專利名稱：在合成羥吲哚并二烷衍生物中合適的中間體化合物的合成的制作方法
技術領域：
本發明涉及用作多巴胺自身受體激動劑和突觸后多巴胺D2受體的部 分激動劑的化合物及其衍生物的合成方法，并涉及其中間體。
背景技術：
精神分裂癥的治療長期以來被精神分裂癥的多巴胺假說所限定，該假 說認為精神分裂癥是多巴胺能神經傳遞活動過度的結果，特別是在邊緣腦 結構例如伏核(邊緣葉的多巴胺系統)中。實際上，采用阻斷多巴胺受體的 神經安定藥可成功地治療精神分裂癥的陽性癥狀(幻覺、妄想、思維障礙)。 但是，由于阻斷了黑質紋狀體的多巴胺受體，所述的治療伴隨有運動障礙 或運動失調(錐體外系副作用)的產生。此外，神經安定藥不能治療精神分 裂癥的陰性癥狀(回避社交、興趣缺失、言語貧乏)，其與中腦皮質的多巴 胺系統的神經傳遞活性相對過低有關，并且對多巴胺激動劑的治療有響應。
用多巴胺自身受體激動劑誘導抗精神病活性的努力已經獲得了成功 (Corsini 等人,Adv. Biochem. Psychopharmacol. 16， 645-648， 1977; Tamminga等人，Psychiatry 398-402， 1986)。最近發表了測定在多巴胺D2 受體上內在活性的方法[Lahti等人，Mol. Pharm. 42, 432-438， (1993)]。正 如已經報道的那樣，內在活性是采用受體的"低親和力激動劑"(LowAg) 狀態與受體的"高親和力激動劑"(HighAg)狀態的比例，即LowAg/HighAg 來預測。這些比例與所給定的化合物的激動劑活性、部分激動劑活性和拮抗劑活性相關，而這些活性定義了化合物引起抗精神病效應的能力。
多巴胺自身受體激動劑通過減少神經元放電并且抑制多巴胺的合成與 釋放來產生對多巴胺能神經傳遞的功能拮抗作用。由于多巴胺自身受體激 動劑是突觸后多巴胺受體的部分激動劑，它們提供了有效預防運動失調產 生的殘余的剌激水平。實際上，根據在給定的組織或腦區域中多巴胺能刺 激的水平，部分激動劑能夠充當激動劑或拮抗劑的功能，因此預期將具有
針對精神分裂癥的陽性和陰性癥狀二者的效力。所以，用于治療精神分裂 癥和相關病癥的新的多巴胺部分激動劑引起了人們的極大興趣。
如這里所述，本發明提供了制備具有多巴胺自身受體激動劑和突觸后 多巴胺D2受體的部分激動劑活性的化合物的方法。這些化合物用于治療多 巴胺能的病癥，例如精神分裂癥、情感性分裂癥、帕金森病、圖雷特綜合 征、高催乳素血癥和藥物成癮。所述的化合物包括式1的化合物或其可藥
用鹽
其中
Ra是-(CH2)n苯基；且 n是l或2。
本發明還提供了用于制備所述化合物的合成中間體。
某些實施方案詳述
本發明的方法和中間體用于制備例如發明人為Stack等人的美國專利 號5,756,532中所述的化合物，該文獻的全部內容引入本文作為參考。該合
發明概述
7成對于使用容易獲得的試劑進行大規模制備所述化合物而言是有利的。在
某些實施方案中，所述的化合物通常按照下文所述的流程I進行制備
流程I
I I-a
在上面的流程I中，R1、 R2、 LG'和IX^如下文和本文所述的類和亞 類中所定義。
在步驟S-l中，將4-硝基兒茶酚G用式F的環氧化物處理，其中LG1 是合適的離去基團，得到式E的化合物。合適的離去基團是本領域眾所周 知的，例如參見"高等有機化學(Advanced Organic Chemistry)" ， Jerry March,第5版，445-448頁，John Wiley and Sons,紐約。所述離去基團包 括但不限于閨素、磺酰氧基、任選地被取代的烷基磺酰氧基、任選地被取 代的鏈烯基磺酰氧基、任選地被取代的芳基磺酰氧基。合適的離去基團的 例子包括氯、碘、溴、氟、曱基磺酰氧基(甲磺酰氧基)、甲苯磺酰氧基、
NH
NH
8三氟曱磺酰氧基、硝基苯基磺酰氧基(硝基苯磺酰氧基)和溴苯基磺酰氧基
(溴M酰基氧基)。在某些實施方案中，LG'是卣素。在其他實施方案中， LG1是任選地纟皮取代的烷基磺酰氧基、任選地被取代的鏈烯基磺酰氧基或 任選地被取代的芳基磺酰氧基基團。在某些實施方案中，LG'是卣素。在 其他實施方案中，IX^是氯。
在步驟S-2中，釆用Makosza對氫的親核取代反應是通過將式E的化 合物與適當取代的乙腈化合物反應形成式D的化合物來進行。如本文所定 義，W基團是合適的離去基團。在某些實施方案中，W是苯氧基，其中苯 環被一個或多個吸電子基團所取代。在其他實施方案中，R'是苯氧基，其 中苯環被氯所取代。根據另一方面，R'是氯。步驟S-2的反應是在合適的 堿存在下進行的。在某些實施方案中，所述的合適的堿是強堿。這類堿包 括金屬的醇鹽和金屬氫化物。在某些實施方案中，所述的堿是叔丁醇鉀。 在某些實施方案中，步驟S-2使用了至少1當量的堿。在其他實施方案中， 使用了約2當量到約5當量的堿。在另一些實施方案中，使用了約2，3當 量到約4當量的堿。
在步驟S-3中，化合物D的羥基基團被轉化為合適的離去基團LG2。 將羥基基團轉化為離去基團對于本領域普通技術人員而言是眾所周知的， 包括March所述的那些方法。所述LC基團包括但不限于鹵素、烷氧基、 磺酰氧基、任選地被取代的烷基磺酰氧基、任選地被取代的鏈烯基磺酰氧 基和任選地被取代的芳基磺酰氧基。對于上面提及的"任選地被取代的" 基團而言，這些基團可以例如任選地被d—4脂肪族的基團、氟-取代的C^ 脂肪族的基團、鹵素或硝基取代。合適的離去基團的例子包括氯、碘、溴、 甲基磺酰氧基(曱磺酰氧基)、曱苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、硝基苯基 磺酰氧基(硝基苯磺酰氧基)和溴苯基磺酰氧基(溴苯磺酰基氧基)。根據本發 明的一個方面，式D化合物中的LG"是曱苯磺酰氧基。根據本發明的另一 個方面，將式E化合物與曱苯磺酰氯反應，得到式D的化合物，其中LG2 是曱苯磺酰氧基。
在某些實施方案中，步驟S-3在醚溶劑、酯溶劑、囟代烴溶劑或腈溶劑中進行。在某些實施方案中，該反應在四氫呋喃(THF)、 二氯甲烷、乙 腈或乙酸異丙酯中進行。在某些實施方案中，反應在THF中進行。根據本 發明的一個方面，該反應在合適的堿存在下進行。堿的例子包括叔胺如三 乙胺(TEA)、吡啶和DIPEA。在某些實施方案中，該反應在溫度約-20。C 到約40。C之間進行。在其他實施方案中，該反應在溫度約0°C下進行。
在步驟S-4中，式D的LG"基團被節胺置換而形成化合物B。在某些 實施方案中，該置換步驟使用約1到約5當量的千胺來進行。在其他實施 方案中，該步驟使用約1到約3.5當量的千胺來進行。根據另一個方面， S-4在合適的介質中進行。
合適的介質是溶劑或溶劑混合物，其與化合物結合可以促進其中的反 應進程。合適的溶劑可以溶解一種或多種反應組分，或者合適的溶劑可以 促進一種或多種反應組分的混懸液的振蕩。用于本發明的合適溶劑的例子 包括但不限于質子溶劑、鹵代烴、醚、酯、芳香烴、極性或非極性的非質 子溶劑或任何它們的混合物。這些和其他的合適溶劑在本領域內是眾所周 知的，例如參見"高等有機化學"，Jerry March,第5版，John Wiley and Sons,紐約。所述的合適溶劑包括極性非質子溶劑。在某些實施方案中， 步驟S-4在DMSO中進行。
在某些實施方案中，步驟S-4的置換反應任選地在合適的堿存在下進 行。普通技術人員應當認識到，離去基團被氨基基團置換可在合適的堿存 在或不存在下完成。所述的合適的堿在本領域內眾所周知，包括有機和無
將式B的氰基基團轉化為式A的《02112基團是通過步驟S-5的水解 達到的。在某些實施方案中，步驟S-5在醇溶劑中進行，以便形成式A的 化合物，其中W形成相應的酯。根據本發明的一個方面，步驟S-5的水解 是通過將式B的化合物與氣態HCl在醇中反應來進行。在某些實施方案中， 步驟S-5的水解是通過將式B的化合物與氣態HCl在低級烷基醇中反應來 進行。所述的低級烷基醇包括曱醇、乙醇、丙醇和異丙醇。
在步驟S-6中，式A的硝基基團被還原而形成胺。所得化合物在原位
10環化而形成式I的化合物。本領域普通技術人員應當認識到，有多種方法 可用于將硝基還原為相應的胺。在某些實施方案中，還原/環化的步驟是通 過在合適的催化劑存在下進行氫化來完成的。在其他實施方案中，所述的
合適的催化劑是鉑催化劑、Fe/HCl或Sn/HCl。在另外的其他實施方案中， 合適的催化劑是氧化鉑。
在步驟S-7中，式I的化合物任選地用富馬酸處理以形成式I-a的化合物。
在某些實施方案中，本發明提供了制備式D化合物的方法
OH
其包括以下步驟 (a)提供式E的化合物:
OH
并且
(b)將式E的化合物與式 的化合物在合適的堿存在下反應，
其中W是合適的離去基團。
如上文的一般定義，W是合適的離去基團。離去基團在本領域內是眾 所周知的，包括March所詳述的那些基團。離去基團的例子包括鹵素、烷
ii氧基和苯氧基基團，其中苯環任選地被一個或多個卣素、硝基和酯基團所 取代。在某些實施方案中，W是被g素取代的苯氧基基團。
如上所述，步驟(b)在合適的堿存在下進行。在某些實施方案中，合適 的堿是強堿。強堿的例子包括金屬的醇鹽和金屬氫化物。在某些實施方案 中，步驟(b)在金屬醇鹽的存在下進行。在其他實施方案中，步驟(b)在叔丁 醇鉀的存在下進行。
在其他實施方案中，本發明提供了制備式C的化合物的方法
(b)將式D化合物的游離羥基部分轉化為合適的離去基團，以得到式C 的化合物。
在步驟(b)中，化合物D的羥基基團被活化，以便使其進行親核置換變 成離去基團LG2。"進行親核置換"的合適的"離去基團"是容易被所需 引入的親核化學實體置換的化學基團。根據本發明的一個方面，將式D的
其中IX^是合適的離去基團，
其包括以下步驟
(a)提供式D的化合物
并且化合物與甲苯磺酰氯反應，得到式C的化合物，其中LG"是曱苯磺酰氧基。 在某些實施方案中，該反應在合適的介質中進行。在某些實施方案中， 所述合適介質是極性非質子溶劑或卣代烴溶劑，例如四氫呋喃(THF)、 二 氯甲烷、乙腈或乙酸異丙酯。在其他實施方案中，合適的介質是二氯甲烷。 根據本發明的一個方面，該反應在合適的堿存在下進行。在某些實施 方案中，所述的合適的堿是三乙胺(TEA)。在其他實施方案中，化合物D 向化合物C的轉化是在催化量的4-(二曱基氨基)吡啶存在下完成的。 本發明的另一個方面提供了制備式B化合物的方法
其中IX^是合適的離去基團； 并且
(b)將式C的化合物與芐胺反應。
在某些實施方案中，所述置換步驟(b)使用約1到約5當量的芐胺來進 行。在其他實施方案中，該步驟使用約1到約3.5當量的芐胺來進行。根 據另一個方面，步驟(b)在合適的介質中進行。
其包括以下步驟 (a)提供式C的化合物:合適的介質是溶劑或溶劑混合物，其與化合物結合可以促進其中的反 應進程。合適的溶劑可以溶解一種或多種反應組分，或者合適的溶劑可以 促進一種或多種反應組分的混懸液的振蕩。用于本發明的合適溶劑的例子 是質子溶劑、卣代烴、醚、酯、芳香烴、極性或非極性的非質子溶劑或任 何它們的混合物。所述混合物包括例如質子溶劑和非質子溶劑的混合物，
如苯/甲醇/水；苯/水；DME/水等。在其他實施方案中，所述的合適溶劑包 括極性非質子溶劑。在某些實施方案中，步驟(b)在DMSO中進行。
這些和其他的合適溶劑在本領域內是眾所周知的，例如參見"高等有 機化學"，Jerry March,第5版，John Wiley and Sons,紐約。
在某些實施方案中，步驟(b)的置換反應任選地在合適的堿存在下進 行。普通技術人員應當認識到，離去基團被氨基基團置換可在合適的堿存 在或不存在下完成。所述的合適的堿在本領域內眾所周知，包括有機和無 機堿。
在某些實施方案中，本發明提供了制備式A的化合物的方法
其中W是羧酸酯保護基 其包括以下步驟 (a)提供化合物B:
14并且
(b)將化合物B的腈部分水解，以形成式A的化合物。 如上所定義，W是合適的羧酸酯保護基。被保護的羧酸在本領域內是 眾所周知的，包括Greene(1999)所詳述的那些。合適的被保護的羧酸還包 括但不限于任選地被取代的d—J旨肪族酯、任選地被取代的芳基酯、硅烷 基酯、活化的酯、酰胺、酰肼等。所述的酯基團的例子包括甲基、乙基、 丙基、異丙基、丁基、異丁基、千基和苯基酯，其中各基團任選地被取代。 其他合適的被保護的羧酸包括T港唑啉和原酸酯。在某些實施方案中，R2 是任選地被取代的C,—J旨肪族酯或任選地被取代的芳基酯。在其他實施方 案中，W是Cw脂肪族酯。所述d—6脂肪族酯包括曱酯、乙酯、丙酯和異 丙酯。
將式B的氰基基團轉化為式A的《02112基團是通過步驟(1>)的水解來 達到的。在某些實施方案中，步驟(b)在醇溶劑中進行，以便形成式A的化 合物，其中W形成相應的酯。根據本發明的一個方面，步驟(b)的水解是 通過將式B的化合物與氣態HC1在醇中反應來進行。在某些實施方案中， 步驟(b)的水解是通過將式B的化合物與氣態HC1在低級烷基醇中反應來 進行。所述的低級烷基醇包括曱醇、乙醇、丙醇和異丙醇。
一方面，本發明提供了按照流程I所述的步驟制備式I-a的手性化合 物的方法。應當理解，盡管流程I描述了制備式I-a的外消旋化合物的方 法，但是^f吏用適宜的式F的手性縮水甘油基酯可類似地制備所需的對映異 構體。制備式I-a的手性化合物的一般方法描述于下面的流程n。
流程II
廣'u t~OH
pCIC6H40、
4當量叔丁醇鐘 -5-0°C
G<formula>formula see original document page 15</formula>I' I，-a
一種制備式E，化合物的備選方法描述于下面的流程III。 流程III
G F' G，-a E，
實施例
熔點是在Buchi B-545熔點儀上獲得并且是未校正的。！11 NMR鐠是 在Bmker DPX 301上于300 MHz下獲得的，"C NMR譜是在Bruker DPX 301 75MHz上獲得的。化學位移表示為相對于TMS(內標)的ppm值。
實施例1
TsCI Et3N 催化量的DMAP
-OTs
-NHBn
-隨n
BnNH2 DMSO
HCI(g)/MeOH
C02Me
C，
一NHBn
H2 Pt02
EtOAc/EtOH
NH
16(7-硝基-2，3-二氫苯并[bl[l，4二 惡烯-2-基)曱醇 將4-硝基兒茶酚(30g， 0.19mol)、碳酸鋰(36g， 0.49mol)和表氯環氧丙烷 (38mL， 0.49mol)在DMF(180mL)中加熱到70-85。C持續47小時。向其中加 入水，并將混合物用EtOAc(3x)萃取。將合并的EtOAc萃取物濃縮，從曱 醇中結晶得到標題化合物，第一批獲得5.98g， 14.7%產率，mp 131.8-135°C , 第二批獲得1.64g， 4%產率，mp 133.1-136.7。C(文獻mp為131-134°C)。 "H NMR (d6-DMSO) 3 7.78 (1H， dd， J=8.9， 2.7 Hz); 7.72 (1H， d， J=2.7 Hz); 7.11 (1H， d， J=8.9 Hz); 5.16 (1H， br s); 4.48 (IH， dd， J=11.4， 2.1 Hz); 4.32-4.23 (IH， m); 4.17 (1H， dd, J=11.4, 7.4 Hz); 3.66 (2H， br s)。
實施例2
2畫(3-(羥基甲基)-6-硝基-H二氫苯并[bl[l，q二噍烯-S-基)乙腈 在-5-O°C下，將外消旋的(7-硝基-2，3-二氫苯并[b[1 ，4二S悉烯-2-基)甲醇 (l.OOg， 4.73mmol)和4-氯苯氧基乙腈(827mg, 4.94mmol)在DMF(12mL)中 的溶液滴加到叔丁醇鐘(2.12g， 18.9mmol)在DMF的溶液(20mL)中。在加入 完成后(7分鐘)，將反應混合物在-5-0。C下攪拌l小時。反應混合物用1NHC1 酸化，隨后倒入水(200mL)中。混合物用EtOAc (3 x 100mL)萃取，合并的有機層用IN NaOH (3 x 50mL)洗滌以除去大部分的4-氯苯酚。在除去溶劑 后，將殘余物通過硅膠快速色譜純化，使用2:3、 1:1、 3:2、 100:0的乙酸 乙酯/己烷梯度洗脫，得到139mg、 14。/。回收的原料和804mg、 68%產率的 固體狀的標題化合物。ifi[ NMR (CDCb) 8 7.77 (1H， d， J=9.12 Hz); 7.01 (1H, d， J=9.12 Hz); 4.50-4.40 (2H， m); 4.30-3.91 (5H， m); 2.25-2.21 (1H， m)。 13C NMR (CDC13) 3 148.07， 141.71， 141.55， 119.44， 117.07， 116.96， 115.71， 74.36 65.31,61.18， 14.89。
實施例3
TsCl Et3N
催化量的DMAP
OTs
CH7CI;
64%
N02 v 、N02
(8誦(氰基甲基)-7-硝基-2，3-二氫苯并[bj1 ，4二噁烯-2-基)甲基4-曱苯磺 酸酯
將實施例2所形成的2-(3-(羥基曱基)-6-硝基-2,3-二氫苯并[b][l，4j二噁 烯-5-基)乙腈(721.5mg， 2.88mmol)在CH2C12 (30mL)中的溶液與甲苯磺跣 氯(604.7mg， 3.17mmo1)、三乙胺(602fiL， 4.32mmol)和催化量的DMAP反 應。在4小時后，通過TLC(100。/oCH2Ch)發現原料仍然存在，再加入甲 苯磺酰氯(60mg)。在18小時后，溶液用10%的HC1水溶液和1N NaOH 先后洗滌。濃縮并用CH2Cl2研磨后，得到746mg、 64%產率的固體狀的 標題4匕合物。NMR (d6-DMSO) S 7.82 (2H， d， J=8.31 Hz); 7.75 (1H， d， J=9.09 Hz); 7.48 (2H, d， J=8.13 Hz); 7.12 (1H， d， J=9.12 Hz); 4.74-4.66 (IH， m); 4.49-4.42 (2H， m); 4.30-4.15 (2H， m); 3.94 (2H， ab q， Jab=16.83 Hz); 2.41 (3H， s)。
18實施例4
2-(3-((芐基氨基)甲基)-6-硝基-2，3-二氫苯并bl [ 1 ，4 j 二噁烯-5-基)乙腈 將實施例3所形成的甲苯磺酸酯化合物(700mg， 1.73mmo1)在 DMSO(6mL)中的溶液用千胺(416nL， 3.81mmol)處理。加入千胺后溶液迅 速變為紫色。將混合物加熱到85。C持續23小時，再加入芐胺(200jiL)。在 85。C下再18小時后，將溶液冷卻到室溫，用CH2Cl2稀釋，用5%NaHC03 溶液(3x)洗滌，濃縮。經快速色譜(用CH2Cl2和40。/。 EtOAc/CH2Cl2先后 洗脫)得到29.9mg回收的原料和440mg、75。/。產率的標題化合物。NMR (CDC13) 6 7.75 (m， d, J=9.15 Hz); 7.45-7.18 (5H， m); 6.97 (1H， d， J=9,12 Hz); 4.43-4.34 (2H， m); 4.21-4.01 (3H， m); 3.68 (2H， s); 3.05-2.93 (2H， m); 1.85 (1H， br s)。
實施例5
2-(3-((芐基氨基)曱基)-6-硝基-2，3-二氫苯并11>1[1，41二噁烯-5-基)乙酸 甲酯
在0。C下將氯化氫通入實施例4所得的腈(374mg， 1.10mmol)在MeOH(5mL)的溶液中1小時。將燒瓶封口并放置在冰箱中過夜。濃縮混合物， 用EtOAc稀釋，用稀的NaOH水溶液洗滌。水層用EtOAc萃取一次，將 合并的有機層濃縮，得到344mg、 84%產率的深色油狀的標題化合物。& 匪R (CDC13) S 7.67 (1H， d， J=9.09 Hz); 7.34-7.23 (5H， m); 6.92 (1H， d， J=9.09 Hz); 4.40-4.30 (2H, m); 4.17-4.11 ( 1H， m); 3.93-3.80 (4H， m); 3.67 (3H， s); 2.98-2.89 (2H, m)。
實施例6
2-((芐基氨基)甲基)_2，3-二氫-711-1，41二噁烯并12，3-61吲哚-8(911)-酮 將實施例5得到的甲酯(43mg)溶于1:1的乙酸乙酯/乙醇(10mL)中，通 過注射器式濾器過濾除去不溶物。加入氧化鉑(35重量％)，將混合物放置 于50psi的氫氣下在Pair振蕩器上過夜。采用95:5 CH2Cl2/MeOH的TLC 分析顯示原料消耗且另外的極性產物已經形成。將混合物通過0.5nm注射 器式濾器過濾，用1:1的EtOAc/EtOH洗滌，將濾液減壓濃縮，形成淺紅 色-棕色的玻璃狀物。將粗物質重新溶于乙醇(20mL)中，加入20jiL的濃 HC1。將溶液加溫到70°C，并將其攪拌過夜。反應混合物的TLC(96:4 CH2CVMeOH)顯示新產物形成，并且沒有殘留的原料。將反應混合物冷 卻到環境溫度，減壓濃縮得到淺橙色薄膜狀物。將其通過硅膠色譜純化， 用96:4的CH2Cl2/MeOH洗脫。分離到的標題產物的產率為22%。
權利要求
1. 制備式D的化合物的方法其包括以下步驟(a)提供式E的化合物并且(b)將式E的化合物與式的化合物在合適的堿存在下反應，其中R1是合適的離去基團。
2. 如權利要求1所述的方法，其中W是鹵素或苯氧基基團，其中所 述的苯環任選地被一個或多個卣素、硝基或酯基團取代。
3. 如權利要求2所述的方法，其中R'是被卣素取代的苯氧基基團。
4. 如權利要求1-3中任意一項所述的方法，其中步驟(b)中合適的堿是 強堿。
5. 如權利要求4所述的方法，其中所述的強堿是金屬的醇鹽或金屬氫 化物。
6. 如權利要求5所述的方法，其中所述的強堿是叔丁醇鉀。
7. 如權利要求l-6中任意一項所述的方法，其還包括以下步驟將式 D的化合物的游離羥基部分轉化為合適的離去基團，以得到式C的化合物其中IX^是合適的離去基團。
8. 如權利要求7所述的方法，其中IX^是甲苯磺酰基。
9. 如權利要求8所述的方法，其中將式D化合物的游離羥基部分轉化 為合適的離去基團的步驟是在合適的堿存在下進行。
10. 如權利要求9所述的方法，其中所述的合適的堿是三乙胺。
11. 如權利要求7-10中任意一項所述的方法，其還包括以下步驟將 式C的化合物與爺胺反應，以形成化合物B:
12. 如權利要求11所述的方法，其中式C的化合物與約1到約5當量 的爺胺反應。
13. 如權利要求11或12所述的方法，其還包括以下步驟將化合物B 的腈基團水解，以形成式A的化合物<formula>formula see original document page 4</formula>其中W是羧酸酯保護基。
14. 如權利要求13所述的方法，其中W是任選地被取代的Cw脂肪 族酯或任選地被取代的芳基酯。
15. 如權利要求14所述的方法，其中R"是曱基、乙基、丙基或異丙基。
16. 如權利要求13-15中任意一項所述的方法，其還包括以下步驟將 式A化合物的硝基基團還原，以形成化合物I:<formula>formula see original document page 4</formula>
17. 如權利要求16所述的方法，其中所述的還原是通過在合適的催化 劑存在下進行氫化來完成的。
18. 如權利要求17所述的方法，其中所述的合適催化劑是鉑催化劑、 Fe/HCl或Sn/HCl。
19. 如權利要求18所述的方法，其中所述的合適催化劑是氧化鉑。
20. 如權利要求16-19中任意一項所述的方法，其還包括以下步驟將 化合物I與富馬酸反應，以形成化合物I-a:<formula>formula see original document page 5</formula>,富馬酸鹽
全文摘要
本發明提供了制備具有多巴胺自身受體激動劑和突觸后多巴胺D₂受體的部分激動劑活性的式D化合物的方法。所述化合物用于治療多巴胺能的病癥，例如精神分裂癥、情感性分裂癥、帕金森病、圖雷特綜合征、高催乳素血癥和藥物成癮。
文檔編號C07D319/20GK101448814SQ200780018318
公開日2009年6月3日 申請日期2007年5月25日 優先權日2006年5月25日
發明者R·J·格蘭特 申請人:惠氏公司