專利名稱：氧代吖丁啶衍生物、其制備方法及其在人類醫藥和美容品中的用途的制作方法
氧代吖丁啶衍生物、其制備方法及其在人類醫藥和美容品中的用途本發明涉及作為調節一種或多種黑皮質素受體的產品的新穎化合物。本發明還涉及其制備方法及其治療用途。黑皮質素組成調整肽家族，其通過轉譯后加工激素阿片皮質素原(P0MC-131長鏈氨基酸)合成。POMC導致生成三類激素黑皮質素、促皮質素激素和各種內啡肽，諸如促脂素(Iigotropin) (Cone,等，Recent Prog. Horm. Res. ,51 :287-317, (1996) ；Cone 等，Ann. N. Y. Acad. Sd.，31 :342-363 (1993))。黑皮質素受體(MCR)形成7-跨膜域GPCR超家族的一部分。迄今為止，在哺乳動物中已經鑒定了 5種受體亞型MC1-5R。肽的內源組在激動劑或拮抗劑作用下結合MCR， 諸如促黑素細胞激素(MSH)、促皮質素激素(ACTH)和刺鼠蛋白質及其衍生物。然而，一個例外是MC2R受體，其僅與ACTH結合(ACTH受體與其它黑皮質素受體的主要藥理學區別 (Major pharmacological distinction of the ACTH receptor from other melanocortin receptors)，Schioth 等，Life sciences (1996)，59 (10)，797-801)。MCR在生理學水平下具有不同作用。MClR調控皮膚中的黑色素形成且對免疫系統調控具有作用。MC2R調控腎上腺水平下的皮質類固醇生成。MC3R和MC4R受體在控制食物攝取和性行為中起作用。MC5R涉及外分泌腺調控(Wilcberg，Jarl Ε. S.，黑皮質素受體用于新藥物的前景(Melanocortin receptors !perspectives for novel drugs). European Journal of Pharmacology (1999), 375 (1-3), 295-310offikberg, Jarl E. S.，黑皮質素受體藥物發現中的新機遇(Melanocortin receptors :new opportunities in drug discovery), Expert Opinion on Therapeutic Patents (2001)，11 (1)，61—76)。MCR作為藥物(旨在治療諸如肥胖癥、糖尿病、炎性疾病和性功能障礙的顯著病理組成)的靶標的潛在用途產生了對針對特定亞型顯示出極大特異性的化合物的需要。然而，對針對稍微不同的受體亞型具有選擇性的藥物建模(modelling)是一項艱難的任務， 如果可以得到關于配體-受體相互作用的決定因素的詳細知識，則該任務將被簡化。本申請人現在已經出乎意料且令人驚訝地發現如下文定義的通式(I)的新穎化合物對黑皮質素受體顯示出很好的活性，且具體地說某些化合物對MClR具有高度選擇性。尤其已經證明MClR是調控黑素細胞中黑色素合成的關鍵蛋白質之一。MClR在黑素細胞中表達且涉及到皮膚色素沉著、動物毛皮著色和黑素細胞功能。黑皮質素因此可用以治療白斑病(hypopigmentary)和黃褐斑病癥(hyperpigmentary disorder) 0 MClR基因多態性數據與褐色頭發表型及惡性和非惡性皮膚癌有關(Xu X等， Nat Genet 1996 ； 14 384 ；Van Der Velden PA 等，Am J Hum Gent 2001 ；69 ；774-779 ； Valverde P φ, Hum Mol Genet 1996 ；5 ； 1663-1666 ；Schioth HB Biochem Biophys Res Commun 1999 ；260 :488-491 ；Scott MC 等，J Cell Sci 2002 ;115 ;2349_2355)。因此，在 MClR和黑素瘤之間存在關聯；結果，MClR在預防和治療某些形式的皮膚癌中可具有重要性(Stockfleth E 等，Recent Results Cancer Res 2002；160 ；259-268 ；Stander φ, Exp Dermatol 2002;11:42-51)。MClR還在以下細胞中表達巨噬細胞和單核細胞(Star等，
16Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92 ；8016-8020 ；Hartmeyer 等，J. Immunol. 159 ； 1930-1937)、中性粒細胞(Catania 等，Peptides 17 ；675-679)、內皮細胞(Hartmeyer 等，J. Immunol. 159 ； 1930-1937)、膠質瘤細胞和星形細胞(Wong 等，Neuroimmunomodulation 4，37_41)、成纖維細胞(Boston 和 Cone, Endocrinology 137，2043-2050)及角質細胞(Luger 等， J. Invest Dermatol. Symp. Proc. 2,87-93) MClR 在這些細胞中的定位與 MSH 衍生肽抑制炎性過程的能力有關。具體地說，α-MSH在腸炎、關節炎、局部缺血、接觸性過敏癥以及皮炎的慢性模型中已經顯示出強烈的炎癥抑制作用，且還能夠誘發對半抗原的耐受性 (Ceriana 等，Neuroimmunomodulation 1,28-32 ；Chiao 等，Clin. Invest. 99,1165-1172 ； Huh 禾口 Lipton Neurosurgery 40,132-139 ；Luger 等，J. Invest Dermatol. Symp. Proc. 2, 87-93 ；Rajora 等，Peptides 18,381-385 J.Neurosci. 17,2181-2196 ；Lipton 等， Neuroimmunomodulation 5，178-183)。黑皮質素因此可用以治療炎性病癥和免疫病癥。已經提出MClR信號轉導途徑在疼痛感知中起作用且MClR的功能變化與高疼痛耐受性有關 (Mogil 等，J Med Genet. 2005 Jul ；42 (7) :583-7)。在人類頭發顏色和MClR變體之間存在強烈相關性(Valverde等，Nat Genet. 1995 Nov； 11 (3) :3觀-30)。MClR的功能變化與褐色頭發顏色有關。還已知皮脂腺表達MClR(Ganceviciene 等，Exp Dermatol. 2007Jul ； 16 (7) 547-52)禾口 MC5R(Zhang 等，Peptides. 2006 Feb ；27 (2) :413-20)兩者。也已有報道，在痤瘡情況下，MClR在皮脂腺過度表達。這些化合物在人類醫藥中、尤其是在皮膚病學中和在美容領域中獲得應用。在已知的氧代吖丁啶衍生物之中，已經描述其中一些具有抗細菌性(W09709328、 W004045616.W004087697)、作為 CCR5 拮抗劑的抗病毒性質(W004055016、W008034731)和止痛性質(Journal of Medicinal Chemistry (1968)，11，466-470)。專利W09810653公開了用于促進在人類和動物體內合成生長激素的某些哌啶、吡咯烷和六氫-IH-氮雜罩化合物。專利W09635713和W09638471公開了用于刺激生長激素合成的某些二肽。藥物化學志(Journalof Medicinal ChemistryM2003)，46，1123-1126 中的出版物描述了 “具有抗炎性質的基于酪氨酸的有效且選擇性MClR受體小分子拮抗劑的發現 (discovery of tyrosine-based potent and selective MC IR receptor small-molecule agonists with anti~inflammatory properties)，，。專利W002070511、W002079146和W002069905要求保護化合物作為黑皮質素受體、 更具體地MClR和MC4R的調節劑的用途。現在，本申請人已經出乎意料且令人驚訝地發現某些式(I)化合物(其為本發明的主題)為一種或多種黑皮質素受體的調節劑，且具體地說，一些化合物對MClR具有高度選擇性。因此，本發明涉及以下通式(I)的化合物
1權利要求
1.通式(I)化合物以及所述通式(I)化合物的相應鹽和對映異構體，
其中Rl代表芳基、被取代的芳基或環烷基；R2代表氫原子、羥基、低碳數烷基、被取代的低碳數烷基、高碳數烷基、被取代的高碳數烷基、環烷基、環烷基烷基、低碳數烷氧基、被取代的低碳數烷氧基、高碳數烷氧基、被取代的高碳數烷氧基、環烷基烷氧基或酰氧基； R3代表芳烷基或被取代的芳烷基；R4代表雜芳烷基、被取代的雜芳烷基、雜烷基或被取代的雜烷基； R5代表氫原子、羥基、氨基、酰氨基或磺酰胺。
2.權利要求1的通式(I)化合物以及所述通式(I)化合物的相應鹽和對映異構體，其中-Rl代表芳基、被取代的芳基或環烷基；-R2代表羥基、低碳數烷基、被取代的低碳數烷基、高碳數烷基、被取代的高碳數烷基、 低碳數烷氧基、被取代的低碳數烷氧基、高碳數烷氧基、被取代的高碳數烷氧基或環烷基烷氧基；-R3代表芳烷基或被取代的芳烷基； -R4代表雜芳烷基或被取代的雜芳烷基； -R5代表氫或酰氨基。
3.權利要求2的通式(I)化合物以及所述通式(I)化合物的相應鹽和對映異構體，其中-Rl代表芳基、被取代的芳基或環烷基；-R2代表低碳數烷氧基、高碳數烷氧基、環烷基烷氧基、低碳數烷基或高碳數烷基；-R3代表被取代的芳烷基；-R4代表被取代和未被取代的咪唑基；-R5代表氫原子。
4.權利要求1-3中任一項的化合物，其特征在于所述通式(I)化合物選自-丁酸1- [ (S) -2- [ (S) -2-苯甲酰基氨基-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰基氨基]_3_ (4-甲氧基苯基)丙酰基]-3-苯基吖丁啶-3-基酯-N_[(S)-l-[(S)-2-(3-丁氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基)-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代乙基氨基甲酰基]-2_(1H-咪唑-4-基)乙基]苯甲酰胺-N- [ (S) -1- [ (S) -2- (3- 丁氧基-3-苯基吖丁啶-1-基)-1- (4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基氨基甲酰基]-2-(1H-咪唑-4-基)乙基]苯甲酰胺-N-[⑶-1-[⑶-2- (3-羥基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基)-1- (4-甲氧基芐基)-2-氧代乙基氨基甲酰基]-2_(1H-咪唑-4-基)乙基]苯甲酰胺-乙酸1- [ (S) -2- [ (S) -2-苯甲酰基氨基-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰基氨基]_3_ (4-甲氧基苯基)丙酰基]-3-鄰甲苯基吖丁啶-3-基酯-丁酸1- [ (S) -2- [ (S) -2-苯甲酰基氨基-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰基氨基]_3_ (4-甲氧基苯基)丙酰基]-3- (4-氟苯基)吖丁啶-3-基酯-N- [ (S) -1-[⑶-2- (3-環己基-3-羥基吖丁啶-1-基)-1- (4-甲氧基芐基)-2-氧代乙基氨基甲酰基]-2-(1H-咪唑-4-基)乙基]苯甲酰胺-N- [ (S) -1-[⑶-2- [3- 丁氧基-3- (4-氟苯基)吖丁啶-1-基]-1- 甲氧基芐基)-2-氧代乙基氨基甲酰基]-2-(1Η-咪唑-4-基)乙基]苯甲酰胺-N- [ (S) -1- [ (S) -2- [3- 丁氧基-3- (3-氟苯基)吖丁啶-1-基]-1- 甲氧基芐基)-2-氧代乙基氨基甲酰基]-2-(1Η-咪唑-4-基)乙基]苯甲酰胺-N-[⑶-2- (3-環己基-3-羥基吖丁啶-1-基)-1- 甲氧基芐基)-2-氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N-[(S)-2-(3-羥基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基)-1- -甲氧基芐基)-2-氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N-[(R)-1_(3，4- 二氯芐基)-2-(3-羥基-3-苯基吖丁啶-1-基)_2_氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)-丙酰胺-N- [ (S) -2- (3-乙氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基)-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)-丙酰胺-N- [ (S) -2- (3-環丙基甲氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基)-1- (4-甲氧基芐基)-2-氧代乙基]-3-(1Η-咪唑-4-基)丙酰胺-N-[(R)-2-(3- 丁氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基)-144-甲氧基芐基)-2-氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N- [ (S) -2- (3- 丁氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基)-1- (4-甲氧基芐基)-2-氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N-[(R) -2- (3-乙氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基)-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N-[(R)-2-(3- 丁氧基-3-苯基吖丁啶-1-基)-1-環己基甲基-2-氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N-[(R)-2-(3-丁氧基-3-苯基吖丁啶-1-基)-1-(2,4-二氯芐基)-2-氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N- [ (R) -2- (3-環丙基甲氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基)-1- (4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3-(1Η-咪唑-4-基)丙酰胺-N- [ (S)-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-2- (3-丙氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶基)乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N- [ (R)-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-2- (3-丙氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶基)乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N- [ (R) -2- [3- 丁氧基-3- (4-氟苯基)吖丁啶-1-基]-1- 甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N- [ (R)-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-2- (3-戊氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶基)乙3基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N- [ (R) -2- (3-己氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基)-1-(4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N-[(R)-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-2-(3-戊基-3-苯基吖丁啶基)乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N-[(R)-2-(3- 丁基-3-苯基吖丁啶-1-基)-1- -甲氧基芐基)-2-氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N- [ (R) -2- (3-環丙基甲氧基-3-苯基吖丁啶-1-基)-1- (4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N-[(R)-2-(3-羥基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基)-1- -甲氧基芐基)-2-氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N-[(R)-2-[3- 丁氧基-3-(4-氟苯基)吖丁啶-1-基]-1-(3-氟芐基)_2_氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N-[(R)-2-[3- 丁氧基-3-(4-氟苯基)吖丁啶-1-基]-1-(4-氟芐基)_2_氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N-[(R)-2-(3- 丁氧基-3-苯基吖丁啶-1-基)-1-(4-氟芐基)_2_氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N-{(R)-I-芐基-2-[3- 丁氧基-3-(4-氟苯基)吖丁啶-1-基]_2_氧代乙基} -3- (4H-咪唑-2-基)丙酰胺-N-[(R)-I-芐基-2-(3- 丁氧基-3-苯基吖丁啶-1-基)-2-氧代乙基]_3-(1Η_咪唑-4-基)丙酰胺-N-[(R)-2-(3-丁氧基-3-苯基吖丁啶-1-基)-1- -甲氧基芐基)-2-氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N- [ (R)-1-甲氧基芐基)-2-氧代-2- (3-戊基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基)乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N-[(R)-2-[3-(4-氟苯基)-3-戊基吖丁啶-1-基]-144-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N- [ (R) -2- (3- 丁氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基)-1-(4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3-(1Η[1，2，3]三唑-4-基)丙酰胺-N- [ (R) -2- (3- 丁氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基)-1-(4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3-(5-甲基-3H[1，2，4]三唑-3-基)丙酰胺-N- [ (R) -2- (3- 丁氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基)-1-(4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3- (5-甲基-3H-咪唑-4-基)丙酰胺-N- {(R)-1-(4-甲氧基芐基)-2- [3- (2-甲氧基苯基)-3-戊基吖丁啶基]_2_氧代乙基} -3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N- [ (R) -2- [3- (2-氟苯基)-3-戊基嚇丁啶-1-基]-1- (4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N- [ (R) -2- [3- (2-氯苯基)-3-戊基嚇丁啶-1-基]-1- (4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N- [(R)-I-(4-氯芐基)-2-氧代-2- (3-戊基-3-苯基吖丁啶-1-基)乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N-[(R)-1_(4-氟芐基)-2-氧代-2-(3-戊基-3-苯基吖丁啶-1-基)乙基]-3_(1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N-[(R)_1-芐基-2-氧代-2-(3-戊基-3-苯基吖丁啶-1-基)乙基]-3_(1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N- [ (R) -2- (3- 丁氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基)-1- (4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙烯酰胺-N-[ (R) -2-[3- (2,4- 二氟苯基)-3-戊基吖丁啶基](4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N-[(R)-2-氧代-2-(3-戊基-3-苯基吖丁啶-1-基)-1-(3-三氟甲基芐基)乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N-[(R)-2-氧代-2-(3-戊基-3-苯基吖丁啶-1-基)-1-(4-三氟甲基芐基)乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N-[(R)-1_(3，4- 二氯芐基)-2-氧代-2-(3-戊基-3-苯基吖丁啶基)乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N-[(R)-1_(3，4- 二氟芐基)-2-氧代-2-(3-戊基-3-苯基吖丁啶基)乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N-[ (R) -2-[3- (3,4- 二氯苯基)-3-戊基吖丁啶基](4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N- [ (R) -2- [3- (3-氟苯基)-3-戊基嚇丁啶-1-基]-1- (4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N-[(R)-1-(3-氟芐基)-2-氧代-2-(3-戊基-3-苯基吖丁啶-1-基)乙基]-3_(1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N- [(R)-I-(2-氟芐基)-2-氧代-2- (3-戊基-3-苯基吖丁啶-1-基)乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N-[(R)-1_(2，4- 二氯芐基)-2-氧代-2-(3-戊基-3-苯基吖丁啶基)乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N- [ (R) -2- [3- (4-氯苯基)-3-戊基嚇丁啶-1-基]-1- (4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N- [ (R) -2- [3- (2，5- 二氟苯基)-3-戊基吖丁啶基](4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N-[ (R) -2-[3- (2,6- 二氟苯基)-3-戊基吖丁啶基](4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N-[2-(3-丁氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基)-144-甲氧基芐基)-2-氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)己酰胺-N-[2-(3-丁氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基)-144-甲氧基芐基)-2-氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)戊酰胺-N-[(R)-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-2-(3-戊基-3-苯基吖丁啶基)乙基]-3- (3-甲基-3H-咪唑-4-基)丙酰胺-N-[2-(3-丁氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基)-1-(2,4-二氯芐基)-2-氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)己酰胺-N- [ (R) -2- (3-環己基-3-戊基吖丁啶-1-基)-1- 甲氧基芐基)-2-氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N- [ (R) -2- (3- 丁氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基)-1-(4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3- (3-甲基-3H-咪唑-4-基)丙酰胺-N- [ (R) -2- [3- 丁氧基-3- (2-氟苯基)吖丁啶-1-基]-1- 甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N- [ (R) -2- (3- 丁氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基)-1-(4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3-(1-甲基-IH-咪唑-4-基)丙酰胺-N- [2- (3- 丁氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基)-1- (2-羥基-4-甲氧基芐基)-2-氧代乙基]-3-(3H-咪唑-4-基)丙酰胺三氟乙酸鹽-⑶-N- [ (R) -2- (3- 丁氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基)-1- (4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-2-羥基-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N-[2-(3- 丁氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基)-1-(4-羥基芐基)-2-氧代乙基]-3- (3H-咪唑-4-基)丙酰胺-N-[l-(3- 丁氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-羰基)-2-羥基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N- [ (R) -2- (3- 丁氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基)-1-(4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3-羥基-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N-[(R)-2-(3-丁 -2-炔基氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基)-1- -甲氧基芐基)-2-氧代乙基]-3_(1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N- [ (R) -2- (3- 丁 -2-炔基氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基)-1- 甲氧基芐基)-2-氧代乙基]-3-(5-甲基-IH-咪唑-4-基)丙酰胺-N- [ (R) -2- (3-環己基甲氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基)-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代乙基]-3-(1Η-咪唑-4-基)丙酰胺-3- (1H-咪唑-4-基)-N- {(R)-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-2- [3-鄰甲苯基_3_ (4， 4，4-三氟丁氧基)吖丁啶-1-基]乙基丙酰胺-N- [ (R) -2- (3-環丁基甲氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基)-1- (4-甲氧基芐基)-2-氧代乙基]-3-(5-甲基-IH-咪唑-4-基)丙酰胺-N-{(R)-1-(4-甲氧基芐基)-2-[3-(3_甲基丁-2-烯基氧基)-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基]-2-氧代乙基}-3-(5-甲基-IH-咪唑-4-基丙酰胺-3- (1H-咪唑-4-基)-N- [ (R)-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-2- (3-苯基吖丁啶-1-基) 乙基]丙酰胺-N-[(R)-2-[3-(4-氟苯基)吖丁啶-1-基甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-3-(1H-咪唑-4-基)-N-{(R)-1-(4-甲氧基芐基)-2_[3-(2_甲氧基苯基)吖丁啶-1-基]-2-氧代乙基}丙酰胺-N-[(R)-2-[3-(2-氟苯基)吖丁啶-1-基甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-3- (1H-咪唑-4-基)-N- {(R)-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-2- [3-苯基-3- (4，4，4-三氟丁基)吖丁啶-ι-基]乙基}丙酰胺-N- [ (R) -2- [3- (5-氟戊基)-3-苯基嚇丁啶-1-基]-1- (4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N- [ (R) -2- (3-環丙基-3-苯基吖丁啶-1-基)-1- 甲氧基芐基)-2-氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N- [ (R) -2- (3-環丙基甲基-3-苯基吖丁啶-1-基)-1- (4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-(S) -2-羥基-3- (1H-咪唑-4-基)-N- [ 1- (4-甲氧基芐基)-2-氧代-2- (3~丙氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基)乙基]丙酰胺-(S) -2-氨基-3- (1H-咪唑-4-基)-N- [ 1- (4-甲氧基芐基)-2-氧代-2- (3-丙氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基)乙基]丙酰胺-N-[2-(3-丁氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基)-144-甲氧基芐基)-2-氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丁酰胺-(S)-N-[2-(3-丁氧基-3-苯基吖丁啶-1-基)-1- -甲氧基芐基)-2-氧代乙基]-3-(1Η-咪唑-4-基)-2-甲烷磺酰基氨基丙酰胺-N-[(R)-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-2-(3-戊基-3-苯基吖丁啶基)乙基]-3-(1-甲基-IH-咪唑-4-基)丙酰胺以及其對應鹽和對映異構體。
5.權利要求1-4中任一項的化合物，其特征在于所述通式(I)化合物選自 -N_[(S)-l-[(S)-2-(3-丁氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基)-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代乙基氨基甲酰基]-2_(1H-咪唑-4-基)乙基]苯甲酰胺-N- [ (S) -1- [ (S) -2- (3- 丁氧基-3-苯基吖丁啶-1-基)-1- (4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基氨基甲酰基]-2-(1H-咪唑-4-基)乙基]苯甲酰胺-N- [ (S) -1-[⑶-2- [3- 丁氧基-3- (4-氟苯基)吖丁啶-1-基]-1- 甲氧基芐基)-2-氧代乙基氨基甲酰基]-2-(1Η-咪唑-4-基)乙基]苯甲酰胺-N- [ (S) -1- [ (S) -2- [3- 丁氧基-3- (3-氟苯基)吖丁啶-1-基]-1- 甲氧基芐基)-2-氧代乙基氨基甲酰基]-2-(1Η-咪唑-4-基)乙基]苯甲酰胺-N- [ (R) -2- (3- 丁氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基)-1- (4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N- [ (R) -2- (3-乙氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基)-1-(4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N-[(R)-2-(3-丁氧基-3-苯基吖丁啶-1-基)-1-(2,4-二氯芐基)-2-氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N- [ (R) -2- (3-環丙基甲氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基)-1- (4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3-(1Η-咪唑-4-基)丙酰胺-N- [ (R)-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-2- (3-丙氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶基)乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N- [ (R) -2- [3- 丁氧基-3- (4-氟苯基)吖丁啶-1-基]-1- 甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N- [ (R)-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-2- (3-戊氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶基)乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N-[(R)-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-2-(3-戊基-3-苯基吖丁啶基)乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N-[(R)-2-(3- 丁基-3-苯基吖丁啶-1-基)-1- -甲氧基芐基)-2-氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N-[(R)-2-[3- 丁氧基-3-(4-氟苯基)吖丁啶-1-基]-1-(3_氟芐基)_2_氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N-[(R)-2-(3- 丁氧基-3-苯基吖丁啶-1-基)-1-(4-氟芐基)_2_氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N-[(R)-I-芐基-2-(3- 丁氧基-3-苯基吖丁啶-1-基)-2-氧代乙基]_3-(1Η_咪唑-4-基)丙酰胺-N-[(R)-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-2-(3-戊基-3-鄰甲苯基吖丁啶基)乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N-[(R)-2-[3-(4-氟苯基)-3-戊基吖丁啶-1-基]-144-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N- [ (R) -2- (3- 丁氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基)-1-(4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3-(5-甲基-3H-[1，2，4]三唑-3-基)丙酰胺-N- [ (R) -2- (3- 丁氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基)-1-(4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3- (5-甲基-3H-咪唑-4-基)丙酰胺-N- {(R)-1-(4-甲氧基芐基)-2- [3- (2-甲氧基苯基)-3-戊基吖丁啶基]_2_氧代乙基} -3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N- [ (R) -2- [3- (2-氟苯基)-3-戊基嚇丁啶-1-基]-1- (4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N- [ (R) -2- [3- (2-氯苯基)-3-戊基嚇丁啶-1-基]-1- (4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N-[(R)_1-芐基-2-氧代-2-(3-戊基-3-苯基吖丁啶-1-基)乙基]-3_(1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N-[ (R) -2-[3- (2,4- 二氟苯基)-3-戊基吖丁啶基](4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N-[ (R) -2-[3- (3,4- 二氯苯基)-3-戊基吖丁啶基](4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N-[ (R) -2-[3- (3,4- 二氯苯基)-3-戊基吖丁啶基](4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N- [ (R) -2- [3- (3-氟苯基)-3-戊基嚇丁啶-1-基]-1- (4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N-[(R)-1_(2，4- 二氯芐基)-2-氧代-2-(3-戊基-3-苯基吖丁啶基)乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N- [ (R) -2- [3- (2，5- 二氟苯基)-3-戊基吖丁啶基](4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N-[ (R) -2-[3- (2,6- 二氟苯基)-3-戊基吖丁啶基](4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N-[2-(3-丁氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基)-144-甲氧基芐基)-2-氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)己酰胺-N-[2-(3-丁氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基)-144-甲氧基芐基)-2-氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)戊酰胺-N-[(R)-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-2-(3-戊基-3-苯基吖丁啶基)乙基]-3- (3-甲基-3H-咪唑-4-基)丙酰胺-N-[(R)-2-(3-環己基-3-戊基吖丁啶-1-基)-1- -甲氧基芐基)-2-氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N- [ (R) -2- (3- 丁氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基)-1-(4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3- (3-甲基-3H-咪唑-4-基)丙酰胺-N- [ (R) -2- [3- 丁氧基-3- (2-氟苯基)嚇丁啶-1-基]-1- (4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N- [ (R) -2- (3- 丁氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基)-1- (4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3-(1-甲基-IH-咪唑-4-基)丙酰胺-N- [2- (3- 丁氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基)-1-(2-羥基-4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3-(3H-咪唑-4-基)丙酰胺三氟乙酸鹽-⑶-N- [ (R) -2- (3- 丁氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基)-1- (4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-2-羥基-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N-[2-(3- 丁氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基)-1-(4-羥基芐基)-2-氧代乙基]-3- (3H-咪唑-4-基)丙酰胺-N- [ (R) -2- (3- 丁氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基)-1-(4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3-羥基-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N- [ (R) -2- (3- 丁 -2-炔基氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基)-1- 甲氧基芐基)-2-氧代乙基]-3-(1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N- [ (R) -2- (3- 丁 -2-炔基氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基)-1- 甲氧基芐基)-2-氧代乙基]-3-(5-甲基-IH-咪唑-4-基)丙酰胺-N- [ (R) -2- (3-環己基甲氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基)-1-(4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3-(1Η-咪唑-4-基)丙酰胺-3- (1H-咪唑-4-基)-N- {(R)-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-2- [3-鄰甲苯基_3_ (4， 4，4-三氟丁氧基)吖丁啶-1-基]乙基丙酰胺-N- [ (R) -2- (3-環丁基甲氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基)-1- (4-甲氧基芐基)-2-氧代乙基]-3-(5-甲基-IH-咪唑-4-基)丙酰胺-N-{(R)-1-(4-甲氧基芐基)-2-[3-(3_甲基丁-2-烯基氧基)-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基]-2-氧代乙基}-3-(5-甲基-IH-咪唑-4-基丙酰胺以及其對應鹽和對映異構體。
6.權利要求1-5中任一項的化合物，其特征在于所述通式(I)化合物選自 -N- [ (R) -2- (3- 丁氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基)-1- (4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N-[(R) -2- (3-乙氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基)-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N- [ (R) -2- (3-環丙基甲氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基)-1- (4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3-(1Η-咪唑-4-基)丙酰胺-N- [ (R)-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-2- (3-丙氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶基)乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N- [ (R) -2- [3- 丁氧基-3- (4-氟苯基)吖丁啶-1-基]-1- 甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N- [ (R)-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-2- (3-戊氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶基)乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N-[(R)-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-2-(3-戊基-3-苯基吖丁啶基)乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N-[(R)-2-(3- 丁基-3-苯基吖丁啶-1-基)-1- -甲氧基芐基)-2-氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N- [ (R)-1-甲氧基芐基)-2-氧代-2- (3-戊基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基)乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N-[(R)-2-[3-(4-氟苯基)-3-戊基吖丁啶-1-基]-144-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N- [ (R) -2- (3- 丁氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基)-1- (4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3- (5-甲基-3H-咪唑-4-基)丙酰胺-N- ((R)-1-(4-甲氧基芐基)-2- [3- (2-甲氧基苯基)-3-戊基吖丁啶基]_2_氧代乙基} -3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N- [ (R) -2- [3- (2-氟苯基)-3-戊基嚇丁啶-1-基]-1- (4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N- [ (R) -2- [3- (2-氯苯基)-3-戊基嚇丁啶-1-基]-1- (4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N-[ (R) -2-[3- (2,4- 二氟苯基)-3-戊基吖丁啶基](4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N-[ (R) -2-[3- (3,4- 二氯苯基)-3-戊基吖丁啶基](4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N- [ (R) -2- [3- (3-氟苯基)-3-戊基嚇丁啶-1-基]-1- (4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N- [ (R) -2- [3- (2，5- 二氟苯基)-3-戊基吖丁啶基](4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N- [ (R) -2- [3- (2,6- 二氟苯基)-3-戊基吖丁啶基](4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N- [ (R) -2- (3-環己基-3-戊基吖丁啶-1-基)-1- 甲氧基芐基)-2-氧代乙基]-3-(1Η-咪唑-4-基)丙酰胺，-N- [ (R) -2- [3- 丁氧基-3- (2-氟苯基)吖丁啶-1-基]-1- 甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N- [ (R) -2- (3- 丁氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基)-1-(4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3-(1-甲基-IH-咪唑-4-基)丙酰胺-N- [2- (3- 丁氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基)-1- (2-羥基-4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3-(3H-咪唑-4-基)丙酰胺三氟乙酸鹽-N-[2-(3- 丁氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基)-1-(4-羥基芐基)-2-氧代乙基]-3- (3H-咪唑-4-基)丙酰胺-N-[l-(3- 丁氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-羰基)-2-羥基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N- [ (R) -2- (3- 丁氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基)-1- (4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3-羥基-3- (1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N-[(R)-2-(3-丁-2-炔基氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基)-1- -甲氧基芐基)-2-氧代乙基]-3-(1H-咪唑-4-基)丙酰胺-N-[(R)-2-(3-丁 -2-炔基氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基)-1- -甲氧基芐基)-2-氧代乙基]-3-(5-甲基-IH-咪唑-4-基)丙酰胺-N- [ (R) -2- (3-環己基甲氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基)-1-(4-甲氧基芐基)_2_氧代乙基]-3-(1Η-咪唑-4-基)丙酰胺-3- (1H-咪唑-4-基)-N- ((R)-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-2- [3-鄰甲苯基_3_ (4， 4，4-三氟丁氧基)-吖丁啶-1-基]乙基丙酰胺-N- [ (R) -2- (3-環丁基甲氧基-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基)-1- (4-甲氧基芐基)-2-氧代乙基]-3-(5-甲基-IH-咪唑-4-基)丙酰胺-N-{(R)-1-(4-甲氧基芐基)-2-[3-(3_甲基丁-2-烯基氧基)-3-鄰甲苯基吖丁啶-1-基]-2-氧代乙基}-3-(5-甲基-IH-咪唑-4-基)丙酰胺以及其對應鹽和對映異構體。
7.權利要求1-6中任一項的化合物，其用作藥物。
8.權利要求1-7中任一項的化合物在制造用于治療和/或預防病癥和/或疾病的組合物中的用途，所述病癥和/或疾病選自-消化道的炎性疾病，尤其包括腸(且特別是結腸，在過敏性腸綜合征、潰瘍性結腸炎或克羅恩氏病的情況下)的炎性疾病；胰腺炎、肝炎(急性和慢性)、膀胱的炎性病理學病狀和胃炎；-運動系統的炎性疾病，包括類風濕性關節炎、骨關節炎、骨質疏松癥、創傷性關節炎、 感染后關節炎、肌肉退化病、皮肌炎；-泌尿生殖系統的炎性疾病，尤其是腎小球性腎炎；-心臟系統的炎性疾病，尤其是心包炎和心肌炎，和包括炎癥作為基礎因素的那些疾病的疾病(諸如動脈粥樣硬化、移植動脈粥樣硬化、周圍血管疾病、炎性血管疾病、間歇性跛行或磕絆、再狹窄、中風、短暫性腦缺血發作、心肌局部缺血和心肌梗塞)或高血壓、高脂血、冠狀動脈疾病、不穩定型心絞痛(或心絞痛)、血栓形成、凝血酶誘發的血小板凝聚和/ 或血栓形成和/或動脈粥樣斑形成的后果；-呼吸和ENT系統的炎性疾病，尤其包括哮喘、急性呼吸窘迫綜合征、花粉熱、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病或過敏癥；-中樞神經系統的炎性疾病，尤其是阿茨海默氏病和任何其它形式的癡呆、帕金森氏病、克雅氏病、多發性硬化癥、腦膜炎；-炎性皮膚疾病，尤其是蕁麻疹、硬皮病、接觸性皮炎、特異性皮炎、牛皮癬、鱗癬、痤瘡及其它形式的毛囊炎、紅斑痤瘡和禿發癥；-自體免疫疾病，尤其是紅斑狼瘡、甲狀腺病狀、腎上腺的自體免疫疾病和自體免疫胃炎、白斑病和斑禿；-伴隨細菌、病毒或真菌感染的炎癥，尤其是肺結核、敗血病、熱病、HIV(無論什么位置感染)、皰疹、巨細胞病毒、甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎；-移植或移植排斥，諸如腎、肝、心臟、肺、胰腺、骨髓、角膜、腸、皮膚(皮膚同種異體移植、自體移植和異種移植等)；；-治療無論起源在哪里的疼痛術后疼痛、神經肌肉疼痛、頭痛、癌癥相關疼痛、牙痛、 骨關節痛；-調節色素沉著，以便治療-具有色素沉著病癥的疾病，尤其是良性皮膚病，諸如白斑病、白化病、黑斑病、痣、雀斑、黑素細胞痣和所有炎癥后色素沉著；以及色素沉著腫瘤，諸如黑素瘤和局部轉移(滲透根瘤)、區域轉移或其全身性轉移；-出于預防目的的光照保護以免受日光影響-日光的有害影響，諸如光化紅斑、皮膚老化、皮膚癌(棘細胞、基底細胞和黑素瘤)，尤其是其中日光加速發病的疾病(著色性干皮病、基底細胞痣綜合征、家族性黑素瘤)；-由于外源感光劑引起的光線性皮膚病，尤其是通過接觸感光劑(例如呋喃香豆素、鹵代水楊酰苯胺和衍生物、及局部硫酰胺和衍生物)引起的光線性皮膚病或由感光劑通過全身性路徑(例如補骨脂素、四環素、硫酰胺、吩噻嗪、萘啶酮酸、三環抗憂郁藥)引起的光線性皮膚病；-具有光敏性的皮膚病發作，尤其是-光加重的皮膚病(例如紅斑狼瘡、復發性皰疹、先天性皮膚異色病或具有光敏性的毛細血管擴張病狀(布盧姆綜合癥、科凱恩綜合癥、羅思蒙德-湯姆森二氏綜合征)、光化扁平癬、光化肉芽瘤、播散淺表性光線性汗孔角化癥、紅斑痤瘡、少年痤瘡、大皰皮膚病、達里埃病、皮膚淋巴瘤、牛皮癬、特異性皮炎、接觸性皮炎、卵泡粘蛋白沉積癥、多形性紅斑、固定藥物紅斑、皮膚淋巴細胞瘤、具有粘蛋白沉積癥的網狀紅斑、黑斑病)，-具有因黑色素形成或分布異常的保護系統缺陷引起的光敏性的皮膚病(例如眼皮白化病、苯丙酮酸尿癥、前垂體功能不全、白斑病、斑駁)和具有DNA修復系統缺陷的皮膚病 (例如著色性干皮病、科凱恩綜合癥)，-具有由新陳代謝異常引起的光敏性的皮膚病，諸如皮膚卟啉病(例如晚期皮膚卟啉病、混合型卟啉病、生血性原卟啉病、先天性紅細胞生成性卟啉病(京特病)、紅細胞生成性糞卟啉病)、糙皮病或類糙皮病紅斑(例如，糙皮病、類糙皮病紅斑和色氨酸新陳代謝病癥)；-自發性光照性皮膚病發作，尤其是PMLE (多態性光線疹)、良性夏季光線疹、光化癢疹、持久性光過敏(光線性類網狀細胞增生病、慢性光線性皮膚病、感光濕疹)、日光性蕁麻疹、牛痘樣水皰病、青年春季疹、日光性瘙癢)，-調節皮膚或頭發和身體毛發的顏色，尤其是因黑色素合成增加引起皮膚變褐色或因妨礙黑色素合成使皮膚變白；而且預防頭發和身體毛發變白色或變灰(例如灰發癥和斑駁)；以及在美容適應癥中改變頭發和身體毛發的顏色； -調節皮脂腺功能，尤其是治療-具有皮脂分泌過多的病狀，尤其是痤瘡、脂溢性皮炎、多油脂性皮膚和多油脂性頭發、 帕金森氏病和癲癇中的皮脂分泌過多和雄激素過多癥；-具有降低的皮脂分泌的病狀，尤其是干燥病和所有干燥性皮膚； -調節良性或惡性皮脂腺細胞和皮脂腺增生； -毛囊皮脂腺濾泡的炎性疾病，尤其是痤瘡、癤、癰和毛囊炎；-神經退行性疾病，包括抑郁癥、焦慮癥、強迫癥(諸如強迫性障礙)、神經病、精神病、 失眠和睡眠障礙、睡眠呼吸暫停和藥物濫用；-男性或女性性功能障礙；男性性功能障礙包括但不限于陽痿、性欲減退和勃起功能障礙；女性性功能障礙包括但不限于性刺激障礙或與欲望相關的病癥、性接受程度、性欲高潮和性功能要點的障礙；疼痛、早產、痛經、月經過多和子宮內膜異位；-與體重相關的病癥，所述病癥但不限于肥胖癥和食欲缺乏(諸如食欲改變或受損、脾臟新陳代謝、脂肪或碳水化合物的無害攝取)；糖尿病(由于葡萄糖劑量耐受性和/或胰島素抵抗性降低)；-癌癥，尤其是肺癌、前列腺癌、結腸癌、乳腺癌、卵巢癌和骨癌，或包括實體腫瘤的形成或生長的血管形成病癥。
9.權利要求1-8中任一項的化合物在制造用于治療和/或預防病癥和/或疾病中的用途，所述病癥和/或疾病選自-皮膚疾病，尤其是蕁麻疹、硬皮病、接觸性皮炎、特異性皮炎、牛皮癬、鱗癬、痤瘡及其它形式的毛囊炎、紅斑痤瘡和禿發癥；-自體免疫疾病，尤其是紅斑狼瘡、甲狀腺病狀、腎上腺的自體免疫疾病和自體免疫胃炎、白斑病和斑禿；-具有色素沉著病癥的疾病，尤其是良性皮膚病，諸如白斑病、白化病、黑斑病、痣、雀斑、黑素細胞痣和所有炎癥后色素沉著；以及色素沉著腫瘤，諸如黑素瘤和局部轉移(滲透根瘤)、區域轉移或其全身性轉移；-出于預防目的的光照保護以免受日光影響-日光的有害影響，諸如光化紅斑、皮膚老化、皮膚癌(棘細胞、基底細胞和黑素瘤)，尤其是其中日光加速發病的疾病(著色性干皮病、基底細胞痣綜合征、家族性黑素瘤)；-由于外源感光劑引起的光線性皮膚病，尤其是通過接觸感光劑(例如呋喃香豆素、鹵代水楊酰苯胺和衍生物、及局部硫酰胺和衍生物)引起的光線性皮膚病或由感光劑通過全身性路徑(例如補骨脂素、四環素、硫酰胺、吩噻嗪、萘啶酮酸、三環抗憂郁藥)引起的光線性皮膚病；-具有光敏性的皮膚病發作，尤其是-光加重的皮膚病(例如紅斑狼瘡、復發性皰疹、先天性皮膚異色病或具有光敏性的毛細血管擴張病狀(布盧姆綜合癥、科凱恩綜合癥、羅思蒙德-湯姆森二氏綜合征)、光化扁平癬、光化肉芽瘤、播散淺表性光線性汗孔角化癥、紅斑痤瘡、少年痤瘡、大皰皮膚病、達里埃病、皮膚淋巴瘤、牛皮癬、特異性皮炎、接觸性皮炎、卵泡粘蛋白沉積癥、多形性紅斑、固定藥物紅斑、皮膚淋巴細胞瘤、具有粘蛋白沉積癥的網狀紅斑、黑斑病)，-具有因黑色素形成或分布異常的保護系統缺陷引起的光敏性的皮膚病(例如眼皮白化病、苯丙酮酸尿癥、前垂體功能不全、白斑病、斑駁)和具有DNA修復系統缺陷的皮膚病 (例如著色性干皮病、科凱恩綜合癥)，-具有由新陳代謝異常引起的光敏性的皮膚病，諸如皮膚卟啉病(例如晚期皮膚卟啉病、混合型卟啉病、生血性原卟啉病、先天性紅細胞生成性卟啉病(京特病)、紅細胞生成性糞卟啉病)、糙皮病或類糙皮病紅斑(例如，糙皮病、類糙皮病紅斑和色氨酸新陳代謝病癥)；-自發性光照性皮膚病發作，尤其是PMLE (多態性光線疹)、良性夏季光線疹、光化癢疹、持久性光過敏(光線性類網狀細胞增生病、慢性光線性皮膚病、感光濕疹)、日光性蕁麻疹、牛痘樣水皰病、青年春季疹、日光性瘙癢)；-調節皮膚或頭發和身體毛發的顏色，尤其是因黑色素合成增加引起皮膚變褐色或因妨礙黑色素合成使皮膚變白；而且預防頭發和身體毛發變白色或變灰(例如灰發癥和斑駁)；-在美容適應癥中改變頭發和身體毛發的顏色。
10.權利要求1-7中任一項的化合物在制造用于治療和/或預防病癥和/或疾病的組合物中的用途，所述病癥和/或疾病選自-具有皮脂分泌過多的病狀，尤其是痤瘡、脂溢性皮炎、多油脂性皮膚和多油脂性頭發、 帕金森氏病和癲癇中的皮脂分泌過多和雄激素過多癥；-具有減少的皮脂分泌的病狀，尤其是干燥病和所有干燥性皮膚； -調控良性或惡性皮脂腺細胞和皮脂腺增生； -毛囊皮脂腺濾泡的炎性疾病，尤其是痤瘡、癤、癰和毛囊炎。
11.權利要求9的用途，其特征在于所述病癥選自-皮膚疾病，尤其是蕁麻疹、硬皮病、接觸性皮炎、特異性皮炎、牛皮癬、鱗癬、痤瘡及其它形式的毛囊炎、紅斑痤瘡和禿發癥；-具有色素沉著病癥的疾病，尤其是良性皮膚病，諸如白斑病、白化病、黑斑病、痣、雀斑、黑素細胞痣和所有炎癥后色素沉著；以及色素沉著腫瘤，諸如黑素瘤和局部轉移(滲透根瘤)、區域轉移或其全身性轉移。
12.藥物組合物，其特征在于其包含在生理學上可接受的載體中的至少一種權利要求 1-7中任一項的通式(I)化合物。
13.權利要求12的組合物，其特征在于通式(I)化合物的濃度相對于所述組合物的總重量為0. 001% -10%重量。
14.權利要求12或13的組合物，其特征在于用于局部施用的通式(I)化合物的濃度相對于所述組合物的總重量為0. 01% -5%重量。
15.美容組合物，其特征在于其包含在美容學上可接受的載體中的至少一種權利要求 1-7中任一項的通式(I)化合物。
16.權利要求15的組合物，其特征在于通式(I)化合物的濃度相對于所述組合物的總重量為0. 001% -3%重量。
17.權利要求15和16中任一項的組合物用于預防和/或治療老化和/或皮膚的病征的美容用途。
18.權利要求15和16中任一項的組合物用于身體或頭發衛生的美容用途。
全文摘要
本發明涉及對應于以下通式(I)的衍生自氧代吖丁啶的新穎化合物包含其的組合物、其制備方法及其在醫藥和美容組合物中的用途。
文檔編號C07D403/12GK102203081SQ200980144698
公開日2011年9月28日 申請日期2009年11月4日 優先權日2008年11月4日
發明者C·布伊-彼得, 格鈴木, N·羅德維爾, P·莫韋, J-C·帕斯卡爾 申請人:蓋爾德馬研究及發展公司