專利名稱：5－羥基吲哚－3－羧酸酯類衍生物及其用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種新的5-羥基吲哚-3-羧酸酯類衍生物及其用途，以及以該化合物為活性成分的藥物組合物，以及其在制備用于治療和/或預防病毒性感染特別是乙型肝炎病毒(HBV)、人免疫缺陷病毒(HIV)感染藥物中的用途。
背景技術：
病毒感染可引起多種疾病，嚴重危害人類的健康和生命。迄今全世界已發現的病毒超過3000種，而且新的病毒仍不斷被發現。據統計，60-65％的流行性傳染病由病毒感染引起。由于病毒與宿主相互作用的復雜性，因此大多數抗病毒藥物在發揮治療作用時，對人體產生毒性或抗病毒的作用較低。這也是抗病毒藥物發展較慢的原因。就目前的抗病毒藥物品種結構而言，可供臨床使用的藥物仍十分匱乏，遠遠不能滿足預防和治療病毒性疾病的需要。研究具有新型抗病毒機制、抗病毒活性強且毒性低的抗病毒藥物具有重要意義。
5-羥基吲哚-3-羧酸酯類衍生物起始是作為新型抗流感病毒藥物進行研究的。Grinev A.H.，et al.Khim-Farm Zh，1987，21(1)，52；Parisheva E.K.et al.KhimFarm Zh，1988，22(5)，565；Mezentseva M.V.et al.Khim Farm Zh，1990，24(10)，52；Otova S.A.，et al.Khim Farm Zh，1992，26(1)，52；Zotova S.A.et al.KhimFarm Zh，1995，29(1)，51等文獻報道了一些5-羥基吲哚-3-羧酸酯類化合物的合成及其藥理活性研究，實驗表明其中一些化合物具有抗流感病毒活性，并且具有誘導干擾素產生，增強人體免疫力的藥理作用。
1993年，由前蘇聯VNIKhFI公司開發的該類結構衍生物-1-甲基-4-[(二甲胺基)甲基]-2-(苯基硫甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽(Arbidol，PCT Int Appl.WO 9008135(RUSS)，1990-6-26)在俄羅斯上市，用于治療和預防甲、乙型流感和急性病毒性呼吸道感染。
為了研制出新型高效的抗病毒藥物，本發明人對5-羥基吲哚-3-羧酸酯類化合物進行了廣泛研究，對多個結構位點進行修飾和改造，合成了一系列結構新穎的5-羥基吲哚-3-羧酸酯類衍生物。體外抗病毒活性篩選試驗表明，該類化合物具有抗流感病毒活性，并且意外地發現該類化合物具有良好的抗HBV活性和抗HIV活性，從而對該類化合物進行了較為深入的研究，完成了本發明。

發明內容
本發明涉及通式I的5-羥基吲哚-3-羧酸酯類衍生物，或其消旋體或旋光異構體，或其藥學上可接受的鹽和/或水合物，其中
R1為H、C1-C6烷基、C3-C7環烷基，所述烷基和環烷基可以被1-2個選自羥基、硝基、鹵代、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基任選取代；R2為C1-C6烷基，所述烷基可以被1-2個選自羥基、硝基、鹵代、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基任選取代；X為氫、鹵代、硝基、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基；Y為-NR3R4；Z為-CH2-S-R5、-CH2-S-(CH2)n-(O)q-Ar1、 n、p為0-4之間的整數，q為0或1，當n、p為0時，q為0，當n、p為1-4之間的整數時，q為0或1；R3和R4相同或不同，分別獨立地選自氫、氨基、C1-C10烷基、C3-C7環烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基，它們可以被1-3個相同或不同的R8任選取代；或R3和R4與和它們所連接的氮原子一起形成胍基、5-10元雜環基或5-10元雜芳基，所述雜環基和雜芳基除了與R3和R4連接的氮原子外，可以含有1-4個選自N、O和S的雜原子，除了R3和R4所連接的氮原子外，所述雜環基任選包括1或2個碳碳雙鍵或叁鍵，所述雜環基和雜芳基可以被1～3個相同或不同的R8任選取代；R5為C1-C10烷基、C3-C10環烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基，它們可以被1-3個相同或不同的R9任選取代；當n＝0時，Ar1代表含有2-3個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜芳基，并且Ar1可以被1-3個相同或不同的R9任選取代；當n＝1-4時，Ar1代表C6-C10芳基、5-10元雜芳基或5-10元雜環基，其中，所述雜芳基和雜環基可以含有1-3個選自N、O或S的雜原子，并且Ar1可以被1-3個相同或不同的R9任選取代；Ar2代表C6-C10芳基、5-10元雜芳基或5-10元雜環基，其中，所述雜芳基和雜環基可以含有1-3個選自N、O或S的雜原子，并且Ar2可以被1-3個相同或不同的R9任選取代；R8代表C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代、羥基、腈基、羧基、酯基、硝基；R9代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、任選被羥基、氨基或鹵代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、游離的、成鹽的、酯化的和酰胺化的羧基、鹵代、C1-C6烷基酰基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基酰胺基或被單或二(C1-C6烷基)取代的胺基；限制條件為當Z為-CH2-S-R5，Y為二甲胺基，R1為甲基，R2為乙基，X為溴時，R5不是環己烷基；當Z為-CH2-S-(CH2)n-(O)q-Ar1，n＝0，q＝0，Y為二甲胺基，R1為甲基，R2為乙基，X為溴時，Ar1不是2-苯并[d]噻唑基；當Z為-CH2-S-(CH2)n-(O)q-Ar1，n＝1，q＝0，Y為二甲胺基，R1為甲基，R2為乙基，X為溴時，Ar1不是苯基；
當Z為 p＝0，q＝0，Y為二甲胺基，R1為甲基，R2為乙基，X為溴時，Ar2不是苯基。
本發明還涉及定義如下的通式I化合物，或其消旋體或旋光異構體，或其藥學上可接受的鹽和/或水合物，其中R1為H、C1-C6烷基、C3-C7環烷基；R2為C1-C6烷基；X為氫、鹵代；Y為-NR3R4；Z為 -CH2-S-(CH2)n-(O)q-Ar1、 n、p為0-4之間的整數，q為0或1，當n、p為0時，q為0，當n、p為1-4之間的整數時，q為0或1；R3和R4相同或不同，分別獨立地選自氫、C1-C10烷基、C3-C7環烷基，它們可以被1-3個相同或不同的R8任選取代；或R3和R4與和它們所連接的氮原子一起形成胍基、5-10元雜環基或5-10元雜芳基，所述雜環基和雜芳基除了與R3和R4連接的氮原子外，可以含有1-4個選自N、O和S的雜原子，所述雜環基和雜芳基可以被1～3個相同或不同的R8任選取代；R5為C1-C10烷基、C3-C10環烷基，它們可以被1-3個相同或不同的R8任選取代；當n＝0時，Ar1代表含有2個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜芳基，并且Ar1可以被1-3個相同或不同的R9任選取代；當n＝1-4時，Ar1代表C6-C10芳基、5-10元雜芳基，其中，所述雜芳基可以含有1-3個選自N、O或S的雜原子，并且Ar1可以被1-3個相同或不同的R9任選取代；Ar2代表C6-C10芳基、5-10元雜芳基，其中，所述雜芳基可以含有1-3個選自N、O或S的雜原子，并且Ar2可以被1-3個相同或不同的R9任選取代。
本發明優選涉及定義如下的通式I化合物，或其消旋體或旋光異構體，或其藥學上可接受的鹽和/或水合物，其中R1為H、C1-C4烷基、C3-C7環烷基；R2為C1-C4烷基；X為氫、鹵代；Y為-NR3R4；Z為-CH2-S-(CH2)n-(O)q-Ar1、n為1-4之間的整數，p為0-4之間的整數，q為0或1，當p為0時，q為0；
R3和R4相同或不同，分別獨立地選自C1-C6烷基、C3-C7環烷基，它們可以被1-3個相同或不同的R8任選取代；或R3和R4與和它們所連接的氮原子一起形成胍基、5-10元雜環基或5-10元雜芳基，所述雜環基和雜芳基除了與R3和R4連接的氮原子外，可以含有1-4個選自N、O和S的雜原子，所述雜環基和雜芳基可以被1～3個相同或不同的R8任選取代；Ar1、Ar2代表C6-C10芳基、5-10元雜芳基，其中，所述雜芳基可以含有1-2個選自N、O或S的雜原子，并且Ar1、Ar2可以被1-3個相同或不同的R9任選取代。
本發明優選還涉及定義如下的通式I化合物，或其消旋體或旋光異構體，或其藥學上可接受的鹽和/或水合物，其中R1為C1-C4烷基、C3-C7環烷基；R2為C1-C4烷基；X為氫、鹵代；Y為-NR3R4；Z為-CH2-S-(CH2)n-(O)q-Ar1、 n為1-4之間的整數，p為0-4之間的整數，q為0或1，當p為0時，q為0；R3和R4相同或不同，分別獨立地選自C1-C6烷基、C3-C7環烷基；或R3和R4與和它們所連接的氮原子一起形成胍基、5-6元雜環基或5-6元雜芳基，所述雜環基和雜芳基除了與R3和R4連接的氮原子外，可以含有1-4個選自N、O和S的雜原子，所述雜環基和雜芳基可以被1～3個相同或不同的R8任選取代；Ar1、Ar2代表苯基、取代的苯基或5-6元雜芳基，其中，所述雜芳基可以含有1-2個選自N、O或S的雜原子，并且Ar1、Ar2可以被1-3個相同或不同的R9任選取代。
本發明特別優選涉及定義如下的通式I化合物，或其消旋體或旋光異構體，或其藥學上可接受的鹽和/或水合物，其中R1為甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基；R2為C1-C4烷基；X為氫、鹵代；Y為-NR3R4；Z為 p為0-2之間的整數，q為0或1，當p為0時，q為0；R3和R4相同或不同，分別獨立地選自C1-C6烷基、C3-C7環烷基；或R3和R4與和它們所連接的氮原子一起形成胍基、4-嗎啉基、4-甲基-1-哌嗪基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、1H-1，2，4-三氮唑-1-基、1-咪唑基、2-甲基-1-咪唑基和1H-四氮唑-1-基；Ar2代表苯基、取代的苯基或5-6元雜芳基，其中，所述雜芳基可以含有1-2個選自N、O或S的雜原子，并且Ar2可以被1-3個相同或不同的R9任選取代。
本發明特別優選涉及定義如下的通式I化合物，或其消旋體或旋光異構體，或其藥學上可接受的鹽和/或水合物，其中R1為甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基；R2為C1-C4烷基；X為氫、鹵代；Y為-NR3R4；Z為p為0-2之間的整數，q為0；R3和R4相同或不同，分別獨立地選自C1-C4烷基；或R3和R4與和它們所連接的氮原子一起形成胍基、4-嗎啉基、4-甲基-1-哌嗪基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、1H-1，2，4-三氮唑-1-基、1-咪唑基、2-甲基-1-咪唑基和1H-四氮唑-1-基；Ar2代表苯基或被1-3個相同或不同的R9任選取代的苯基。
本發明優選還涉及定義如下的通式I化合物，或其消旋體或旋光異構體，或其藥學上可接受的鹽和/或水合物，其中Z為 本發明特別優選涉及定義如下的通式I化合物，或其消旋體或旋光異構體，或其藥學上可接受的鹽和/或水合物，其中Z為 Ar2代表苯基或取代的苯基或5-6元雜芳基，其中，所述雜芳基和雜環基可以含有1-3個選自N、O或S的雜原子，并且Ar2可以被1-3個相同或不同的R9任選取代，Ar2優選苯基或被1-3個鹵代的苯基。
本發明優選的權利要求1的通式I化合物，或其消旋體或旋光異構體，或其藥學上可接受的鹽和/或水合物，其中，X為氫、溴原子。
本發明非常特別優選的下列通式I衍生物，包括其消旋體或旋光異構體，及其藥學上可接受的鹽和/或水合物1-甲基-4-[(二甲胺基)甲基]-2-[(苯并[d]咪唑-2-基)硫甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例3)；1-甲基-4-[(二甲胺基)甲基]-2-[(4-氟苯甲基)硫甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例5)；
1-環丙基-4-[(1-吡咯烷基)甲基]-2-[(2-氟苯甲基)硫甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例14)；1-甲基-4-[(4-嗎啉基)甲基]-2-[(5-甲氧基苯并[d]咪唑-2-基)硫甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例25)；1-環丙基-4-[(二甲胺基)甲基]-2-[(4-噻唑甲基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例52)；1-甲基-4-[(二甲胺基)甲基]-2-[(3-甲氧基苯基)磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例55)；1-甲基-4-[(4-嗎啉基)甲基]-2-[(2-甲基苯基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例57)；1-甲基-4-[(4-嗎啉基)甲基]-2-[(4-氟苯基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例58)；1-甲基-4-[(4-嗎啉基)甲基]-2-[(3-氯苯基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例59)；1-甲基-4-[(4-嗎啉基)甲基]-2-[(4-氟苯甲基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例64)；1-環丙基-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-2-[(3，4-二氟苯基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯二鹽酸鹽(實施例67)；1-甲基-4-[(1-吡咯烷基)甲基]-2-[(2-呋喃甲基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例71)；1-甲基-4-[(1-吡咯烷基)甲基]-2-[(3-甲氧基苯基)磺酰甲基]-5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例72)；1-甲基-4-[(1-哌啶基)甲基]-2-[(3-呋喃甲基)亞磺酰甲基]-5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例77)；1-環丙基-4-[(二甲胺基)甲基]-2-[(4-三氟甲基苯基)亞磺酰基甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例79)；1-甲基-4-[(二甲胺基)甲基]-2-[(4-氟苯甲基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例80)；1-甲基-4-[(二甲胺基)甲基]-2-[(3-氟苯甲基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例81)；1-甲基-4-[(1-吡咯烷基)甲基]-2-[(4-三氟甲基苯基)磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例82)；1-環丙基-4-[(1-吡咯烷基)甲基]-2-[(3-三氟甲基苯基)磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例83)；1-甲基-4-[(1-吡咯烷基)甲基]-2-[(4-氟苯甲基)磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例84)；1-環丙基-4-[(1-吡咯烷基)甲基]-2-[(1-呋喃甲基)磺酰甲基]-5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例85)；1-甲基-4-[(1-哌啶基)甲基]-2-[(4-氟苯甲基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例86)；
1-甲基-4-[(4-嗎啉基)甲基]-2-[(3-氟苯甲基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例87)；1-環丙基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯甲基硫甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例91)；1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-[(4-氟苯甲基)硫甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例92)；1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-[(2-苯并[d]咪唑基)硫甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例94)；1-甲基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-[(4-氟苯甲基)硫甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例100)；1-甲基-4-(胍基甲基)-2-(苯甲基硫甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例104)；1-甲基-4-(1-咪唑基)甲基-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例116)；1-環丙基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-[(4-氟苯基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例117)；1-環丙基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-[(3，4-二氟苯基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例119)；1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-[(4-氟苯基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例122)；1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-[(2-氟苯基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例125)；1-環丙基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯甲基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例126)1-環丙基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-[(4-噻唑甲基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例128)；1-環丙基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-[(2-呋喃甲基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例130)；1-甲基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-[(3，4-二氟苯基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例133)；1-甲基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-[(3-甲基苯基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例134)；1-甲基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-[(2-甲氧基苯基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例135)；1-環丙基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-[(2，6-二氯苯基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例137)；1-環丙基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-[(4-氟苯基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例138)；1-甲基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-[(4-甲基苯基)亞磺酰甲基]-5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例142)；
1-甲基-4-[(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)甲基-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例146)；1-甲基-4-[(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)甲基-2-[(4-氟苯甲基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例149)；1-甲基-4-(胍基甲基)-2-[(2-甲氧基苯基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例151)；1-甲基-4-(胍基甲基)-2-[(4-甲基苯基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例152)；1-甲基-4-(胍基甲基)-2-[(4-氟苯基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例153)；1-環丙基-4-(胍基甲基)-2-[(4-氟苯基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例154)；1-甲基-4-[(2-氨基乙硫基)甲基]-2-[(2-吡啶基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例158)；1-環丙基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-[(2-呋喃甲基)磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例162)；1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-[(4-氟苯甲基)磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例163)1-環丙基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-[(4-甲基苯基)磺酰甲基]-5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例164)；1-環丙基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-[(2-氟苯甲基)磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例165)；1-甲基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-(苯基磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例166)；1-甲基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-(苯甲基磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例168)；1-甲基-4-(胍基甲基)-2-(苯甲基磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例173)；1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-[(苯甲基)硫甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例176)；1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-[(4-三氟甲基苯基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例177)；1-環丙基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-(苯甲基磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例178)；1-甲基-4-[(2-甲基咪唑基)甲基]-2-[(1-金剛烷基)磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例179)；1-甲基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-[(4-三氟甲基苯基)磺酰基甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例180)；1-環丙基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-[(4-噻唑甲基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽(實施例182)；
1-環丙基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-[(2-氟苯甲基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例183)；1-甲基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-[(4-氟苯甲基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例184)；1-甲基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-[(4-氟苯甲基)磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例185)；1-環丙基-4-[(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)甲基]-2-[(2-氟苯甲基)硫甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例186)；1-甲基-4-[(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)甲基]-2-[(4-氟苯甲基)硫甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例187)；1-環丙基-4-(胍基甲基)-2-(苯甲基硫甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例188)；1-甲基-4-(胍基甲基)-2-[(苯并[d]咪唑-2-基)硫甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(實施例189)。
本發明還涉及定義如下的通式II化合物，或其消旋體或旋光異構體，或其藥學上可接受的鹽和/或水合物，在制備用于治療和/或預防乙型肝炎病毒感染、人免疫缺陷病毒感染藥物中的應用，其中 R1為H、C1-C6烷基、C3-C7環烷基，所述烷基和環烷基可以被1-2個選自羥基、硝基、鹵代、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基任選取代；R2為C1-C6烷基，所述烷基可以被1-2個選自羥基、硝基、鹵代、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基任選取代；X為氫、鹵代、硝基、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基；Y為-NR3R4、-S(CH2)mR8，m為1-4之間的整數；Z為-CH2-S-R5、 -CH2-S-(CH2)n-(O)q-Ar1、 n、p為0-4之間的整數，當n、p為0時，q為0，當n、p為1-4之間的整數時，q為0或1；R3和R4相同或不同，分別獨立地選自氫、氨基、C1-C10烷基、C3-C7環烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基，它們可以被1-3個相同或不同的R8任選取代；或R3和R4與和它們所連接的氮原子一起形成胍基、5-10元雜環基或5-10元雜芳基，所述雜環基和雜芳基除了與R3和R4連接的氮原子外，可以含有1-4個選自N、O和S的雜原子，除了R3和R4所連接的氮原子外，所述雜環基任選包括1或2個碳碳雙鍵或叁鍵，所述雜環基和雜芳基可以被1～3個相同或不同的R8任選取代；R5為C1-C10烷基、C3-C10環烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基，它們可以被1-3個相同或不同的R8任選取代；Ar1、Ar2代表C6-C10芳基、5-10元雜芳基或5-10元雜環基，其中，所述雜芳基和雜環基可以含有1-3個選自N、O或S的雜原子，并且Ar1、Ar2可以被1-3個相同或不同的R9任選取代；R8代表C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代、羥基、腈基、羧基、酯基、硝基；R9代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、任選被羥基、氨基或鹵代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、游離的、成鹽的、酯化的和酰胺化的羧基、鹵代、C1-C6烷基酰基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基酰胺基或被單或二(C1-C6烷基)取代的胺基。
而且，按照本發明所屬領域的一些通常方法，本發明的上式I或式II的5-羥基吲哚-3-羧酸酯類衍生物可以與酸生成它的藥學上可接受的鹽。酸可以包括無機酸或有機酸，與下列酸形成的鹽是特別優選的鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、馬來酸、檸檬酸、富馬酸、灑石酸、苯磺酸、、苯甲酸或對甲苯磺酸等。
本發明化合物可以以立體異構體形式存在，這些立體異構形式可以是對映體或非對映體。本發明既涉及對映體或非對映體，也涉及它們各自的混合物，象非對映體一樣，可按照自身已知的方法將外消旋形式分離成為立體異構的單一組分。
此外，本發明還包括本發明化合物的前藥。依據本發明，前藥是通式I或II化合物的衍生物，它們自身可能具有較弱的活性或甚至沒有活性，但是在給藥后，在生理條件下(例如通過代謝、溶劑分解或另外的方式)被轉化成相應的生物活性形式。
除非另外指出，本發明所用的術語“鹵代”是指氟代、氯代、溴代或碘代；“烷基”是指直鏈或支鏈的烷基；“環烷基”是指取代或未取代的環烷基；“烯基”是指直鏈或支鏈的烯基；“炔基”是指直鏈或支鏈的炔基；“芳基”是指除去芳烴中的一個氫原子而得的有機基團，如苯基、萘基；5-10元雜芳基包括含有一個或多個選自N、O和S的雜原子，其中每個雜芳基的環狀體系可以是單環或多環的，環狀體系是芳香性的，一共含有5-10個原子，可以舉出例如咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、(1，2，3)-和(1，2，4)-三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異唑基、唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲哚基、喹啉基等；5-10元雜環基包括含有一個或多個選自N、O和S的雜原子，其中每個雜芳基的環狀體系可以是單環或多環的，但是是非芳香性的，環狀體系一共含有5-10個原子，可以任選包括1或2個碳碳雙鍵或碳碳叁鍵，可以舉出例如吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、噻唑啉基等。
本發明的特定化合物可具有不對稱的中心，因此以不同的對映體和非對映體的形式存在。本發明涉及本發明化合物的所有旋光異構體、消旋體及其混合物。“消旋體”是指含有等量的一對對映異構體的混合物。
由于按照本發明的上式I或式II的5-羥基吲哚-3-羧酸酯類化合物具有抗病毒作用，特別是抗HBV、HIV和流感病毒的活性，因此，它可以用作制備治療和/或預防病毒性感染的藥物，特別是由下述病毒如HBV、HIV、甲型流感病毒、乙型流感病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、鼻病毒和腺病毒等引起的感染。
根據本發明的化合物可作為活性成分用于制備治療和/或預防人免疫缺陷綜合癥、乙型肝炎、急性病毒性呼吸道感染和流感，本發明也提供治療或預防上述疾病的方法，包括給予患有或易患有此病的病人治療有效量的根據本發明的化合物。
本發明包括藥物組合物，該組合物含有上式I或式II的5-羥基吲哚-3-羧酸酯類化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分，以及藥學上可接受的賦型劑。所述藥學上可接受的賦型劑是指任何可用于藥學領域的稀釋劑、輔助劑和/或載體。本發明的化合物可以與其他活性成分組合使用，只要它們不產生其他不利的作用，例如過敏反應。
本發明的藥物組合物可配制成若干種劑型，其中含有藥學領域中常用的一些賦形劑；例如，口服制劑(如片劑，膠囊劑，溶液或混懸液)；可注射的制劑(如可注射的溶液或混懸液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入注射用水可立即使用)；局部制劑(例如軟膏或溶液)。
用于本發明藥物組合物的載體是藥學領域中可得到的常見類型，包括口服制劑用的粘合劑、潤滑劑、崩解劑、助溶劑、稀釋劑、穩定劑、懸浮劑、無色素、矯味劑等；可注射制劑用的防腐劑、加溶劑、穩定劑等；局部制劑用的基質、稀釋劑、潤滑劑、防腐劑等。藥物制劑可以經口服或胃腸外方式(例如靜脈內、皮下、腹膜內或局部)給藥，如果某些藥物在胃部條件下是不穩定的，可將其配制成腸衣片劑。
而且，上式I或式II的5-羥基吲哚-3-羧酸酯類化合物用于患者的臨床劑量可以根據活性成分在體內的治療功效和生物利用度、它們的代謝和排泄速率和患者的年齡、性別、疾病期來進行適當調整，不過成人的每日劑量一般應當為10-500mg，優選為50-300mg。因此，當本發明的藥物組合物被制成單位劑型時，考慮到上述有效劑量，每單位制劑應當含有10-500mg上式I或II的5-羥基吲哚-3-羧酸酯類化合物，優選為50-300mg。按照醫生或藥師的指導，這些制劑可以以一定間隔分若干次給藥(優選為一至六次)。
下面合成路線A-D描述了本發明的式I或式II化合物的制備，所有的原料都是通過這些示意圖中描述的方法、通過有機化學領域普通技術人員熟知的方法制備的或者可商購。本發明的全部最終化合物都是通過這些示意圖中描述的方法或通過與其類似的方法制備的，這些方法是有機化學領域普通技術人員熟知的。這些示意圖中應用的全部可變因數如下文的定義或如權利要求中的定義。
按照本發明的式I或式II化合物，在路線A中，Y為-NR3R4，其中，R3、R4相同或不同，分別選自氫、氨基、C1-C10烷基、C3-C7環烷基，C2-C10烯基和C2-C10炔基，它們可以被1-3個R8任選取代；或者R3、R4與和它們所連接的氮原子一起形成5-10元雜環基，所述雜環基除了與R3和R4連接的氮原子外，可以含有1-4個選自N、O和S的雜原子，除了R3和R4所連接的氮原子外，所述雜環基任選包括1或2個碳碳雙鍵或叁鍵，所述雜環基可以被1-3個R8任選取代；Q為R5、-(CH2)n-(O)q-Ar1、-(CH2)p-(O)q-Ar2，n、p為0-4之間的整數，當n、p為0時，q為0，當n、p為1-4之間的整數時，q為0或1；取代基R1、R2、R5、Ar1和Ar2如發明內容部分所定義。
路線A將R1取代的胺或氨氣加入或通入至乙酰乙酸酯中，加熱反應生成化合物3-取代胺基-2-丁烯酸酯(A-1)，化合物A-1與對苯醌在1，2-二氯乙烷中回流加成得到化合物1-烴基取代-2-甲基-5-羥基吲哚-3-羧酸酯(A-2)，經乙酰氯酰化，得到1-烴基取代-2-甲基-5-乙酰氧基吲哚-3-羧酸酯(A-3)，在過氧化苯甲酰催化下，A-3與液溴在四氯化碳中，加熱回流，得到1-取代-5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1H-吲哚-3-羧酸酯(A-4)，在堿性條件下，與合適的Q1SH發生取代反應，得到化合物A-5，再與甲醛及R3R4NH發生Mannich反應，生成式I或式II的化合物A-6。
按照本發明的式I或式II化合物，在路線B中，取代基X為氫、氟、氯、碘原子、硝基、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基；其它取代基同路線A中化合物取代基所定義。
路線B氯代乙酰乙酸酯可以作為商品購得，將其與Q1SH在堿性條件下、室溫反應即得到化合物B-1，然后再與取代的胺在1，2-二氯乙烷回流反應12-24h，得到化合物B-2，再與對苯醌在1，2-二氯乙烷中回流反應6-12h，冷卻析出化合物B-3，再經Mannich反應得到式I或式II的化合物B-4。
按照本發明的式I或式II化合物，在路線C中，取代基X、R1、R、Ar2如權利要求1和權利要求18中所定義；Q、R3和R4如路線A中化合物取代基所定義。
路線C化合物C-1可按照路線A和路線B所提供的合成方法制得，化合物C-1在冰乙酸中以過硼酸鈉(NaBO3)為氧化劑，40℃～60℃反應，通過改變氧化劑的配比和反應時間，可得到單氧化物C-2和雙氧化物C-3，再進行Mannich反應即制得式I或式II的化合物C-4和C-5。
按照本發明的式I或式II化合物，在路線D中，Y為-NR3R4，-S(CH2)mR8，m為1-4之間的整數，R1、R2和Z如權利要求1中式I及權利要求18中式II化合物所定義，R3、R4和與和它們所連接的氮原子一起形成胍基或5-10元雜芳基，所述雜芳基除了與R3和R4連接的氮原子外，可以含有1-4個選自N、O和S的雜原子，所述雜芳基可以被1-3個相同或不同的R8任選取代；其他取代基如權利要求1中式I或權利要求18中式II化合物所定義。
路線D化合物D-1可按照路線A、B和C所提供的合成方法制得，將化合物D-1與化合物HNR3R4或HS(CH2)mR8反應，反應使用的有機溶劑為乙醇-水(1∶1)溶劑，反應溫度為60-80℃，反應時間為4-12h，反應畢，濃縮反應液，二氯甲烷提取，合并，干燥，蒸干，以乙醇或甲醇重結晶或經柱層析，得到式I或式II的化合物D-2。
具體實施例方式實施例旨在闡述而不是限制本發明的范圍。化合物的核磁共振氫譜用BrukerARX-300測定，質譜用Agilent 1100LC/MSD測定；所用試劑均為分析純或化學純。
硫醇或硫酚中間體的制備部分硫醇或硫酚可在市場上購得；其他硫醇或硫酚的制備方法如下方法1R5SH的制備
將R5Br(0.1mol)、硫脲(0.2mol)、40％氫溴酸(0.3mol)加至乙酸700mL中，加熱回流3h，反應畢，冷卻至室溫，析出固體，過濾，干燥即得R5異硫脲氫溴酸鹽，收率40-60％。
將R5異硫脲氫溴酸鹽(0.1mol)、氫氧化鈉(0.22mol)加至200mL乙醇中，并加入50ml水，室溫攪拌反應16-24h，反應畢，過濾，濾液蒸去乙醇，加入適量水，稀鹽酸酸化至pH2-3，分層，乙醚提取，水洗，干燥，減壓蒸餾得R5SH。
方法2ArSH的制備 其中，Ar代表C6-C10芳基、5-10元雜芳基或5-10元雜環基，其中，所述雜芳基和雜環基可以含有1-3個選自N、O或S的雜原子，并且Ar可以被1-3個相同或不同的R9任選取代。
將濃鹽酸(0.24mol)加至碎冰20g中，攪拌下滴加ArNH2(0.1mol)，冷卻至0℃，向反應液中滴加NaNO2(0.11mol)的20mL水溶液，保持反應溫度低于4℃。將黃原酸鉀(0.12mol)、氫氧化鉀(0.37mol)溶于150mL水中，并升溫至40℃，將上述制備的重氮鹽溶液滴入，加畢后，40～45℃反應0.5h，冷卻，乙醚提取，水洗，干燥，蒸去乙醚，殘余物減壓蒸餾得ArSH。
方法3HS-(CH2)p-(O)q-Ar的制備(p為1-4之間的整數，q為0或1) 將取代酚ArOH(0.1mol)、Cl(CH2)pOH(0.2mol)和無水碳酸鉀(0.2mol)加至N，N-二甲基甲酰胺150mL中，110℃反應6-10h，反應畢，蒸去溶劑，加入適量水，二氯甲烷提取，稀氫氧化鈉溶液洗滌，水洗至中性，干燥，蒸干溶劑，得ArO(CH2)pOH，可直接用于下一步反應。
ArO(CH2)pOH或Ar(CH2)pOH(0.1mol)、吡啶(0.2mol)加入至二氯甲烷150中，冰鹽浴冷卻至-5℃，向溶液中滴加甲磺酰氯(0.11mol)的二氯甲烷溶液，控制滴加速度，保持反應溫度低于10℃。加畢，5-10反應12-18h。將反應液傾入100mL水中，分出有機層，水洗至中性，干燥，蒸干，得ArO(CH2)pOH或Ar(CH2)pOH的甲磺酸酯，可直接用于下一步反應。
將ArO(CH2)pOH或Ar(CH2)pOH的甲磺酸酯(0.1mol)、硫代乙酸鉀(0.13mol)加入無水乙醇200mL中，50～60℃反應6-12h，反應畢，加入適量水，二氯甲烷提取，水洗，干燥，蒸干，得 可直接用于下一步反應。
當q為0時， 的水解反應用氫氧化鉀的甲醇溶液即可將 (0.1mol)溶于甲醇中，冷卻至0～5℃，向反應液中滴入氫氧化鉀(0.11mol)的甲醇溶液，控制反應溫度低于5℃，滴畢，0～5℃攪拌反應，TLC檢測反應終點。反應畢，將反應液傾入適量水中，乙酸乙酯提取，水洗，干燥，蒸干即得Ar-(CH2)P-SH，可直接用于下一步反應。
當q為1時， 經氫化鋰鋁還原后即制得Ar-O-(CH2)P-SH將 (0.1mol)的無水乙醚溶液滴加至氫化鋰鋁(0.1mol)的乙醚懸浮液中，控制滴加速度保持反應溫度為20-25℃。滴畢后，攪拌反應0.5-4h，反應畢，向反應溶液中滴加1mol/L鹽酸溶液，分出有機層，水洗，干燥，蒸干，得Ar-O(CH2)P-SH，可直接用于下一步反應。
制備通法1(路線A)步驟A3-烴基胺基-2-丁烯酸酯(A-1)的制備安裝氣體發生裝置，在三頸瓶中加入50％氫氧化鈉溶液300mL，在攪拌微熱下，滴加甲胺溶液或乙胺水溶液(1.4mol)，將發生的甲胺或乙胺氣體導入乙酰乙酸酯(1.3mol)中，反應放熱，攪拌，水浴冷卻反應液，反應溫度維持在35-40□，通氣完畢后，室溫攪拌17h。向反應液中加入乙醚300mL，分出有機層，有機層水洗至pH為8，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干，得3-甲胺基(乙胺基)-2-丁烯酸酯，收率70～90％，所得濃縮液直接用于下步反應。
對于烴基為C3～C6烷基、C3-C7環烷基及取代的烷基、環烷基的3-烴基胺基-2-丁烯酸酯，不需氣體發生裝置，可直接將烴基取代的胺滴入乙酰乙酸酯中，按照上法制備。
步驟B1-烴基-2-甲基-5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸酯(A-2)的制備將對苯醌(0.096mol)溶于1，2-二氯乙烷100mL中，加熱至60℃，攪拌至溶解完全，滴加化合物A-1，滴畢，回流反應8h，將反應液自然冷卻至室溫，放置過夜，析出固體，抽濾，冷丙酮洗，干燥，丙酮重結晶得化合物A-2，收率40～60％。
步驟C1-烴基-2-甲基-5-乙酰氧基-1H-吲哚-3-羧酸酯(A-3)將化合物A-2(0.05mol)加入到丙酮80mL中，加入吡啶10mL(0.1mol)，攪拌至全溶，滴加乙酰氯5.5mL(0.075mol)，控制反應溫度低于30℃，滴畢，室溫攪拌反應4h，攪拌下將反應液傾入冰水中，放置過夜，析出固體，抽濾，水洗，干燥，得化合物A-3，收率75-90％。
步驟D1-烴基-2-溴甲基-5-乙酰氧基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸酯(A-4)的制備將化合物A-3(0.04mol)加入到四氯化碳50mL中，加熱回流至固體全溶。加入催化量的過氧化苯甲酰，加熱回流下向反應液滴加干燥的溴5.1mL(0.1mol)，滴畢，回流5h，反應畢，靜置，冷卻，抽濾，水洗，甲醇洗，得化合物，I收率為65％-85％。
步驟E1-烴基-2-(取代的硫甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸酯(A-5)的制備在甲醇40mL中，加入氫氧化鉀5g(0.09mol)和取代的硫酚或硫醇(0.03mol)，室溫攪拌2h后，分次加入化合物A-4(0.03mol)，室溫攪拌6-8h，稀鹽酸中和反應液至中性，析出大量固體，抽濾，水洗，甲醇洗，乙酸乙酯洗，乙醇重結晶，得白色固體，干燥得化合物A-5，收率60％-90％。
步驟H1-烴基-4-[(脂肪胺基)甲基]-2-(取代的硫甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸酯(A-6)的制備將脂肪胺(0.032mol)、37％甲醛溶液1.1mL(0.014mol)和化合物A-5(0.013mol)依次加入冰醋酸50mL中，于50-55℃反應6～8h，減壓蒸除醋酸，將濃縮液倒入水20mL中，加入20％氫氧化鈉溶液調pH至10，二氯甲烷提取水層，合并有機層，無水硫酸鎂干燥，蒸干，得油狀物。
將所得油狀物溶于丙酮30mL中，滴加適量乙醚，靜置析晶，過濾，以少量丙酮洗、乙醚洗，得A-6，收率為40～70％；或將油狀物溶于丙酮30mL中，滴加鹽酸乙醇溶液至pH 1-2，滴加少量乙醚至混濁，靜置，過夜，析晶得A-6鹽酸鹽，收率為40～70％。
按照制備通法1，分別制得實施例1-32化合物(見表一)。
表一






制備通法2(路線B)步驟A取代的硫基乙酰乙酸酯(B-1)的制備將氫氧化鈉4.7g(0.12mol)溶于無水乙醇80mL中，滴加Q1SH(0.11mol)，室溫攪拌1h，滴加氯代乙酰乙酸酯(0.1mol)，室溫反應6h，反應畢，濃縮反應液，乙醚提取，10％碳酸鈉溶液洗，干燥，蒸干，得芳硫基乙酰乙酸酯，收率60-80％。
步驟B3-烴胺基(氨基)-4-取代的硫基-2-丁烯酸酯(B-2)的制備安裝氣體發生裝置，將氨氣或甲胺氣體或乙胺氣體(約0.14mol)通入化合物B-1(0.07mol)的1，2-二氯乙烷150mL溶液中(若為C3-C4胺，則直接滴入即可)，50-60℃下反應12-24h，反應畢，水洗，干燥，蒸干，得到3-烴胺基(氨基)-4-取代的硫基-2-丁烯酸酯，收率65-85％。
步驟C1-烴基-2-取代硫甲基-5-羥基-6-取代(氫)-1H-吲哚-3-羧酸酯(B-3)的制備將化合物B-2(0.1mol)的100mL 1，2-二氯乙烷溶液滴入取代的對苯醌(0.11mol)的60mL 1，2-二氯乙烷溶液中，滴加過程中保持溶液微沸，滴畢，回流反應6-12h，反應畢，冷卻析晶，抽濾，干燥，得到1-烴基-2-取代硫甲基-5-羥基-6-取代(氫)-1H-吲哚-3-羧酸酯(B-3)，收率40-70％。
步驟D1-甲基-4-[(脂肪胺基)甲基]-2-(取代的硫甲基)-5-羥基-6-取代(氫)-1H-吲哚-3-羧酸酯(B-4)的制備按照制備通法1步驟H操作，化合物B-3與適合的脂肪胺、37％甲醛溶液反應制備得到目標產物B-4。
按照制備通法2，分別制得實施例33～47化合物(見表二)。
表二




制備通法3步驟A1-烴基-2-取代的硫甲基-5-羥基-6-取代(氫)-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(C-1)的制備化合物C-1的制備可按照制備通法1和2的合成方法制備得到。
步驟B1-烴基-2-取代的亞磺酰甲基-5-羥基-6-取代(氫)-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(C-2)的制備在冰乙酸50mL中，加入化合物C-1(0.01mol)和過硼酸鈉四水合物(NaBO3.4H2O)1.85g(0.012mol)，攪拌，將反應液升溫至40-60℃，反應1-2h，薄層色譜監測反應時間。反應畢，蒸干，加入水25mL，用NaOH(10％)溶液調pH值至10，二氯甲烷提取，合并提取液，水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸干，加入乙醚，析出固體，以乙醚/丙酮重結晶，得化合物C-2，收率60-80％。
步驟C1-烴基-2-取代的磺酰甲基-5-羥基-6-取代(氫)-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(C-3)的制備在冰乙酸50mL中，加入化合物C-1(0.01mol)和過硼酸鈉四水合物(NaBO3.4H2O)3.85g(0.025mol)，攪拌，將反應液升溫至40-60℃，反應24-36h，薄層色譜監測反應時間。反應畢，蒸干，加入水25mL，用NaOH(10％)溶液調pH值至10，二氯甲烷提取，合并提取液，飽和氯化鈉水溶液洗，水洗，無水硫酸鈉干燥。過濾，蒸干，甲醇重結晶，得化合物C-3，收率50-80％。
步驟D1-烴基-4-取代的胺甲基-2-取代的亞磺酰甲基(取代的磺酰甲基)-5-羥基-6-取代(氫)-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(C-4或C-5)的制備按照制備通法1步驟H操作，化合物C-2或C-3與適合的脂肪胺、37％甲醛溶液反應制備得到目標產物C-4或C-5。
按照制備通法3，分別制得實施例48-87化合物(見表三、表四)。
表三








表四


制備通法4化合物D-1的制備化合物D-1可按照制備通法1，2或3制得。
化合物D-2的制備將化合物D-1(0.02mol)加至乙醇∶水(1∶1)80mL中，加入HNR3R4(胍、芳香胺或含氮芳雜環)或HS(CH2)mR8(0.05mol)，將反應液升溫至80℃，反應6-8h，減壓濃縮，二氯甲烷提取，合并，干燥，蒸干，以適合溶劑重結晶，或者以硅膠柱層析分離，得到化合物D-2，收率50-80％。
按照制備通法4，分別制得實施例88～194化合物(見表五、表六)。
表五


















表六



其他化合物195-205選擇制備通法1-4中適合的方法制備。



本發明產物的藥理研究下面，對按照本發明的上式I或式II的5-羥基吲哚-3-羧酸酯類衍生物進行了體外抗乙型肝炎病毒活性篩選和抗HIV-1蛋白酶活性篩選。
一、體外抗乙型肝炎病毒活性篩選以2.2.15細胞為乙型肝炎病毒載體，測定樣品抑制乙型肝炎病毒進行DNA復制和產生HBsAg、HBeAg的能力。
測試材料和方法1、細胞株2.2.15細胞；2、樣品處理將樣品溶于DMSO配成適當濃度，各樣品用培養液作3倍稀釋，共8個稀釋度。
3、陽性對照藥拉米夫定(3TC)，由葛蘭素威康公司生產。
4、主要試劑乙肝病毒e抗原及s抗原放免檢測試劑盒，北京北方生物技術研究所提供；a32PdCTP，中國福瑞生物工程有限公司提供。
5、測試方法2.2.15細胞種96孔培養板，36小時后按以上稀釋度分別加入樣品及陽性對照藥，同時設細胞對照孔，96小時后分別更換含不同稀釋濃度的樣品培養液，于種板第8天分別收集細胞上清及2.2.15細胞，采用RIA法檢測細胞上清中HBsAg、HBeAg的分泌量，點雜交方法檢測細胞中HBV DNA復制程度，分別計算IC50及SI。
測試結果如表7。
表7 化合物體外抗乙型肝炎病毒活性篩選結果



二、樣品抗HIV-1蛋白酶活性篩選HIV-1蛋白酶在最佳反應條件和反應體系中可將熒光標記底物切開，檢測酶反應產物中熒光強度來反應酶活性。在反應體系中加入樣品可用于篩選該酶的抑制劑。
測試材料和方法1、HIV-1蛋白酶-85℃保存。
2、樣品處理樣品臨用前溶于DMSO或雙蒸水配成適當濃度，5倍稀釋，各5個稀釋度。
3、陽性對照藥印地那韋(indinavir)，葛蘭素公司提供。
4、底物MP公司提供。
5、測試方法樣品稀釋后加入含有熒光標記底物的反應緩沖液中，并加入基因工程靶酶，在最佳反應條件下孵育，用FLUO star Galaxy熒光儀測定熒光值。
測定結果見表8。
表8 起始濃度250μg/ml的樣品各實驗濃度抑制率及IC50


三、抗流感病毒活性篩選以MDCK(地鼠腎)細胞為病毒宿主，測定樣品抑制流感病毒甲型引起MDCK細胞病變程度。
測試材料和方法1、病毒株甲3型病毒90-15株。
2、樣品處理樣品臨用前溶于DMSO配成適當濃度，檢測時用培養液作2倍稀釋，共8個稀釋度。
3、陽性對照藥利巴韋林(RBV)，由湖北科益制藥廠生產。
4、測試方法MDCK細胞種96孔培養板，24小時后感染A/濟防/90-15株10-3，吸附3小時，棄病毒液，按以上稀釋度加入樣品及陽性對照藥，同時設細胞對照孔和病毒對照孔，30小時觀察細胞病變程度(CPE)，用Reed-Muench法分別計算樣品對流感病毒甲型的半數抑制濃度(IC50)。
測定結果見表9表9化合物體外抗流感病毒活性篩選結果

權利要求
1.5-羥基吲哚-3-羧酸酯類衍生物，其特征在于通式I的化合物，或其消旋體或旋光異構體，或其藥學上可接受的鹽和/或水合物， 其中R1為H、C1-C6烷基、C3-C7環烷基，所述烷基和環烷基可以被1-2個選自羥基、硝基、鹵代、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基任選取代；R2為C1-C6烷基，所述烷基可以被1-2個選自羥基、硝基、鹵代、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基任選取代；X為氫、鹵代、硝基、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基；Y為-NR3R4；Z為-CH2-S-R5、 -CH2-S-(CH2)n-(O)q-Ar1、 n、p為0-4之間的整數，q為0或1，當n、p為0時，q為0，當n、p為1-4之間的整數時，q為0或1；R3和R4相同或不同，分別獨立地選自氫、氨基、C1-C10烷基、C3-C7環烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基，它們可以被1-3個相同或不同的R8任選取代；或R3和R4與和它們所連接的氮原子一起形成胍基、5-10元雜環基或5-10元雜芳基，所述雜環基和雜芳基除了與R3和R4連接的氮原子外，可以含有1-4個選自N、O和S的雜原子，除了R3和R4所連接的氮原子外，所述雜環基任選包括1或2個碳碳雙鍵或叁鍵，所述雜環基和雜芳基可以被1～3個相同或不同的R8任選取代；R5為C1-C10烷基、C3-C10環烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基，它們可以被1-3個相同或不同的R9任選取代；當n＝0時，Ar1代表含有2-3個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜芳基，并且Ar1可以被1-3個相同或不同的R9任選取代；當n＝1-4時，Ar1代表C6-C10芳基、5-10元雜芳基或5-10元雜環基，其中，所述雜芳基和雜環基可以含有1-3個選自N、O或S的雜原子，并且Ar1可以被1-3個相同或不同的R9任選取代；Ar2代表C6-C10芳基、5-10元雜芳基或5-10元雜環基，其中，所述雜芳基和雜環基可以含有1-3個選自N、O或S的雜原子，并且Ar2可以被1-3個相同或不同的R9任選取代；R8代表C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代、羥基、腈基、羧基、酯基、硝基；R9代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、任選被羥基、氨基或鹵代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、游離的、成鹽的、酯化的和酰胺化的羧基、鹵代、C1-C6烷基酰基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基酰胺基或被單或二(C1-C6烷基)取代的胺基；限制條件為當Z為-CH2-S-R5，Y為二甲胺基，R1為甲基，R2為乙基，X為溴時，R5不是環己烷基；當Z為-CH2-S-(CH2)n-(O)q-Ar1，n＝0，q＝0，Y為二甲胺基，R1為甲基，R2為乙基，X為溴時，Ar1不是2-苯并[d]噻唑基；當Z為-CH2-S-(CH2)n-(O)q-Ar1，n＝1，q＝0，Y為二甲胺基，R1為甲基，R2為當Z為 p＝0，q＝0，Y為二甲胺基，R1為甲基，R2為乙基，X為溴時，Ar2不是苯基。
2.根據權利要求1所述的5-羥基吲哚-3-羧酸酯類衍生物，其特征在于通式I化合物，或其消旋體或旋光異構體，或其藥學上可接受的鹽和/或水合物，其中R1為H、C1-C6烷基、C3-C7環烷基；R2為C1-C6烷基；X為氫、鹵代；Y為-NR3R4；Z為 -CH2-S-(CH2)n-(O)q-Ar1、 n、p為0-4之間的整數，q為0或1，當n、p為0時，q為0，當n、p為1-4之間的整數時，q為0或1；R3和R4相同或不同，分別獨立地選自氫、C1-C10烷基、C3-C7環烷基，它們可以被1-3個相同或不同的R8任選取代；或R3和R4與和它們所連接的氮原子一起形成胍基、5-10元雜環基或5-10元雜芳基，所述雜環基和雜芳基除了與R3和R4連接的氮原子外，可以含有1-4個選自N、O和S的雜原子，所述雜環基和雜芳基可以被1～3個相同或不同的R8任選取代；R5為C1-C10烷基、C3-C10環烷基，它們可以被1-3個相同或不同的R8任選取代；當n＝0時，Ar1代表含有2個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜芳基，并且Ar1可以被1-3個相同或不同的R9任選取代；當n＝1-4時，Ar1代表C6-C10芳基、5-10元雜芳基，其中，所述雜芳基可以含有1-3個選自N、O或S的雜原子，并且Ar1可以被1-3個相同或不同的R9任選取代；Ar2代表C6-C10芳基、5-10元雜芳基，其中，所述雜芳基可以含有1-3個選自N、O或S的雜原子，并且Ar2可以被1-3個相同或不同的R9任選取代。
3.根據權利要求2所述的5-羥基吲哚-3-羧酸酯類衍生物，其特征在于通式I化合物，或其消旋體或旋光異構體，或其藥學上可接受的鹽和/或水合物，其中R1為H、C1-C4烷基、C3-C7環烷基；R2為C1-C4烷基；X為氫、鹵代；Y為-NR3R4；Z為-CH2-S-(CH2)n-(O)q-Ar1、 n為1-4之間的整數，p為0-4之間的整數，q為0或1，當p為0時，q為0；R3和R4相同或不同，分別獨立地選自C1-C6烷基、C3-C7環烷基，它們可以被1-3個相同或不同的R8任選取代；或R3和R4與和它們所連接的氮原子一起形成胍基、5-10元雜環基或5-10元雜芳基，所述雜環基和雜芳基除了與R3和R4連接的氮原子外，可以含有1-4個選自N、O和S的雜原子，所述雜環基和雜芳基可以被1～3個相同或不同的R8任選取代；Ar1、Ar2代表C6-C10芳基、5-10元雜芳基，其中，所述雜芳基可以含有1-2個選自N、O或S的雜原子，并且Ar1、Ar2可以被1-3個相同或不同的R9任選取代。
4.根據權利要求3所述的5-羥基吲哚-3-羧酸酯類衍生物，其特征在于通式I化合物，或其消旋體或旋光異構體，或其藥學上可接受的鹽和/或水合物，其中R1為C1-C4烷基、C3-C7環烷基；R2為C1-C4烷基；X為氫、鹵代；Y為-NR3R4；Z為-CH2-S-(CH2)n-(O)q-Ar1、 n為1-4之間的整數，p為0-4之間的整數，q為0或1，當p為0時，q為0；R3和R4相同或不同，分別獨立地選自C1-C6烷基、C3-C7環烷基；或R3和R4與和它們所連接的氮原子一起形成胍基、5-6元雜環基或5-6元雜芳基，所述雜環基和雜芳基除了與R3和R4連接的氮原子外，可以含有1-4個選自N、O和S的雜原子，所述雜環基和雜芳基可以被1～3個相同或不同的R8任選取代；Ar1、Ar2代表苯基、取代的苯基或5-6元雜芳基，其中，所述雜芳基可以含有1-2個選自N、O或S的雜原子，并且Ar1、Ar2可以被1-3個相同或不同的R9任選取代。
5.根據權利要求4所述的5-羥基吲哚-3-羧酸酯類衍生物，其特征在于通式I化合物，或其消旋體或旋光異構體，或其藥學上可接受的鹽和/或水合物，其中R1為甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基；R2為C1-C4烷基；X為氫、鹵代；Y為-NR3R4；Z為 p為0-2之間的整數，q為0或1，當p為0時，q為0；R3和R4相同或不同，分別選自C1-C6烷基、C3-C7環烷基；或R3和R4與和它們所連接的氮原子一起形成胍基、4-嗎啉基、4-甲基-1-哌嗪基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、1H-1，2，4-三氮唑-1-基、1-咪唑基、2-甲基-1-咪唑基和1H-四氮唑-1-基；Ar2代表苯基、取代的苯基或5-6元雜芳基，其中，所述雜芳基可以含有1-2個選自N、O或S的雜原子，并且Ar2可以被1-3個相同或不同的R9任選取代。
6.根據權利要求5所述的5-羥基吲哚-3-羧酸酯類衍生物，其特征在于通式I化合物，或其消旋體或旋光異構體，或其藥學上可接受的鹽和/或水合物，其中R1為甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基；R2為C1-C4烷基；X為氫、鹵代；Y為-NR3R4；Z為 p為0-2之間的整數，q為0；R3和R4相同或不同，分別獨立地選自C1-C4烷基；或R3和R4與和它們所連接的氮原子一起形成胍基、4-嗎啉基、4-甲基-1-哌嗪基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、1H-1，2，4-三氮唑-1-基、1-咪唑基、2-甲基-1-咪唑基和1H-四氮唑-1-基；Ar2代表苯基或被1-3個相同或不同的R9任選取代的苯基。
7.根據權利要求1所述的5-羥基吲哚-3-羧酸酯類衍生物，其特征在于通式I化合物，或其消旋體或旋光異構體，或其藥學上可接受的鹽和/或水合物，其中Z為
8.根據權利要求7所述的5-羥基吲哚-3-羧酸酯類衍生物，其特征在于通式I化合物，或其消旋體或旋光異構體，或其藥學上可接受的鹽和/或水合物，其中Ar2代表苯基或取代的苯基或5-6元雜芳基，其中，所述雜芳基和雜環基可以含有1-3個選自N、O或S的雜原子，并且Ar2可以被1-3個相同或不同的R9任選取代。
9.根據權利要求8所述的5-羥基吲哚-3-羧酸酯類衍生物，其特征在于通式I化合物，或其消旋體或旋光異構體，或其藥學上可接受的鹽和/或水合物，其中Ar2代表苯基或被1-3個鹵代的苯基。
10.根據權利要求1所述的5-羥基吲哚-3-羧酸酯類衍生物，其特征在于通式I化合物，或其消旋體或旋光異構體，或其藥學上可接受的鹽和/或水合物，其中，X為氫、溴原子。
11.根據權利要求1所述的5-羥基吲哚-3-羧酸酯類衍生物，其特征在于下列通式I衍生物，或其消旋體或旋光異構體，或其藥學上可接受的鹽和/或水合物1-甲基-4-[(二甲胺基)甲基]-2-[(苯并[d]咪唑-2-基)硫甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-[(二甲胺基)甲基]-2-[(4-氟苯甲基)硫甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-環丙基-4-[(1-吡咯烷基)甲基]-2-[(2-氟苯甲基)硫甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-[(4-嗎啉基)甲基]-2-[(5-甲氧基苯并[d]咪唑-2-基)硫甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-環丙基-4-[(二甲胺基)甲基]-2-[(4-噻唑甲基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-[(二甲胺基)甲基]-2-[(3-甲氧基苯基)磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-[(4-嗎啉基)甲基]-2-[(2-甲基苯基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-[(4-嗎啉基)甲基]-2-[(4-氟苯基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-[(4-嗎啉基)甲基]-2-[(3-氯苯基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-[(4-嗎啉基)甲基]-2-[(4-氟苯甲基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-環丙基-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-2-[(3，4-二氟苯基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯二鹽酸鹽；1-甲基-4-[(1-吡咯烷基)甲基]-2-[(2-呋喃甲基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-[(1-吡咯烷基)甲基]-2-[(3-甲氧基苯基)磺酰甲基]-5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-[(1-哌啶基)甲基]-2-[(3-呋喃甲基)亞磺酰甲基]-5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-環丙基-4-[(二甲胺基)甲基]-2-[(4-三氟甲基苯基)亞磺酰基甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-[(二甲胺基)甲基]-2-[(4-氟苯甲基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-[(二甲胺基)甲基]-2-[(3-氟苯甲基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-[(1-吡咯烷基)甲基]-2-[(4-三氟甲基苯基)磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-環丙基-4-[(1-吡咯烷基)甲基]-2-[(3-三氟甲基苯基)磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-[(1-吡咯烷基)甲基]-2-[(4-氟苯甲基)磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-環丙基-4-[(1-吡咯烷基)甲基]-2-[(1-呋喃甲基)磺酰甲基]-5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-[(1-哌啶基)甲基]-2-[(4-氟苯甲基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-[(4-嗎啉基)甲基]-2-[(3-氟苯甲基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-環丙基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯甲基硫甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-[(4-氟苯甲基)硫甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-[(2-苯并[d]咪唑基)硫甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-[(4-氟苯甲基)硫甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-(胍基甲基)-2-(苯甲基硫甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-(1-咪唑基)甲基-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-環丙基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-[(4-氟苯基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-環丙基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-[(3，4-二氟苯基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-[(4-氟苯基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-[(2-氟苯基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-環丙基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯甲基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-環丙基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-[(4-噻唑甲基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-環丙基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-[(2-呋喃甲基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-[(3，4-二氟苯基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-[(3-甲基苯基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-[(2-甲氧基苯基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-環丙基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-[(2，6-二氯苯基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-環丙基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-[(4-氟苯基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-[(4-甲基苯基)亞磺酰甲基]-5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-[(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)甲基-2-(苯基亞磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-[(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)甲基-2-[(4-氟苯甲基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-(胍基甲基)-2-[(2-甲氧基苯基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-(胍基甲基)-2-[(4-甲基苯基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-(胍基甲基)-2-[(4-氟苯基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-環丙基-4-(胍基甲基)-2-[(4-氟苯基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-[(2-氨基乙硫基)甲基]-2-[(2-吡啶基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-環丙基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-[(2-呋喃甲基)磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-[(4-氟苯甲基)磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-環丙基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-[(4-甲基苯基)磺酰甲基]-5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-環丙基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-[(2-氟苯甲基)磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-(苯基磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-(苯甲基磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-(胍基甲基)-2-(苯甲基磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-[(苯甲基)硫甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-[(4-三氟甲基苯基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-環丙基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-(苯甲基磺酰甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-[(2-甲基咪唑基)甲基]-2-[(1-金剛烷基)磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-[(4-三氟甲基苯基)磺酰基甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-環丙基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-[(4-噻唑甲基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽；1-環丙基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-[(2-氟苯甲基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-[(4-氟苯甲基)亞磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-[(4-氟苯甲基)磺酰甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-環丙基-4-[(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)甲基]-2-[(2-氟苯甲基)硫甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-[(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)甲基]-2-[(4-氟苯甲基)硫甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-環丙基-4-(胍基甲基)-2-(苯甲基硫甲基)-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；1-甲基-4-(胍基甲基)-2-[(苯并[d]咪唑-2-基)硫甲基]-5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯。
12.根據權利要求1所述的5-羥基吲哚-3-羧酸酯類衍生物，其特征在于包含權利要求1-11中任何一項的化合物或其消旋體或旋光異構體或其藥學上可接受的鹽和/或水合物作為活性成分以及藥學上可接受的賦型劑組成的組合物。
13.根據權利要求1所述的5-羥基吲哚-3-羧酸酯類衍生物，其特征在于權利要求1-11中任何一項的化合物或其消旋體或旋光異構體或其藥學上可接受的鹽和/或水合物在制備用于治療和/或預防病毒性感染的藥物中的應用。
14.權利要求13的用途，其中所述的病毒為乙型肝炎病毒。
15.權利要求13的用途，其中所述的病毒為人免疫缺陷病毒。
16.權利要求13的用途，其中所述病毒為流感病毒。
17.通式II的化合物，或其消旋體或旋光異構體，或其藥學上可接受的鹽和/或水合物，在制備用于治療和/或預防乙型肝炎病毒感染、人免疫缺陷病毒感染藥物中的應用， 其中R1為H、C1-C6烷基、C3-C7環烷基，所述烷基和環烷基可以被1-2個選自羥基、硝基、鹵代、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基任選取代；R2為C1-C6烷基，所述烷基可以被1-2個選自羥基、硝基、鹵代、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基任選取代；X為氫、鹵代、硝基、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基；Y為-NR3R4、-S(CH2)mR8，m為1-4之間的整數；Z為-CH2-S-R5、 -CH2-S-(CH2)n-(O)q-Ar1、 n、p為0-4之間的整數，當n、p為0時，q為0，當n、p為1-4之間的整數時，q為0或1；R3和R4相同或不同，分別獨立地選自氫、氨基、C1-C10烷基、C3-C7環烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基，它們可以被1-3個相同或不同的R8任選取代；或R3和R4與和它們所連接的氮原子一起形成胍基、5-10元雜環基或5-10元雜芳基，所述雜環基和雜芳基除了與R3和R4連接的氮原子外，可以含有1-4個選自N、O和S的雜原子，除了R3和R4所連接的氮原子外，所述雜環基任選包括1或2個碳碳雙鍵或叁鍵，所述雜環基和雜芳基可以被1～3個相同或不同的R8任選取代；R5為C1-C10烷基、C3-C10環烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基，它們可以被1-3個相同或不同的R8任選取代；Ar1、Ar2代表C6-C10芳基、5-10元雜芳基或5-10元雜環基，其中，所述雜芳基和雜環基可以含有1-3個選自N、O或S的雜原子，并且Ar1、Ar2可以被1-3個相同或不同的R9任選取代；R8代表C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代、羥基、腈基、羧基、酯基、硝基；R9代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、任選被羥基、氨基或鹵代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、游離的、成鹽的、酯化的和酰胺化的羧基、鹵代、C1-C6烷基酰基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基酰胺基或被單或二(C1-C6烷基)取代的胺基。
18.權利要求17的通式II化合物在制備用于治療和/或預防乙型肝炎病毒感染藥物中的應用。
全文摘要
本發明涉及通式I所示的5－羥基吲哚－3－羧酸酯類化合物包括其消旋體或旋光異構體，及其藥學上可接受的鹽和/或水合物，其中取代基R
文檔編號C07D209/00GK1706827SQ20051005466
公開日2005年12月14日 申請日期2005年3月12日 優先權日2004年3月12日
發明者宮平, 趙燕芳 申請人:沈陽藥科大學