選地含有一個或多個選自N、0或S的額外環原子，其中所述雜環任選地被一個或多個獨立地選自下述的基團取代氧代、CF3> F、Cl、Br、I、C1-C12 烷基、C2-C8 烯基、C2-C8 炔基、C3-C12 碳環基、C2-C20 雜環基、C6-20芳基和C1-20 雜芳基；其中R14和R15獨立地選自H、C1-C12烷基或-(CH2)n-芳基，或R14和R15與它們連接的原子一起形成飽和的或部分不飽和的C3-C12碳環其中Y 是 0、S 或 NR12 ； m 是 0、1、2、3、4、5 或 6 ； η 是 1、2、3、4、5 或 6 ；且 t 是 2、3、4、5 或 6。
2.具有式(Ia)的如權利要求1所述的化合物
和其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑化物、代謝物、N-氧化物衍生物及藥學上可接受的鹽，其中X、R3x> R3y> R3z、R3p> R1和R2如在權利要求1中所定義。
3.具有式(Ib)的如權利要求1所述的化合物
和其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑化物、代謝物、N氧化物衍生物及藥學上可接受的鹽，其中R3x、R3y> R3z、R3p和&如在權利要求1中所定義， R4x> R4y> R4z和R4p彼此獨立，且選自F、Cl、Br、I、-C(C1-C6 烷基)2NR10Rn, -(CR14R15)tNR10R11, -C(R14R15)nNR12C( = Y) R10、-(CR14R15)nNR12S(O)2R10, -CH(OR10)R10, -(CR14R15)nOR10, -(CR14R15)nS(O)2R10, -(CR14R15) nS (O)2NR10R11, -C( = Y)R10> -C( = Y) OR10, -C( = Y) NR10R11, -C( = Y) NR12OR10, _C( = 0) NR12S(O)2R10, -C( = 0) NR12 (CR14R15)mNR10R11, -NO2, -NHR12, -NR12C ( = Y) R11, -NR12C ( = Y) OR11,-NR12C ( = Y) NR10Rn、-NR12S (0) 2R10、-NR12S02NR10Rn、-S (O)2Rlt^-S(O)2M10R1P-SC ( = Y) R10> -SC ( = Y) OR10> C1-C12 燒基、C2-C8 烯基、C2-C8 塊基、C3-C12 碳環基、C2-C20 雜環基、C6-C20 芳基和C1-C2tl雜芳基；或其中所述C3-C12碳環基、C2-C2tl雜環基、C6-C2tl芳基或C1-C2tl雜芳基在嗎啉的鄰位碳原子處被取代，并形成稠合的雙環嗎啉基；其中所述烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基和雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自下述的基團取代疋、(1、81~、1、-^0&、-而2、氧代、-((=Y) R10>-C ( = Y) OR10,-C (= Y) NR10R11, -CR14R15) nNR10Rn, - (CR14R15) nC( = Y) NR10R11, - (CR14R15) nC( = Y) OR10, (CR14R15) nNR12S02R10,-CR14R15)nOR10,-(CR14R15)nR1o>-(CR14R15)nS02R10>-NR10R11,-NR12C( = Y) R10^-R12C (= Y) OR11, -NR12C ( = Y) NR10R11, -NR12SO2R10, = NR12, OR10, -OC ( = Y) R10, _C( = Y) OR10, -OC (= Y) NR10R11、-OS (0) 2 (OR10)、-OP ( = Y) (OR10) (OR11)、-OP (OR10) (OR11)、SR10, -S (0) R10, -S (0) 2R10 、-S (O)2NR10R11、-S(O) (OR10)、-S (O)2 (OR10)、-SC ( = Y)R10>-C( = Y) OR10,-SC ( = Y) NR10R11, 任選地取代的C1-C12烷基、任選地取代的C2-C8烯基、任選地取代的C2-C8炔基、任選地取代的C3-C12碳環基、任選地取代的C2-C2tl雜環基、任選地取代的C6-C2tl芳基、和任選地取代的 C1-C20雜芳基；其中!^、!^、!^、!^、!^^、!!!、!^^{如在權利要求1中所定義。
4.具有式(Ic)的如權利要求1所述的化合物和其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑化物、代謝物、N-氧化物衍生物及藥學
上可接受的鹽，其中R3x、R3y> R3z、R3p和&如在權利要求1中所定義， Ya是0、S、NH或直接鍵， R，i選自(l)H、F、Cl、Br、I，(2)氰基，(3)硝基，(4)鹵素，⑶取代的和未取代的烷基， (6)取代的和未取代的烯基，(7)取代的和未取代的炔基，(8)取代的和未取代的芳基，(9)取代的和未取代的雜芳基，(10)取代的和未取代的雜環基，(11)取代的和未取代的環烷基，(U)-CO^-C6 烷基)2NR1(1Rn、-(CR14R15)tNR10R11, -C(R14R15)nNR12C( = Y) R10、-(CR14R15)nNR12S(O)2R10, -CH(OR10)R10, -(CR14R15)nOR10, -(CR14R15)nS(O)2R10, -(CR14R15) nS (O)2NR10R11, -C( = Y)R10> -C( = Y) OR10, -C( = Y) NR10R11, -C( = Y) NR12OR10, _C( = 0) NR12S(O)2R10, -C( = 0) NR12 (CR14R15)mNR10R11, -NO2, -NHR12, -NR12C ( = Y) R11, -NR12C ( = Y) OR11,-NR12C ( = Y) NR10Rn、-NR12S (0) 2R10、-NR12S02NR10Rn、-S (O)2Rlt^-S(O)2M10R1P-SC ( = Y) R10> -SC ( = Y) OR10> C1-C12 燒基、C2-C8 烯基、C2-C8 塊基、C3-C12 碳環基、C2-C20 雜環基、C6-C20 芳基或C1-C2tl雜芳基，(13)連接部分(疏水的連接物、親水的連接物、光-可切割的連接物、 氧化還原反應-可切割的連接物)，(14)含有共價鍵合的TAG-分子的連接部分(TAG可以是熒光體、生物素、不同的聚合物珠子和不同的反應基團)，其中R1Q、Rn、R12> R14、R15、Y、m、η 和t如在權利要求1中所定義。
5.具有式(Id)的如權利要求1所述的化合物
和其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑化物、代謝物、N-氧化物衍生物及藥學上可接受的鹽，其中R3x、R3y> R3z、R3p和R1如在權利要求1中所定義， W是CRw或N，其中Rw選自(1)氫、⑵氰基、⑶鹵素、⑷甲基、(5)三氟甲基、(6)磺酰胺基； &選自(1)氫和O)鹵素， &選自(1)氫，⑵氰基，⑶硝基，⑷鹵素，(5)取代的和未取代的烷基，(6)取代的和未取代的烯基，(7)取代的和未取代的炔基，(8)取代的和未取代的芳基，(9)取代的和未取代的雜芳基，(10)取代的和未取代的雜環基，(11)取代的和未取代的環烷基， (12)-COR3a, (13)-NR3aR3b, (14)-NR3aCOR3b, (15)-NR3aSO2R3b, (16)-OR3a, (17)-SR3a, (18)-SOR3a, (19)-SO2R3a，禾口 (20)-SO2NR3aR3b'其中R3a，和‘獨夂地選自氫，(b)取代的或未取代的烷基，(C)取代的和未取代的芳基，(d)取代的和未取代的雜芳基，(e)取代的和未取代的雜環基，和(f)取代的和未取代的環烷基，且 R7選自(1)氧，⑵取代的和未取代的烷基，和⑶取代的和未取代的環烷基，⑷甲基，(5)乙基，(6)三氟甲基，(7)磺酰胺，(8)醋酸酯，(9)連接部分(疏水的連接物、親水的連接物、 光-可切割的連接物、氧化還原反應-可切割的連接物)，(10)含有共價鍵合的TAG-分子的連接部分。
6.具有式(Ie)的如權利要求1所述的化合物
和其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑化物、代謝物、N-氧化物衍生物及藥學上可接受的鹽，其中Q = C，G = C，U = N; Q = C，U = C，G = N ；或 U = C，G = C，Q = N;X、R3x> R3y> R3z、R3p和&如在權利要求1中所定義， Ya是0、S、NH或直接鍵， R，i選自(l)H、F、Cl、Br、I，(2)氰基，(3)硝基，(4)鹵素，⑶取代的和未取代的烷基， (6)取代的和未取代的烯基，(7)取代的和未取代的炔基，(8)取代的和未取代的芳基，(9)取代的和未取代的雜芳基，(10)取代的和未取代的雜環基，(11)取代的和未取代的環烷基，(U)-CO^-C6 烷基)2NR1(1Rn、-(CR14R15)tNR10R11, -C(R14R15)nNR12C( = Y) R10、-(CR14R15)nNR12S(O)2R10, -CH(OR10)R10, -(CR14R15)nOR10, -(CR14R15)nS(O)2R10, -(CR14R15) nS (O)2NR10R11, -C( = Y)R10> -C( = Y) OR10, -C( = Y) NR10R11, -C( = Y) NR12OR10, _C( = 0) NR12S(O)2R10, -C( = 0) NR12 (CR14R15)mNR10R11, -NO2, -NHR12, -NR12C ( = Y) R11, -NR12C ( = Y) OR11,-NR12C ( = Y) NR10Rn、-NR12S (0) 2R10、-NR12S02NR10Rn、-S (O)2Rlt^-S(O)2M10R1P-SC ( = Y) R10> -SC ( = Y) OR10> C1-C12 燒基、C2-C8 烯基、C2-C8 塊基、C3-C12 碳環基、C2-C20 雜環基、C6-C20 芳基或C1-C2tl雜芳基，(13)連接部分(疏水的連接物、親水的連接物、光-可切割的連接物、 氧化還原反應-可切割的連接物)，(14)含有共價鍵合的TAG-分子的連接部分(TAG可以是熒光體、生物素、不同的聚合物珠子和不同的反應基團)，其中R1Q、Rn、R12> R14、R15、Y、m、η 和t如上面在權利要求1中所定義。
7.具有式(If)和(Ig)之一的如權利要求1所述的化合物
和其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑化物、代謝物、N-氧化物衍生物及藥學上可接受的鹽，其中 G是N，或G是C，X、R3x> R3y> R3z、R3p和&如上面在權利要求1中所定義， Yb 是 0、S 或 SO2, Z是N或CRtl，其中Rtl選自(1)連接部分(疏水的連接物、親水的連接物、光-可切割的連接物、氧化還原反應-可切割的連接物)，( 含有共價鍵合的TAG-分子的連接部分(TAG可以是熒光體、生物素、不同的聚合物珠子和不同的反應基團)，(l)H、F、Cl、Br、I，(2)氰基，(3)硝基，(4)鹵素，⑶取代的和未取代的烷基， (6)取代的和未取代的烯基，(7)取代的和未取代的炔基，(8)取代的和未取代的芳基，(9)取代的和未取代的雜芳基，(10)取代的和未取代的雜環基，(11)取代的和未取代的環烷基，(U)-CO^-C6 烷基)2NR1(1Rn、-(CR14R15)tNR10R11, -C(R14R15)nNR12C( = Y) R10、-(CR14R15)nNR12S(O)2R10, -CH(OR10)R10, -(CR14R15)nOR10, -(CR14R15)nS(O)2R10, -(CR14R15) nS (O)2NR10R11, -C( = Y)R10> -C( = Y) OR10, -C( = Y) NR10R11, -C( = Y) NR12OR10, _C( = 0) NR12S(O)2R10, -C( = 0) NR12 (CR14R15)mNR10R11, -NO2, -NHR12, -NR12C ( = Y) R11, -NR12C ( = Y) OR11,-NR12C ( = Y) NR10Rn、-NR12S (0) 2R10、-NR12S02NR10Rn、-S (O)2Rlt^-S(O)2M10R1P-SC ( = Y) R10> -SC ( = Y) OR10> C1-C12 燒基、C2-C8 烯基、C2-C8 塊基、C3-C12 碳環基、C2-C20 雜環基、C6-C20 芳基或C1-C2tl雜芳基，(13)連接部分(疏水的連接物、親水的連接物、光-可切割的連接物、 氧化還原反應-可切割的連接物)，(14)含有共價鍵合的TAG-分子的連接部分(TAG可以是熒光體、生物素、不同的聚合物珠子和不同的反應基團)，R11和R12獨立地是H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳環基、C2-C2tl雜環基、 C6-C20芳基或C1-C2tl雜芳基，(1)氫，⑵氰基，⑶硝基，⑷鹵素，(5)取代的和未取代的烷基，(6)取代的和未取代的烯基，(7)取代的和未取代的炔基，(8)取代的和未取代的芳基，(9)取代的和未取代的雜芳基，(10)取代的和未取代的雜環基，(11)取代的和未取代的環烷基，(12)-C0R2a， (13)-CO2R2a, (14)-CONR2aR2b, (15)-NR2aR2b, (16)-NI^aCOIi2b, (17)-NR2aSO2R2b, (18)-OCOR2a, (19)-OR2a, (20)-SR2a, (21)-SOR2a, (22)-SO2R2a, ^P (23)-SO2NR2aR2b, (24)連接部分(疏水的連接物、親水的連接物、光-可切割的連接物、氧化還原反應-可切割的連接物)“25)含有共價鍵合的TAG-分子的連接部分(TAG可以是熒光體、生物素、不同的聚合物珠子和不同的反應基團)；其中R2a和Ra獨立地選自(a)氫，(b)取代的或未取代的烷基，(c)取代的或未取代的芳基，(d)取代的或未取代的雜芳基，(e)取代的或未取代的雜環基，和(f)取代的或未取代的環烷基，或R1(l、R11與它們連接的氮一起任選地形成C3-C2tl雜環，所述雜環任選地含有一個或多個選自N、0或S的額外環原子，其中所述雜環任選地被一個或多個獨立地選自下述的基團取代氧代、CF3> F、Cl、Br、I、C1-C12 烷基、C2-C8 烯基、C2-C8 炔基、C3-C12 碳環基、C2-C20 雜環基、C6 ^20芳基和C1 ^20 雜芳基；其中R14和R15獨立地選自^C1-C12烷基、或-(CH2)n-芳基，或R14和R15與它們連接的原子一起形成飽和的或部分不飽和的C3-C12碳環，其中Y 是 0、S 或 NR12 ； m 是 0、1、2、3、4、5 或 6 ； η 是 1、2、3、4、5 或 6 ；且 t 是 2、3、4、5 或 6。
8.具有通式(Ih)和(Ii)之一的如權利要求1所述的化合物
和其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑化物、代謝物、N-氧化物衍生物及藥學上可接受的鹽，其中 G是N，或G是C，X、R3x> R3y> R3z、R3p和&如上面在權利要求1中所定義， Yc是0、S、S02、NH或直接鍵， L是C、N或N-氧化物， &選自(l)H、F、Cl、Br、I，(2)氰基，(3)硝基，(4)鹵素，⑶取代的和未取代的烷基， (6)取代的和未取代的烯基，(7)取代的和未取代的炔基，(8)取代的和未取代的芳基，(9)取代的和未取代的雜芳基，(10)取代的和未取代的雜環基，(11)取代的和未取代的環烷基，(U)-CO^-C6 烷基)2NR1(1Rn、-(CR14R15)tNR10R11, -C(R14R15)nNR12C( = Y) R10、-(CR14R15)nNR12S(O)2R10, -CH(OR10)R10, -(CR14R15)nOR10, -(CR14R15)nS(O)2R10, -(CR14R15) nS (O)2NR10R11, -C( = Y)R10> -C( = Y) OR10, -C( = Y) NR10R11, -C( = Y) NR12OR10, _C( = 0) NR12S(O)2R10, -C( = 0) NR12 (CR14R15)mNR10R11, -NO2, -NHR12, -NR12C ( = Y) R11, -NR12C ( = Y) OR11,-NR12C ( = Y) NR10Rn、-NR12S (0) 2R10、-NR12S02NR10Rn、-S (O)2Rlt^-S(O)2M10R1P-SC ( = Y) R10> -SC ( = Y) OR10> C1-C12 燒基、C2-C8 烯基、C2-C8 塊基、C3-C12 碳環基、C2-C20 雜環基、C6-C20芳基或C1-C2tl雜芳基，(13)連接部分(疏水的連接物、親水的連接物、光-可切割的連接物、 氧化還原反應-可切割的連接物)，(14)含有共價鍵合的TAG-分子的連接部分(TAG可以是熒光體、生物素、不同的聚合物珠子和不同的反應基團)，其中I 1Q、Rn> R12> Rh> Ri5> Y、m、η 和t如上面在權利要求1中所定義。
9.如權利要求1-8中任一項所述的化合物，其中R3x、R3y、R3z、R%獨立地選自下述結構
其中波浪線指示與核心環(三嗪或嘧啶或吡啶環)的4-位的連接。
10.如權利要求1所述的化合物，其選自 -4,4' _(6-(吡啶-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二基)二嗎啉， -3- (4，6- 二嗎啉代-1,3,5-三嗪-2-基)苯酚，-5- (4，6- 二嗎啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-3-醇，-5- (4，6- 二嗎啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺，-5- (4，6- 二嗎啉代-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺，-5- (4，6- 二嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶_2_胺，-5- (4，6- 二嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶_2_胺，-N-(5-(4，6-二嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)批啶_2_基)乙酰胺，-N-(5-(4，6-二嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)嘧啶_2_基)乙酰胺，-N-(5-(4，6-二嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶_2_基)乙酰胺，-N-(5-(4，6-二嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)批啶_2_基)乙酰胺，-5- (4，6- 二嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶_2_胺，-4,4' -(6-(1!1-吲唑-5-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二基)二嗎啉，-4,4' _(6-(1!1-吲哚-5-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二基)二嗎啉，-4,4' -(6-(1Η-苯并[d]咪唑-5-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二基)二嗎啉，-4,4' -(6-(1Η-苯并[d]咪唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二基)二嗎啉，-4,4' _(6-(1!1-吲哚-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二基)二嗎啉，-4,4' -(6-(1!1-吲唑-4-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二基)二嗎啉，-4,4' -(6-(1!1-吲唑-6-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二基)二嗎啉，-5-(4-嗎啉代-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1，3，5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺，-5-(4-嗎啉代-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺，-4-(4-(1H-吲哚-4-基)-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1,3,5-三嗪-2-基)嗎啉，-4-(4-(1H-吲唑-4-基)-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1,3,5-三嗪-2-基)嗎啉，-4-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-4-基)-6-(卩比啶-2-基甲氧基)-1，3，5-三嗪-2-基)嗎啉，-4-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-5-基)-6-(卩比啶-2-基甲氧基)-1，3，5-三嗪-2-基)嗎啉，-4-(4-(1 H-吲唑-5-基)-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1,3,5-三嗪-2-基)嗎啉， -4-(4-(1 H-吲哚-5-基)-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1,3,5-三嗪-2-基)嗎啉， -3-(4-嗎啉代-6-(吡啶-2-基甲氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯酚， -4- (6-氨基吡啶-3-基)-6-嗎啉代-N-(吡啶-2-基甲基)-1，3，5-三嗪-2-胺， -4- (2-氨基嘧啶-5-基)-6-嗎啉代-N-(吡啶-2-基甲基)-1，3，5-三嗪-2-胺， -4-(IH-吲哚-5-基)-6-嗎啉代-N-(吡啶-2-基甲基)-1，3，5-三嗪-2-胺， -4-( IH-吲唑-5-基)-6-嗎啉代-N-(吡啶-2-基甲基)-1,3,5-三嗪-2-胺， -4-(1Η-苯并[d]咪唑-5-基)-6-嗎啉代-N-(吡啶-2-基甲基)-1，3，5-三嗪-2-胺， -4-(1Η-苯并[d]咪唑-4-基)-6-嗎啉代-N-(吡啶-2-基甲基)-1，3，5-三嗪-2-胺， -4-(IH-吲哚-4-基)-6-嗎啉代-N-(吡啶-2-基甲基)-1，3，5_三嗪-2-胺， -4-(IH-吲唑-4-基)-6-嗎啉代-N-(吡啶-2-基甲基)-1，3，5_三嗪-2-胺， -3-(7-嗎啉代噻唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯酚， -3-(7-嗎啉代P惡唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯酚，-3- (2- ((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-7-嗎啉代P惡唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯酚，-3- (2- ((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-7-嗎啉代噻唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯酚， -3-(2-((4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-嗎啉代噻唑并[4，5-d]嘧啶-5-基) 苯酚，-5-(7-嗎啉代噻唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)嘧啶-2-胺， -5-(7-嗎啉代噻唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-2-胺，-5- (2- ((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-7-嗎啉代噻唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)嘧啶-2-胺，-5- (2- ((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-7-嗎啉代喝唑并W，5-d]嘧啶-5-基)嘧啶-2-胺，-4-(5-(IH-吲唑-4-基)噻唑并[4，5-d]嘧啶_7_基)嗎啉， -4-(5-(1Η-吲唑-4-基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻唑并[4，5_d]嘧啶_7_基) 嗎啉，-4-(5-(1H-吲唑-4-基)-2-((4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻唑并[4，5_d]嘧啶-7-基)嗎啉，-4-(5-(1Η-吲哚-4-基)噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)嗎啉， -4-(5-(1Η-苯并[d]咪唑-4-基)噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)嗎啉， -4-(5-(1Η-苯并[d]咪唑-5-基)噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)嗎啉， -4-(5-(1Η-吲哚-5-基)噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)嗎啉， -4-(5-(1Η-吲哚-5-基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻唑并[4, 5-d]嘧啶_7_基) 嗎啉，-4-(5-(1Η-吲唑-5-基)噻唑并[4，5-d]嘧啶~7~基)嗎啉， -2-(1Η-苯并[d]咪唑-5-基)-4-嗎啉代苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶， -2-(1Η-吲哚-5-基)-4-嗎啉代苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶， -2-(1Η-吲唑-5-基)-4-嗎啉代苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶， -6-(IH-吲唑-5-基)-8-嗎啉-4-基-9-氧雜-1,5,7-三氮雜-芴， -6-(IH-苯并咪唑-5-基)-8-嗎啉-4-基-9-氧雜-1，5，7-三氮雜-芴， -6-(IH-吲哚-5-基)-8-嗎啉-4-基-9-氧雜-1,5,7-三氮雜-芴， -2-(1Η-吲哚-4-基)-4-嗎啉代苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶， -2-(1Η-吲唑-4-基)-4-嗎啉代苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶， -2-(1Η-苯并[d]咪唑-4-基)-4-嗎啉代苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶， -6-(IH-吲唑-4-基)-8-嗎啉-4-基-9-氧雜-1,5,7-三氮雜-芴， -6-(IH-吲唑-4-基)-2- (4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-8-嗎啉~4~基-9-氧雜-1,5, 7-三氮雜-芴，-6-(IH-苯并咪唑-4-基)-8-嗎啉-4-基-9-氧雜-1，5，7-三氮雜-芴， -6-(IH-吲哚-4-基)-8-嗎啉-4-基-9-氧雜-1,5,7-三氮雜-芴， -5- (8-嗎啉-4-基-9-氧雜-1,5,7-三氮雜-芴-6-基)-嘧啶-2-基胺， -3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-8-嗎啉-4-基-9-氧雜-1，5，7-三氮雜-芴-6-基]-苯酚，-5- (8-嗎啉-4-基-9-氧雜-1,5,7-三氮雜-芴-6-基)-吡啶-2-基胺，-5-(4-嗎啉代苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺，-5-(4-嗎啉代苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺，且-3-(4-嗎啉代苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯酚。
11.如權利要求1所述的化合物，其選自5- ，6-二嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺和5- (4，6- 二嗎啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺。
12.如權利要求1-11中任一項所述的化合物，其用作治療劑。
13.一種藥物組合物，其包含如權利要求1-11中任一項所述的化合物和藥學上可接受的載體。
14.如權利要求1-11中任一項所述的化合物，用于治療癌癥。
15.如權利要求1-11中任一項所述的化合物在藥物制備中的用途，所述藥物用于治療過度增殖障礙(例如，癌癥，包括黑素瘤和其它皮膚癌)、神經變性、心臟肥大、疼痛、偏頭痛、神經創傷病、中風、糖尿病、肝腫大、心血管疾病、阿爾茨海默氏病、囊性纖維化病、自身免疫病、動脈粥樣硬化、再狹窄、銀屑病、變應性障礙、炎癥、神經性障礙、激素相關的疾病、 與器官移植相關的病癥、免疫缺陷障礙、破壞性骨骼障礙、過度增殖障礙、傳染病、與細胞死亡相關的病癥、凝血酶誘發的血小板聚集、慢性髓性白血病(CML)、肝病、涉及T細胞活化的病理性免疫病癥和CNS障礙。
16.一種用于抑制人或動物受試者的Akt的磷酸化的方法，所述方法包括，給人或動物受試者施用有效量的如權利要求1-11中任一項所述的化合物。
17.一種藥物組合物，其包含藥學上可接受的載體和當施用給人或動物受試者時有效抑制人或動物受試者的PI3K活性的量的如權利要求1-11中任一項所述的化合物。
18.—種藥物組合物，其包含藥學上可接受的載體和當施用給人或動物受試者時有效抑制人或動物受試者的mTOR活性的量的如權利要求1-11中任一項所述的化合物。
19.如權利要求18所述的組合物，其當施用給人或動物受試者時有效抑制人或動物受試者的PII α活性。
20.如權利要求17所述的組合物，其當施用給人或動物受試者時有效抑制人或動物受試者的TORCl和/或T0RC2活性。
21.如權利要求17所述的組合物，其另外包含至少一種額外試劑，所述試劑用于治療過度增殖障礙(例如，癌癥，包括黑素瘤和其它皮膚癌)、神經變性、心臟肥大、疼痛、偏頭痛、神經創傷病、中風、糖尿病、肝腫大、心血管疾病、阿爾茨海默氏病、囊性纖維化病、自身免疫病、動脈粥樣硬化、再狹窄、銀屑病、變應性障礙、炎癥、神經性障礙、激素相關的疾病、 與器官移植相關的病癥、免疫缺陷障礙、破壞性骨骼障礙、過度增殖障礙、傳染病、與細胞死亡相關的病癥、凝血酶誘發的血小板聚集、慢性髓性白血病(CML)、肝病、涉及T細胞活化的病理性免疫病癥和CNS障礙。
22.如權利要求21所述的組合物，其中用于治療癌癥的所述至少一種額外試劑是瓦他拉尼、伊馬替尼或吉非替尼。
23.一種通過ΡΙ3Κ活性的調節來治療病癥的方法，所述方法包括，給需要這種治療的人或動物受試者施用有效量的如權利要求1-11中任一項所述的化合物。
24.一種通過mTOR活性的調節來治療病癥的方法，所述方法包括，給需要這種治療的人或動物受試者施用有效量的如權利要求1-11中任一項所述的化合物。
25.如權利要求23所述的方法，其中所述化合物關于PUK的抑制具有小于約1μ M的IC50 值。
26.如權利要求M所述的方法，其中所述化合物關于mTOR的抑制具有小于約ΙμΜ的IC50 值。
27.如權利要求23或M所述的方法，其中所述病癥是癌癥。
28.—種抑制人或動物受試者的ΡΙ3Κ活性的方法，所述方法包括，給所述人或動物受試者施用組合物，所述組合物包含有效抑制所述人或動物受試者的PUK活性的量的如權利要求1-11中任一項所述的化合物。
29.—種抑制人或動物受試者的mTOR活性的方法，所述方法包括，給所述人或動物受試者施用組合物，所述組合物包含有效抑制所述人或動物受試者的mTOR活性的量的如權利要求1-11中任一項所述的化合物。
30.一種治療人或動物受試者的癌癥障礙的方法，所述方法包括，給所述人或動物受試者施用組合物，所述組合物包含有效抑制所述人或動物受試者的PUK活性的量的如權利要求1-11中任一項所述的化合物。
31.一種治療人或動物受試者的過度增殖障礙(例如，癌癥，包括黑素瘤和其它皮膚癌)、神經變性、心臟肥大、疼痛、偏頭痛、神經創傷病、中風、糖尿病、肝腫大、心血管疾病、 阿爾茨海默氏病、囊性纖維化病、自身免疫病、動脈粥樣硬化、再狹窄、銀屑病、變應性障礙、 炎癥、神經性障礙、激素相關的疾病、與器官移植相關的病癥、免疫缺陷障礙、破壞性骨骼障礙、過度增殖障礙、傳染病、與細胞死亡相關的病癥、凝血酶誘發的血小板聚集、慢性髓性白血病(CML)、肝病、涉及T細胞活化的病理性免疫病癥和CNS障礙的方法，所述方法包括，給所述人或動物受試者施用組合物，所述組合物包含有效抑制所述人或動物受試者的mTOR 活性的量的如權利要求1-11中任一項所述的化合物。
32.如權利要求30或31所述的方法，其另外包括，給所述人或動物受試者施用至少一種用于治療癌癥的額外試劑。
33.如權利要求32所述的方法，其中所述至少一種用于治療癌癥的額外試劑是瓦他拉尼、伊馬替尼或吉非替尼。
34.如權利要求31或32所述的方法，其中所述癌癥是乳癌、膀胱癌、結腸癌、膠質瘤、成膠質細胞瘤、肺癌、肝細胞癌、胃癌、黑素瘤、甲狀腺癌、子宮內膜癌、腎癌、宮頸癌、胰腺癌、 食管癌、前列腺癌、腦癌或卵巢癌。
35.一種調節PDK、PKB和含有效應蛋白的其它PH-結構域的活性的方法，所述方法包括，使如權利要求1-11中任一項所述的化合物接觸細胞。
36.如權利要求35所述的方法，其中所述化合物關于pAKT的抑制具有小于約1μ M的 EC50 值。
37.一種試劑盒，其包含如權利要求1-11中任一項所述的化合物和包裝插頁或其它標簽，所述包裝插頁或其它標簽包括通過施用PII抑制量的化合物來治療細胞增殖病的指導。
38.一種抑制KSP驅動蛋白的活性的方法，所述方法包括，使所述驅動蛋白接觸有效抑制量的如權利要求1-11中任一項所述的化合物。
39. 一種抑制細胞中的KSP驅動蛋白的活性的方法，所述方法包括，使所述細胞接觸有效抑制量的如權利要求1-11中任一項所述的化合物。
全文摘要
本發明涉及新的治療劑和診斷探針。本發明也涉及磷酸肌醇3-激酶(P13K)和雷帕霉素的哺乳動物靶物(mTOR)抑制劑，即式(I)的基于式(I)的三嗪、嘧啶和吡啶的化合物、它們的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑化物、代謝物、N-氧化物衍生物、藥學上可接受的鹽和其前藥；新化合物的組合物，該組合物含有單獨的或與至少一種其它治療劑組合的所述化合物、以及藥學上可接受的載體；和單獨的或與至少一種其它治療劑組合的新化合物用于治療由脂質激酶介導的障礙的應用。公開了使用式(I)化合物進行體外、原位和體內診斷、預防或治療哺乳動物細胞中的這些障礙或有關的病理學病癥的方法。(式I)。
文檔編號C07D403/12GK102209714SQ200980144674
公開日2011年10月5日 申請日期2009年11月10日 優先權日2008年11月10日
發明者V·茨米利亞諾維奇, N·茨米利亞諾維奇, B·吉斯, M·懷曼 申請人:巴塞爾大學