專利名稱：用作半光氨酸蛋白酶可逆抑制劑的螺雜環腈的制作方法
技術領域：
本發明涉及脒基與胍基的肽化合物，其具有用作半光氨酸蛋白酶抑制劑的活性。該化合物是半光氨酸蛋白酶組織蛋白酶S，K，F，L和B的可逆抑制劑，因此可用于治療自身免疫疾病及其他疾病。本發明還涉及制備這種化合物以及包含這種化合物的藥物組合物的方法。
背景技術：
在半光氨酸蛋白酶的木瓜蛋白酶超家族中，組織蛋白酶S和組織蛋白酶K是木瓜蛋白酶族的成員。木瓜蛋白酶族是半光氨酸蛋白酶中最大的族，并且包括諸如組織蛋白酶B，H，K，L，O和S等蛋白酶類(A.J.Barrett等，1996，Perspectives in Drug Discovery and Design，6，1)。半光氨酸蛋白酶在人體生物學及包括動脈粥樣硬化、肺氣腫、骨質疏松癥、慢性炎癥和免疫失調的疾病中具有重要的作用(H.A.Chapman等，1997，Ann.Rev.Physiol.，59，63)。組織蛋白酶S在調節抗原遞呈和免疫性中起關鍵作用(H.A.Chapman，1998，Current Opinion in Immunology，10，93；R.J.Riese等，1998，J.Clin.Invest.，101，2351；R.J.Riese等，1996，Immunity，4，357)。組織蛋白酶S缺乏的小鼠具有受損的不變量鏈降解，導致抗原遞呈減少和生發中心的形成，并且降低對膠原蛋白誘發的關節炎的敏感性，表明了組織蛋白酶S抑制劑的治療潛力(G.Shi等，1999，Immunity，10，197；T.Y.Nakagawa等，1999，Immunity，10，207)。
免疫應答的專一性依賴于外來蛋白的加工和細胞表面抗原肽的遞呈。抗原肽與II類MHC結合起來遞呈，II類MHC是表達在造血細胞系中某些抗原遞呈細胞如B細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞中的異二聚體糖蛋白。抗原到效應細胞諸如T細胞的遞呈是非自我識別的基本步驟，并由此啟動免疫應答。
最近表明，II類MCH雜二聚體在細胞內與稱為不變鏈的第三分子結合。不變鏈促進II類轉運到內體室，并且加載抗原之前使II類蛋白質穩定。不變鏈在抗原結合溝中直接與II類二聚物相互作用，因此必須進行蛋白水解(proteolyzed)并除去，否則就不能加載和遞呈抗原。當前研究認為，不變鏈通過組織蛋白酶S有選擇地進行蛋白水解，其在細胞內與II類MCH復合物隔開。組織蛋白酶S將不變鏈降解成稱之為CLIP的小肽，其占據抗原結合溝。CLIP通過II類MCH與HLA-DM的相互作用從II類MCH中釋放出來，因而釋放II類MCH的MHC類分子與抗原肽結合。然后，II類MCH-抗原復合物轉運到細胞表面遞呈給T細胞，并啟動免疫應答。
組織蛋白酶S通過從不變鏈到CLIP的分解蛋白降解，在免疫應答的產生中提供了基本的步驟。于是，借助于組織蛋白酶S，通過防止不變鏈降解進而抑制抗原遞呈，為免疫調節提供了一種機制。長期以來，一直希望將抗原-特異性免疫應答的控制作為自身免疫性疾病的有效和安全的治療方法。這種疾病包括克羅恩氏疾病和關節炎，以及其他的T細胞介導的免疫反應(C.Janeway和P.Travers，1996，Immunobiology，The Immune System inHealth and Disease，Chapter 12)。而且，具有寬pH專一性的組織蛋白酶S已經牽涉到多種涉及細胞外蛋白水解作用的其它疾病，如阿爾茨海默疾病(U.Muller-Ladner等，1996，Perspectives in Drug Discovery and Design，6，87)，動脈粥樣硬化(G.K.Sukhova等，1998，J.Clin.Invest.，102，576)和子宮內膜異位(WO 9963115，1999)。
已經在肺部過敏的小鼠模型中發現，組織蛋白酶S抑制劑阻止IgE效價的升高和嗜酸性粒細胞在肺中滲透，這暗示組織蛋白酶S可能涉及哮喘(R.J.Riese等，J.Clin.Investigation，1998，101，2351)。
已經在巨噬細胞中發現另一半光氨酸蛋白酶—組織蛋白酶F，其也與抗原加工相關。已經假定在亢奮的肺巨噬細胞及其它可能的抗原遞呈細胞中的組織蛋白酶F可以在呼吸道炎癥中起一定的作用(G.-P.Shi等，J.Exp.Med.，2000，191，1177)。
已經發現另一半光氨酸蛋白酶—組織蛋白酶K高度地表達在破骨細胞中，并且降解骨膠原及其它骨基質蛋白。已經表明，組織蛋白酶K抑制劑抑制小鼠中的骨吸收。因此，組織蛋白酶K可以在折骨的骨吸收中起作用，而且組織蛋白酶K抑制劑可用于治療涉及骨吸收的疾病，如骨質疏松癥(F.Lazner等，Human Molecular Genetics，1999，8，1839)。
半光氨酸蛋白酶的特點在于具有半胱氨酸殘基，位于用作親核試劑的活性部位。該活性部位還包含組氨酸殘基。組氨酸上的咪唑環用作在該活性部位半胱氨酸上產生硫醇鹽的基礎，同時增加其親核性。當底物被蛋白酶識別出來時，則要斷裂的酰胺鍵指向該活性部位，在活性部位，硫醇鹽進攻羰基碳形成酰基-酶中間體并裂開酰胺鍵，釋放出胺。隨后，水裂解酰基-酶物質，使酶得到再生，同時釋放底物的另一個裂解產物—羧酸。
半光氨酸蛋白酶抑制劑包含能與活性部位半胱氨酸可逆或不可逆反應的官能團。已經描述過的關于半光氨酸蛋白酶抑制劑的反應性官能團的實例(D.Rasnick，1996，Perspectives in Drug Discovery and Design，6，47)包括肽基重氮甲烷，環氧化物，單氟代烷烴和酰氧基甲烷，其使半胱氨酸硫醇不可逆地烷基化。其它不可逆的抑制劑包括Michael受體，諸如肽基乙烯基酯及其它羧酸衍生物(S.Liu等，J.Med Chem.，1992，35，1067)和乙烯砜(J.T.Palmer等，1995，J.Med Chem.，38，3193)。
與活性部位半胱氨酸形成可逆復合物的反應性官能團包括肽基醛(R.P.Hanzlik等，1991，Biochim.Biophys.Acta.，1073，33)，其為非選擇性的，同時抑制半胱氨酸和絲氨酸蛋白酶以及其它親核試劑。肽基腈(R.P.Hanzlik等，1990，Biochim.Biophys.Acta.，1035，62)的反應性比醛小，因此對更親核的半光氨酸蛋白酶更具選擇性。還報導過各種各樣的反應性酮是半光氨酸蛋白酶的可逆抑制劑(D.Rasnick，1996，ibid)。除了與活性部位親核的半胱氨酸反應之外，反應性的酮還與水反應，形成可以作為過渡狀態抑制劑的半縮酮。
已經報告過組織蛋白酶S抑制劑的實例。J.L Klaus等(WO 9640737)描述了包括組織蛋白酶S的半光氨酸蛋白酶的可逆抑制劑，其包含乙二胺。在Palmer等人的美國專利5,776,718中，最寬泛地公開了蛋白酶抑制劑，其包含通過兩個碳原子的鏈與吸電子基團(EWG)相連的靶向基團。本申請的化合物在結構上是清楚的，因此可從5,776,718專利中排除，其具體的實施方案較現有技術中最接近的化合物具有意想不到的更大的活性。組織蛋白酶S抑制劑的其它實例已經由Altmann等人報導過(WO 9924460，1999)，其中描述了宣稱具有如同組織蛋白酶B，K，L和S抑制劑之活性的二肽腈。該WO出版物沒有公開P3位置具有胍基或者脒基結構的任何化合物。
另外的肽基腈已經作為蛋白酶抑制劑報導過。例如，B.A.Rowe等人(US5,714,471)描述了腈和酮雜環作為蛋白酶抑制劑用于治療神經變性疾病。B.Malcolm等人(WO 9222570)報導了肽基腈作為細小核糖核酸病毒蛋白酶的抑制劑。B.J.Gour-Salin(Can.J.Chem.，1991，69，1288)和T.C.Liang(Arch.Biochim.Biophys.，1987，252，626)描述了肽基腈作為木瓜蛋白酶的抑制劑。
可逆的抑制劑比不可逆的抑制劑提供更具吸引力的療法。甚至對于特定的蛋白酶具有高特異性化合物也能結合非目標酶。因此不可逆的化合物可以永久地滅活非目標酶，同時增加毒性。而且，目標酶的鈍化引起的任何有毒作用可以通過可逆的抑制劑來減輕，并且可以通過改變或降低劑量容易地得到補救。最后，由不可逆抑制劑進行的酶的共價修飾可以通過作為半抗原而潛在地產生抗體反應。
根據以上所述，明確需要可逆和有選擇地抑制諸如組織蛋白酶S和組織蛋白酶K的半光氨酸蛋白酶的化合物，以用于這些蛋白酶使疾病加劇的適應癥。
發明簡述因此，本發明的目的是提供如本文中式(Ia)和(Ib)所示的新化合物，其可逆地抑制半光氨酸蛋白酶組織蛋白酶S，K，F，L和B。本發明的進一步目的是提供治療因這些半光氨酸蛋白酶而加重的疾病和病理癥狀的方法，例如但不限于類風濕性關節炎，多發性硬化，哮喘，和骨質疏松癥。本發明的更進一步的目的是提供制備上述新的化合物的方法。
本發明的詳細說明提出的本發明的半光氨酸蛋白酶抑制劑的作用機理為該抑制劑包含能與活性部位半胱氨酸(可逆或者不可逆)反應的官能團。該反應性官能團連接在肽或肽仿造物上，其可被蛋白酶周圍的活性部位區域識別和容納。該抑制劑的反應性官能團及剩余部分的性質決定其對特定蛋白酶的選擇程度和效力。
假定該活性部位在半光氨酸蛋白酶中是類似的，則可以預期給定種類的抑制劑可能具有抵抗一種以上的半光氨酸蛋白酶的活性。還可以預期的是，由于個別半光氨酸蛋白酶之間的結構差異，本發明的不同的化合物也許具有不同的抵抗不同的半光氨酸蛋白酶的效力。如此，還可以預期本發明的一些化合物在治療半光氨酸蛋白酶介導的疾病中是最有效的，其可以最有效地抑制半光氨酸蛋白酶。本文所公開的特定化合物的抗半光氨酸蛋白酶如組織蛋白酶S，K，F，L和B的活性可以通過篩選來確定，詳見標題為“生物學特性的評價”的部分。
因此，本發明的第一總體方面提供式(Ia)和(Ib)的化合物 其中Het為氮雜環庚烷基，哌啶基，吡咯烷基，氮雜環丁烷基，氧雜環庚烷基，四氫吡喃基，四氫硫代吡喃基，四氫呋喃基，氧雜環丁烷基，氮雜環辛烷基，氧雜環辛烷基，1，3-二氮雜環辛烷基，1，4-二氮雜環辛烷基，1，5-二氮雜環辛烷基，1，3-二氧雜環辛烷基，1，4-二氧雜環辛烷基，1，5-二氧雜環辛烷基，1，3-氧氮雜環辛烷基，1，4-氧氮雜環辛烷基，1，5-氧氮雜環辛烷基，1，3-二氮雜環庚烷基，1，4-二氮雜環庚烷基，1，3-二氧雜環庚烷基，1，4-二氮雜環庚烷基，1，3-氧氮雜環庚烷基，1，4-氧氮雜環庚烷基，1，2-硫氮雜環辛烷基-1，1-二氧化物，1，2，8-硫二氮雜環辛烷基-1，1-二氧化物，1，2-硫氮雜環庚烷基-1，1-二氧化物，1，2，7-硫二氮雜環庚烷基-1，1-二氧化物，四氫苯硫基，六氫嘧啶基，六氫噠嗪基，哌嗪基，1，4，5，6-四氫嘧啶基，吡唑烷基，二氫噁唑基，二氫噻唑基，二氫咪唑基，異噁唑啉基，噁唑烷基，1，2-硫氮雜環壬烷基-1，1-二氧化物，1，2，6-硫二氮雜環壬烷基-1，1-二氧化物，異噻唑烷基-1，1-二氧化物，咪唑烷基-2，4-二酮，咪唑烷基，嗎啉基，二噁烷基，四氫吡啶基，硫代嗎啉基，噻唑烷基，二氫吡喃基，二噻烷基，十氫喹啉基，十氫異喹啉基，1，2，3，4-四氫喹啉基，二氫吲哚基，八氫喹嗪基，二氫中氮茚基，八氫中氮茚基，八氫吲哚基，十氫喹唑啉基，十氫喹喔啉基，1，2，3，4-四氫喹唑啉基或1，2，3，4-四氫喹喔啉基；C6-C10的橋雙環，其中的-個或多個碳原子任選地被選自N，O和S的雜原子所代替；每個環任選地被一個或多個R5所取代；R1是化學鍵，氫，C1-10烷基，C1-10烷氧基，芳氧基，C3-8環烷基，C3-8環烷氧基，芳基，苯甲基，四氫化萘基，茚基，2，3-二氫化茚基，C1-10烷基磺酰基C1-10烷基，C3-8環烷基磺酰基C1-10烷基，芳基磺酰基C1-10烷基，選自下列的雜環基氮雜環庚烷基，氮雜環辛烷基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，二氫吲哚基，吡喃基，四氫吡喃基，四氫硫代吡喃基，硫代吡喃基，呋喃基，四氫呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，四唑基，吡唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并異噁唑基，喹啉基，四氫喹啉基，異喹啉基，四氫異喹啉基，喹唑啉基，四氫喹唑啉基，苯并噁唑基和喹喔啉基，其中的雜環基部分選自本文該段落所述的那些雜環基的雜環氧基，羥基或氨基；其中R1任選地被一個或多個Ra所取代；Ra是化學鍵，C1-10烷基，C3-8環烷基，芳基，四氫化萘基，茚基，2，3-二氫化茚基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，二氫吲哚基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并異噁唑基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，C1-10烷氧基，C1-10烷酰基，C1-10烷酰氧基，芳氧基，芐氧基，C1-10烷氧羰基，芳氧羰基，芳酰氧基，氨甲酰基，其中的氮原子可以獨立地被C1-10烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，二氫吲哚基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉基或喹喔啉基單取代或二取代，或者Ra是C1-10烷酰基氨基，芳酰基氨基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜的C1-10烷硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜的芳硫基，其中的氮原子可以獨立地被C1-10烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，二氫吲哚基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉基，或者喹喔啉基取代的脲基，或者Ra是C1-10烷氧基羰基氨基，芳氧基羰基氨基，C1-10烷基氨甲酰氧基，芳基氨甲酰氧基，C1-10烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，C1-10烷基氨基磺酰基，芳基氨基磺酰基，其中的氮原子可以獨立地被C1-10烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，二氫吲哚基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉基或者喹喔啉基單取代或二取代的氨基，或者Ra是鹵素，羥基，氧基，羧基，氰基，硝基，羧酰胺，脒基或者胍基，Ra可以任選地被一個或多個Rb進一步地取代；條件是R1和Ra不能同時為化學鍵；Rb是C1-6飽和或不飽和的支鏈或直鏈的碳鏈，任選部分或完全鹵化，其中一個或多個碳原子任選地被O，N，S(O)，S(O)2或者S所代替，而且其中所述的鏈任選獨立地被1～2個氧基，-NH2，或者一個或多個C1-4烷基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，二氫吲哚基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉基或者喹喔啉基所取代；或者Rb是C3-6環烷基，芳基，芳氧基，芐氧基，鹵素，羥基，氧基，羧基，氰基，硝基，單C1-5烷基氨基，二C1-5烷基氨基，羧酰胺，脒基或者胍基；R2是氫或者C1-3烷基；R3是化學鍵，氫，C1-10烷基，C2-10烯烴，C3-8環烷基，芳基C1-5烷基或者芳基，其中R3任選地被一個或多個Rc所取代；Rc是C1-10烷基，C3-8環烷基，芳基，2，3-二氫化茚基，茚基，二環[2.2.1]庚烷基，二環[2.2.2]辛烷基，二環[4.1.0]庚烷基，二環[3.1.0]己烷基，二環[1.1.1]戊烷基，立方烷基，1，2，3，4-四氫化萘基，十氫化萘基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，二氫吲哚基，呋喃基，四氫呋喃基，吡喃基，四氫吡喃基，四氫硫代吡喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，二氫苯并呋喃基，八氫苯并呋喃基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，四氫喹啉基，喹啉基，四氫異喹啉基，異喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，C1-10烷氧基，芳氧基，C1-10烷酰基，芳酰基，C1-10烷氧羰基，芳氧羰基，C1-10烷酰氧基，芳酰氧基，氨甲酰基，其中氮原子可獨立地被C1-10烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，二氫吲哚基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉基或者喹喔啉基單取代或二取代，或者Rc是C1-10烷酰基氨基，芳酰基氨基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜的C1-10烷硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜的芳硫基，其中的氮原子可以獨立地被C1-10烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，二氫吲哚基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉基，或者喹喔啉基取代的脲基，
或者Rc是C1-10烷氧基羰基氨基，芳氧基羰基氨基，C1-10烷基氨甲酰氧基，芳基氨甲酰氧基，C1-10烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，C1-10烷基氨基磺酰基，芳基氨基磺酰基，其中的氮原子可以獨立地被C1-10烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，二氫吲哚基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉基或者喹喔啉基單取代或二取代的氨基，或者Rc是鹵素，羥基，氧基，羧基，氰基，硝基，脒基或者胍基，Rc可以任選地被一個或多個Rd進一步地取代；Rd是C1-5烷基，C3-6環烷基，芳基，芳基C1-5烷基，C1-5烷氧基，芳氧基，芳基C1-5烷氧基，芳酰基，氨基，鹵素，羥基，氧基，羧基，氰基，硝基，脒基或者胍基；R2和R3與連接它們的碳一起任選地結合形成非芳香性的5-7員環烷基或者雜環；每個R4獨立地為氫，羥基或者C1-3烷基；R5是化學鍵，氫，羰基，C1-10烷基，C1-10烷氧基C1-10烷基，C1-10烷基氨基C1-10烷基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜的C1-10烷基硫基C1-10烷基，C1-10烷氧基，芳氧基，C3-8環烷基，芳基，苯甲基，四氫化萘基，茚基，2，3-二氫化茚基，C3-7環烷基磺酰基C1-5烷基，芳基磺酰基C1-5烷基，雜環基，該雜環基選自吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，二氫吲哚基，吡喃基，四氫吡喃基，硫代吡喃基，四氫硫代吡喃基，呋喃基，四氫呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基(pyridizinyl)，四唑基，三唑基，吡唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，四氫喹啉基，異喹啉基，四氫異喹啉基，喹唑啉基，四氫喹唑啉基，苯并噁唑基和喹喔啉基，其中的雜環基部分選自本文該段落中所述的雜環基的雜環氧基，C1-10烷酰基，芳酰基，C1-10烷酰氧基，芐氧基，C1-10烷氧基羰基，芳基C1-5烷氧基羰基，芳氧羰基，芳酰氧基，氨甲酰基，其中的氮原子可以獨立地被C1-10烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，二氫吲哚基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉基或者喹喔啉基單取代或二取代，或者R5是C1-10烷酰基氨基，芳酰基氨基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜的C1-10烷硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜的芳硫基，其中的氮原子可以獨立地被C1-10烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，二氫吲哚基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉基，或者喹喔啉基取代的脲基，或者R5是C1-10烷氧基羰基氨基，芳氧基羰基氨基，C1-10烷基氨甲酰氧基，芳基氨甲酰氧基，C1-10烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，C1-10烷基氨基磺酰基，芳基氨基磺酰基，其中的氮原子可以獨立地被C1-10烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，二氫吲哚基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉基或者喹喔啉基單取代或二取代的氨基，或者R5是鹵素，羥基，氧代，氧基，羧基，氰基，硝基，羧酰胺，脒基或者胍基，R5可進一步任選地被一個或多個Re所取代；Re是C1-10烷基，C1-10烷氧基C1-10烷基，C1-10烷基氨基C1-10烷基，其中的硫原子可被氧化成亞砜或者砜的C1-10烷基硫基C1-10烷基，C1-10烷氧基，C3-8環烷基，芳基，四氫化萘基，茚基，2，3-二氫化茚基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，二氫吲哚基，硫代吡喃基，四氫硫代吡喃基，吡喃基，四氫吡喃基，四氫呋喃基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并異噁唑基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，C1-10烷酰基，芳酰基，C1-10烷酰氧基，芳氧基，芐氧基，C1-10烷氧羰基，芳基C1-3烷氧基羰基，芳氧羰基，芳酰氧基，氨甲酰基，其中的氮原子可獨立地被C1-10烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，二氫吲哚基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉基或者喹喔啉基單取代或二取代，或者Re是C1-10烷酰基氨基，芳酰基氨基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜的C1-10烷硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜的芳硫基，其中的任何氮原子可以獨立地被C1-10烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，二氫吲哚基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉基，或者喹喔啉基取代的脲基，或者Re是C1-10烷氧基羰基氨基，芳氧基羰基氨基，C1-10烷基氨甲酰氧基，芳基氨甲酰氧基，C1-10烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，C1-10烷基氨基磺酰基，芳基氨基磺酰基，其中的氮原子可以獨立地被C1-10烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，二氫吲哚基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉基或者喹喔啉基單取代或二取代的氨基，或者Re是鹵素，羥基，氧基，羧基，氰基，硝基，羧酰胺，脒基或者胍基，Re可以任選地被一個或多個Rf進一步地取代；Rf是C1-5烷基，C3-6環烷基，甲苯磺酰基，C1-5烷氧基，芳基，芳氧基，芐氧基，鹵素，羥基，氧基，羧基，氰基，硝基，羧酰胺，脒基或者胍基；
R6是氫，羥基，腈或者C1-6飽和或不飽和的支鏈或直鏈的碳鏈，其任選部分或全部被鹵化，其中一個或多個碳原子任選地被O，NH，S(O)，S(O)2或者S所代替，而且其中所述的鏈任選獨立地被1～2個氧基，-NH2，一個或多個C1-4烷基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，二氫吲哚基，吡喃基，硫代吡喃基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉基，苯并噁唑基或者喹喔啉基所取代；其中式(Ia)或(Ib)中的R1和R6任選形成4～8員單環或7～12員多環雜環系統，每個環為芳香性或非芳香性的，其中每個雜環任選被一個或多個R7所取代；每個R7和R8獨立地為C1-5烷基鏈，其任選被一個或兩個N，O或S(O)m所中斷，并且任選被1～2氧基，氨基，羥基，鹵素，C1-4烷基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，二氫吲哚基，吡喃基，硫代吡喃基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉基，苯并噁唑基或者喹喔啉基所取代，芳基，芳氧基，芳酰基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，C1-5烷酰基，C1-5烷氧基羰基，芳氧基羰基，芐氧基羰基，C1-5烷酰基氨基，芳酰基氨基，C1-5烷基硫基，芳基硫基C1-5烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，C1-5烷基氨基磺酰基，芳基氨基磺酰基，C3-6環烷基和芐氧基每個前述基團任選被鹵化，鹵素，羥基，氧基，羧基，腈，硝基或NH2C(O)-；m為0，1或2；
X為＝O，＝S或＝N-R6，其中R6的定義同上，以及其藥學上可接受的衍生物。
本發明的另一實施方案提供了上面直接說明的式(Ia)和式(Ib)的化合物，其中Het為哌啶基，吡咯烷基，四氫吡喃基，四氫硫代吡喃基，氮雜環丁烷基，氮雜環庚烷基，氧雜環庚烷基，四氫呋喃基，氧雜環丁烷基，六氫嘧啶基，六氫噠嗪基，哌嗪基，1，4，5，6-四氫嘧啶基，八氫中氮茚基，八氫喹嗪基，十氫喹啉基，1，2，3，4-四氫喹啉基，二氫噁唑基，1，2-硫氮雜環壬烷基-1，1-二氧化物，1，2，6-硫二氮雜環壬烷基-1，1-二氧化物，異噻唑烷基-1，1-二氧化物，咪唑烷基，吡唑烷基或選自下列的橋雙環氮雜二環[3.2.1]辛烷，氮雜二環[2.2.1]庚烷，氮雜二環[2.2.2]辛烷，氮雜二環[3.2.2]壬烷，氮雜二環[2.1.1]己烷，氮雜二環[3.1.1]庚烷，氮雜二環[3.3.2]癸烷和2-氧雜或2-硫雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷；每個環被一個或多個R5所取代；R1為化學鍵，氫，C1-7烷基，C1-7烷氧基，C3-7環烷基，芳氧基，苯基，芐基，萘基，四氫化萘基，C1-7烷基磺酰基C1-7烷基，C3-7環烷基磺酰基C1-7烷基，芳基磺酰基C1-7烷基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，二氫吲哚基，吡喃基，硫代吡喃基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，異噁唑基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，吲哚基，喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并異噁唑基，苯并噁唑基或氨基；其中R1任選被一個或多個Ra所取代；Ra為化學鍵，C1-7烷基，C3-6環烷基，苯基，萘基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，C1-7烷氧基，C1-7烷酰基，C1-7烷酰氧基，芳氧基，芐氧基，C1-7烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳酰氧基，氨甲酰基，其中的氮原子可以獨立地被C1-7烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉基或者喹喔啉基單取代或二取代，或者Ra為C1-7烷酰基氨基，芳酰基氨基，C1-7烷基硫基，其中的硫原子可被氧化成亞砜或者砜，芳基硫基，其中的硫原子可被氧化成亞砜或者砜，尿基，其中任何氮原子可以獨立地被C1-7烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡秦基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉基或者喹喔啉基取代，或者Ra為C1-7烷氧基羰基氨基，芳氧基羰基氨基，C1-7烷基氨甲酰氧基，芳基氨甲酰氧基，C1-7烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，C1-7烷基氨基磺酰基，芳基氨基磺酰基，氨基，其中的氮原子可獨立地被C1-7烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉基或者喹喔啉基單取代或者二取代，或者Ra為鹵素，羥基，氧基，羧基，氰基，硝基，羧酰胺，脒基或者胍基，Ra可任選進一步地被一個或多個Rb所取代；Rb為C1-5烷基，C3-6環烷基，芳基，C1-5烷氧基，芳氧基，芐氧基，鹵素，羥基，氧基，羧基，氰基，硝基，羧酰胺，脒基或者胍基；R2為氫或者甲基或者乙基；R3為化學鍵，氫，C1-5烷基，C2-5鏈烯基，C3-7環烷基，芳基C1-3烷基或芳基，其中R3任選被一個或多個Rc所取代；Rc為C1-5烷基，C3-7環烷基，芳基，2，3-二氫化茚基，茚基，二環[2.2.1]庚烷基，二環[2.2.2]辛烷基，二環[4.1.0]庚烷基，二環[3.1.0]己烷基，二環[1.1.1]戊烷基，立方烷基，1，2，3，4-四氫化萘基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，二氫吲哚基，呋喃基，四氫呋喃基，吡喃基，四氫吡喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，C1-5烷氧基，芳氧基，C1-5烷酰基，芳酰基，C1-5烷氧基羰基，芳氧基羰基，C1-5烷酰氧基，芳酰氧基，氨甲酰基，其中的氮原子可以獨立地被C1-5烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，二氫吲哚基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉基或喹喔啉基單取代或者二取代，或者Rc為C1-5烷酰基氨基，芳酰基氨基，C1-5烷基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，芳基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，脲基，其中任何一個氮原子可以獨立地被C1-5烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，二氫吲哚基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉基或者喹喔啉基所取代，或者Rc為C1-5烷氧基羰基氨基，芳氧基羰基氨基，C1-5烷基氨甲酰基氧基，芳基氨甲酰基氧基，C1-5烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，C1-5烷基氨基磺酰基，芳基氨基磺酰基，氨基，其中的氮原子可獨立地被C1-5烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，二氫吲哚基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉基或者喹喔啉基單取代或二取代，或者Rc為鹵素，羥基，氧基，羧基，氰基，硝基，脒基或者胍基，Rc可任選進一步地被一個或多個Rd所取代；
Rd為C1-5烷基，C3-6環烷基，芳基，芳基C1-4烷基，C1-5烷氧基，芳氧基，芳基C1-5烷氧基，芳酰基，鹵素，羥基，氧基或氰基；R4為氫或者甲基；R5為化學鍵，氫，羰基，C1-8烷基，C1-8烷氧基C1-8烷基，C1-8烷基氨基C1-8烷基，C1-8烷基硫基C1-8烷基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，C1-8烷氧基，芳氧基，C3-7環烷基，芳基，芐基，四氫化萘基，2，3-二氫化茚基，選自下列的雜環基吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，二氫吲哚基，吡喃基，四氫吡喃基，硫代吡喃基，四氫硫代吡喃基，呋喃基，四氫呋喃基，噻吩基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，四唑基，三唑基，吡唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉基，苯并噁唑基和喹喔啉基，雜環氧基，其中的雜環基部分選自本文該段落所述的雜環基，C1-7烷酰基，芳酰基，C1-7烷酰氧基，芐氧基，C1-7烷氧基羰基，芳基C1-4烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳酰氧基，氨甲酰基，其中的氮原子可獨立地被C1-7烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉基或者喹喔啉基單取代或二取代，或者R5為C1-7烷酰基氨基，芳酰基氨基，C1-7烷基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，芳基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，脲基，其中任何一個氮原子可獨立地被C1-7烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉基或者喹喔啉基所取代，或者R5為C1-7烷氧基羰基氨基，芳氧基羰基氨基，C1-7烷基氨甲酰基氧基，芳基氨甲酰基氧基，C1-7烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，C1-7烷基氨基磺酰基，芳基氨基磺酰基，氨基，其中的氮原子可獨立地被C1-7烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉基或者喹喔啉基單取代或二取代，或者R5為鹵素，羥基，氧代，氧基，羧基，氰基，硝基或者羧酰胺，R5可任選進一步地被一個或多個Re所取代；Re為C1-7烷基，C1-7烷氧基C1-7烷基，C1-7烷基氨基C1-7烷基，C1-7烷基硫基C1-7烷基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，C1-7烷氧基，C3-7環烷基，芳基，四氫化萘基，2，3-二氫化茚基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，硫代吡喃基，四氫硫代吡喃基，四氫吡喃基，四氫呋喃基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，C1-5烷酰基，芳酰基，C1-5烷酰氧基，芳氧基，芐氧基，C1-5烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳酰氧基，氨甲酰基，其中的氮原子可獨立地被C1-5烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉基或者喹喔啉基單取代或二取代，或者Re為C1-5烷酰基氨基，芳酰基氨基，C1-5烷基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，芳基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，脲基，其中任何一個氮原子可獨立地被C1-5烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉基或者喹喔啉基所取代，或者Re為C1-5烷氧基羰基氨基，芳氧基羰基氨基，C1-5烷基氨甲酰基氧基，芳基氨甲酰基氧基，C1-5烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，C1-5烷基氨基磺酰基，芳基氨基磺酰基，氨基，其中的氮原子可獨立地被C1-5烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉基或者喹喔啉基單取代或二取代，或者Rc為鹵素，羥基，氧基，羧基，氰基，硝基，羧酰胺，脒基或者胍基，Re可任選進一步地被一個或多個Rf所取代；Rf是甲基，乙基，叔丁基，甲苯磺酰基，C1-3烷氧基，環丙基，環己基，苯基，萘基，苯氧基，芐氧基，氟，氯，溴，羥基，氧基，羧基，氰基，硝基或羧酰胺；R6為氫，羥基，腈或者C1-6飽和或不飽和的支鏈或直鏈的碳鏈，其任選部分或者全部鹵化，其中一個或多個碳原子任選被O，NH，S(O)，S(O)2或者S所代替，且其中所述的碳鏈任選獨立地被1～2氧基，-NH2，一個或多個C1-4烷基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，二氫吲哚基，吡喃基，硫代吡喃基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉基，苯并噁唑基或者喹喔啉基所取代；式(Ia)或者式(Ib)的R1和R6形成單環的5，6或7員芳香性或非芳香性的雜環，其任選地被R7所取代；或者雙環，其具有一個5，6或7員芳香性或非芳香性的雜環，并與第二個5～7員的芳香性或非芳香性的雜環或碳環稠合，其中每個環任選獨立地被一個或多個R7所取代；R7和R8獨立地為C1-5烷基，C3-6環烷基，芳基，C1-5烷氧基，芳氧基，芐氧基，前述的每個基團任選地被鹵化，或者Rx為鹵素，羥基，氧基，羧基，腈，硝基或者NH2C(O)-；
M為0，1或2；且X為O或者S。
在本發明的另一實施方案中，提供上面直接說明的式(Ia)和(Ib)的新化合物，其中Het為哌啶基，吡咯烷基，氮雜環丁烷基，氮雜環庚烷基，氧雜環庚烷基，四氫吡喃基，四氫硫代吡喃基，四氫呋喃基，氧雜環丁烷基，八氫中氮茚基，八氫喹嗪基或者氮雜二環[3.2.1]辛烷基，每個環任選地被一個或多個R5所取代；R1為化學鍵，C1-5烷基，C1-5烷氧基，C3-6環烷基，芳氧基，苯基，芐基，萘基，C1-3烷基磺酰基C1-3烷基，C3-6環烷基磺酰基C1-3烷基，芳基磺酰基C1-3烷基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，異噁唑基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，吲哚基，喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基或者氨基；其中R1任選地被一個或多個Ra所取代；Ra為化學鍵，C1-3烷基，環丙基，環戊基，環己基，苯基，萘基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，C1-3烷氧基，C1-3烷酰基，C1-3烷酰基，芳氧基，芐氧基，C1-3烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳酰氧基，氨甲酰基，其中的氮原子可獨立地被C1-3烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，噻吩基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，苯并咪唑基或苯并噻唑基單取代或者二取代，或者Ra為C1-3烷酰基氨基，芳酰基氨基，C1-3烷基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，芳基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，脲基，其中任何一個氮原子均可獨立地被C1-3烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基或哌嗪基所取代，或者Ra為C1-3烷氧基羰基氨基，芳氧基羰基氨基，C1-3烷基氨甲酰基氧基，芳基氨甲酰基氧基，C1-3烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，C1-3烷基氨基磺酰基，芳基氨基磺酰基，氨基，其中的氮原子可獨立地被C1-3烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基或哌嗪基單取代或二取代，或者Ra為鹵素，羥基，氧基，羧基，氰基，硝基，羧酰胺，脒基或者胍基，Ra可任選進一步地被一個或多個Rb所取代；Rb為C1-3烷基，C3-6環烷基，芳基，C1-3烷氧基，芳氧基，芐氧基，鹵素，羥基，氧基，羧基，氰基，硝基，羧酰胺，脒基或者胍基；R2為氫或者甲基；R3為化學鍵，氫，C1-5烷基，C2-5鏈烯基，C4-6環烷基或者芳基C1-2烷基，其中R3任選地被一個或多個Rc所取代；Rc為C1-4烷基，C5-6環烷基，苯基，萘基，2，3-二氫化茚基，二環[2.2.1]庚烷基，二環[2.2.2]辛烷基，二環[4.1.0]庚烷基，二環[3.1.0]己烷基，二環[1.1.1]戊烷基，立方烷基，1，2，3，4-四氫化萘基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，二氫吲哚基，呋喃基，四氫呋喃基，吡喃基，四氫吡喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，C1-4烷氧基，苯氧基，萘氧基，C1-3烷酰基，苯甲酰基，C1-3烷氧基羰基，苯氧基羰基，C1-3烷酰基，苯甲酰氧基，氨甲酰基，其中的氮原子可獨立地被C1-5烷基或芳基單取代或二取代，或者Rc為C1-3烷酰基氨基，苯甲酰基氨基，C1-3烷基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，苯基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，脲基，其中任何一個氮原子均可獨立地被C1-5烷基或芳基所取代，
或者Rc為C1-3烷氧基羰基氨基，芳氧基羰基氨基，C1-3烷基氨甲酰基氧基，芳基氨甲酰基氧基，C1-3烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，C1-3烷基氨基磺酰基，芳基氨基磺酰基，氨基，其中的氮原子可獨立地被C1-5烷基或芳基單取代或二取代，或者Rc為鹵素，羥基，氧基，羧基，氰基，硝基，脒基或者胍基，Rc可任選獨立地被一個或多個Rd所取代；Rd為C1-3烷基，C3-6環烷基，苯基，芐基，C1-3烷氧基，苯氧基，苯基C1-3烷氧基，苯甲酰基，鹵素，羥基，氧基或氰基；R4為氫；R5為化學鍵，氫，羰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷基氨基C1-6烷基，C1-6烷基硫基C1-6烷基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，C1-6烷氧基，苯氧基，萘氧基，C3-6環烷基，苯基，萘基，芐基，2，3-二氫化茚基，選自下列的雜環基吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，四氫吡喃基，四氫硫代吡喃基，呋喃基，四氫呋喃基，噻吩基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，吡唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，異喹啉基和苯并噁唑基，雜環氧基，其中的雜環基部分選自本文該段落所述的雜環基，C1-3烷酰基，苯甲酰基，萘甲酰基，C1-4烷酰氧基，芐氧基，C1-4烷氧基羰基，芳基C1-2烷氧基羰基，苯氧基羰基，苯甲酰氧基，氨甲酰基，其中的氮原子可獨立地被C1-3烷基，苯基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，哌嗪基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基或嘧啶基單取代或二取代，或者R5為C1-4烷酰基氨基，芳酰基氨基，C1-4烷基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，芳基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，脲基，其中任何一個氮原子可獨立地被C1-3烷基，苯基，萘基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，哌嗪基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基或苯并噻唑基所取代，
或者R5為C1-4烷氧基羰基氨基，苯氧基羰基氨基，C1-4烷基氨甲酰基氧基，苯基氨甲酰基氧基，C1-4烷基磺酰基氨基，苯基磺酰基氨基，C1-3烷基氨基磺酰基，苯基氨基磺酰基，氨基，其中的氮原子可獨立地被C1-4烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，苯并咪唑基或苯并噻唑基單取代或二取代，或者R5為鹵素，羥基，氧基，羧基，氰基，硝基或羧酰胺，R5可任選獨立地被一個或多個Re所取代；Re為C1-4烷基，C1-4烷氧基，C3-7環烷基，苯基，萘基，2，3-二氫化茚基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，四氫硫代吡喃基，四氫吡喃基，四氫呋喃基，噻吩基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，C1-4烷酰基，芳酰基，C1-4烷酰氧基，苯氧基，萘氧基，芐氧基，C1-4烷氧基羰基，苯氧基羰基，苯甲酰氧基，氨甲酰基，其中的氮原子可獨立地被C1-3烷基，苯基，萘基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，苯并咪唑基，or苯并噻唑基單取代或二取代，或者Re為C1-4烷酰基氨基，苯甲酰基氨基，C1-4烷基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，苯基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，脲基，其中任何一個氮原子可獨立地被C1-3烷基，苯基，萘基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，苯并咪唑基或苯并噻唑基所取代，或者Re為C1-4烷氧基羰基氨基，苯氧基羰基氨基，C1-4烷基氨甲酰基氧基，苯基氨甲酰基氧基，C1-4烷基磺酰基氨基，苯基磺酰基氨基，C1-4烷基氨基磺酰基，苯基氨基磺酰基，氨基其中的氮原子可獨立地被C1-3烷基，苯基，萘基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，苯并咪唑基或苯并噻唑基單取代或二取代，
或者Re為鹵素，羥基，氧基，羧基，氰基，硝基或羧酰胺，Re可任選獨立地被一個或多個Rf所取代；Rf為甲基，乙基，叔丁基，甲苯磺酰基，甲氧基，環丙基，苯基，苯氧基，芐氧基，氟，氯，溴，羥基，氧基，羧基或羧酰胺。
式(Ia)或者式(Ib)的R1和R6任選形成單環的5或6員芳香性或非芳香性的雜環，其任選被R7所取代；或者雙環，其具有一個5，6或7員芳香性或非芳香性的雜環，并與第二個5～6員芳香性或非芳香性的雜環或碳環稠合，其中每個環任選獨立地被一個或多個R7所取代；R7和R8獨立地為C1-4烷基，C5-6環烷基，C1-4烷氧基，鹵素，羥基，氧基，羧基，腈，硝基或NH2C(O)-；及X為O。
在本發明的再一實施方案中，提供上面直接說明的式(Ia)和(Ib)的新化合物，其中Het為哌啶基，吡咯烷基，氮雜環丁烷基，氮雜環庚烷基，氧雜環庚烷基，四氫吡喃基，氧雜環丁烷基或四氫硫代吡喃基，每個環任選被一個或多個R5所取代；R1為化學鍵，C1-5烷基，C1-5烷氧基，C3-6環烷基，芳氧基，苯基，芐基，萘基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，吲哚基，喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基或氨基；其中R1任選被一個或多個Ra所取代；
Ra為化學鍵，C1-3烷基，環丙基，環己基，苯基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，噻吩基，咪唑基，C1-3烷氧基，C1-3烷酰基，C1-3烷酰基，芳氧基，芐氧基，C1-3烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳酰氧基，氨甲酰基，其中的氮原子可獨立地被C1-3烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基或哌嗪基單取代或二取代，或者Ra為C1-3烷酰基氨基，芳酰基氨基，C1-3烷基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，芳基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，脲基，其中任何一個氮原子可獨立地被C1-3烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基或哌嗪基所取代，或者Ra為C1-3烷氧基羰基氨基，芳氧基羰基氨基，C1-3烷基氨甲酰基氧基，芳基氨甲酰基氧基，C1-3烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，C1-3烷基氨基磺酰基，芳基氨基磺酰基，氨基其中的氮原子可獨立地被C1-3烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基或哌嗪基單取代或二取代，或者Ra為鹵素，羥基，氧基，羧基，氰基，硝基，羧酰胺，脒基或者胍基，Ra可任選獨立地被一個或多個Rb所取代；Rb為甲基，乙基，正丙基，異丙基，環丙基，環戊基，環己基，苯基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，苯氧基，芐氧基，氟，氯，溴，碘，羥基，氧基，羧基，氰基，硝基或羧酰胺；R2為氫；R3為化學鍵，C1-3烷基，C2-4鏈烯基，C5-6環烷基，芐基或萘甲基，其中R3任選被一個或多個Rc所取代；Rc為C1-3烷基，C5-6環烷基，苯基，萘基，2，3-二氫化茚基，二環[2.2.1]庚烷基，二環[2.2.2]辛烷基，二環[4.1.0]庚烷基，二環[3.1.0]己烷基，二環[1.1.1]戊烷基，立方烷基，1，2，3，4-四氫化萘基，呋喃基，四氫吡喃基，噻吩基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，嘧啶基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，C1-3烷氧基，苯氧基，萘氧基，C1-2烷酰基，苯甲酰基，C1-2烷氧基羰基，苯氧基羰基，C1-2烷酰氧基，苯甲酰氧基，氨甲酰基，其中的氮原子可獨立地被C1-3烷基或芳基單取代或二取代，或者Rc為C1-2烷酰基氨基，苯甲酰基氨基，C1-2烷基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，苯基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，脲基，其中任何一個氮原子可獨立地被C1-3烷基或芳基所取代，或者Rc為C1-2烷氧基羰基氨基，苯氧基羰基氨基，C1-2烷基氨甲酰基氧基，芳基氨甲酰基氧基，C1-2烷基磺酰基氨基，苯基磺酰基氨基，C1-2烷基氨基磺酰基，苯基氨基磺酰基，氨基其中的氮原子可獨立地被C1-3烷基或苯基單取代或二取代，或者Rc為鹵素，羥基，氧基，羧基或氰基，Rc可任選進一步地被一個或多個Rd所取代；Rd為甲基，環丙基，環己基，苯基，芐基，甲氧基，苯氧基，芐氧基，苯甲酰基，氟，氯，氧基或氰基；R5為化學鍵，氫，羰基，C1-5烷基，C1-5烷氧基C1-5烷基，C1-5烷基氨基C1-5烷基，C1-5烷基硫基C1-5烷基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，C1-5烷氧基，苯氧基，C3-6環烷基，苯基，萘基，芐基，2，3-二氫化茚基，選自下列的雜環基吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，四氫吡喃基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，苯并咪唑基和苯并噻唑基，雜環氧基，其中的雜環基部分選自本文該段落所述的雜環基，C1-3烷酰基，苯甲酰基，萘甲酰基，C1-3烷酰氧基，芐氧基，C1-3烷氧基羰基，芐氧基羰基，苯氧基羰基，苯甲酰氧基，氨甲酰基，其中的氮原子可獨立地被C1-3烷基，苯基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，哌嗪基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基或嘧啶基單取代或二取代，或者R5為C1-3烷酰基氨基，芳酰基氨基，C1-3烷基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，苯基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，脲基，其中任何一個氮原子可獨立地被C1-3烷基，苯基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，哌嗪基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基或苯并噻唑基所取代，或者R5為C1-3烷氧基羰基氨基，苯氧基羰基氨基，C1-3烷基氨甲酰基氧基，苯基氨甲酰基氧基，C1-3烷基磺酰基氨基，苯基磺酰基氨基，C1-3烷基氨基磺酰基，苯基氨基磺酰基，氨基其中的氮原子可獨立地被C1-3烷基，苯基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，苯并咪唑基或苯并噻唑基單取代或二取代，或者R5為鹵素，羥基，氧基，羧基，氰基或羧酰胺，R5可任選進一步地被一個或多個Re所取代；Re為C1-3烷基，C1-3烷氧基，C3-7環烷基，苯基，萘基，2，3-二氫化茚基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，哌嗪基，四氫吡喃基，吲哚基，噻吩基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，C1-3烷酰基，芳酰基，C1-3烷酰氧基，苯氧基，芐氧基，C1-3烷氧基羰基，苯氧基羰基，苯甲酰氧基，氨甲酰基，其中的氮原子可獨立地被C1-3烷基，苯基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，哌嗪基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，苯并咪唑基或苯并噻唑基單取代或二取代，或者Re為C1-3烷酰基氨基，苯甲酰基氨基，C1-3烷基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，苯基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，脲基，其中任何一個氮原子可獨立地被C1-3烷基，苯基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，哌嗪基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，苯并咪唑基或苯并噻唑基所取代，或者Re為C1-3烷氧基羰基氨基，苯氧基羰基氨基，C1-3烷基氨甲酰基氧基，苯基氨甲酰基氧基，C1-3烷基磺酰基氨基，苯基磺酰基氨基，C1-3烷基氨基磺酰基，苯基氨基磺酰基，氨基其中的氮原子可獨立地被C1-3烷基，苯基，萘基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，哌嗪基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，苯并咪唑基或苯并噻唑基單取代或二取代，或者Re為鹵素，羥基，氧基，羧基，氰基或羧酰胺，Re可任選進一步地被一個或多個Rf所取代；及
Rf為甲基，苯基，甲苯磺酰基，甲氧基，苯氧基，芐氧基，氟，氯，溴，羥基，氧基，羧基或羧酰胺；式(Ia)或者式(Ib)的R1和R6形成雙環，其具有一個5或6員芳香性或非芳香性的雜環，并與第二個5～6員的雜芳基，雜環或苯環稠合；其中每個環任選獨立地被一個或兩個R7所取代。
在本發明的再一實施方案中，提供上面直接說明的式(Ia)和(Ib)的新化合物，其中Het為哌啶基，吡咯烷基，氮雜環丁烷基，氮雜環庚烷基或四氫吡喃基，每個環被一個或多個R5所取代；R1為化學鍵，甲基，乙基，異丙基，甲氧基，乙氧基，環丙基，環戊基，環己基，苯氧基，苯基，芐基，萘基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，吡嗪基或氨基；其中R1任選被一個或多個Ra所取代；Ra為化學鍵，甲基，乙基，環丙基，苯基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，噻吩基，咪唑基，甲氧基，乙酰基，乙酰氧基，苯氧基，芐氧基，甲氧基羰基，苯氧基羰基，苯甲酰氧基，氨甲酰基，其中的氮原子可獨立地被甲基，乙基或苯基單取代或二取代，或者Ra為乙酰基氨基，苯甲酰基氨基，甲基硫基，苯基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，脲基，其中任何一個氮原子可獨立地被甲基，乙基或苯基所取代，或者Ra為甲氧基羰基氨基，苯氧基羰基氨基，甲基氨甲酰基氧基，苯基氨甲酰基氧基，甲基磺酰基氨基，苯基磺酰基氨基，甲基氨基磺酰基，苯基氨基磺酰基，氨基其中的氮原子可獨立地被甲基或苯基單取代或二取代，或者Rais氟，氯，溴，碘，羥基，氧基，羧基，氰基，硝基或羧酰胺，Ra可任選進一步地被一個或多個Rb所取代；
Rb為甲基，環丙基，苯基，甲氧基，苯氧基，芐氧基，氟，氯，羥基，氧基，羧基或羧酰胺；R3為化學鍵，C1-3烷基，C2-4鏈烯基，C5-6環烷基，芐基或萘甲基，其中R3任選被一個或多個Rc所取代；Rc為甲基，乙基，正丙基，異丙基，C5-6環烷基，2，3-二氫化茚基，二環[2.2.1]庚烷基，二環[2.2.2]辛烷基，二環[4.1.0]庚烷基，二環[3.1.0]己烷基，二環[1.1.1]戊烷基，立方烷基，1，2，3，4-四氫化萘基，噻吩基，噁唑基，噻唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，甲氧基，乙氧基，苯氧基，乙酰基，苯甲酰基，甲氧基羰基，苯氧基羰基，乙酰氧基，苯甲酰氧基，氨甲酰基，其中的氮原子可獨立地被甲基，乙基或芳基單取代或二取代，或者Rc為乙酰基氨基，苯甲酰基氨基，甲基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，苯基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，脲基，其中任何一個氮原子可獨立地被甲基，乙基或芳基所取代，或者Rc為甲氧基羰基氨基，苯氧基羰基氨基，甲基氨甲酰基氧基，苯基氨甲酰基氧基，甲基磺酰基氨基，苯基磺酰基氨基，甲基氨基磺酰基，苯基氨基磺酰基，氨基其中的氮原子可獨立地被甲基，乙基或苯基單取代或二取代，或者Rc為氟，氯或氧基，Rc可任選進一步地被一個或多個Rd所取代；Rd為甲基，環丙基，苯基，甲氧基，氟，氯或氧基；R5為化學鍵，氫，羰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基C1-4烷基，C1-4烷基氨基C1-4烷基，C1-4烷基硫基C1-4烷基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，C1-4烷氧基，苯氧基，環丙基，環戊基，環己基，苯基，萘基，芐基，2，3-二氫化茚基，選自下列的雜環基吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，哌嗪基，四氫吡喃基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，苯并咪唑基和苯并噻唑基，雜環氧基，其中的雜環基部分選自本文該段落所述的雜環基，C1-2烷酰基，苯甲酰基，萘甲酰基，C1-2烷酰氧基，芐氧基，C1-2烷氧基羰基，芐氧基羰基，苯氧基羰基，苯甲酰氧基，氨甲酰基，其中的氮原子可獨立地被C1-2烷基，苯基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，哌嗪基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基或嘧啶基單取代或二取代，或者R5為C1-2烷酰基氨基，苯甲酰基氨基，C1-2烷基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，苯基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，脲基，其中任何一個氮原子可獨立地被C1-2烷基，苯基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，哌嗪基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，苯并咪唑基或苯并噻唑基所取代，或者R5為C1-2烷氧基羰基氨基，苯氧基羰基氨基，C1-2烷基氨甲酰基氧基，苯基氨甲酰基氧基，C1-2烷基磺酰基氨基，苯基磺酰基氨基，C1-2烷基氨基磺酰基，苯基氨基磺酰基，氨基其中的氮原子可獨立地被C1-2烷基，苯基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，哌嗪基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基或嘧啶基單取代或二取代，或者R5為氟，氯，溴，羥基，氧基，羧基或羧酰胺，R5可任選進一步地被一個或多個Re所取代；Re是C1-3烷基，C1-2烷氧基，C3-6環烷基，苯基，萘基，2，3-二氫化茚基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，哌嗪基，四氫吡喃基，吲哚基，噻吩基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，C1-2烷酰基，芳酰基，C1-2烷酰氧基，苯氧基，芐氧基，C1-2烷氧基羰基，苯氧基羰基，苯甲酰氧基，氨甲酰基，其中的氮原子可獨立地被C1-2烷基，苯基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，哌嗪基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基或嘧啶基單取代或二取代，或者Re為C1-2烷酰基氨基，苯甲酰基氨基，C1-2烷基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，苯基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，脲基，其中任何一個氮原子可獨立地被C1-2烷基，苯基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，哌嗪基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基或嘧啶基所取代，
或者Re為C1-2烷氧基羰基氨基，苯氧基羰基氨基，C1-2烷基氨甲酰基氧基，苯基氨甲酰基氧基，C1-2烷基磺酰基氨基，苯基磺酰基氨基，C1-2烷基氨基磺酰基，苯基氨基磺酰基，氨基其中的氮原子可獨立地被C1-2烷基，苯基，萘基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，哌嗪基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基或嘧啶基單取代或二取代，或者Re為氟，氯，溴，羥基，氧基，羧基或羧酰胺，Re可任選進一步地被一個或多個Rf所取代；Rf為甲基，苯基，甲苯磺酰基，甲氧基，苯氧基，芐氧基，氟，氯，羥基，氧基，羧基或羧酰胺；及式(Ia)或者式(Ib)的R1和R6形成雙環，其具有一個5～6員芳香性或非芳香性的雜環，并與苯環稠合；其中每個環任選獨立地被一個或兩個R7所取代。在本發明的再一實施方案中，提供上面直接說明的式(Ia)或者式(Ib)的新化合物，其中Het是哌啶-4-基，哌啶-3-基，吡咯烷-3-基，氮雜環丁烷-3-基，氮雜環庚烷-3-基，氮雜環庚烷-4-基或四氫吡喃-4-基，每個環任選被一個或多個R5所取代；R1為化學鍵，甲基，乙基，異丙基，甲氧基，環丙基，環己基，苯氧基，苯基，芐基，萘基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，吡嗪基或氨基；其中R1任選被一個或多個Ra所取代；Ra為甲基，苯基，噻吩基，甲氧基，乙酰基，乙酰氧基，苯氧基，芐氧基，甲氧基羰基，苯甲酰氧基，氨甲酰基，其中的氮原子可獨立地被甲基或苯基單取代或二取代，
或者Ra為乙酰基氨基，甲基硫基，苯基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，脲基，其中任何一個氮原子可獨立地被甲基或苯基所取代，或者Ra為甲氧基羰基氨基，甲基氨甲酰基氧基，苯基氨甲酰基氧基，甲基磺酰基氨基，苯基磺酰基氨基，氨基，其中的氮原子可獨立地被甲基或苯基單取代或二取代，或者Ra為氟，氯，羥基，氧基，羧基，氰基或羧酰胺；R3為化學鍵，甲基，乙基，正丙基，丙烯基，丁烯基，異丁烯基，環己基，芐基或萘甲基，其中R3任選被一個或多個Rc所取代；Rc為甲基，乙基，正丙基，異丙基，環己基，環戊基，2，3-二氫化茚基，二環[2.2.1]庚烷基，二環[2.2.2]辛烷基，二環[4.1.0]庚烷基，二環[3.1.0]己烷基，二環[1.1.1]戊烷基，立方烷基，1，2，3，4-四氫化萘基，甲氧基，苯氧基，乙酰基，苯甲酰基，甲氧基羰基，苯氧基羰基，乙酰氧基，苯甲酰氧基，甲基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，苯基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，氟，氯或氧基；R5為化學鍵，氫，羰基，C1-4烷基，C1-2烷氧基C1-2烷基，C1-2烷基氨基C1-2烷基，C1-2烷基硫基C1-2烷基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，C1-2烷氧基，苯氧基，環丙基，環戊基，環己基，苯基，芐基，選自下列的雜環基吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，四氫吡喃基，吡啶基和嘧啶基，雜環氧基，其中的雜環基部分選自本文該段落所述的雜環基，乙酰基，苯甲酰基，乙酰氧基，芐氧基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，芐氧基羰基，苯甲酰氧基，氨甲酰基，其中的氮原子可獨立地被甲基，乙基或苯基單取代或二取代，或者R5為乙酰基氨基，苯甲酰基氨基，甲基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，苯基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，脲基，其中任何一個氮原子可獨立地被甲基，乙基或苯基所取代，
或者R5為甲氧基羰基氨基，乙氧基羰基氨基，苯氧基羰基氨基，甲基氨甲酰基氧基，苯基氨甲酰基氧基，甲基磺酰基氨基，苯基磺酰基氨基，甲基氨基磺酰基，苯基氨基磺酰基，氨基，其中的氮原子可獨立地被甲基，乙基或苯基單取代或二取代，或者R5為氟，氯，羥基，氧基，羧基或羧酰胺，R5可任選進一步地被一個或多個Re所取代；Re為甲基，甲氧基，乙氧基，環丙基，環戊基，環己基，苯基，萘基，2，3-二氫化茚基，哌啶基，嗎啉基，吲哚基，噻吩基，吡啶基，乙酰基，苯甲酰基，乙酰氧基，苯氧基，芐氧基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，氨甲酰基，其中的氮原子可獨立地被甲基，乙基或苯基單取代或二取代，或者Re為乙酰基氨基，苯甲酰基氨基，甲基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，苯基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，脲基，其中任何一個氮原子可獨立地被甲基，乙基或苯基所取代，或者Re為甲氧基羰基氨基，乙氧基羰基氨基，苯氧基羰基氨基，甲基氨甲酰基氧基，苯基氨甲酰基氧基，甲基磺酰基氨基，苯基磺酰基氨基，甲基氨基磺酰基，苯基氨基磺酰基，氨基其中的氮原子可獨立地被甲基，乙基或苯基單取代或二取代，或者Re為氟，氯，羥基，氧基，羧基或羧酰胺，Re可任選進一步地被一個或多個Rf所取代；及Rf為甲基，苯基，甲苯磺酰基，苯氧基，芐氧基，氟，氯或氧基；式(Ia)或者式(Ib)的R1和R6形成雙環 其中W為-S(O)n-，-O-C(O)-或-N-C(O)-，n為0，1或2，且其中每個環任選獨立地被一個或兩個R7所取代。
在本發明的再一實施方案中，提供上面直接說明的式(Ia)和(Ib)的新化合物，其中Het為哌啶-4-基，哌啶-3-基，吡咯烷-3-基，氮雜環丁烷-3-基或四氫吡喃-4-基，每個環獨立地被一個或多個R5所取代；R1為異丙基，芐氧基，環己基，苯基，4-(乙酰基氨基)-苯基，4-(甲磺酰基氨基)-苯基，4-甲氧基苯基，3-苯氧基苯基，4-氯苯基，4-氟苯基，2-氟苯基，2-氟-4-氯苯基，萘基，噻吩基甲基，哌啶基，嗎啉基，吡咯烷基，哌嗪基，呋喃基，噻吩基，5-氯噻吩基，吡啶-4-基，吡嗪基，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基或二乙基氨基；R3為乙基，正丙基，丙烯基，丁烯基，異丁烯基，芐基或萘甲基，其中R3任選被一個或多個Rc所取代；Rc為甲基，環己基，環戊基，2，3-二氫化茚基，1，2，3，4-四氫化萘基，甲氧基，甲基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，氟或氯；R5為化學鍵，羰基，甲基，乙基，正丙基，正丁基，叔丁基，異丙基，異丁基，環丙基，環戊基，環己基，苯基，芐基，哌啶基，四氫吡喃基，嘧啶基，乙酰基，苯甲酰基，乙氧基羰基，芐氧基羰基，甲基磺酰基氨基，苯基磺酰基氨基，甲基氨基，二甲基氨基，氟，氧基或羧基，R5可任選進一步地被一個或多個Re所取代；Re為甲基，環丙基，環戊基，環己基，苯基，萘基，2，3-二氫化茚基，噻吩基，5-甲基噻吩基，甲氧基，苯氧基，芐氧基，哌啶基，吡啶基，吲哚基，1-(甲苯磺酰基)-吲哚基，氨甲酰基，其中的氮原子可獨立地被甲基，苯基或芐基單取代或二取代，或者Re為羥基，氟，氯，氧基，二甲基氨基或三氟甲基；及
n為2。
在本發明的再一實施方案中，提供最廣泛意義上的上述式(Ia)和(Ib)的新化合物，其中R1和R6保持為非環的，Het為哌啶基，吡咯烷基，氮雜環丁烷基，氮雜環庚烷基，氧雜環庚烷基，四氫吡喃基，氧雜環丁烷基或四氫硫代吡喃基，每個環任選被一個或多個R5所取代；R1為化學鍵，C1-5烷基，C1-5烷氧基，C3-6環烷基，芳氧基，苯基，芐基，萘基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，吲哚基，喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基或氨基；其中R1任選被一個或多個Ra所取代；Ra為化學鍵，C1-3烷基，環丙基，環己基，苯基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，噻吩基，咪唑基，C1-3烷氧基，C1-3烷酰基，C1-3烷酰基，芳氧基，芐氧基，C1-3烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳酰氧基，氨甲酰基，其中的氮原子可獨立地被C1-3烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基或哌嗪基單取代或二取代，或者Ra為C1-3烷酰基氨基，芳酰基氨基，C1-3烷基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，芳基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，脲基，其中任何一個氮原子可獨立地被C1-3烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基或哌嗪基所取代，或者Ra為C1-3烷氧基羰基氨基，芳氧基羰基氨基，C1-3烷基氨甲酰基氧基，芳基氨甲酰基氧基，C1-3烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，C1-3烷基氨基磺酰基，芳基氨基磺酰基，氨基，其中的氮原子可獨立地被C1-3烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基或哌嗪基單取代或二取代，
或者Ra為鹵素，羥基，氧基，羧基，氰基，硝基，羧酰胺，脒基或者胍基，Ra可任選進一步地被一個或多個Rb所取代；Rb為甲基，乙基，正丙基，異丙基，環丙基，環戊基，環己基，苯基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，苯氧基，芐氧基，氟，氯，溴，碘，羥基，氧基，羧基，氰基，硝基或羧酰胺；R2為氫；R3為化學鍵，C1-3烷基，C2-4鏈烯基，C5-6環烷基，芐基或萘甲基，其中R3任選被一個或多個Rc所取代；Rc為C1-3烷基，C5-6環烷基，苯基，萘基，2，3-二氫化茚基，二環[2.2.1]庚烷基，二環[2.2.2]辛烷基，二環[4.1.0]庚烷基，二環[3.1.0]己烷基，二環[1.1.1]戊烷基，立方烷基，1，2，3，4-四氫化萘基，呋喃基，四氫吡喃基，噻吩基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，嘧啶基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，C1-3烷氧基，苯氧基，萘氧基，C1-2烷酰基，苯甲酰基，C1-2烷氧基羰基，苯氧基羰基，C1-2烷酰氧基，苯甲酰氧基，氨甲酰基，其中的氮原子可獨立地被C1-3烷基或芳基單取代或二取代，或者Rc為C1-2烷酰基氨基，苯甲酰基氨基，C1-2烷基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，苯基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，脲基，其中任何一個氮原子可獨立地被C1-3烷基或芳基所取代，或者Rc為C1-2烷氧基羰基氨基，苯氧基羰基氨基，C1-2烷基氨甲酰基氧基，芳基氨甲酰基氧基，C1-2烷基磺酰基氨基，苯基磺酰基氨基，C1-2烷基氨基磺酰基，苯基氨基磺酰基，氨基，其中的氮原子可獨立地被C1-3烷基或苯基單取代或二取代，或者Rc為鹵素，羥基，氧基，羧基或氰基，Rc可任選進一步地被一個或多個Rd所取代；
Rd為甲基，環丙基，環己基，苯基，芐基，甲氧基，苯氧基，芐氧基，苯甲酰基，氟，氯，氧基或氰基；R4為氫；R5為化學鍵，氫，羰基，C1-5烷基，C1-5烷氧基C1-5烷基，C1-5烷基氨基C1-5烷基，C1-5烷基硫基C1-5烷基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，C1-5烷氧基，苯氧基，C3-6環烷基，苯基，萘基，芐基，2，3-二氫化茚基，選自下列的雜環基；吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，四氫吡喃基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，苯并咪唑基和苯并噻唑基，雜環氧基，其中的雜環基部分選自本文該段落所述的雜環基，C1-3烷酰基，苯甲酰基，萘甲酰基，C1-3烷酰氧基，芐氧基，C1-3烷氧基羰基，芐氧基羰基，苯氧基羰基，苯甲酰氧基，氨甲酰基，其中的氮原子可獨立地被C1-3烷基，苯基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，哌嗪基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基或嘧啶基單取代或二取代，或者R5為C1-3烷酰基氨基，芳酰基氨基，C1-3烷基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，苯基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，脲基，其中任何一個氮原子可獨立地被C1-3烷基，苯基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，哌嗪基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基或苯并噻唑基所取代，或者R5為C1-3烷氧基羰基氨基，苯氧基羰基氨基，C1-3烷基氨甲酰基氧基，苯基氨甲酰基氧基，C1-3烷基磺酰基氨基，苯基磺酰基氨基，C1-3烷基氨基磺酰基，苯基氨基磺酰基，氨基，其中的氮原子可獨立地被C1-3烷基，苯基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，苯并咪唑基或苯并噻唑基單取代或二取代，或者R5為鹵素，羥基，氧基，羧基，氰基或羧酰胺，R5可任選進一步地被一個或多個Re所取代；Re為C1-3烷基，C1-3烷氧基，C3-7環烷基，苯基，萘基，2，3-二氫化茚基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，哌嗪基，四氫吡喃基，吲哚基，噻吩基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，C1-3烷酰基，芳酰基，C1-3烷酰氧基，苯氧基，芐氧基，C1-3烷氧基羰基，苯氧基羰基，苯甲酰氧基，氨甲酰基，其中的氮原子可獨立地被C1-3烷基，苯基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，哌嗪基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，苯并咪唑基或苯并噻唑基單取代或二取代，或者Re為C1-3烷酰基氨基，苯甲酰基氨基，C1-3烷基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，苯基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，脲基，其中任何一個氮原子可獨立地被C1-3烷基，苯基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，哌嗪基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，苯并咪唑基或苯并噻唑基所取代，或者Re為C1-3烷氧基羰基氨基，苯氧基羰基氨基，C1-3烷基氨甲酰基氧基，苯基氨甲酰基氧基，C1-3烷基磺酰基氨基，苯基磺酰基氨基，C1-3烷基氨基磺酰基，苯基氨基磺酰基，氨基，其中的氮原子可獨立地被C1-3烷基，苯基，萘基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，哌嗪基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，苯并咪唑基或苯并噻唑基單取代或二取代，或者Re為鹵素，羥基，氧基，羧基，氰基或羧酰胺，Re可任選進一步地被一個或多個Rf所取代；Rf為甲基，苯基，甲苯磺酰基，甲氧基，苯氧基，芐氧基，氟，氯，溴，羥基，氧基，羧基或羧酰胺；R6為羥基，腈或者C1-5飽和或不飽和的支鏈或直鏈的碳鏈，其任選部分或全部鹵化，，其中的一個或多個碳原子任選被O，NH，或者S(O)2所代替，其中所述的碳鏈任選獨立地被1～2個氧基，-NH2，一個或多個C1-4烷基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，二氫吲哚基，吡喃基，硫代吡喃基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉基，苯并噁唑基或者喹喔啉基所取代；及X為O。
在本發明的再一實施方案中，提供如上面直接說明的式(Ia)和(Ib)的新化合物，其中R1為化學鍵，甲基，乙基，異丙基，甲氧基，乙氧基，環丙基，環戊基，環己基，苯氧基，苯基，芐基，萘基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，吡嗪基或氨基；其中R1任選獨立地被一個或多個Ra所取代；Ra為化學鍵，甲基，乙基，環丙基，苯基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，噻吩基，咪唑基，甲氧基，乙酰基，乙酰氧基，苯氧基，芐氧基，甲氧基羰基，苯氧基羰基，苯甲酰氧基，氨甲酰基，其中的氮原子可獨立地被甲基，乙基或苯基單取代或二取代，或者Ra為乙酰基氨基，苯甲酰基氨基，甲基硫基，苯基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，脲基，其中任何一個氮原子可獨立地被甲基，乙基或苯基所取代，或者Ra為甲氧基羰基氨基，苯氧基羰基氨基，甲基氨甲酰基氧基，苯基氨甲酰基氧基，甲基磺酰基氨基，苯基磺酰基氨基，甲基氨基磺酰基，苯基氨基磺酰基，氨基，其中的氮原子可獨立地被甲基或苯基單取代或二取代，或者Ra為氟，氯，溴，碘，羥基，氧基，羧基，氰基，硝基或羧酰胺，Ra可任選進一步地被一個或多個Rb所取代；Rb為甲基，環丙基，苯基，甲氧基，苯氧基，芐氧基，氟，氯，羥基，氧基，羧基或羧酰胺；
R3為化學鍵，C1-3烷基，C2-4鏈烯基，C5-6環烷基，芐基或萘甲基，其中R3任選獨立地被一個或多個Rc所取代；Rc為甲基，乙基，正丙基，異丙基，C5-6環烷基，2，3-二氫化茚基，二環[2.2.1]庚烷基，二環[2.2.2]辛烷基，二環[4.1.0]庚烷基，二環[3.1.0]己烷基，二環[1.1.1]戊烷基，立方烷基，1，2，3，4-四氫化萘基，噻吩基，噁唑基，噻唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，甲氧基，乙氧基，苯氧基，乙酰基，苯甲酰基，甲氧基羰基，苯氧基羰基，乙酰氧基，苯甲酰氧基，氨甲酰基，其中的氮原子可獨立地被甲基，乙基或芳基單取代或二取代，或者Rc為乙酰基氨基，苯甲酰基氨基，甲基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，苯基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，脲基，其中任何一個氮原子可獨立地被甲基，乙基或芳基所取代，或者Rc為甲氧基羰基氨基，苯氧基羰基氨基，甲基氨甲酰基氧基，苯基氨甲酰基氧基，甲基磺酰基氨基，苯基磺酰基氨基，甲基氨基磺酰基，苯基氨基磺酰基，氨基，其中的氮原子可獨立地被甲基，乙基或苯基單取代或二取代，或者Rc為氟，氯或氧基，Rc可任選進一步地被一個或多個Rd所取代；Rd為甲基，環丙基，苯基，甲氧基，氟，氯或氧基；R5為化學鍵，氫，羰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基C1-4烷基，C1-4烷基氨基C1-4烷基，C1-4烷基硫基C1-4烷基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，C1-4烷氧基，苯氧基，環丙基，環戊基，環己基，苯基，萘基，芐基，2，3-二氫化茚基，選自下列的雜環基吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，哌嗪基，四氫吡喃基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，苯并咪唑基和苯并噻唑基，雜環氧基，其中的雜環基部分選自本文該段落所述的雜環基，C1-2烷酰氧基，苯甲酰基，萘甲酰基，C1-2烷酰氧基，芐氧基，C1-2烷氧基羰基，芐氧基羰基，苯氧基羰基，苯甲酰氧基，氨甲酰基，其中的氮原子可獨立地被C1-2烷基，苯基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，哌嗪基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基或嘧啶基單取代或二取代，
或者R5為C1-2烷酰基氨基，苯甲酰基氨基，C1-2烷基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，苯基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，脲基，其中任何一個氮原子可獨立地被C1-2烷基，苯基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，哌嗪基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，苯并咪唑基或苯并噻唑基所取代，或者R5為C1-2烷氧基羰基氨基，苯氧基羰基氨基，C1-2烷基氨甲酰基氧基，苯基氨甲酰基氧基，C1-2烷基磺酰基氨基，苯基磺酰基氨基，C1-2烷基氨基磺酰基，苯基氨基磺酰基，氨基，其中的氮原子可獨立地被C1-2烷基，苯基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，哌嗪基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基或嘧啶基單取代或二取代，或者R5為氟，氯，溴，羥基，氧基，羧基或羧酰胺，R5可任選進一步地被一個或多個Re所取代；Re為C1-3烷基，C1-2烷氧基，C3-6環烷基，苯基，萘基，2，3-二氫化茚基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，哌嗪基，四氫吡喃基，吲哚基，噻吩基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，C1-2烷酰基，芳酰基，C1-2烷酰氧基，苯氧基，芐氧基，C1-2烷氧基羰基，苯氧基羰基，苯甲酰氧基，氨甲酰基，其中的氮原子可獨立地被C1-2烷基，苯基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，哌嗪基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基或嘧啶基單取代或二取代，或者Re為C1-2烷酰基氨基，苯甲酰基氨基，C1-2烷基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，苯基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，脲基，其中任何一個氮原子可獨立地被C1-2烷基，苯基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，哌嗪基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基或嘧啶基所取代，或者Re為C1-2烷氧基羰基氨基，苯氧基羰基氨基，C1-2烷基氨甲酰基氧基，苯基氨甲酰基氧基，C1-2烷基磺酰基氨基，苯基磺酰基氨基，C1-2烷基氨基磺酰基，苯基氨基磺酰基，氨基，其中的氮原子可獨立地被C1-2烷基，苯基，萘基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，哌嗪基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基或嘧啶基單取代或二取代，
或者Re為氟，氯，溴，羥基，氧基，羧基或羧酰胺，Re可任選進一步地被一個或多個Rf所取代；Rf為甲基，苯基，甲苯磺酰基，甲氧基，苯氧基，芐氧基，氟，氯，羥基，氧基，羧基或羧酰胺；及R6為腈或者C1-5飽和或不飽和的支鏈或直鏈的碳鏈，其任選部分或全部鹵化，其中一個或多個碳原子任選被O，NH，或者S(O)2所代替，且其中該碳鏈任選獨立地被氧基，-NH2，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，吡啶基，嘧啶基或吡嗪基所取代。
在本發明的再一實施方案中，提供上面直接說明的式(Ia)或者式(Ib)的新化合物，其中Het為哌啶-4-基，哌啶-3-基，吡咯烷-3-基，氮雜環丁烷-3-基，氮雜環庚烷-3-基，氮雜環庚烷-4-基或四氫吡喃-4-基，每個環任選被一個或多個R5所取代；R1為化學鍵，甲基，乙基，異丙基，甲氧基，環丙基，環己基，苯氧基，苯基，芐基，萘基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，吡嗪基或氨基；其中R1任選被一個或多個Ra所取代；Ra為甲基，苯基，噻吩基，甲氧基，乙酰基，乙酰氧基，苯氧基，芐氧基，甲氧基羰基，苯甲酰氧基，氨甲酰基，其中的氮原子可獨立地被甲基或苯基單取代或二取代，或者Ra為乙酰基氨基，甲基硫基，苯基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，脲基，其中任何一個氮原子可獨立地被甲基或苯基所取代，
或者Ra為甲氧基羰基氨基，甲基氨甲酰基氧基，苯基氨甲酰基氧基，甲基磺酰基氨基，苯基磺酰基氨基，氨基，其中的氮原子可獨立地被甲基或苯基單取代或二取代，或者Ra為氟，氯，羥基，氧基，羧基，氰基或羧酰胺；R3為化學鍵，甲基，乙基，正丙基，丙烯基，丁烯基，異丁烯基，環己基，芐基或萘甲基，其中R3任選被一個或多個Rc所取代；Rc為甲基，乙基，正丙基，異丙基，環己基，環戊基，2，3-二氫化茚基，二環[2.2.1]庚烷基，二環[2.2.2]辛烷基，二環[4.1.0]庚烷基，二環[3.1.0]己烷基，二環[1.1.1]戊烷基，立方烷基，1，2，3，4-四氫化萘基，甲氧基，苯氧基，乙酰基，苯甲酰基，甲氧基羰基，苯氧基羰基，乙酰氧基，苯甲酰氧基，甲基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，苯基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，氟，氯或氧基；且其中，將由不同的R2和R3以及它們所連接的碳所確定的立體中心的構型定義為L；且R5為化學鍵，氫，羰基，C1-4烷基，C1-2烷氧基C1-2烷基，C1-2烷基氨基C1-2烷基，C1-2烷基硫基C1-2烷基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，C1-2烷氧基，苯氧基，環丙基，環戊基，環己基，苯基，芐基，選自下列的雜環基吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，四氫吡喃基，吡啶基和嘧啶基，雜環氧基，其中的雜環基部分選自本文該段落所述的雜環基，乙酰基，苯甲酰基，乙酰氧基，芐氧基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，芐氧基羰基，苯甲酰氧基，氨甲酰基，其中的氮原子可獨立地被甲基，乙基或苯基單取代或二取代，或者R5是乙酰基氨基，苯甲酰基氨基，甲基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，苯基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，脲基，其中任何一個氮原子可獨立地被甲基，乙基或苯基所取代，或者R5為甲氧基羰基氨基，乙氧基羰基氨基，苯氧基羰基氨基，甲基氨甲酰基氧基，苯基氨甲酰基氧基，甲基磺酰基氨基，苯基磺酰基氨基，甲基氨基磺酰基，苯基氨基磺酰基，氨基其中的氮原子可獨立地被甲基，乙基或苯基單取代或二取代，或者R5為氟，氯，羥基，氧基，羧基或羧酰胺，R5可任選進一步地被一個或多個Re所取代；Re為甲基，甲氧基，乙氧基，環丙基，環戊基，環己基，苯基，萘基，2，3-二氫化茚基，哌啶基，嗎啉基，吲哚基，噻吩基，吡啶基，乙酰基，苯甲酰基，乙酰氧基，苯氧基，芐氧基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，氨甲酰基，其中的氮原子可獨立地被甲基，乙基或苯基單取代或二取代，或者Re為乙酰基氨基，苯甲酰基氨基，甲基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，苯基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，脲基，其中任何一個氮原子可獨立地被甲基，乙基或苯基所取代，或者Re為甲氧基羰基氨基，乙氧基羰基氨基，苯氧基羰基氨基，甲基氨甲酰基氧基，苯基氨甲酰基氧基，甲基磺酰基氨基，苯基磺酰基氨基，甲基氨基磺酰基，苯基氨基磺酰基，氨基其中的氮原子可獨立地被甲基，乙基或苯基單取代或二取代，或者Re為氟，氯，羥基，氧基，羧基或羧酰胺，Re可任選進一步地被一個或多個Rf所取代；Rf為甲基，苯基，甲苯磺酰基，苯氧基，芐氧基，氟，氯或氧基；R6為腈或者C1-5飽和或不飽和的支鏈或直鏈的碳鏈，其任選部分或全部鹵化，其中的一個或多個碳原子任選被O，NH，或者S(O)2所取代，且其中該碳鏈任選獨立地被氧基，-NH2，嗎啉基或哌嗪基所取代。
在本發明的再一實施方案中，提供上面直接說明的式(Ia)和(Ib)的新化合物，其中
Het為哌啶-4-基，哌啶-3-基，吡咯烷-3-基，氮雜環丁烷-3-基或四氫吡喃-4-基，每個環被一個或多個R5所取代；R1為異丙基，芐氧基，環己基，苯基，4-(乙酰基氨基)-苯基，4-(甲磺酰基氨基)-苯基，4-甲氧基苯基，3-苯氧基苯基，4-氯苯基，4-氟苯基，2-氟苯基，2-氟-4-氯苯基，萘基，噻吩基甲基，哌啶基，嗎啉基，吡咯烷基，哌嗪基，呋喃基，噻吩基，5-氯噻吩基，吡啶-4-基，吡嗪基，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基或二乙基氨基；R3為乙基，正丙基，丙烯基，丁烯基，異丁烯基，芐基或萘甲基，其中R3任選被一個或多個Rc所取代；Rc為甲基，環己基，環戊基，2，3-二氫化茚基，1，2，3，4-四氫化萘基，甲氧基，甲基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，氟或氯；R5為化學鍵，羰基，甲基，乙基，正丙基，正丁基，叔丁基，異丙基，異丁基，環丙基，環戊基，環己基，苯基，芐基，哌啶基，四氫吡喃基，嘧啶基，乙酰基，苯甲酰基，乙氧基羰基，芐氧基羰基，甲基磺酰基氨基，苯基磺酰基氨基，甲基氨基，二甲基氨基，氟，氧基或羧基，R5可任選進一步地被一個或多個Re所取代；Re為甲基，環丙基，環戊基，環己基，苯基，萘基，2，3-二氫化茚基，噻吩基，5-甲基噻吩基，甲氧基，苯氧基，芐氧基，哌啶基，吡啶基，吲哚基，1-(甲苯磺酰基)-吲哚基，氨甲酰基，其中的氮原子可獨立地被甲基，苯基或芐基單取代或二取代，或者Re為羥基，氟，氯，氧基，二甲基氨基或三氟甲基；及R6為乙酰基，C1-3烷基氨基羰基或C1-3烷氧基羰基。
在本發明的再一實施方案中，提供上面直接說明的式(Ia)和(Ib)的新化合物，其中Het為哌啶-4-基或吡咯烷-3-基；R1為嗎啉-4-基，對氟苯基或對甲氧基苯基；R5為甲基，丙基，正丙基或環己基；及R6為乙酰基，乙基氨基羰基或乙氧基羰基。
本文所公開的具體化合物的抗組織蛋白酶K的活性可由本領域普通的技術人員參照現有技術、整個說明書中提供的指導以及標題為“生物學特性評價”部分所述的篩分來確定，無需不適當的實驗。
假設式(Ia)和(Ib)的化合物的下列一般方面是具有組織蛋白酶K活性式(Ia)的(Ib)的最廣泛的實施方案如上文所述，其中Het為哌啶基，吡咯烷基，氮雜環丁烷基，氮雜環庚烷基，氧雜環庚烷基，四氫吡喃基，氧雜環丁烷基或四氫硫代吡喃基，每個環任選被一個或多個R5所取代；R1為化學鍵，C1-4烷基，C1-4烷氧基，環丙基，環己基，苯氧基，萘氧基，苯基，芐基，萘基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，吲哚基，喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基或氨基；其中R1任選被一個或多個Ra所取代；Ra為甲基，乙基，丙基，異丙基，環丙基，環己基，苯基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，噻吩基，咪唑基，甲氧基，乙氧基，乙酰基，乙酰氧基，苯氧基，萘氧基，芐氧基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，苯氧基羰基，萘氧基羰基，苯甲酰氧基，氨甲酰基，其中的氮原子可獨立地被甲基，乙基，苯基，萘基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基或哌嗪基單取代或二取代，或者Ra為乙酰基氨基，苯甲酰基氨基，甲基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，乙基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，苯基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，脲基，其中任何一個氮原子可獨立地被甲基，乙基，苯基，萘基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基或哌嗪基所取代，或者Ra為甲氧基羰基氨基，乙氧基羰基氨基，苯氧基羰基氨基，C1-2烷基氨甲酰基氧基，苯基氨甲酰基氧基，萘基氨甲酰基氧基，C1-2烷基磺酰基氨基，苯基磺酰基氨基，萘基磺酰基氨基，C1-2烷基氨基磺酰基，苯基氨基磺酰基，萘基氨基磺酰基，氨基其中的氮原子可獨立地被甲基，乙基，苯基，萘基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基或哌嗪基單取代或二取代，或者Ra為鹵素，羥基，氧基，羧基，氰基，硝基，羧酰胺，脒基或者胍基，Ra可任選進一步地被一個或多個Rb所取代；Rb為甲基，乙基，環丙基，環己基，苯基，甲氧基，乙氧基，苯氧基，芐氧基，氟，氯，溴，羥基，氧基，羧基，氰基，硝基或羧酰胺；R2為氫或者甲基；R3為化學鍵，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，正丙基，丙烯基，異丁烯基，環己基，芐基或萘甲基，其中R3任選被一個或多個Rc所取代；Rc為甲基，乙基，環己基，環戊基，苯基，萘基，二環[3.1.0]己烷基，二環[1.1.1]戊烷基，立方烷基，呋喃基，四氫吡喃基，噻吩基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，嘧啶基，甲氧基，乙氧基，苯氧基，乙酰基，苯甲酰基，甲氧基羰基，苯氧基羰基，乙酰氧基，苯甲酰氧基，氨甲酰基，其中的氮原子可獨立地被甲基或苯基單取代或二取代，或者Re為乙酰基氨基，苯甲酰基氨基，甲基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，苯基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，脲基，其中任何一個氮原子可獨立地被甲基或苯基所取代，或者Rc為甲氧基羰基氨基，苯氧基羰基氨基，甲基氨甲酰基氧基，苯基氨甲酰基氧基，甲基磺酰基氨基，苯基磺酰基氨基，甲基氨基磺酰基，苯基氨基磺酰基，氨基其中的氮原子可獨立地被甲基或苯基單取代或二取代，或者Rc為氯，氟，羥基，氧基，羧基或氰基；R2和R3與其所連接的碳一起任選地形成選自下列的的環環戊基，環己基，環庚基，四氫吡喃基，四氫硫代吡喃基，四氫呋喃基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基或四氫噻吩基；R4為氫；R5為化學鍵，氫，羰基，C1-5烷基，C1-5烷氧基C1-5烷基，C1-5烷基氨基C1-5烷基，C1-5烷基硫基C1-5烷基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，C1-5烷氧基，苯氧基，萘氧基，環丙基，環戊基，環己基，苯基，芐基，選自下列的雜環基吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，四氫吡喃基，吡啶基和嘧啶基，雜環氧基，其中的雜環基部分選自本文該段落所述的雜環基，乙酰基，苯甲酰基，乙酰氧基，芐氧基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，芐氧基羰基，苯甲酰氧基，氨甲酰基，其中的氮原子可獨立地被甲基，乙基或苯基單取代或二取代，或者R5為乙酰基氨基，苯甲酰基氨基，苯基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，脲基，其中任何一個氮原子可獨立地被甲基，乙基或苯基所取代，或者R5為甲氧基羰基氨基，乙氧基羰基氨基，苯氧基羰基氨基，甲基氨甲酰基氧基，苯基氨甲酰基氧基，苯基磺酰基氨基，苯基氨基磺酰基，氨基，其中的氮原子可獨立地被甲基，乙基或苯基單取代或二取代，
或者R5為氟，氯，羥基，氧基，羧基或羧酰胺，R5可任選進一步地被一個或多個Re所取代；Re為甲基乙基，甲氧基，乙氧基，環丙基，環戊基，環己基，苯基，萘基，2，3-二氫化茚基，哌啶基，嗎啉基，吲哚基，噻吩基，吡啶基，甲氧基，乙氧基，乙酰基，苯甲酰基，乙酰氧基，苯氧基，芐氧基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，氨甲酰基，其中的氮原子可獨立地被甲基，乙基或苯基單取代或二取代，或者Re為乙酰基氨基，苯甲酰基氨基，甲基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，苯基硫基，甲基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亞砜或者砜，脲基，其中任何一個氮原子可獨立地被甲基，乙基或苯基所取代，或者Re為甲氧基羰基氨基，乙氧基羰基氨基，苯氧基羰基氨基，甲基氨甲酰基氧基，苯基氨甲酰基氧基，甲基磺酰基氨基，苯基磺酰基氨基，甲基氨基磺酰基，苯基氨基磺酰基，氨基其中的氮原子可獨立地被甲基，乙基或苯基單取代或二取代，或者Re為氟，氯，羥基，氧基，羧基或羧酰胺，Re可任選進一步地被一個或多個Rf所取代；Rf為甲基，苯基，甲苯磺酰基，苯氧基，芐氧基，氟，氯或氧基。
優選的組織蛋白酶K抑制劑是上面直接說明的那些，其中R1為化學鍵，甲基，乙基，正丙基，異丙基，甲氧基，乙氧基，芐氧基，環丙基，環己基，苯氧基，萘氧基，苯基，芐基，萘基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，吲哚基，喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基或氨基；其中R1任選被一個或多個Ra所取代；
Ra為甲基，環丙基，苯基，鹵素，羥基，氧基，羧基，氰基，硝基或羧酰胺；R3為化學鍵，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，正丙基，丙烯基，異丁烯基，芐基或萘甲基，其中R3任選被一個或多個Rc所取代；Rc為甲基，乙基，環己基，環戊基，苯基，呋喃基，四氫吡喃基，噻吩基，噁唑基，噻唑基，甲氧基，苯氧基，乙酰基，苯甲酰基，甲氧基羰基，氨甲酰基，其中的氮原子可獨立地被甲基或苯基單取代或二取代，或者Rc為乙酰基氨基，苯甲酰基氨基，甲基硫基，甲氧基羰基氨基，甲基氨甲酰基氧基，甲基磺酰基氨基，甲基氨基磺酰基，氨基，其中的氮原子可獨立地被甲基單取代或二取代，或者Rc為氟或氧基；R2和R3與其所連接的碳一起任選形成選自下列的環環戊基，環己基，環庚基，四氫吡喃基，四氫硫代吡喃基，四氫呋喃基，吡咯烷基或哌啶基；R5為甲基，乙基，正丙基，正丁基，正丙基，2-戊基，3-戊基，苯乙基，苯丙基，2，2-二甲基丙基，叔丁基，異丙基，異丁基，環丙基，環戊基，環己基，環丙基甲基，環戊基甲基，環己基甲基，苯基，芐基，2-甲基芐基，3-甲基芐基，4-甲基芐基，2，6-二甲基芐基，2，5-二甲基芐基，2，4-二甲基芐基，2，3-二甲基芐基，3，4-二甲基芐基，3，5-二甲基芐基，2，4，6-三甲基芐基，2-甲氧基芐基，3-甲氧基芐基，4-甲氧基芐基，2-苯氧基芐基，3-苯氧基芐基，4-苯氧基芐基，2-芐氧基芐基，3-芐氧基芐基，4-芐氧基芐基，2-氟芐基，3-氟芐基，4-氟芐基，2，6-二氟芐基，2，5-二氟芐基，2，4-二氟芐基，2，3-二氟芐基，3，4-二氟芐基，3，5-二氟芐基，2，4，6-三氟芐基，2-三氟甲基芐基，3-三氟甲基芐基，4-三氟甲基芐基，萘基甲基，2，3-二氫化茚基甲基，吡啶基甲基，吲哚基甲基，噻吩基甲基，5-甲基噻吩基甲基，哌啶基，哌啶基羰基，吡啶基羰基，四氫吡喃基，嘧啶基，乙酰基，苯甲酰基，乙氧基羰基，芐氧基羰基，叔丁氧基羰基，甲基氨甲酰基，苯基氨甲酰基，芐基氨甲酰基，甲基磺酰基氨基，苯基磺酰基氨基，甲基氨基，二甲基氨基，氟，氧基或羧基。
最優選的組織蛋白酶K抑制劑如上面直接說明的那些，其中R1為甲氧基，芐氧基，環己基，苯氧基，萘氧基，苯基，芐基，萘基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基或氨基；其中R1任選被一個或多個Ra所取代；Ra為甲基，苯基，氟，氯，羥基，氧基，羧基或羧酰胺；R3為化學鍵，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，正丙基，丙烯基，異丁烯基或芐基，其中R3任選被一個或多個Rc所取代；Rc為甲基，乙基，環己基，環戊基，苯基，呋喃基，四氫吡喃基，噻吩基，噁唑基，噻唑基，甲氧基，苯氧基，乙酰基，苯甲酰基，甲氧基羰基，乙酰基氨基，甲基硫基，甲基磺酰基氨基或者氟；R2和R3與其所連接的碳任選一起形成選自下列的環環戊基，環己基，環庚基，四氫吡喃基，四氫硫代吡喃基或四氫呋喃基；R5為甲基，乙基，正丙基，正丁基，苯乙基，苯丙基，叔丁基，異丙基，異丁基，環丙基，環己基，環丙基甲基，環己基甲基，苯基，芐基，2-甲氧基芐基，3-甲氧基芐基，4-甲氧基芐基4-氟芐基，3，5-二氟芐基，4-三氟甲基芐基，萘基甲基，吡啶基甲基，吲哚基甲基，噻吩基甲基，乙酰基，苯甲酰基，乙氧基羰基，芐氧基羰基，叔丁氧基羰基，苯基氨甲酰基，苯基磺酰基氨基或者氟。
最優選的組織蛋白酶K抑制劑如上面直接說明的那些，其中
Het為吡咯烷基，哌啶基或四氫吡喃基；R1為芐氧基，苯氧基，萘氧基，苯基，萘基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，吡啶基，吲哚基，喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基或苯基氨基；R3為正丙基，異丁基，丙烯基，異丁烯基或2，2-二甲基丙基；R2和R3與其所連接的碳任選一起形成選自下列的環環戊基，環己基或環庚基；R5為甲基，乙基，正丙基，苯乙基，叔丁基，異丙基，異丁基，環己基，環己基甲基，芐基，4-氟芐基，萘基甲基，乙酰基，苯甲酰基或芐氧基羰基。
由組成部分A，B和C構成的式(Ia)的其它化合物見下面的表I。在式(Ia)的結構限制內，組成部分A，B和C的任意及所有組合均包含本發明的化合物及其藥學上可接受的衍生物。這些化合物可以通過一般的方案，本申請文件的實驗部分所描述的方法以及無需適當的實驗本領域的技術人員就已知的類似方法合成。根據Riese，R.J.等，Immunity，1996，4，357-366(引入本文作為參考)中所述的試驗方法，優選的化合物具有符合需要的抑制細胞中組織蛋白酶S的活性。
式(Ia)
表I 及其藥學上可接受的衍生物。
在本發明的另一實施方案中，提供下面式(Ia)和(Ib)的化合物，其是利用常規方案、本申請文件之實驗部分所述的方法以及本領域的技術人員公知的類似方法合成的，無需不適當的實驗。根據上面引用的試驗，該化合物具有所需的抑制細胞中組織蛋白酶S的活性。 {[1-(3-氰基-1-異丁基-哌啶-3-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基氨基]-嗎啉4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；MS493(M+1)
N-(2-氰基-八氫喹嗪-2-基)-3-環己基-2-(1，1-二氧基-1H-1λ-苯并-3-基氨基)-丙酰胺；MS498(M+1) {[1-3-氰基-1-甲基-哌啶-3-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；MS451(M+1) {[1-(2-氰基-八氫喹嗪-2-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；MS491(M+1) {[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-3-甲基-丁基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；MS465(M+1) {[1-(4-氰基-1-環己基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；MS545(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸環己基甲基酯；MS545(M+1) {[-1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸環丁酯；MS503(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸烯丙基酯；MS489(M+1) N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-4-環己基-2-(2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-丁酰胺；MS480(M+1)
{[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-3-環己基-丙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸ester；MS519(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸四氫-呋喃-3-基甲基酯；MS533(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸四氫-呋喃-2-基甲基酯；MS533(M+1) N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-環己基-2-(5，6-二氟-3-氧基-2，3-二氫異吲哚-1-亞基氨基)-丙酰胺；MS458(M+1) 2-(5，6-二氟-3-氧基-2，3-二氫異吲哚-1-亞基氨基)-4，4-二甲基-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS460(M+1) 2-(6-氟-3-氧基-2，3-二氫異吲哚-1-亞基氨基)-4，4-二甲基-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS442(M+1) N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-環己基-2-(6-氟-3-氧基-2，3-二氫異吲哚-1-亞基氨基)-丙酰胺；MS440(M+1)
{[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸甲基酯；MS465(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸甲基酯；MS463(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸2，2-二甲基-丙基酯；MS519(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸甲基酯；MS437(M+1)
{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸芐基酯；MS539(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸異丁酯；MS505(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸丙酯；MS491(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸己酯；MS533(M+1)
{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸環丁基甲基酯；MS517(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸3，3，3-三氟-丙基酯；MS545(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸2-甲氧基-乙基酯；MS507(M+1) 5，5-二甲基-2-(2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-己酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS454(M+1)
{[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-4，4-二甲基-戊基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸乙酯；MS493(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸2-異丙氧基-乙基酯；MS534(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸3-甲氧基-丁基酯；MS534(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸2-異丁氧基-乙基酯；MS549(M+1)
{[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸2-甲氧基-乙基酯；MS509(M+1) N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-4-環己基-2-(6-甲氧基-2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-丁酰胺；MS468(M+1) N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-4-環己基-2-(6-氟-2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-丁酰胺；MS456(M+1) N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-4-環己基-2-(7-氟-2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-丁酰胺；MS456(M+1) 2-(7-氟-2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-5，5-二甲基-己酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS458(M+1) N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-4-環己基-2-(7-甲氧基-2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-丁酰胺；MS468(M+1) 2-(7-甲氧基-2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-5，5-二甲基-己酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS470(M+1) {[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-5-甲基-己基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸乙酯；MS479(M+1) 2-[(N-芐基-嗎啉-4-亞氨甲基)-氨基]-N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-環己基-丙酰胺；MS495(M+1). N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-環己基-2-(2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-丙酰胺；MS438(M+1). {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-吡咯烷-1-基-甲基}-氨基甲酸乙酯；MS461(M+1). {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-哌啶-1-基-甲基}-氨基甲酸乙酯；MS475(M+1). {氮雜環庚烷-1-基-[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-甲基}-氨基甲酸乙酯；MS489(M+1). {氮雜環辛烷-1-基-[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-甲基}-氨基甲酸乙酯；MS503(M+1). 1-{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-乙氧基羰基氨基-甲基}-哌啶-4-羧酸乙酯；MS547(M+1). 1-{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-乙氧基羰基氨基-甲基}-哌啶-3-羧酸乙酯；MS547(M+1). [[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲基]-氨基甲酸乙酯；MS544(M+1). {[1，4′]聯哌啶基-1′-基-[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-甲基}-氨基甲酸乙酯；MS558(M+1). [[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-(4-苯基-哌嗪-1-基)-甲基]-氨基甲酸乙酯；MS552(M+1). [[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲基]-氨基甲酸乙酯；MS504(M+1). {(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-甲基}-氨基甲酸乙酯；MS518(M+1). 4-{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-乙氧基羰基氨基-甲基}-哌嗪-1-羧酸乙酯；MS548(M+1). [[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-(3，3，5-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-基)-甲基]-氨基甲酸乙酯；MS543(M+1). {(3-乙酰基氨基-吡咯烷-1-基)-[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-甲基}-氨基甲酸乙酯；MS518(M+1). {(3-乙酰基氨基-吡咯烷-1-基)-[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-甲基}-氨基甲酸乙酯；MS518(M+1). {(3-氮雜戊-3-基)-[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-甲基}-氨基甲酸乙酯；MS463(M+1). {(1-甲氧基-3-氮雜戊-3-基)-[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-甲基}-氨基甲酸乙酯；MS493(M+1). [[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-(3-氧基-哌嗪-1-基)-甲基]-氨基甲酸乙酯；MS490(M+1). {(1，5-二甲氧基-3-氮雜戊-3-基)-[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-甲基}-氨基甲酸乙酯；MS523(M+1). 4，4-二甲基-2-(2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS440(M+1) {(4-氨甲酰基-哌啶-1-基)-[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-甲基}-氨基甲酸乙酯；MS518(M+1) [[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-(2-甲氧基甲基-嗎啉-4-基)-甲基]-氨基甲酸乙酯；MS521(M+1) (4-{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-乙氧基羰基氨基-甲基}-哌嗪-1-基)-乙酸乙酯；MS562(M+1) [[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-甲基]-氨基甲酸乙酯；MS505(M+1) [[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-甲基]-氨基甲酸乙酯；MS505(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-硫代嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸乙酯；MS493(M+1) 4，4-二甲基-2-(6-甲基-2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS454(M+1) 2-(6-氯-2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-4，4-二甲基-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS475(M+1) 4，4-二甲基-2-(2-氧基-2，3-二氫1H-喹唑啉-4-亞基氨基)-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS439(M+1) 2-(7-氯-2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-4，4-二-甲基-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS475(M+1) 5-甲基-2-(2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-己酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS440(M+1) 4，4-二甲基-2-(1-甲基-2-氧基-1，2-二氫喹唑啉-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS453(M+1) 3-叔丁基硫基-N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-2-(2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-丙酰胺；MS472(M+1) {[2-叔丁基硫基-1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸乙酯；MS511(M+1) 3-芐基硫基-N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-2-(2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-丙酰胺；MS506(M+1)
{[2-芐基硫基-1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸乙酯；MS545(M+1) N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-3-環辛基-2-(2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-丙酰胺；MS494(M+1) N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-3-環庚基-2-(2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-丙酰胺；MS480(M+1)
{[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環庚基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸乙酯；MS519(M+1) {[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環辛基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸乙酯；MS533(M+1) {[1-(4-氰基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸異丁酯；MS491(M+1)
({1-[4-氰基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-哌啶-4-基氨甲酰基]-2-環己基-乙基氨基}-嗎啉-4-基-亞甲基)-氨基甲酸異丁酯；MS604(M+1) ({1-[1-2-氨甲酰基-乙基)-4-氰基-哌啶-4-基氨甲酰基]-2-環己基-乙基氨基}-嗎啉-4-基-亞甲基)-氨基甲酸異丁酯；MS562(M+1) [(1-{4-氰基-1-[2-(2-甲氧基1-乙氧基)-乙基]-哌啶-4-基氨甲酰基}-2-環己基-乙基氨基)-嗎啉-4-基-亞甲基]-氨基甲酸異丁酯；MS593(M+1) [(1-{4-氰基-1-[3-(2-甲氧基1-乙氧基)-丙基]-哌啶-4-基氨甲酰基}-2-環己基-乙基氨基)-嗎啉-4-基-亞甲基]-氨基甲酸異丁酯；MS607(M+1) {[2-叔丁氧基-1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；MS495(M+1) N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-環己基-2-{[二乙基-氨甲酰基亞氨基)-嗎啉-4-基-甲基]-氨基}-丙酰胺；MS504(M+1) {[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-(3，3，5，5-四甲基-環己基)-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；MS561(M+1) {[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-(4，4-二丙基-環己基)-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；MS589(M+1) {[1-(4-氰基-1-異丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；MS505(M+1) {[1-(4-氰基-1-苯乙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；MS567(M+1) {[1-(4-氰基-1-乙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；MS491(M+1) {[1-(1-芐基-4-氰基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；MS553(M+1)
4-氰基-4-{3-環己基-2-[(乙氧基羰基亞氨基-嗎啉-4-基-甲基)-氨基]-丙酰基氨基}-哌啶-1-羧酸芐基酯；MS597(M+1) {[1-(1-芐基-4-氰基-哌啶-4-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；MS527(M+1) {[1-(4-氰基-1-苯乙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；MS541(M+1)
4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(1-芐基-4-氰基-哌啶-4-基)-酰胺；MS488(M+1) 4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸[4-氰基-1-(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-哌啶-4-基]-酰胺；MS508(M+1) 4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸[4-氰基-1-(4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-酰胺；MS506(M+1)
4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-乙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS426(M+1) 4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺；MS412(M+1) 4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-哌啶-4-基)-酰胺；MS398(M+1) 4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-苯乙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS502(M+1) 4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸[4-氰基-1-(2，2-二甲基-丙基)-哌啶-4-基]-酰胺；MS468(M+1) 4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸[4-氰基-1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-4-基]-酰胺；MS482(M+1) 4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-戊基-哌啶-4-基)-酰胺；MS468(M+1) 4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(1-丁基-4-氰基-哌啶-4-基)-酰胺；MS454(M+1) 4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸[4-氰基-1-(3，3，3-三氟-丙基)-哌啶-4-基]-酰胺；MS494(M+1) 4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-環己基甲基-哌啶-4-基)-酰胺；MS494(M+1) N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-3-(4，4-二甲基-環己基)-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-丙酰胺；MS494(M+1) N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-3-(4，4-二丙基-環己基)-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-丙酰胺；MS550(M+1) N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-3-(4-叔丁基-環己基)-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-丙酰胺；MS522(M+1) N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-3-(3，3，5，5-四甲基-環己基)-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-丙酰胺；MS522(M+1) {[1-(3-氰基-1-乙基-吡咯烷-3-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯.MS477(M+1) 2-[(甲磺酰基亞氨基-嗎啉-4-基-甲基)-氨基]-4，4-二甲基-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺.MS485(M+1) {[1-(3-氰基-1-丙基-吡咯烷-3-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯.MS465(M+1) ({1-[3-氰基-1-(4，4-二甲基-環己基)-吡咯烷-3-基氨甲酰基]-3，3-二甲基-丁基氨基}-嗎啉-4-基-亞甲基)-氨基甲酸乙酯.MS533(M+1) {[1-(3-氰基-1-乙基-5，5-二甲基-吡咯烷-3-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯.MS479(M+1) N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-環己基-2-(7，8-二氟-2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-丙酰胺；MS474(M+1) {[1-(4-氰基-1-環己基甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；MS559(M+1) 3-氰基-3-[4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酰基氨基]-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯；MS546(M+1) 4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(3-氰基-1-丙基-氮雜環庚烷-3-基)-酰胺；MS454(M+1) 4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-丙基-氮雜環庚烷-4-基)-酰胺；MS454(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸4-甲氧基-環己基甲基酯；MS575(M+1)
{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸環己基酯；MS531(M+1) {[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基氨基]-苯基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；MS470(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-苯基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；MS468(M+1)
2-{[N-(4-氰基-苯基)-嗎啉-4-亞氨甲基]-氨基}-4，4-二甲基-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS508(M+1) 4，4-二甲基-2-{[N-(4-三氟甲基-苯基)-嗎啉-4-亞氨甲基]-氨基}-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS551(M+1)下面是優選的式(Ia)和(Ib)的化合物 {[1-(3-氰基-1-異丁基-哌啶-3-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；MS493(M+1) {[1-(4-氰基-1-環己基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；MS545(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸環己基甲基酯；MS545(M+1) {[-1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸環丁酯；MS503(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸烯丙基酯；MS489(M+1) N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-4-環己基-2-(2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-丁酰胺；MS480(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸四氫-呋喃-3-基甲基酯；MS533(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸四氫-呋喃-2-基甲基酯；MS533(M+1) N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-環己基-2-(5，6-二氟-3-氧基-2，3-二氫異吲哚-1-亞基氨基)-丙酰胺；MS458(M+1) 2-(5，6-二氟-3-氧基-2，3-二氫異吲哚-1-亞基氨基)-4，4-二甲基-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS460(M+1) 2-(6-氟-3-氧基-2，3-二氫異吲哚-1-亞基氨基)-4，4-二甲基-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS442(M+1) N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-環己基-2-(6-氟-3-氧基-2，3-二氫異吲哚-1-亞基氨基)-丙酰胺；MS440(M+1) {[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸甲基酯；MS465(M+1)
{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸甲基酯；MS463(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸2，2-二甲基-丙基酯；MS519(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸甲基酯；MS437(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸芐基酯；MS539(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸異丁酯；MS505(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸丙酯；MS491(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸己酯；MS533(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸環丁基甲基酯；MS517(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸3，3，3-三氟-丙基酯；MS545(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸2-甲氧基-乙基酯；MS507(M+1)
5，5-二甲基-2-(2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-己酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS454(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸2-異丙氧基-乙基酯；MS534(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸3-甲氧基-丁基酯；MS534(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸2-異丁氧基-乙基酯；MS549(M+1) {[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸2-甲氧基-乙基酯；MS509(M+1) N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-4-環己基-2-(6-甲氧基-2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-丁酰胺；MS468(M+1) N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-4-環己基-2-(6-氟-2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-丁酰胺；MS456(M+1) N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-4-環己基-2-(7-氟-2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-丁酰胺；MS456(M+1) 2-(7-氟-2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-5，5-二甲基-己酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS458(M+1) N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-4-環己基-2-(7-甲氧基-2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-丁酰胺；MS468(M+1) 2-(7-甲氧基-2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-5，5-二甲基-己酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS470(M+1) N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-環己基-2-(2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-丙酰胺；MS438(M+1). {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-吡咯烷-1-基-甲基}-氨基甲酸乙酯；MS461(M+1). {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-哌啶-1-基-甲基}-氨基甲酸乙酯；MS475(M+1). {氮雜環庚烷-1-基-[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-甲基}-氨基甲酸乙酯；MS489(M+1). {氮雜環辛烷-1-基-[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-甲基}-氨基甲酸乙酯；MS503(M+1). 1-{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-乙氧基羰基氨基-甲基}-哌啶-4-羧酸乙酯；MS547(M+1). 1-{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-乙氧基羰基氨基-甲基}-哌啶-3-羧酸乙酯；MS547(M+1). [[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-(4-苯基-哌嗪-1-基)-甲基]-氨基甲酸乙酯；MS552(M+1). [[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲基]-氨基甲酸乙酯；MS504(M+1). {(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-甲基}-氨基甲酸乙酯；MS518(M+1).
4-{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-乙氧基羰基氨基-甲基}-哌嗪-1-羧酸乙酯；MS548(M+1). [[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-(3，3，5-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-基)-甲基]-氨基甲酸乙酯；MS543(M+1). {(3-乙酰基氨基-吡咯烷-1-基)-[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-甲基}-氨基甲酸乙酯；MS518(M+1).
{(3-乙酰基氨基-吡咯烷-1-基)-[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-甲基}-氨基甲酸乙酯；MS518(M+1). {(3-氮雜戊-3-基)-[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-甲基}-氨基甲酸乙酯；MS463(M+1). {(1-甲氧基-3-氮雜戊-3-基)-[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-甲基}-氨基甲酸乙酯；MS493(M+1). -(3-氧基-哌嗪-1-基)-甲基]-氨基甲酸乙酯；MS490(M+1). {(1，5-二甲氧基-3-氮雜戊-3-基)-[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-甲基}-氨基甲酸乙酯；MS523(M+1). 4，4-二甲基-2-(2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS440(M+1)
{(4-氨甲酰基-哌啶-1-基)-[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-甲基}-氨基甲酸乙酯；MS518(M+1) [[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-(2-甲氧基甲基-嗎啉-4-基)-甲基]-氨基甲酸乙酯；MS521(M+1) (4-{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-乙氧基羰基氨基-甲基}-哌嗪-1-基)-乙酸乙酯；MS562(M+1) -(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-甲基]-氨基甲酸乙酯；MS505(M+1) [[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-甲基]-氨基甲酸乙酯；MS505(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-硫代嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸乙酯；MS493(M+1)
4，4-二甲基-2-(6-甲基-2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS454(M+1) 2-(6-氯-2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-4，4-二甲基-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS475(M+1) 4，4-二甲基-2-(2-氧基-2，3-二氫1H-喹唑啉-4-亞基氨基)-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS439(M+1) 2-(7-氯-2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-4，4-二甲基-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS475(M+1) 5-甲基-2-(2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-己酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS440(M+1) 4，4-二甲基-2-(1-甲基-2-氧基-1，2-二氫喹唑啉-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS453(M+1) 3-叔丁基硫基-N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-2-(2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-丙酰胺；MS472(M+1)
3-芐基硫基-N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-2-(2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-丙酰胺；MS506(M+1) {[2-芐基硫基-1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸乙酯；MS545(M+1) N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-3-環辛基-2-(2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-丙酰胺；MS494(M+1) N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-3-環庚基-2-(2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-丙酰胺；MS480(M+1) {[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環庚基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸乙酯；MS519(M+1) {[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環辛基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸乙酯；MS533(M+1) {[1-(4-氰基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸異丁酯；MS491(M+1) ({1-[4-氰基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-哌啶-4-基氨甲酰基]-2-環己基-乙基氨基}-嗎啉-4-基-亞甲基)-氨基甲酸異丁酯；MS604(M+1) ({1-[1-2-氨甲酰基-乙基)-4-氰基-哌啶-4-基氨甲酰基]-2-環己基-乙基氨基}-嗎啉-4-基-亞甲基)-氨基甲酸異丁酯；MS562(M+1) [(1-{4-氰基-1-[2-(2-甲氧基1-乙氧基)-乙基]-哌啶-4-基氨甲酰基}-2-環己基-乙基氨基)-嗎啉-4-基-亞甲基]-氨基甲酸異丁酯；MS593(M+1) [(1-{4-氰基-1-[3-(2-甲氧基1-乙氧基)-丙基]-哌啶-4-基氨甲酰基}-2-環己基-乙基氨基)-嗎啉-4-基-亞甲基]-氨基甲酸異丁酯；MS607(M+1) {[2-叔丁氧基-1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；MS495(M+1) N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-環己基-2-{[二乙基-氨甲酰基亞氨基)-嗎啉-4-基-甲基]-氨基}-丙酰胺；MS504(M+1) {[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-(3，3，5，5-四甲基-環己基)-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；MS561(M+1) {[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-(4，4-二丙基-環己基)-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；MS589(M+1) {[1-(4-氰基-1-異丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；MS505(M+1) {[1-(4-氰基-1-苯乙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；MS567(M+1) {[1-(4-氰基-1-乙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；MS491(M+1)
{[1-(1-芐基-4-氰基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；MS553(M+1) 4-氰基-4-{3-環己基-2-[(乙氧基羰基亞氨基-嗎啉-4-基-甲基)-氨基]-丙酰基氨基}-哌啶-1-羧酸芐基酯；MS597(M+1) {[1-(1-芐基-4-氰基-哌啶-4-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；MS527(M+1)
{[1-(4-氰基-1-苯乙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；MS541(M+1) 4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(1-芐基-4-氰基-哌啶-4-基)-酰胺；MS488(M+1) 4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸[4-氰基-1-(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-哌啶-4-基]-酰胺；MS508(M+1)
4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸[4-氰基-1-(4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-酰胺；MS506(M+1) 4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-乙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS426(M+1) 4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺；MS412(M+1) 4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-哌啶-4-基)-酰胺；MS398(M+1) 4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-苯乙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS502(M+1) 4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸[4-氰基-1-(2，2-二甲基-丙基)-哌啶-4-基]-酰胺；MS468(M+1) 4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸[4-氰基-1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-4-基]-酰胺；MS482(M+1) 4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-戊基-哌啶-4-基)-酰胺；MS468(M+1) 4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(1-丁基-4-氰基-哌啶-4-基)-酰胺；MS454(M+1) 4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸[4-氰基-1-(3，3，3-三氟-丙基)-哌啶-4-基]-酰胺；MS494(M+1) 4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-環己基甲基-哌啶-4-基)-酰胺；MS494(M+1) N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-3-(4，4-二甲基-環己基)-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-丙酰胺；MS494(M+1) N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-3-(4，4-2丙基-環己基)-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-丙酰胺；MS550(M+1) N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-3-(4-叔丁基-環己基)-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-丙酰胺；MS522(M+1) N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-3-(3，3，5，5-四甲基-環己基)-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-丙酰胺；MS522(M+1) {[1-(3-氰基-1-乙基-吡咯烷-3-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯.MS477(M+1). {[1-(3-氰基-1-丙基-吡咯烷-3-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯.MS465(M+1). ({1-[3-氰基-1-(4，4-二甲基-環己基)-吡咯烷-3-基氨甲酰基]-3，3-二甲基-丁基氨基}-嗎啉-4-基-亞甲基)-氨基甲酸乙酯.MS533(M+1). N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-環己基-2-(7，8-二氟-2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-丙酰胺；MS474(M+1) {[1-(4-氰基-1-環己基甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；MS559(M+1) 3-氰基-3-[4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酰基氨基]-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯；MS546(M+1) 4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(3-氰基-1-丙基-氮雜環庚烷-3-基)-酰胺；MS454(M+1)
4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-丙基-氮雜環庚烷-4-基)-酰胺；MS454(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸4-甲氧基-環己基甲基酯；MS575(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸環己基酯；MS531(M+1)
{[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基氨基]-苯基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；MS470(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-苯基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；MS468(M+1)更優選的式(Ia)和(Ib)的化合物選自 {[1-(4-氰基-1-環己基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；MS545(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸環己基甲基酯；MS545(M+1) {[-1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸環丁酯；MS503(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸烯丙基酯；MS489(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸四氫-呋喃-3yl甲基酯；MS533(M+1)
{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸四氫-呋喃-2-基甲基酯；MS533(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸甲基酯；MS463(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸2，2-二甲基-丙基酯；MS519(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸芐基酯；MS539(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸異丁酯；MS505(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸丙酯；MS491(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸己酯；MS533(M+1)
{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸環丁基甲基酯；MS517(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸3，3，3-三氟-丙基酯；MS545(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸2-甲氧基-乙基酯；MS507(M+1) 5，5-二甲基-2-(2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-己酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS454(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸2-異丙氧基-乙基酯；MS534(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸3-甲氧基-丁基酯；MS534(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸2-異丁氧基-乙基酯；MS549(M+1)
N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-4-環己基-2-(7-氟-2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-丁酰胺；MS456(M+1) 2-(7-氟-2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-5，5-二甲基-己酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS458(M+1) N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-4-環己基-2-(7-甲氧基-2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-丁酰胺；MS468(M+1)
2-(7-甲氧基-2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-5，5-二甲基-己酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS470(M+1) N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-環己基-2-(2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-丙酰胺；MS438(M+1). 4，4-二甲基-2-(2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS440(M+1) 4，4-二甲基-2-(2-氧基-2，3-二氫1H-喹唑啉-4-亞基氨基)-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS439(M+1) 2-(7-氯-2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-4，4-二甲基-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS475(M+1) 4，4-二甲基-2-(1-甲基-2-氧基-1，2-二氫喹唑啉-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS453(M+1) N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-3-環辛基-2-(2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-丙酰胺；MS494(M+1)
N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-3-環庚基-2-(2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-丙酰胺；MS480(M+1) {[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環庚基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸乙酯；MS519(M+1) {[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環辛基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸乙酯；MS533(M+1)
({1-[1-2-氨甲酰基-乙基)-4-氰基-哌啶-4-基氨甲酰基]-2-環己基-乙基氨基}-嗎啉-4-基-亞甲基)-氨基甲酸異丁酯；MS562(M+1) [(1-{4-氰基-1-[2-(2-甲氧基1-乙氧基)-乙基]-哌啶-4-基氨甲酰基}-2-環己基-乙基氨基)-嗎啉-4-基-亞甲基]-氨基甲酸異丁酯；MS593(M+1) [(1-{4-氰基-1-[3-(2-甲氧基1-乙氧基)-丙基]-哌啶-4-基氨甲酰基}-2-環己基-乙基氨基)-嗎啉-4-基-亞甲基]-氨基甲酸異丁酯；MS607(M+1) {[1-(4-氰基-1-異丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；MS505(M+1) {[1-(4-氰基-1-苯乙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；MS567(M+1) {[1-(4-氰基-1-乙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；MS491(M+1)
{[1-(1-芐基-4-氰基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；MS553(M+1) 4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(1-芐基-4-氰基-哌啶-4-基)-酰胺；MS488(M+1) 4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸[4-氰基-1-(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-哌啶-4-基]-酰胺；MS508(M+1)
4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸[4-氰基-1-(4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-酰胺；MS506(M+1) 4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-乙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS426(M+1) 4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺；MS412(M+1)
4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-苯乙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS502(M+1) 4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸[4-氰基-1-(2，2-二甲基-丙基)-哌啶-4-基]-酰胺；MS468(M+1) 4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸[4-氰基-1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-4-基]-酰胺；MS482(M+1)
4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-戊基-哌啶-4-基)-酰胺；MS468(M+1) 4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(1-丁基-4-氰基-哌啶-4-基)-酰胺；MS454(M+1) 4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸[4-氰基-1-(3，3，3-三氟-丙基)-哌啶-4-基]-酰胺；MS494(M+1)
4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-環己基甲基-哌啶-4-基)-酰胺；MS494(M+1) N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-3-(4，4-二甲基-環己基)-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-丙酰胺；MS494(M+1) {[1-(3-氰基-1-乙基-吡咯烷-3-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯.MS477(M+1). N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-環己基-2-(7，8-二氟-2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-丙酰胺；MS474(M+1) {[1-(4-氰基-1-環己基甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；MS559(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸4-甲氧基-環己基甲基酯；MS575(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸環己基酯；MS531(M+1) {[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基氨基]-苯基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；MS470(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-苯基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；MS468(M+1)最優選的式(Ia)和(Ib)的化合物選自 {[1-(3-氰基-1-異丁基-哌啶-3-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；MS493(M+1) {[1-(4-氰基-1-環己基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；MS545(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸環己基甲基酯；MS545(M+1) {[-1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸環丁酯；MS503(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸烯丙基酯；MS489(M+1) N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-4-環己基-2-(2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-丁酰胺；MS480(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸四氫-呋喃-3yl甲基酯；MS533(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸四氫-呋喃-2-基甲基酯；MS533(M+1) N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-環己基-2-(6-氟-3-氧基-2，3-二氫異吲哚-1-亞基氨基)-丙酰胺；MS440(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸甲基酯；MS463(M+1)
{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸2，2-二甲基-丙基酯；MS519(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸芐基酯；MS539(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸異丁酯；MS505(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸丙酯；MS491(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸己酯；MS533(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸環丁基甲基酯；MS517(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸3，3，3-三氟-丙基酯；MS545(M+1)
{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸2-甲氧基-乙基酯；MS507(M+1) 5，5-二甲基-2-(2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-己酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS454(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸2-異丙氧基-乙基酯；MS534(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸3-甲氧基-丁基酯；MS534(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸2-異丁氧基-乙基酯；MS549(M+1) N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-4-環己基-2-(7-氟-2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-丁酰胺；MS456(M+1) 2-(7-氟-2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-5，5-二甲基-己酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS458(M+1) N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-4-環己基-2-(7-甲氧基-2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-丁酰胺；MS468(M+1) 2-(7-甲氧基-2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-5，5-二甲基-己酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS470(M+1) N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-環己基-2-(2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-丙酰胺；MS438(M+1). {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-吡咯烷-1-基-甲基}-氨基甲酸乙酯；MS461(M+1). {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-哌啶-1-基-甲基}-氨基甲酸乙酯；MS475(M+1). {氮雜環庚烷-1-基-[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-甲基}-氨基甲酸乙酯；MS489(M+1). {氮雜環辛烷-1-基-[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-甲基}-氨基甲酸乙酯；MS503(M+1). [[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-(4-苯基-哌嗪-1-基)-甲基]-氨基甲酸乙酯；MS552(M+1). {(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-甲基}-氨基甲酸乙酯；MS518(M+1). [[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-(3，3，5-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-基)-甲基]-氨基甲酸乙酯；MS543(M+1). 4，4-二甲基-2-(2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS440(M+1) [[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-(2-甲氧基甲基-嗎啉-4-基)-甲基]-氨基甲酸乙酯；MS521(M+1) [[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-甲基]-氨基甲酸乙酯；MS505(M+1) [[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-甲基]-氨基甲酸乙酯；MS505(M+1) 4，4-二甲基-2-(2-氧基-2，3-二氫1H-喹唑啉-4-亞基氨基)-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS439(M+1) 2-(7-氯-2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-4，4-二甲基-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS475(M+1) 5-甲基-2-(2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-己酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS440(M+1) 4，4-二甲基-2-(1-甲基-2-氧基-1，2-二氫喹唑啉-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS453(M+1) N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-3-環辛基-2-(2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-丙酰胺；MS494(M+1) N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-3-環庚基-2-(2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-丙酰胺；MS480(M+1) {[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環庚基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸乙酯；MS519(M+1) {[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環辛基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸乙酯；MS533(M+1) {[1-(4-氰基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸異丁酯；MS491(M+1) ({1-[4-氰基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-哌啶-4-基氨甲酰基]-2-環己基-乙基氨基}-嗎啉-4-基-亞甲基)-氨基甲酸異丁酯；MS604(M+1) ({1-[1-2-氨甲酰基-乙基)-4-氰基-哌啶-4-基氨甲酰基]-2-環己基-乙基氨基}-嗎啉-4-基-亞甲基)-氨基甲酸異丁酯；MS562(M+1) [(1-{4-氰基-1-[2-(2-甲氧基1-乙氧基)-乙基]-哌啶-4-基氨甲酰基}-2-環己基-乙基氨基)-嗎啉-4-基-亞甲基]-氨基甲酸異丁酯；MS593(M+1) [(1-{4-氰基-1-[3-(2-甲氧基1-乙氧基)-丙基]-哌啶-4-基氨甲酰基}-2-環己基-乙基氨基)-嗎啉-4-基-亞甲基]-氨基甲酸異丁酯；MS607(M+1) {[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-(3，3，5，5-四甲基-環己基)-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；MS561(M+1) {[1-(4-氰基-1-異丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；MS505(M+1) {[1-(4-氰基-1-苯乙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；MS567(M+1) {[1-(4-氰基--乙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；MS491(M+1) {[1-(1-芐基-4-氰基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；MS553(M+1)
{[1-(4-氰基-1-苯乙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；MS541(M+1) 4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(1-芐基-4-氰基-哌啶-4-基)-酰胺；MS488(M+1) 4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸[4-氰基-1-(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-哌啶-4-基]-酰胺；MS508(M+1)
4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸[4-氰基-1-(4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-酰胺；MS506(M+1) 4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-乙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS426(M+1) 4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺；MS412(M+1) 4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-哌啶-4-基)-酰胺；MS398(M+1) 4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-苯乙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS502(M+1) 4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸[4-氰基-1-(2，2-二甲基-丙基)-哌啶-4-基]-酰胺；MS468(M+1) 4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸[4-氰基-1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-4-基]-酰胺；MS482(M+1) 4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-戊基-哌啶-4-基)-酰胺；MS468(M+1) 4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(1-丁基-4-氰基-哌啶-4-基)-酰胺；MS454(M+1) 4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸[4-氰基-1-(3，3，3-三氟-丙基)-哌啶-4-基]-酰胺；MS494(M+1) 4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-環己基甲基-哌啶-4-基)-酰胺；MS494(M+1) N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-3-(4，4-二甲基-環己基)-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-丙酰胺；MS494(M+1) {[1-(3-氰基-1-乙基-吡咯烷-3-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯.MS477(M+1). {[1-(3-氰基-1-丙基-吡咯烷-3-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯.MS465(M+1). ({1-[3-氰基-1-(4，4-二甲基-環己基)-吡咯烷-3-基氨甲酰基]-3，3-二甲基-丁基氨基}-嗎啉-4-基-亞甲基)-氨基甲酸乙酯.MS533(M+1). N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-環己基-2-(7，8-二氟-2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-丙酰胺；MS474(M+1) {[1-(4-氰基-1-環己基甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；MS559(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸4-甲氧基-環己基甲基酯；MS575(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸環己基酯；MS531(M+1) {[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基氨基]-苯基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；MS470(M+1) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-苯基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；MS468(M+1)包含一個或多個不對稱碳原子的本發明的任何化合物可以外消旋體與外消旋的混合物、單個對映體，非對應體的混合物以及單個的非對映異構體的形式存在。這些化合物的所有這種異構體清楚地包含在本發明中。除非另有說明，每個立體異構的碳均可以為R或S構型或其組合。
式(Ia)和(Ib)的一些化合物可以多于一種的互變異構體存在。本發明包括所有這類互變異構體。
本領域的技術人員應當理解，本發明的所有化合物應當是那些化學性質穩定的化合物。
本發明包括式(Ia)和(Ib)的化合物的藥學上可接受的衍生物。″藥學上可接受的衍生物″是指本發明之化合物的任何藥學上可接受的酸，鹽或酯，或者在給藥于患者時能夠(直接或間接)提供本發明之化合物或者其藥學活性的代謝物或殘余物的任何其它化合物。
另外，本發明的化合物包括式(Ia)和(Ib)之化合物的前藥。前藥包括那些在簡單轉化時產生本發明之化合物的化合物。簡單的化學轉化包括水解，氧化和還原，其通過酶作用、代謝作用或其它作用發生。具體地，當本發明的前藥給藥于患者時，該前藥可以轉化成式(Ia)和(Ib)的化合物，由此產生所需的藥理作用。
為了更充分地理解本發明，下面給出詳細的說明。在本文中采用下列縮寫BOC或者t-BOC為叔丁氧基羰基；t-Bu為叔丁基；DMF為二甲基甲酰胺；EtOAc為乙酸乙酯；THF為四氫呋喃；Ar為氬氣；EDC為1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；及HOBT為1-羥基苯并三唑。
此外，如本文所單獨或與其它術語結合使用的，每個術語的定義如下(除非有相反的說明)術語“烷基”是指飽和的包含1～10個碳原子的脂肪族基團，或者是指單或多不飽和的包含2～12個碳原子的脂肪烴基團。單或多不飽和的脂肪烴基團分別至少包含一個雙鍵或三鍵。“烷基”是指支鏈的和非支鏈的烷基。“烷基”的實例包括含有1～8個碳原子的直鏈烷基及包含3～8個碳原子的支鏈烷基。其它實例包括含有1～6個碳原子的直鏈烷基和含有3～6個碳原子的支鏈烷基的低級烷基。應當理解，采用烷基前綴的術語組合與上述“烷基”的定義類似。例如，術語“烷氧基”，“烷硫基”是指通過氧或硫原子與第二基團相連的烷基。“烷酰基”是指連接到羰基(C＝O)上的烷基。本文中所描述的每個烷基或烷基類似物均應被理解為任選部分或全部鹵化。
術語“環烷基”如上面所定義的，是指烷基的環狀類似物。環烷基的實例是包含3～8個碳原子的飽和或不飽和的非芳香性環烷基，其它實例包括具有3～6個碳原子的環烷基。本文中所述的每個環烷基均應被理解為任選部分或全部鹵化。
術語“芳基”是指苯基和萘基。
術語“鹵”是指選自氟，氯，溴或碘的鹵素基團。本發明的有代表性的鹵素基團是氟，氯和溴。
術語“雜芳基”是指穩定的5～8員(優選5或6員)單環或者8～11員雙環的芳香性雜環基團。每個雜環由碳和1～4個選自氮，氧和硫的雜原子組成。雜環可以通過形成穩定結構的任何成環原子連接。“雜芳基”的實例包括諸如呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，異噁唑基，異噻唑基，氧雜二唑基，三唑基，四唑基，硫雜二唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，中氮茚基，吲哚基，異吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，嘌呤基，喹嗪基，喹啉基，異喹啉基，噌啉基，2，3-二氮雜萘基，喹唑啉基，喹喔啉基，1，5-二氮雜萘基，蝶啶基，咔唑基，吖啶基，吩嗪基，吩噻嗪基和吩噁嗪基。
術語“雜環”是指穩定的4～8員(優選5或6員)單環或者8～11員雙環的雜環基，其可以是飽和的或不飽和的，并且是非芳香性的。每個雜環由碳原子和1～4個選自氮，氧和硫的雜原子組成。雜環可以通過形成穩定結構的任何環原子連接。“雜環”的實例包括諸如吡咯啉基，吡咯烷基，吡唑啉基，吡唑烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，吡喃基，硫代吡喃基，哌嗪基，二氫吲哚基，氮雜環丁烷基，四氫吡喃基，四氫硫代吡喃基，四氫呋喃基，六氫嘧啶基，六氫噠嗪基，1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基胺，二氫噁唑基，1，2-硫氮雜環壬烷-1，1-二氧化物，1，2，6-硫二氮雜環壬烷-1，1-二氧化物，異噻唑烷基-1，1-二氧化物和咪唑烷基-2，4-二酮。
術語“雜環”，“雜芳基”或“芳基”與其它部分結合時，除非另有說明，應該具有與上面給出的相同的意義。例如，“芳酰基”是指連接到羰基(C＝O)上的苯基或萘基。
除非另有說明，每個芳基或雜芳基均包括其部分或全部氫化的衍生物。例如，喹啉基可以包括十氫喹啉基和四氫喹啉基，萘基可以包括其氫化衍生物如四氫化萘基。對于本領域的技術人員來說，本文中所描述的芳基或雜芳基化合物的其它部分或全部氫化的衍生物是顯而易見的。
關于“Het”的術語雜環，應當被理解為是指穩定的非芳香性螺雜環，4-8員(優選5或6員)單環，8-11員雙環的雜環基團，其可以是飽和或不飽和的，或者C6-C10橋二環，其中一個或多個碳原子任選被雜原子所代替。每個雜環均由碳原子和1～4個選自氮，氧和硫的雜原子組成。雜環可以通過形成穩定結構的任何環原子連接。“Het”的實例包括下列雜環氮雜環庚烷基，哌啶基，吡咯烷基，氮雜環丁烷基，氧雜環庚烷基，四氫吡喃基，四氫硫代吡喃基，四氫呋喃基，氧雜環丁烷基，氮雜環辛烷基，氧雜環辛烷基，1，3-二氮雜環辛烷基，1，4-二氮雜環辛烷基，1，5-二氮雜環辛烷基，1，3-二氧雜環辛烷基，1，4-二氧雜環辛烷基，1，5-二氧雜環辛烷基，1，3-氧氮雜環辛烷基，1，4-氧氮雜環辛烷基，1，5-氧氮雜環辛烷基，1，3-二氮雜環庚烷基，1，4-二氮雜環庚烷基，1，3-二氧雜環庚烷基，1，4-二氧雜環庚烷基，1，3-氧氮雜環庚烷基，1，4-氧氮雜環庚烷基，1，2-硫氮雜環辛烷基-1，1-二氧化物，1，2，8-硫二氮雜環辛烷基-1，1-二氧化物，1，2-硫氮雜環庚烷基-1，1-二氧化物，1，2，7-硫二氮雜環庚烷基-1，1-二氧化物，四氫噻吩基，六氫嘧啶基，六氫噠嗪基，哌嗪基，1，4，5，6-四氫嘧啶基，吡唑烷基，二氫噁唑基，二氫噻唑基，二氫咪唑基，異噁唑啉基，噁唑烷基，1，2-硫氮雜環壬烷基-1，1-二氧化物，1，2，6-硫二氮雜環壬烷基-1，1-二氧化物，異噻唑烷基-1，1-二氧化物，咪唑烷基-2，4-二酮，咪唑烷基，嗎啉基，二氧雜環己烷基，四氫吡啶基，硫代嗎啉基，噻唑烷基，二氫吡喃基，二噻烷基，十氫喹啉基，十氫異喹啉基，1，2，3，4-四氫-喹啉基，二氫吲哚基，八氫喹嗪基，二氫中氮茚基，八氫中氮茚基，八氫吲哚基，十氫喹唑啉基，十氫喹喔啉基，1，2，3，4-四氫喹唑啉基或1，2，3，4-四氫喹喔啉基，氮雜二環[3.2.1]辛烷，氮雜二環[2.2.1]庚烷，氮雜二環[2.2.2]辛烷，氮雜二環[3.2.2]壬烷，氮雜二環[2.1.1]己烷，氮雜二環[3.1.1]庚烷，氮雜二環[3.3.2]癸烷和2-氧雜或2-硫雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷；雜環可被一個或多個R5所取代。取代基R5的定義同上。
如本文上面及整個申請中所使用的，“氮”和“硫”包括氮與硫的任何氧化形式以及任何堿性氮的季銨化形式。
為了更完整地理解本發明，給出了下面的實施例。這些實施例是用于說明本發明的優選實施方案，而無論如何不應將其理解為是對本發明范圍的限制。
下面的實施例是說明性的，正如本領域的技術人員所認識到的，用于特定化合物的具體反應試劑和反應條件是可以修改的。用于下列方案的原料或者可以通過商購得到，或者可以容易地由本領域的技術人員從商購原料制得。
一般的合成方法本發明還提供制備式(Ia)和(Ib)之新化合物的方法。本發明的化合物可以根據下述方法制備，這些方法見流水號為09/655,351的美國專利申請(整體引入本文作為參考)，或者通過本領域普通技術人員所公知的方法制備。 制備(Ia)和(Ib)的化合物的關鍵中間體是二肽腈中間體(III)。 式(III)之中間體的合成方法見美國臨時專利申請60/222,900，并概述于下面的方案I和II中。方案I
如方案I中所說明的，具有適當保護基團R′的氨基酸(IV)在適當的偶聯條件下與氨基腈(V)反應。適當保護基團的實例為叔丁氧基羰基(BOC)。標準偶聯條件的實例是在1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)等偶聯劑的存在下，于適當的溶劑如DMF或二氯甲烷中將原料與1-羥基苯并三唑(HOBT)混合。可以加入堿如N-甲基嗎啉。然后通過去保護，得到氨基酸腈III。
在上述方案I中使用的中間體氨基腈(V)可以根據方案II中所概述的方法來制備。方案II 在該方法中，使具有“Het”的酮(VII)與伯胺或銨鹽如氯化銨，以及氰化物鹽如氰化鉀或氰化鈉，在適當的溶劑如水或者氨的甲醇溶液中，于室溫至回流溫度下反應。
具有式(Ia/Ib)的化合物可以根據方案III～VI中所述的方法A～D來制備。方案III(方法A) 根據方法A，使二肽腈中間體(III)或其堿性鹽(VIII)在適宜偶聯劑的存在下進行反應，得到所需的產物(Ia/Ib)。適宜的反應條件是本領域的技術人員所熟知的，且適宜偶聯劑的某些實例包括碘化2-氯-1-甲基吡啶翁(Yong，Y.F.等，J.Org.Chem.1997，62，1540)，光氣或三光氣(Barton，D.H.等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1982，2085)，烷基鹵(Brand，E.and Brand，F.C.，Org.Synth.，1955，3，440)，碳二亞胺(Poss，M.A.等，Tetrahedron Lett.，1992，40，5933)及汞鹽(Su，W.，Synthetic Comm.，1996，26，407和Wiggall，K.J.andRicharason，S.K.J.，Heterocyclic Chem.，1995，32，867)。
具有式(Ia)和(Ib)的化合物還可以根據方案IV中所述的方法B來制備，其中R為烷基或芳基。方案IV(方法B) 根據方法B，使二肽腈中間體(III)或其堿性鹽在添加或不添加堿如三乙胺的情況下與IX反應，得到所需的產物(Ia/Ib)。適宜的反應條件是本領域的技術人員所公知的，且這種胺添加的實例可以在化學文獻中查到，如Haake，M.and Schummelfeder，B.，Synthesis，1991，9，753；Dauwe，C.and Buddrus，J.，Synthesis 1995，2，171；Ried，W.and Piechaczek，D.，Justus Liebigs Ann.Chem.1966，97，696以及Dean，W.D.and Papadopoulos，E.P.，J.Heterocyclic Chem.，1982，19，1117。
中間體IX既可以商購，也可以通過本領域的技術人員所公知的方法來制備，例如文獻Francesconi，I.et.al.，J.Med.Chem.1999，42，2260；Kurzer，F.，Lawson，A.，Org.Synth.1963，645；以及Gutman，A.D.US 3984410，1976中所描述的方法。
在類似的方法中，可以使用具有鹵素或其它適宜離去基團(X′)的中間體X代替中間體IX，如方案V的方法C中所說明的。方案V(方法C)
根據方法C，使二肽腈中間體或其堿性鹽在添加或不添加堿如三乙胺的情況下與中間體X反應，得到所需的產物(Ia/Ib)。完成該反應的方法是本領域的技術人員所公知的，例如化學文獻Dunn，A.D.，Org.Prep.Proceed.Int.，1998，30，709；Lindstroem，S.等，Heterocycles，1994，38，529；Katritzky，A.R.and Saczewski，F.，Synthesis，1990，561；Hontz，A.C.and Wagner，E.C.，OrgSynth.，1963，IV，383；Stephen，E.and Stephen，H.，J.Chem.Soc.，1957，490中所描述的方法。
具有式(Ia/Ib)且其中R1為胺的化合物還可以通過方案VI中所述的方法D來制備。方案VI(方法D) 根據方法D，使(III)的碳二亞胺衍生物(XI)與胺(R1)反應，得到所需的胍產物(Ia/Ib)。胺到碳二亞胺的轉化是本領域的技術人員所公知的，例如文獻Pri-Bar，I.and Schwartz，J.，J.Chem.Soc.Chem.Commun.，1997，347；Hirao，T.and Saegusa，T.，J.Org.Chem.，1975，40，298中所描述的方法。碳二亞胺與胺的親核反應還可見例如Yoshiizumi，K.等，Chem.Pharm.Bull.，1997，45，2005；Thomas，E.W.等，J.Med.Chem.，1989，32，228；Lawson，A.and Tinkler，R.B.，J.Chem.Soc.C，1971，1429等文獻中。
在改進的方法D中，可以硫脲XII(通過相應的胺與異硫氰酸酯R6N＝C＝S反應而生成的)為原料，然后通過在適當溶劑如DMF或乙腈中與適當的脫硫劑如HgCl2反應形成相應的碳二亞胺(XI)。

其中R1為胺的式(Ib)的化合物可以利用M.Haake and B.Schummfelder(Synthesis，1991，753)中所述的一般方法來制備。根據該方法(方法E，方案VII)，使具有兩個離去基團Z如苯氧基的中間體XIII在適當的溶劑如甲醇或異丙醇中依次與胺R1和R6R8NH反應，得到所需的產物。與第一個胺的反應可以在大約室溫下進行，與第二個胺的反應優選在溶劑的加熱回流溫度下進行。如果使XIII與雙官能團的親核中間體XIV反應，其中Y為親核的雜原子如N，O或S，則可以得到式(Ib)的產物，其中R1和R6形成雜環。中間體XIII可以通過III(R4＝H)與二氯二苯氧基甲烷反應來制備，而二氯二苯氧基甲烷又可以通過加熱碳酸二苯基酯與PCl5來制備(R.L.Webb and C.S.Labow，J.Het.Chem.，1982，1205)。方案VII(方法E) 為了更完整地理解本發明，給出了下面的實施例。這些實施例是用于說明本發明的實施方案，而無論如何不應將其理解為是對本發明范圍的限制。
下面的實施例是說明性的，正如本領域的技術人員所認識到的，用于特定化合物的具體反應試劑和反應條件是可以修改的，無需不適當的實驗。用于下列方案的原料或者可以通過商購得到，或者可以容易地由本領域的技術人員從商購原料制得。
合成實施例實施例1 2-{[乙酰基亞氨基-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-環己基-丙酰胺(方法A).
(a)N-(4-甲氧基-硫代苯甲酰基)乙酰胺將乙酰氯(4.69g，59.8mmol)的丙酮(20mL)溶液滴加到4-甲氧基硫代苯甲酰胺(5.00g，29.9mmol)和吡啶(4.76g，60.1mmol)的丙酮(30mL)溶液中。將反應混合物加熱回流30分鐘，然后倒在冰水上。通過過濾分離所生成的沉淀物并真空干燥過夜，得到淺黃色/橙色固體(4.52g，72％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.56(s，3H)，3.87(s，3H)，6.89(dd，J＝6.9，2.0Hz，2H)，7.77(dd，J＝6.9，2.0Hz，2H)。
(b)2-{[乙酰基亞氨基-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-環己基-丙酰胺.
將2-氯-N-甲基吡啶翁碘化物(660mg，2.58mmol)加到N-(4-甲氧基-硫代苯甲酰基)乙酰胺(420mg，2.01mmol)，2-氨基-N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-環己基-丙酰胺二鹽酸鹽(730mg，2.00mmol)，及N，N-二異丙基乙基胺(1.05mL，6.02mmol)的二氯甲烷(8.0mL)溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然后用二氯甲烷(100mL)稀釋，用2×150mL飽和的碳酸氫鈉洗滌。干燥(MgSO4)和濃縮有機相。所得剩余物通過100g的快速硅膠色譜，先用EtOAc，然后用9∶1的二氯甲烷/甲醇洗脫，得到所需的產物，其為近于純白色的固體(377mg，40％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.70-0.90(m，2H)，1.00-1.30(m，4H)，1.35-1.65(m，8H)，1.72(s，3H)，1.85-2.20(m，6H)，2.48-2.60(m，1H)，3.78(s，3H)，4.20-4.35(m，1H)，6.95-6.99(m，2H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，1H)。MS，m/z 468＝M+1。
實施例2 2-[(乙酰基亞氨基-苯基-甲基)-氨基]-N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-環己基-丙酰胺(a)根據實施例1步驟a的方法，以硫代苯甲酰胺為原料制備硫代苯甲酰基乙酰胺。
(b)根據實施例1步驟b的方法，由硫代苯甲酰基乙酰胺和2-氨基-N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-環己基-丙酰胺二鹽酸鹽制備標題化合物。MS，m/z438＝M+1。
實施例3 2-{[乙酰基亞氨基-(4-氟-苯基)-甲基]-氨基}-N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-環己基-丙酰胺(a)根據實施例1步驟a的方法，由4-氟硫代苯甲酰胺制備N-(4-氟-硫代苯甲酰基)乙酰胺。
(b)根據實施例1步驟b的方法，由N-(4-氟-硫代苯甲酰基)乙酰胺和2-氨基-N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-環己基-丙酰胺二鹽酸鹽制備標題化合物。MS，m/z 456＝M+1。
實施例4 2-[(乙酰基亞氨基-苯基-甲基)]-氨基]-N-[3-氰基-1-(1-乙基-丙基)-吡咯烷-3-基]-3-環己基-丙酰胺(a)根據實施例1步驟b的方法，由硫代苯甲酰基乙酰胺和2-氨基-N-[3-氰基-1-(1-乙基-丙基)-吡咯烷-3-基]-3-環己基-丙酰胺二鹽酸鹽制備標題化合物，只是該化合物是通過HPLC采用20×250mm C18逆相色譜柱進行純化的，該方法是采用20％的乙腈水溶液至90％的乙腈水溶液。MS，m/z 480＝M+1。
實施例5 {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯(方法A)(a)(嗎啉-4-硫代甲酰基)-氨基甲酸乙酯將嗎啉(7.5mL，86.0mmol)滴加到異硫氰酸根合甲酸乙酯(10.0mL，84.8mmol)的四氫呋喃(200mL)溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌2.5小時，然后濃縮并真空干燥，得到所需的產物，其為白色的固體(16.5g，89％)。該物質無需進一步純化即可使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28(t，J＝7.1Hz，3H)，3.61-3.97(m，8H)，4.16(q，7.1Hz，2H)，7.44(br s，1H)。
(a){[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯將2-氯-N-甲基吡啶翁碘化物(680mg，2.66mmol)加到(嗎啉-4-硫代甲酰基)-氨基甲酸乙酯(450mg，2.06mmol)，2-氨基-N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-環己基-丙酰胺二鹽酸鹽(745mg，2.04mmol)，及N，N-二異丙基乙基胺(1.10mL，6.3mmol)的二氯甲烷(8.0mL)溶液中。將反應物在室溫下攪拌2.5小時，然后溶解在10％的檸檬酸溶液中并用EtOAc洗滌。以飽和的碳酸鈉堿化水相并用EtOAc萃取。干燥(MgSO4)和濃縮有機萃取液，得到所需的產物，其為白色的固體(250 mg，26％)。該物質通過HPLC進一步純化，采用20×250mm C18逆相色譜柱，該方法是20％的乙腈水溶液至90％的乙腈水溶液。MS，m/z 477＝M+1。
實施例6 {[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸乙酯根據實施例5步驟b的方法，由(嗎啉-4-硫代甲酰基)-氨基甲酸乙酯和2-氨基-N-(-4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-3-環己基丙酰胺二鹽酸鹽制備標題化合物，只是該化合物首先采用9∶1的二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑通過硅膠色譜進行純化，然后再進行逆相HPLC純化。MS，m/z 505＝M+1。
實施例7 {[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸乙酯根據實施例5的方法，由(嗎啉-4-硫代甲酰基)-氨基甲酸乙酯和2-氨基-4，4-二甲基-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)酰胺二鹽酸鹽制備標題化合物。MS，m/z 460＝M+1。
實施例8 ({1-[3-氰基-1-(1-乙基-丙基)-吡咯烷-3-基氨甲酰基]-2-環己基-乙基氨基}-嗎啉-4-基-亞甲基)-氨基甲酸乙酯根據實施例5步驟b的方法，由(嗎啉-4-硫代甲酰基)-氨基甲酸乙酯和2-氨基-N-[3-氰基-1-(1-乙基-丙基)-吡咯烷-3-基]-3-環己基-丙酰胺二鹽酸鹽制備額標題化合物。MS，m/z 519＝M+1。
實施例9 N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-環己基-2-[(異基氨甲酰基亞氨基-苯基-甲基)-氨基]-丙酰胺(方法B)(a)苯并咪唑甲酸(Benzimidic acid)甲基酯將苯并咪唑甲酸甲基酯鹽酸鹽(5g，29.1mmol)在飽和的碳酸鈉溶液(200mL)與乙醚(100mL)之間進行分配。干燥(MgSO4)并濃縮有機層，得到所需產物，其為無色的液體(3.20g，81％)。該物質無需進一步純化即可使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.93(s，3H)，7.39-7.46(m，3H)，7.75(d，J＝1.1Hz，2H)。
(a)1-乙基-3-(甲氧基-苯基-亞甲基)-脲將純的苯并咪唑甲酸甲基酯(750mg，5.56mmol)與異氰酸乙酯(808mg，11.3mmol)的混合物在50℃下攪拌24小時。在真空下除去過量的異氰酸酯，得到所需的產物，其為無色的粘性油狀物(1.09g，95％)。該物質無需進一步純化即可使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.07(t，J＝7.3Hz，3H)，3.25(q，J＝7.3Hz，2H)，3.87(s，3H)，4.97(br s，1H)，7.26-7.40(m，2H)，7.45(d，J＝7.4Hz，1H)，7.69-7.71(m，2H).MS，m/z 207＝M+1。
(a)N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-環己基-2-[(乙基氨甲酰基亞氨基-苯基-甲基)-氨基]-丙酰胺將1-乙基-3-(甲氧基-苯基-亞甲基)-脲(350mg，1.70mmol)，2-氨基-N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-環己基-丙酰胺二鹽酸鹽(512mg，1.40mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(352mg，2.73mmol)的干燥甲醇(5.0mL)溶液在室溫下攪拌60小時。濃縮反應混合物，所得到的剩余物通過50g的快速硅膠色譜分離，采用二氯甲烷至5％的甲醇于二氯甲烷中的溶液作為洗脫劑。由此得到所需的產物，其為淺黃色的固體(280mg，43％)，其再通過HPLC進一步純化，采用20×250mm C18逆相色譜柱，該方法是用20％的乙腈水溶液至90％的乙腈水溶液。MS，m/z 467＝M+1。
實施例10 N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-環己基-2-(1，1-二氧基-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基氨基)-丙酰胺(方法C)在5.5mL的乙腈中，制備3-氯-苯并[d]異噻唑-1，1-二氧化物(300mg，1.49mmol)和2-氨基-N-(-4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-環己基丙酰胺二鹽酸鹽(500mg，1.37mmol)的懸浮液。加入三乙胺(575μL，4.10mmol)并將反應混合物在室溫下攪拌1天。將該懸浮液過濾以除去三乙胺鹽酸鹽，并將濾液濃縮。所得剩余物通過50g的快速硅膠色譜，以9∶1的二氯甲烷/甲醇作為洗脫劑，得到所需的產物，其為淺黃色的固體(310mg，49％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.25-0.45(m，1H)，0.65-0.85(m，2H)，0.95-1.10(m，2H)，1.30-1.60(m，7H)，1.75-1.85(m，2H)，1.85-2.2(m，2H)，2.31(s，3H)，2.35-2.50(m，3H)，2.65-2.80(m，2H)，4.60-4.70(m，1H)，7.35-7.50(m，2H)，7.58(t，J＝7.3，1H)，7.78(d，J＝7.7Hz，1H)，7.81(br s，1H)，8.91(br s，1H)。MS，m/z 458＝M+l。
實施例11 N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-3-環己基-2-(1，1-二氧基-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基氨基)-丙酰胺根據實施例10的方法，由3-氯-苯并[d]異噻唑1，1-二氧化物和2-氨基-N-(-4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-3-環己基丙酰胺二鹽酸鹽制備標題化合物，只是該化合物通過HPLC進一步純化，采用20×250mm C18逆相色譜柱，方法是用20％的乙腈水溶液至乙腈。MS，m/z 486＝M+1。
實施例12 2-(1，1-二氧基-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基氨基)-4，4-二甲基-戊酸(4-氰基-1-丙基哌啶-4-基)-酰胺根據實施例10的方法，由3-氯-苯并[d]異噻唑-1，1-二氧化物和2-氨基-4，4-二甲基-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)酰胺二鹽酸鹽制備標題化合物，只是該化合物通過HPLC進一步純化，采用20×250mm C18逆相色譜柱，方法是用20％的乙腈水溶液至乙腈。MS，m/z 460＝M+1。
實施例13 N-[3-氰基-1-(1-乙基-丙基)-吡咯烷-3-基]-3-環己基-2-(1，1-二氧基-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基氨基)-丙酰胺根據實施例10的方法，由3-氯苯并[d]異噻唑-1，1-二氧化物和2-氨基-N-[3-氰基-1-(1-乙基-丙基)-吡咯烷-3-基]-3-環己基-丙酰胺二鹽酸鹽制備標題化合物，只是該化合物通過HPLC進一步純化，采用20×250mm C18逆相色譜柱，該方法是用40％的乙腈水溶液至乙腈。MS，m/z 500＝M+1。
實施例14 N-(3-氰基-1-環己基-吡咯烷-3-基)-3-環己基-2-(1，1-二氧基-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基氨基)-丙酰胺根據實施例10的方法，由3-氯苯并[d]異噻唑-1，1-二氧化物和2-氨基-N-(3-氰基-1-環己基-吡咯烷-3-基)-3-環己基-丙酰胺二鹽酸鹽制備標題化合物，只是該化合物通過HPLC進一步純化，采用20×250mm C18逆相色譜柱，該方法是用40％的乙腈水溶液至乙腈。MS，m/z 512＝M+1。
實施例15N-(4-氰基-甲基-哌啶-4-基)-3-環己基-2-(3-氧基-3H-異吲哚-1-基氨基)-丙酰胺根據實施例10的方法，由3-亞氨基-2，3-二氫異吲哚-1-酮和2-氨基-N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-環己基-丙酰胺二鹽酸鹽制備標題化合物，只是采用回流的THF作為溶劑。該化合物通過HPLC進一步純化，采用20×250mmC18逆相色譜柱，該方法是用20％的乙腈水溶液至乙腈。MS，m/z 422.5＝M+1。
實施例16 4，4-二甲基-2-(3-氧基-3H-異吲哚-1-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺根據實施例15的方法，由3-亞氨基-2，3-二氫異吲哚-1-酮和2-氨基-4，4-二甲基-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)酰胺二鹽酸鹽制備標題化合物。MS，m/z424.5＝M+1。
實施例17 N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-環己基-2-(5，6-二氟-3-氧基-3H-異吲哚-1-基氨基)丙酰胺(a)2-氯-4，5-二氟苯甲酸甲酯將2-氯-4，5-二氟苯甲酸(1.93g，10mmol)溶解于20mL的丙酮。加入碳酸銫(5.29g，15mmol)，然后加入碘甲烷(1.0mL，15mmol)。將該反應混合物加熱回流1小時，然后冷卻至室溫。之后，用40mL的乙醚稀釋該懸浮液。濾除固體并用乙醚洗滌。在真空下蒸發濾液，得到定量產率的標題化合物，其為澄清的油狀物。
(b)2-氰基-4，5-二氟苯甲酸甲基酯將上述的油狀物(2.06g，10mmol)溶解于10mL的N-甲基吡咯烷酮。加入氰化銅(I)(1.79g，20mmol)。將該混合物在氮氣和195℃下加熱1小時，冷卻至室溫之后，將該溶液用100mL的水稀釋。過濾收集所生成的固體。然后將該固體懸浮于快速攪拌的氰化鉀(0.5g)于30mL水中的溶液中1小時。加入EtOAc(30mL)。然后通過硅藻土過濾該混合物。分出有機相，并用EtOAc(20mL×2)萃取水相。合并后的有機相用鹽水洗滌并通過硫酸鎂干燥。在真空下去除溶劑。剩余物用乙醚和石油醚重結晶，得到標題化合物，其為黃色的固體(1.26g，64％)。
(c)5，6-二氟-2，3-二氫-3-亞氨基-1H-異吲哚-1-酮將上述的固體(0.493g，2.5mmol)溶解于20mL的MeOH。在0℃下，將該溶液用氨飽和，然后在壓力管中于室溫下攪拌3天。通過過濾收集固體，并用乙醚洗滌，得到標題化合物，其為黃色的固體(0.363g，80％)。根據實施例15的方法，由5，6-二氟-2，3-二氫-3-亞氨基-1H-異吲哚-1-酮和2-氨基-N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-環己基-丙酰胺二鹽酸鹽制備標題化合物。MS，m/z 458.3＝M+1。
實施例18 N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-環己基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-丙酰胺根據實施例10的方法，由4-氯-苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮(由回流的甲苯中的苯并[e][1，3]噁嗪-2，4-二酮和PCl5制備的)和2-氨基-N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-環己基-丙酰胺二鹽酸鹽制備標題化合物。MS，m/z 438＝M+1。
實施例19 N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-2-(4-氰基-嘧啶-2-基氨基)-3-環己基-丙酰胺(方法C)將2-氯-4-嘧啶甲腈(0.3mmol，Daves，G.D.Jr.，O′Brien，D.E.，Cheng，C.C.J.Het.Chem，1964，1，130)和2-氨基-N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-環己基-丙酰胺(0.7mmol)溶解于乙腈(10mL)中，其中含有N，N-二異丙基乙基胺(0.6mmol)。將該溶液加熱回流17小時。蒸發出揮發物，剩余物通過色譜(硅膠，洗脫劑＝EtOAc然后MeOH)進行純化。將甲醇餾分濃縮成無色的固體，該固體經色譜(10％MeOH/EtOAc)純化，得到標題化合物，其為無色的固體(52％)。將該物質用二氯甲烷/石油醚重結晶。
實施例20 N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-2-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-3-環己基-丙酰胺根據實施例19的方法，由2-氯-4-三氟甲基嘧啶和2-氨基-N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-環己基-丙酰胺制備標題化合物。MS，m/z 439.5＝M+1。
實施例21 N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-環己基-2[N-氰基-嗎啉-4-亞氨甲基(caxboximidoyl))-氨基]-丙酰胺(方法D)(a)2-(N-氰基-亞氨基亞甲基-氨基)-N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-環己基-丙酰胺將二苯基cyanocarbonimidate(455mg，1.91mmol)，2-氨基-N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-環己基-丙酰胺二鹽酸鹽(680mg，1.86mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(482mg，3.73mmol)的異丙醇(5.0mL)溶液在室溫下攪拌過夜。然后過濾反應混合物，得到所需的碳二亞胺白色粉末(140mg，22％)。該物質無需進一步純化即可使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.80-1.00(m，2H)，1.05-1.20(m，1H)，1.20-1.40(2H)，1.50-1.85(m，8H)，2.32(s，3H)，2.40-2.50(m，2H)，2.55-2.70(m，4H)，2.85-2.95(m，2H)，4.10-4.20(m，1H)，8.77(br s，1H)。MS，m/z 343＝M+1。
(b)2-(N-氰基-亞氨芐基-氨基)-N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-環己基-丙酰胺用嗎啉(4mL，45.9mmol)處理2-(N-氰基-亞氨基亞甲基-氨基)-N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-環己基-丙酰胺(120mg，0.35mmol)于四氫呋喃(1mL)中的懸浮液。將反應混合物在室溫下攪拌3天，然后濃縮至干。剩余物通過HPLC進行純化，采用20×250mm C18逆相色譜柱，方法是用20％的乙腈水溶液至90％的乙腈水溶液。MS，m/z 430＝M+1。
實施例22 N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-環己基-2-{[(二乙基-氨甲酰基亞氨基)-嗎啉-4-基-甲基]-氨基}-丙酰胺(方法D)(a)N，N-二乙基氨甲酰基硫氰酸酯在80℃下，通過滴加N，N-二乙基氨甲酰氯(5.0g，36.9mmol)于干燥乙腈(15mL)中的溶液，來處理硫氰化鈉(3.30g，40.7mmol)于干燥乙腈(25mL)中的懸浮液。將反應混合物在80℃下攪拌50分鐘，冷卻至室溫，然后通過精細的玻璃粉過濾。所得濾液用作0.9M的N，N-二乙基氨甲酰基硫氰酸酯的乙腈溶液。
(b)N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-環己基-2-(3-二乙基氨基-羰基-硫脲基)-丙酰胺將2-氨基-N-(-4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-3-環己基丙酰胺二鹽酸鹽(560mg，1.53mmol)和三乙胺(500μL，3.59mmol)的乙腈(4mL)溶液用N，N-二乙基氨甲酰基硫氰酸酯的乙腈(3.0mL，2.7mmol)溶液處理。將反應混合物在室溫下攪拌過夜并通過旋轉蒸發儀濃縮。所得剩余物通過色譜(1∶1的乙酸乙酯∶己烷，然后乙酸乙酯，最后1∶9的甲醇∶二氯甲烷作為洗脫劑)得到所需的產物，其為淺黃色的固體(340mg，49％)。MS，m/z 451.3＝M+1。
通過用氯化汞(II)(225mg，0.83mmol)和嗎啉(200μL，2.23mmol)處理所得硫脲(340mg，0.75mmol)與三乙胺(230μL，1.65mmol)于干燥乙腈(4mL)中的溶液，來制備標題化合物。將反應混合物在室溫下攪拌4小時，然后通過0.45μm的過濾盤過濾。所得濾液通過二氧化硅柱(5％的甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑)進行過濾，所得粗產物通過HPLC進一步純化，采用20×250mm C18逆相色譜柱，方法是用20％的乙腈水溶液至乙腈。MS，m/z 504.6＝M+1。
下面的實例是根據方法D以平行方式制備的實施例23{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-吡咯烷-1-基-甲基}-氨基甲酸乙酯。MS，m/z 461＝M+1。
實施例24{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-哌啶-1-基-甲基}-氨基甲酸乙酯。MS，m/z 477＝M+1。
實施例25{氮雜環庚烷-1-基-[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-亞甲基}-氨基甲酸乙酯。MS，m/z 490＝M+1。
實施例26{氮雜環辛烷-1-基-[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-亞甲基}-氨基甲酸乙酯。MS，m/z 504＝M+1。
實施例271-{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-乙氧基羰基亞氨基-甲基}-哌啶-4-羧酸乙酯。MS，m/z 548＝M+1。
實施例281-{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-乙氧基羰基亞氨基-甲基}-哌啶-3-羧酸乙酯。MS，m/z 548＝M+1。
實施例29[[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-亞甲基]-氨基甲酸乙酯。MS，m/z 545＝M+1。
實施例30{[1，4′]聯哌啶基-1′-基-[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-亞甲基}-氨基甲酸乙酯。MS，m/z 559＝M+1。
實施例31[[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-(4-苯基-哌嗪-1-基)-亞甲基]-氨基甲酸乙酯。MS，m/z 553＝M+1。
實施例32[[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-(4-乙基-哌嗪-1-基)-亞甲基]-氨基甲酸乙酯。MS，m/z 505＝M+1。
實施例33{(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-亞甲基}-氨基甲酸乙酯。MS，m/z 519＝M+1。
實施例344-{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-乙氧基羰基亞氨基-甲基}-哌嗪-1-羧酸乙酯。MS，m/z 549＝M+1。
實施例35[[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-(3，3，5-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-基)-亞甲基]-氨基甲酸乙酯。MS，m/z 544＝M+1。
實施例362-(7-氟-2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-5，5-二甲基-己酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺 0℃下，向攪拌著的三氯化鋁(7.13g，53.5mmol)的硝基甲烷(40mL)溶液中加入異氰酸根甲酸乙酯(3.5g，26.8mmol)。將反應物在0℃下攪拌1小時，然后于室溫下攪拌48小時。然后將反應混合物倒在碎冰上并過濾，得到2.0g橙色的固體。將該固體溶解于吡啶(20mL)，然后加熱回流4小時。將反應物用二氯甲烷稀釋并用水洗滌。通過無水硫酸鈉干燥有機餾份并在旋轉蒸發儀上蒸發。粗產物通過硅膠快速柱色譜進行純化，采用25％EtOAc和己烷洗脫，得到0.27g的7-氟-4-硫代-3，4-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮(5.1％)。向上述中間體(0.135g，0.685mmol)和2-氨基-5，5-二甲基-己酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺(0.251g，0.685mmol)于干燥THF(10mL)的溶液中加入二異丙基乙基胺(0.36mL，2.06mmol)和2-氯-1-甲基吡啶翁碘化物(0.288g，0.89mmol)。將反應物在室溫下攪拌48小時。蒸出溶劑并將剩余物溶解于二氯甲烷，用水洗滌，通過無水硫酸鈉干燥并蒸發。所得粗產物首先通過快速硅膠柱色譜進行純化，采用10％的MeOH/二氯甲烷(0.25g，79.8％)洗脫。最終通過HPLC進行純化，得到標題化合物，1H NMR和MS與所需產物一致；MS458(M+1)。
實施例37N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-3-(4，4-二甲基-環己基)-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-丙酰胺 向冷卻于干冰/丙酮浴中的4，4-二甲基環己酮(4.60g，36.5mmol)的干燥THF(82mL)溶液中，加入二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉(38mL 1.0M的THF溶液，38mmol)。在-78℃下，將反應混合物于氬氣氛中攪拌30分鐘。通過注射器引入2-(N，N-二(三氟甲磺酰基)氨基)-5-氯吡啶(15g，37.7mmol)于干燥THF(20mL)中的溶液，并將所得如溶液加熱至室溫且攪拌過夜。反應混合物用半飽和的鹽水(60mL)洗滌，并用乙醚萃取水相。合并后的有機萃取液用MgSO4干燥并濃縮，得到暗棕色的油狀物(23g)。通過以石油醚為洗脫劑的硅膠色譜純化，得到三氟甲磺酸4，4-二甲基-環己-1-烯基酯，其為無色的液體(5.2g，56％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.98(s，6H)，1.53(t，J＝6.5Hz，2H)，1.95-1.99(m，2H)，2.30-2.40(m，2H)，5.65-5.70(m，1H)。將上述三氟甲磺酸酯(2.26g，8.75mmol)，Cbz脫氫丙氨酸甲酯(2.10g，8.93mmol)，Pd(OAc)2(160mg，0.71mmol)，及KOAc(3.42g，34.8mmol)于干燥DMF中的混合物在室溫下攪拌24小時。將反應混合物用水(400mL)稀釋并用EtOAc(2×150mL)萃取。干燥(MgSO4)并濃縮合并后的有機萃取液。所得剩余物通過硅膠柱色譜進行純化，采用1∶20的EtOAc/己烷，然后3∶17的EtOAc/己烷作為洗脫液，得到2-芐氧基羰基氨基-3-(4，4-二甲基-環己-1-烯基)-丙烯酸甲酯，其為黃色的油狀物(1.38g，46％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.88(s，6H)，1.34(t，J＝6.4Hz，2H)，1.95-2.00(m，2H)，2.23-2.30(m，2H)，3.74(s，3H)，5.15(s，2H)，5.90-6.10(m，1H)，6.10-6.15(m，1H)，7.0(s，1H)，7.25-7.36(m，5H)。m/z 382.4(MK+)。
在40psi的氫氣下，在Parr儀器上搖動上述丙烯酸酯(2.18g，6.35mmol)，Boc酸酐(1.52g，6.96mmol)，及10％的Pd/C(300mg)于MeOH中的懸浮液17小時。通過硅藻土填料過濾反應混合物并濃縮，得到2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4，4-二甲基-環己基)-丙酸甲酯，其為黃色的油狀物(1.87g，94％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.85(s，3H)，0.88(s，3H)，1.05-1.20(m，5H)，1.21-1.40(m，2H)，1.44(s，9H)，1.45-1.59(m，m，2H)，1.60-1.78(m，2H)，3.72(broad s，3H)，4.27-4.40(m，1H)，4.82-4.96(m，1H)。
在室溫下，將上述甲基酯(1.87g，5.97mmol)與一水合氫氧化鋰(1.76g，41.9mmol)在THF(18mL)，MeOH(6mL)和水(6mL)中的懸浮液攪拌4小時。將反應混合物用10％的檸檬酸(水溶液)酸化，并用乙醚(3×100mL)萃取。干燥(MgSO4)并濃縮合并后的有機層，得到相應的羧酸，其為白色的泡沫(1.21g，68％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.83(s，3H)，0.85(s，3H)，0.87-1.10(m，4H)，1.10-1.46(m，3H)，1.35(s，9H)，1.46-1.60(m，4H)，3.88-3.94(m，1H)，7.0(d，8.2Hz，1H)，11.7-12.9(b s，1H)。
將氯甲酸異丁酯(0.55mL，4.24mmol)滴加到冷卻至0℃的上述羧酸(1.21g，4.04mmol)與N-甲基嗎啉(0.89mL，8.10mmol)的干燥THF溶液中。將反應混合物在0℃下攪拌1小時。加入4-氨基-1-丙基-哌啶-4-腈(780mg，4.65mmol)于干燥THF(5mL)中的溶液，并將反應混合物加熱至室溫且攪拌過夜。在旋轉蒸發儀上除去揮發物，并將所得剩余物溶解于EtOAc(50mL)且用飽和的Na2CO3(50mL)洗滌。干燥(MgSO4)并濃縮有機相。該粗產物通過硅膠色譜純化，采用梯度的二氯甲烷至5％的MeOH于二氯甲烷中的溶液作為洗脫劑，得到[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-(4，4-二甲基-環己基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯，其為白色的泡沫(1.17g，65％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.85(s，3H)，0.88(s，3H)，0.89(t，J＝7.3Hz，3H)，1.05-1.30(m，6H)，1.30-1.40(m，2H)，1.45(s，9H)，1.40-1.60(m，5H)，1.70-1.83(m，1H)，1.87-2.02(m，2H)，2.32-2.54(m，6H)，2.68-2.90(m，2H)，4.00-4.10(m，1H)，4.80-5.00(m，1H)，6.70-6.90(m，1H)；m/z 449.5(M+H)+，447.4(M-H)-。
將上述的叔丁基酯(1.17g，2.6mmol)溶解在HCl于1，4-二噁烷(10.0mL 4.0M的溶液，40mmol)的溶液中，并在流動的氬氣氛下攪拌10分鐘。將該溶液在旋轉蒸發儀上濃縮并溶解在CHCl3(50mL)中且再次濃縮，得到胺二鹽酸鹽，其為白色的粉末(1.05g，95％)。m/z＝349.5(M+H)+。
將4-氟苯并噁嗪-2-酮(500mg，2.69mmol)，上述胺鹽(400mg，0.95mmol)，及聚苯乙烯支撐的二異丙基胺(2.40g，8.40mmol)于干燥乙腈中的懸浮液在50℃下加熱5小時。通過硅藻土填料過濾反應混合物并濃縮濾液。所得剩余物通過硅膠色譜進行純化，采用二氯甲烷，然后2.5％的MeOH于二氯甲烷中的溶液，及最終10％的MeOH于二氯甲烷中的溶液作為洗脫劑，得到標題化合物，其為白色的固體(45mg，10％)。1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ0.82(t，J＝7.5Hz，3H)，0.83(s，3H)，0.84(s，3H)，1.00-1.20(m，5H)，1.25-1.42(m，5H)，1.48-1.58(m，2H)，1.60-1.70(m，1H)，1.80-1.92(m，2H)，2.10-2.30(m，6H)，2.55-2.68(m，2H)，4.83-4.92(m，1H)，7.29(d，J＝8.3Hz，1H)，7.36(t，J＝7.7Hz，1H)，7.73(t，J＝7.3Hz，1H)，8.36(d，J＝8.1Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.98-9.10(m，1H)；m/z＝494.5(M+H)+，492.4(M-H)-。
實施例384，4-二甲基-2-(1-甲基-2-氧基-1，2-二氫喹唑啉-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺 將4-氯-1，2-二氫2-氧基-喹唑啉(1.0g，5.5mmol)，碘甲烷(0.86mL，2.5當量.)和碳酸鉀(1.91g，2.5當量.)于DMF(15mL)中的混合物在80℃下加熱90分鐘，然后在80℃下減壓除去溶劑。將剩余物溶解在二氯甲烷中并過濾。濃縮濾液，并通過硅膠柱色譜(洗脫劑EtOAc)得到N-甲基類似物(0.21g，19.5％)。
將上述中間體(100mg，0.5mmol)，2-氨基-4，4-二甲基戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)酰胺(151mg，0.5mmol)，Cu(粉末，66mg，1mmol)和碳酸鉀(285mg，2mmol)于NMP(3mL)中的混合物在150℃下加熱16小時。待冷卻至室溫之后，將其過濾。濾液用水稀釋并用二氯甲烷萃取。有機相用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，濃縮并通過硅膠色譜進行純化，得到標題化合物(101mg，44.6％)；MS453(M+1)。
實施例39{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸2，2-二甲基-丙基酯 向硫氰化鈉(4.46g，55mmol)于50mL乙腈中的溶液中加入氯甲酸新戊酯(6.15mL，50mmol)。將該混合物在80℃下加熱2小時。冷卻至室溫之后，過濾除去固體并將濾液用作1M的異硫氰酸根甲酸新戊酯儲備液。
將2-氨基-N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-環己基-丙酰胺二鹽酸鹽(6.33g，17.32mmol)懸浮于50mL的二氯甲烷中。加入三乙胺(5.00mL，35.9mL)。在0℃下，向該溶液中加入上述溶液(20mL，20mmol)。將該混合物在0℃下攪拌1小時。在真空中除去溶劑。剩余物通過快速硅膠色譜進行純化，用5％MeOH的乙醚溶液(Rf＝0.2)洗脫，得到硫脲(4.76g，59％)，其為黃色的油狀物；MSM+1＝466。
將該硫脲(4.67g，10.0mmol)溶解于30mL的THF中。加入硅膠上的硫酸銅(4.00g，10.0mmol)，然后加入1mL的三乙胺。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入嗎啉(1.25mL，20mmol)。將反應混合物加熱回流2小時。再次加入4g硅膠上的硫酸銅和1.25 mL的嗎啉。將反應混合物再加熱2小時。冷卻至室溫之后，用過濾除去固體并用乙腈洗滌。減壓濃縮濾液，然后通過快速硅膠色譜進行純化，用乙醚、二氯甲烷和MeOH(2∶1∶0.1)的混合物洗脫，得到黃色的油狀物。將該用狀物用乙醚和己烷結晶，得到標題化合物(1.81g，35％)，其為白色的固體；M+1＝519。
實施例402-氨基-4，4，5-三甲基-己酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺二鹽酸鹽 在氬氣氛下，將二異丙基氨基鋰(1.5M于環己烷/THF/乙苯中的溶液)(113mL，169mmol，1.1當量)注入1000mL圓底燒瓶中。加入干燥的THF(150mL)，并用干冰/丙酮浴將該混合物冷卻至-78℃。在10分鐘內，從注射器中滴加3-甲基-丁酸乙酯(20g，23mL，154mmol，1.0當量)，然后在-78℃下攪拌1小時。在10分鐘內，從注射器中滴加甲基碘(10.5mL，169mmol，1.1當量)，并將奶油狀的混合物在-78℃下攪拌1小時，得到非常粘稠的混合物。除去干冰浴并代之以0℃的冰浴。另外加入150mL干燥的THF，然后再額外地加入LDA(113mL，169mmol，1.1當量)。將所得混合物攪拌10分鐘，然后將燒瓶再次浸入干冰/丙酮浴中。再繼續攪拌50分鐘，然后滴加甲基碘(10.5mL，169mmol，1.1當量)并除去干冰/丙酮浴，且將所得混合物在室溫下攪拌14小時。將反應混合物用3mL的濃HCl淬滅，并加入2N的HCl，直到將pH調節為＜1為止。將該混合物用150mL水和500mL Et2O進一步稀釋。分層，并用1×100mL 2N HCl，1×100mL飽和的NaHCO3，及1×200mL鹽水洗滌有機層。有機層通過Na2SO4干燥，然后真空濃縮，得到2，2，3-三甲基丁酸乙酯，其為混有乙苯的橙色油狀物(36.4g，根據NMR，其中22.1g為產物)。該混合物無需進一步純化即可使用。
將500mL裝有攪棒的圓底燒瓶用Ar沖洗并裝入50mL干燥的THF和1MLAH的Et2O溶液(87.5mL，87.5mmol，0.625當量)。用冰浴將該溶液冷卻至0℃并滴加上述的乙酯(22.1g，140mmol，1.0當量)(大約50％的乙苯溶液)，滴加速度使得溶液不發生回流(需要50分鐘)。加入乙酯之后，將反應物在0℃下攪拌2小時，然后于環境溫度下攪拌14小時。再次將反應溶液冷卻至0℃，并通過加入EtOAc而小心地使之淬滅。加入1N的NaOH，直到生成顆粒狀的沉淀為止(7.5mL)。用硅藻土填料過濾該混合物，然后用3×100mL的Et2O洗滌。合并有機物并通過Na2SO4進行干燥。將溶液傾析出來并真空濃縮，得到2，2，3-三甲基-丁醇，其為近乎無色的油狀物(11.7g的醇于15.4g與乙苯的混合物中)。粗產物無需進一步純化即可使用。
將1000mL的圓底燒瓶裝上攪棒，用Ar沖洗并加入300mL干燥的CH2Cl2和草酰氯(13.2mL，151mmol，1.5當量)。用干冰/丙酮浴將溶液冷卻至-78℃。在30分鐘內，滴加干燥的DMSO(21.5mL，302mmol，3.0當量)(劇烈的氣體放出)。在10分鐘內，滴加上述的醇(11.7g，100mmol，1.0當量)(與殘余的乙苯)。將所得的溶液攪拌90分鐘。在5分鐘內加入三乙胺(56mL，403mmol，4.0當量)并除去冷卻浴。將所得奶油狀的白色混合物在室溫下攪拌1.5小時。將反應混合物小心地用200mL水稀釋(放出更多的氣體)。分層，有機相用1×100mL 2N HCl和1×100mL鹽水洗滌。有機相通過Na2SO4干燥，傾析出來并真空濃縮。通過4英寸的VigoReux柱子，在57～67℃和15mm Hg下分餾粗產物，得到2，2，3-三甲基-丁醛(9.1g)，其為無色的油狀物。
將潔凈和干燥的250mL圓底燒瓶裝上攪棒并用Ar沖洗。加入干燥的THF(40mL)，然后加入1.0M的KO-t-Bu溶液(32.2mL，32.2mmol，1.05當量)。在干冰/丙酮浴中將該溶液冷卻至-78℃。在10分鐘內，滴加異氰酸基乙酸乙酯(3.35mL，30.7mmol，1.0當量)。將所得混合物再攪拌5分鐘，然后通過注射器加入2，2，3-三甲基-丁醛(3.5g，30.7mmol，1.0當量)。除去冷卻浴，并將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物通過加入125mLEt2O，20g冰，2mL AcOH的混合物進行稀釋。待冰熔化之后，加入50mL水，混合并分出各層。有機層用1×50mL飽和的NaHCO3洗滌并通過Na2SO4干燥。傾出有機層并濃縮。粗的烯酰胺通過快速硅膠色譜進行純化，采用CH2Cl2至4％MeOH的CH2Cl2溶液，得到2-甲酰基氨基-4，4，5-三甲基-己-2-烯酸乙酯，其為粘稠的油狀物(4.54g)；MS228(M+1)。
將上述的乙酯(4.54g，20mmol，1.0當量)溶解于Parr瓶中35mL的MeOH，然后加入PtO2(1g，4.4mmol，0.22當量)。在Parr氫化儀器上搖動該混合物4天，期間MS顯示出原料的消耗；MS230(M+1)，216(甲基酯的M+1)。小心地傾出液體并用3×20mL MeOH洗滌Pt，每洗滌一次之后均進行傾析，注意不要使Pt干燥(如果使之干燥，則Pt可能起火)。合并MeOH溶液并將其濃縮成粘稠的油狀物，將該油狀物懸浮于25mL 6N的HCl中，并將該混合物回流4小時，期間在第一個3小時的末端加入5mL的濃HCl。將該混合物冷卻并在浴溫70℃的旋轉蒸發儀上除去水和過量的HCl。濃縮大約50％之后，形成薄片狀的結晶固體。將混合物冷卻至0℃并過濾收集沉淀物。將濾液再次濃縮至大約50％并再次冷卻至0℃，得到第二批結晶。將結晶合并，并于高真空下干燥，得到2-氨基-4，4，5-三甲基-己酸鹽酸鹽，其為接近白色的結晶固體(2.32g)；MS174(M-Cl+1)。
將上述的氨基酸鹽(2.32g，11.1mmol，1.0當量)溶解于100mL的50/50二噁烷/4N NaOH中。將該溶液冷卻至0℃并加入Boc酸酐(3.6g，16.6mmol，1.5當量)。除去冷卻浴并將反應物在環境溫度下攪拌16小時。用濃HCl小心地將pH調節至2，并用3×100mL的CH2Cl2萃取產物。合并有機層并用Na2SO4干燥。傾出溶液并濃縮，用100mL的己烷作為驅逐劑(chaser)，得到粘稠的玻璃狀物，用100mL的己烷研制。劇烈攪拌4小時之后，過濾收所生成的蠟狀固體并于空氣中干燥，得到2-叔丁氧基羰基氨基-4，4，5-三甲基-己酸(1.42g)。
將上述的羧酸(0.400g，1.46mmol，1.0當量)溶解于15mL的THF并冷卻至0℃。加入N-甲基嗎啉(0.338mL，3.07mmol，2.1當量)，然后在1分鐘內滴加氯甲酸異丁酯(0.19mL，1.0當量)。立即生成白色的沉淀。攪拌該混合物30分鐘，期間加入4-氨基-4-氰基-1-丙基-哌啶(0.257g，1.54mmol，1.05當量)于5mL THF中的溶液。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。在旋轉蒸發儀上除去揮發物，并用100mL水借助于劇烈攪拌研制所得糊狀物，得到蓬松的白色固體，并通過過濾收集之。將該固體用100mL水洗滌并在真空下干燥，得到所需的產物，其為近乎白色的粉末(0.521g)；MS423(M+1)。通過在Ar下用20mL 4N HCl的二噁烷溶液處理上述固體1小時而去除Boc保護基。所得糊狀物用40mL的Et2O稀釋，并在Ar下過濾出固體。所得糊狀物用1×25mL Et2O洗滌并真空干燥，得到標題化合物，其為二鹽酸鹽；MS323(M+1)。
實施例412-叔丁氧基羰基氨基-5，5-二甲基-己酸 將N-(芐氧基羰基)-α-膦酰基甘氨酸三甲基酯(2g，6.0mmol，1.0當量)溶解于干燥的THF(20mL)。加入叔丁醛(0.758mL，6.0mmol，1.0當量)和DBU(0.903mL，6.0mmol，1.0當量)，并將反應混合物攪拌16小時。將該溶液用100mL CH2Cl2稀釋，并用1×50mL水，及1×50mL鹽水洗滌。有機層通過Na2SO4干燥，傾出并真空濃縮，得到2-芐氧基羰基氨基-5，5-二甲基-己-2-烯酸甲酯，其為粘稠的油狀物(1.73g，94％)，無需進一步純化即可以使用；MS306(M+1)。
于Parr瓶中用Boc酸酐(1.36g，6.23mmol，1.0當量)和MeOH(35mL)將上述的酯(1.73g，5.67mmol，1.0當量)溶解。加入Pd-碳(Degussa型)(0.5g)。將該混合物在50psi H2下搖動16小時。用硅藻土過濾該混合物，然后用3×50mL的MeOH洗滌硅藻土。合并有機相并濃縮，得到2-叔丁氧基羰基氨基-5，5-二甲基-己酸甲基酯，其為非常粘稠的油狀物，無需進一步純化即可使用。
將上述的酯(1.31g，4.79mmol，1.0當量)溶解于50mL的MeOH。加入1NLiOH(50mL)并攪拌該混合物16小時。小心加入濃HCl直到pH接近2為止，期間沉淀出亮白色的固體。過濾收集該固體并用2×20mL水洗滌，且于真空下干燥，得到標題化合物(1.05g，85％)；MS258(M-1)。
治療應用的方法本發明的混合物用于抑制組織蛋白酶S，K，F，L和B的活性。在這種情況下，這些化合物用于阻斷這些半胱氨酸蛋白酶介導的疾病過程。
本發明的化合物有效地阻斷組織蛋白酶S導致的不變鏈到CLIP的降解，因而抑制抗原遞呈和抗原特異性的免疫應答。抗原特異性免疫應答的控制是引人注目的治療自體免疫疾病和其它不合乎需要的T-細胞介導的免疫應答的方法。因而，提供利用本發明的化合物治療這類癥狀的方法。這些包括自體免疫疾病及涉及不適當抗原特異性的免疫應答的其它疾病，包括但不限于風濕性關節炎，全身性紅斑狼瘡，克羅恩氏病，潰瘍性結腸炎，多發性硬化，格-巴二氏綜合征，牛皮癬，格雷夫斯氏疾病，重癥肌無力，硬皮病，腎小球性腎炎，皮炎包括接觸性和遺傳性皮炎，胰島素依賴性糖尿病以及哮喘包括過敏性哮喘。本發明的化合物還可用于治療與細胞外蛋白水解相關的其它病癥如阿耳茨海默氏病和動脈粥樣硬化。本發明的化合物也可以用于治療前述發明背景中未涉及的與不適當自體免疫應答、T-細胞介導的免疫應答或者組織蛋白酶S介導的細胞外蛋白質水解相關的其它病癥。因此，本發明還提供調節自體免疫疾病的方法，包括將藥學有效量的本發明的化合物給藥于需要這種治療的患者。
本發明的化合物還抑制組織蛋白酶K。這種情況下，它們可以阻斷骨膠原和其它骨基質蛋白酶的不適當降解。由此，提供治療在這些過程中起重要作用的疾病如骨質疏松癥的方法。對組織蛋白酶F，L和B的抑制作用也包括在本發明的范圍內，這是由于上述半胱氨酸蛋白酶中活性部位的相似性。
對于治療應用，本發明的化合物可以任何常規的方式接任何常規的劑型給藥。給藥途徑包括但不限于靜脈內給藥，肌肉內給藥，皮下給藥，滑膜內給藥，灌注給藥，舌下給藥，經皮給藥，經口給藥，局部給藥或者吸入給藥。優選的給藥方式是經口給藥和靜脈內給藥。
本發明的化合物可以單獨給藥，或者在一些實施方案中與提高該抑制劑之穩定性的輔劑結合給藥，以促進包含這些化合物的藥物組合物的給藥，提高溶解性或分散性，增加抑制的活性，提供輔助治療等，和與其它活性成分結合給藥。有利地，這種結合治療利用較低的常規療法劑量，因而避免了這些藥劑作為單一治療劑時可能招致的毒性和不良的副作用。本發明的化合物實際上可以與常規的治療劑或者其它輔劑結合成單一的藥物組合物。有利的是，該化合物隨后可以一起以單一的劑型給藥。在一些實施方案中，包含這種化合物之組合的藥物組合物含有至少大約15％，更優選至少大約20％的本發明的化合物(w/w)，或者它們的組合。做為選擇，該化合物可以單獨地(連續或平行)給藥。單獨給藥允許更大的給藥適應性。
如上所述，本發明的化合物的劑型包括本領域的普通技術人員所公知的藥學上可接受的載體和輔劑。這些載體和輔劑包括例如離子交換劑，礬土，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白，緩沖物質，水，鹽或者電解質及以纖維素為基礎的物質。優先的劑型包括片劑，膠囊，caplet，液體，溶液，懸浮液，乳劑，錠劑，糖漿，可再溶解的粉末，顆粒，栓劑及經皮貼劑。制備這些劑型的方法是已知的(例如，見H-C.Ansel and N.G.Popovish，Pharmaceutical dosage forms and Drug Delivery Systems，5thed，Lea andFebiger(1990))。在本領域中，劑量水平和要求是眾所周知的，并且可以由本領域的普通技術人員根據適于特定患者的方法和技術來選擇。在一些實施方案中，劑量水平的范圍對70kg患者為每個劑量約10～1000mg。雖然每天一個劑量可能是足夠的，但是每天可以給用高達5個劑量。對于經口給藥，每日高達2000mg可能是必需的。本領域的技術人員應當意識到，根據具體的因素可能需要較低或者較高的劑量。例如，具體的劑量和治療方案將取決于發病因素諸如患者的一般健康狀況，患者病癥的嚴重程度和進程或者對其的處置，以及處治醫生的判斷。
生物學特性的評價重組人體組織蛋白酶S的表達和提純人體組織蛋白酶S的克隆使U937RNA與引物A(5′cacaatgaaacggctggtttg3′)和引物B(5′ctagatttctgggtaagaggg3′)進行逆轉錄酶/聚合酶鏈式反應，所述引物用來具體擴增組織蛋白酶S cDNA。將所得到的900bp DNA片段亞克隆成pGEM-T(Promega)并進行測序以證實其同一性。該構造用于全部后續的操作。這是典型的克隆已知基因的方法并且已經在該領域中建立起來了。
從pGem-T載體(Promega，2800 Woods Hollow Rd，Madison，WI 53711)中取出人Pre-Pro-Cat S，方法是用限制酶SacII消化，然后用T4 DNA聚合酶處理得到鈍端，然后用第二種限制酶SalI消化。將該片段亞克隆至已經用限制酶BamHl切割并鈍端化然后用限制酶SalI切割的pFastBacl供體質粒(GibcoBRL，8717 Grovemont Cr.，Gaithersburg，MD 20884)中。用此連接混合物轉化DH5a感受態細胞(GibcoBRL)，并將細胞鋪覆至包含100ug/ml氨芐青霉素的LB平板上。所得菌落在包含50ug/ml氨芐青霉素的LB培養基上過夜培養，分離質粒DNA，通過限制酶消化證實正確的插入子。將重組pFastBac供體質粒轉化至D10Bac感受態細胞(GibcoBRL)中。從包含50ug/ml卡那霉素，7ug/ml慶大霉素，10ug/ml四環素，100ug/ml Bluo-gal，和40ug/ml IPTG的LB平板上挑取大的白色菌落。分離DNA，用于利用CellFECTIN試劑(GibcoBRL)轉染Sf9昆蟲細胞。72小時后收獲細胞和上清液。將病毒上清液傳代兩次，通過對上清液進行PCR來證實Cat S的存在。
SF9細胞用重組桿狀病毒以MOI 5感染48～72小時。裂解細胞，在pH4.5的緩沖液中37℃保溫2小時以便將Cat S從原-形式激活為活性成熟形式(Bromme，D & McGRath，M.，Protein Science，1996，5789-791.)。用兔抗人的Pro-Cat S進行SDS-PAGE和Western印跡證實Cat S的存在。
組織蛋白酶S的抑制以10nM的最終濃度，將表達于桿狀病毒中的人重組組織蛋白酶S用于緩沖液。緩沖液為50mM乙酸鈉，pH6.5，2.5mM EDTA，2.5mM TCEP。將酶與化合物或DMSO在37℃保溫10分鐘。將底物7-氨基-4-甲基香豆素，CBZ-L-纈氨酰-L-纈氨酰-L-精氨酸酰胺(custom synthesis by Molecular Probes)在水中稀釋至20uM(最終濃度為5M)，加到被分析物中并再在37℃保溫10分鐘。與DMSO對照相比，通過讀出360nm激發和460nm發射的熒光減少，測定化合物的活性。
上面所列舉的實例用于評價上述試驗中對組織蛋白酶S的抑制性。所有化合物均有100微摩爾或更低的IC50值。
組織蛋白酶K，F，L和B的抑制性
本發明的特定化合物對這些酶的抑制性可以利用下面文獻中提供的本領域公認的方法來確定，無需不適當的實驗，所述文獻引入本文作為參考組織蛋白酶B和L的試驗見下列參考文獻1.Methods in Enzymology，Vol.244，Proteolytic EnzymesSerine andCysteine Peptidases，Alan J.Barrett，ed.
組織蛋白酶K的試驗見下面的參考文獻2.Bromme，D.，Okamoto，K.，Wang，B.B.，and Biroc，S.(1996)J.Biol.Chem.271，2126-2132.
組織蛋白酶F的試驗見下列參考文獻3.Wang，B.，Shi，G.P.，Yao，P.M.，Li，Z.，Chapman，H.A.，and Bromme，D.(1998)J.Biol.Chem.273，32000-32008.
4.Santamaria，I.，Velasco，G.，Pendas，A.M.，Paz，A.，and Lopez-Otin，C(1999)J.Biol.Chem.274，13800-13809.
在上述試驗中，用于評價對組織蛋白酶K，F，L和B的抑制性的優選化合物具有100微摩爾或更低的IC50值。
權利要求
1.式(Ia)的化合物 其中，式(Ia)的組成部分 和 選自下列A，B和C的任意組合 及其藥學上可接受的衍生物。
2.選自下列的化合物{[1-(3-氰基-1-異丁基-哌啶-3-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；N-(2-氰基-八氫喹嗪-2-基)-3-環己基-2-(1，1-二氧基-1H-1λ-苯并-3-基氨基)-丙酰胺；{[1-3-氰基-1-甲基-哌啶-3-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；{[1-(2-氰基-八氫喹嗪-2-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；{[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-3-甲基-丁基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；{[1-(4-氰基-1-環己基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸環己基甲基酯；{[-1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸環丁酯；{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸烯丙基酯；N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-4-環己基-2-(2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-丁酰胺；{[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-3-環己基-丙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸酯；{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸四氫呋喃-3基甲基酯；{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸四氫呋喃-2-基甲基酯；N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-環己基-2-(5，6-二氟-3-氧基-2，3-二氫異吲哚-1-亞基氨基)-丙酰胺；2-(5，6-二氟-3-氧基-2，3-二氫異吲哚-1-亞基氨基)-4，4-二甲基-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；2-(6-氟-3-氧基-2，3-二氫異吲哚-1-亞基氨基)-4，4-二甲基-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-環己基-2-(6-氟-3-氧基-2，3-二氫異吲哚-1-亞基氨基)-丙酰胺；{[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸甲基酯；{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸甲基酯；{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸2，2-二甲基-丙基酯；{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸甲基酯；{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸芐基酯；{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸異丁酯；{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸丙酯；{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸己酯；{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸環丁基甲基酯；{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸3，3，3-三氟-丙基酯；{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸2-甲氧基-乙基酯；5，5-二甲基-2-(2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-己酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；{[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-4，4-二甲基-戊基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸乙酯；{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸2-異丙氧基-乙基酯；{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸3-甲氧基-丁基酯；{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸2-異丁氧基-乙基酯；{[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸2-甲氧基-乙基酯；N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-4-環己基-2-(6-甲氧基-2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-丁酰胺；N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-4-環己基-2-(6-氟-2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-丁酰胺；N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-4-環己基-2-(7-氟-2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-丁酰胺；2-(7-氟-2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-5，5-二甲基-己酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-4-環己基-2-(7-甲氧基-2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-丁酰胺；2-(7-甲氧基-2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-5，5-二甲基-己酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；{[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-5-甲基-己基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸乙酯；2-[(N-芐基-嗎啉-4-亞氨甲基)-氨基]-N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-環己基-丙酰胺；N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-環己基-2-(2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-丙酰胺；{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-吡咯烷-1-基-甲基}-氨基甲酸乙酯；{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-哌啶-1-基-甲基}-氨基甲酸乙酯；{氮雜環庚烷-1-基-[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-甲基}-氨基甲酸乙酯；{氮雜環辛烷-1-基-[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-甲基}-氨基甲酸乙酯；1-{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-乙氧基羰基氨基-甲基}-哌啶-4-羧酸乙酯；1-{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-乙氧基羰基氨基-甲基}-哌啶-3-羧酸乙酯；[[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲基]-氨基甲酸乙酯；{[1，4′]聯哌啶基-1′-基-[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-甲基}-氨基甲酸乙酯；[[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-(4-苯基-哌嗪-1-基)-甲基]-氨基甲酸乙酯；[[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲基]-氨基甲酸乙酯；{[4-乙酰基-哌嗪-1-基)-[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-甲基}-氨基甲酸乙酯；4-{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-乙氧基羰基氨基-甲基}-哌嗪-1-羧酸乙酯；[[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-(3，3，5-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-基)-甲基]-氨基甲酸乙酯；{(3-乙酰基氨基-吡咯烷-1-基)-[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-甲基}-氨基甲酸乙酯；{(3-乙酰基氨基-吡咯烷-1-基)-[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-甲基}-氨基甲酸乙酯；{(3-氮雜戊-3-基)-[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-甲基}-氨基甲酸乙酯；{(1-甲氧基-3-氮雜戊-3-基)-[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-甲基}-氨基甲酸乙酯；[[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-(3-氧基-哌嗪-1-基)-甲基]-氨基甲酸乙酯；{(1，5-二甲氧基-3-氮雜戊-3-基)-[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-甲基}-氨基甲酸乙酯；4，4-二甲基-2-(2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；{(4-氨甲酰基-哌啶-1-基)-[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-甲基}-氨基甲酸乙酯；[[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-(2-甲氧基甲基-嗎啉-4-基)-甲基]-氨基甲酸乙酯；(4-{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-乙氧基羰基氨基-甲基}-哌嗪-1-基)-乙酸乙酯；[[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-甲基]-氨基甲酸乙酯；[[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-甲基]-氨基甲酸乙酯；{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-硫代嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸乙酯；4，4-二甲基-2-(6-甲基-2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；2-(6-氯-2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-4，4-二甲基-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；4，4-二甲基-2-(2-氧基-2，3-二氫1H-喹唑啉-4-亞基氨基)-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；2-(7-氯-2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-4，4-二甲基-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；5-甲基-2-(2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-己酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；4，4-二甲基-2-(1-甲基-2-氧基-1，2-二氫喹唑啉-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；3-叔丁基硫基(sulfanyl)-N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-2-(2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-丙酰胺；{[2-叔丁基硫基-1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸乙酯；3-芐基硫基-N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-2-(2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-丙酰胺；{[2-芐基硫基-1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸乙酯；N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-3-環辛基-2-(2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-丙酰胺；N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-3-環庚基-2-(2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-丙酰胺；{[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環庚基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸乙酯；{[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環辛基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸乙酯；{[1-(4-氰基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸異丁酯；({1-[4-氰基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-哌啶-4-基氨甲酰基]-2-環己基-乙基氨基}-嗎啉-4-基-亞甲基)-氨基甲酸異丁酯；({1-[1-2-氨甲酰基-乙基)-4-氰基-哌啶-4-基氨甲酰基]-2-環己基-乙基氨基}-嗎啉-4-基-亞甲基)-氨基甲酸異丁酯；[(1-{4-氰基-1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-哌啶-4-基氨甲酰基}-2-環己基-乙基氨基)-嗎啉-4-基-亞甲基]-氨基甲酸異丁酯；[(1-{4-氰基-1-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-丙基]-哌啶-4-基氨甲酰基}-2-環己基-乙基氨基)-嗎啉-4-基-亞甲基]-氨基甲酸異丁酯；{[2-叔丁氧基-1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-環己基-2-{[二乙基-氨甲酰基亞氨基)-嗎啉-4-基-甲基]-氨基}-丙酰胺；{[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-(3，3，5，5-四甲基-環己基)-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；{[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-(4，4-二丙基-環己基)-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；{[1-(4-氰基-1-異丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；{[1-(4-氰基-1-苯乙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；{[1-(4-氰基-1-乙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；{[1-(1-芐基-4-氰基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；4-氰基-4-{3-環己基-2-[(乙氧基羰基亞氨基-嗎啉-4-基-甲基)-氨基]-丙酰基氨基}-哌啶-1-羧酸芐基酯；{[1-(1-芐基-4-氰基-哌啶-4-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；{[1-(4-氰基-1-苯乙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(1-芐基-4-氰基-哌啶-4-基)-酰胺；4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸[4-氰基-1-(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-哌啶-4-基]-酰胺；4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸[4-氰基-1-(4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-酰胺；4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-乙基-哌啶-4-基)-酰胺；4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺；4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-哌啶-4-基)-酰胺；4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-苯乙基-哌啶-4-基)-酰胺；4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸[4-氰基-1-(2，2-二甲基-丙基)-哌啶-4-基]-酰胺；4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸[4-氰基-1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-4-基]-酰胺；4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-戊基-哌啶-4-基)-酰胺；4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(1-丁基-4-氰基-哌啶-4-基)-酰胺；4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸[4-氰基-1-(3，3，3-三氟-丙基)-哌啶-4-基]-酰胺；4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-環己基甲基-哌啶-4-基)-酰胺；N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-3-(4，4二甲基-環己基)-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-丙酰胺；N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-3-(4，4-二丙基-環己基)-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-丙酰胺；N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-3-(4-叔丁基-環己基)-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-丙酰胺；N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-3-(3，3，5，5-四甲基-環己基)-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-丙酰胺；{[1-(3-氰基-1-乙基-吡咯烷-3-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；2-[(甲磺酰基亞氨基-嗎啉-4-基-甲基)-氨基]-4，4-二甲基-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；{[1-(3-氰基-1-丙基-吡咯烷-3-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；({1-[3-氰基-1-(4，4-二甲基-環己基)-吡咯烷-3-基氨甲酰基]-3，3-二甲基-丁基氨基}-嗎啉-4-基-亞甲基)-氨基甲酸乙酯；{[1-(3-氰基-1-乙基-5，5-二甲基-吡咯烷-3-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-環己基-2-(7，8-二氟-2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-丙酰胺；{[1-(4-氰基-1-環己基甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；3-氰基-3-[4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酰基氨基]-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯；4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(3-氰基-1-丙基-氮雜環庚烷-3-基)-酰胺；4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-丙基-氮雜環庚烷-4-基)-酰胺；{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸4-甲氧基-環己基甲基酯；{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸環己基酯；{[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基氨基]-苯基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-苯基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；2-{[N-(4-氰基-苯基)-嗎啉-4-亞氨甲基]-氨基}-4，4-二甲基-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；4，4-二甲基-2-{[N-(4-三氟甲基-苯基)-嗎啉-4-亞氨甲基]-氨基}-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺及其藥學上可接受的衍生物。
3.權利要求2的化合物，其選自{[1-(3-氰基-1-異丁基-哌啶-3-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；{[1-(4-氰基-1-環己基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4yl-亞甲基}-氨基甲酸環己基甲基酯；{[-1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸環丁酯；{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸烯丙基酯；N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-4-環己基-2-(2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-丁酰胺；{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸四氫呋喃-3基甲基酯；{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸四氫呋喃-2-基甲基酯；N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-環己基-2-(5，6-二氟-3-氧基-2，3-二氫異吲哚-1-亞基氨基)-丙酰胺；2-(5，6-二氟-3-氧基-2，3-二氫異吲哚-1-亞基氨基)-4，4-二甲基-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；2-(6-氟-3-氧基-2，3-二氫異吲哚-1-亞基氨基)-4，4-二甲基-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-環己基-2-(6-氟-3-氧基-2，3-二氫異吲哚-1-亞基氨基)-丙酰胺；{[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸甲基酯；{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸甲基酯；{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸2，2-二甲基-丙基酯；{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸甲基酯；{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸芐基酯；{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸異丁酯；{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸丙酯；{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸己酯；{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸環丁基甲基酯；{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸3，3，3-三氟-丙基酯；{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸2-甲氧基-乙基酯；5，5-二甲基-2-(2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-己酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸2-異丙氧基-乙基酯；{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸3-甲氧基-丁基酯；{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸2-異丁氧基-乙基酯；{[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸2-甲氧基-乙基酯；N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-4-環己基-2-(6-甲氧基-2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-丁酰胺；N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-4-環己基-2-(6-氟-2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-丁酰胺；N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-4-環己基-2-(7-氟-2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-丁酰胺；2-(7-氟-2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-5，5-二甲基-己酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-4-環己基-2-(7-甲氧基-2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-丁酰胺；2-(7-甲氧基-2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-5，5-二甲基-己酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-環己基-2-(2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-丙酰胺；{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-吡咯烷-1-基-甲基}-氨基甲酸乙酯；{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-哌啶-1-基-甲基}-氨基甲酸乙酯；{氮雜環庚烷-1-基-[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-甲基}-氨基甲酸乙酯；{氮雜環辛烷-1-基-[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-甲基}-氨基甲酸乙酯；1-{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-乙氧基羰基氨基-甲基}-哌啶-4-羧酸乙酯；1-{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-乙氧基羰基氨基-甲基}-哌啶-3-羧酸乙酯；[[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-(4-苯基-哌嗪-1-基)-甲基]-氨基甲酸乙酯；[[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲基]-氨基甲酸乙酯；{(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-甲基}-氨基甲酸乙酯；4-{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-乙氧基羰基氨基-甲基}-哌嗪-1-羧酸乙酯；[[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-(3，3，5-三甲基-6-氮雜二環[3.2.1]辛烷-6-基)-甲基]-氨基甲酸乙酯；{(3-乙酰基氨基-吡咯烷-1-基)-[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-甲基}-氨基甲酸乙酯；{(3-乙酰基氨基-吡咯烷-1-基)-[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-甲基}-氨基甲酸乙酯；{(3-氮雜戊-3-基)-[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-甲基}-氨基甲酸乙酯；{(1-甲氧基-3-氮雜戊-3-基)-[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-甲基}-氨基甲酸乙酯；[[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-(3-氧基-哌嗪-1-基)-甲基]-氨基甲酸乙酯；{(1，5-二甲氧基-3-氮雜戊-3-基)-[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-甲基}-氨基甲酸乙酯；4，4-二甲基-2-(2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；{(4-氨甲酰基-哌啶-1-基)-[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-甲基}-氨基甲酸乙酯；[[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-(2-甲氧基甲基-嗎啉-4-基)-甲基]-氨基甲酸乙酯；(4-{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-乙氧基羰基氨基-甲基}-哌嗪-1-基)-乙酸乙酯；[[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-甲基]-氨基甲酸乙酯；[[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-甲基]-氨基甲酸乙酯；{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-硫代嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸乙酯；4，4-二甲基-2-(6-甲基-2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；2-(6-氯-2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-4，4-二甲基-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；4，4-二甲基-2-(2-氧基-2，3-二氫1H-喹唑啉-4-亞基氨基)-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；2-(7-氯-2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-4，4-二甲基-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；5-甲基-2-(2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-己酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；4，4-二甲基-2-(1-甲基-2-氧基-1，2-二氫喹唑啉-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；3-叔丁基硫基-N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-2-(2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-丙酰胺；3-芐基硫基-N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-2-(2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-丙酰胺；{[2-芐基硫基-1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸乙酯；N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-3-環辛基-2-(2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-丙酰胺；N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-3-環庚基-2-(2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-丙酰胺；{[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環庚基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸乙酯；{[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環辛基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸乙酯；{[1-(4-氰基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸異丁酯；({1-[4-氰基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-哌啶-4-基氨甲酰基]-2-環己基-乙基氨基}-嗎啉-4-基-亞甲基)-氨基甲酸異丁酯；({1-[1-2-氨甲酰基-乙基)-4-氰基-哌啶-4-基氨甲酰基]-2-環己基-乙基氨基}-嗎啉-4-基-亞甲基)-氨基甲酸異丁酯；[(1-{4-氰基-1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-哌啶-4-基氨甲酰基}-2-環己基-乙基氨基)-嗎啉-4-基-亞甲基]-氨基甲酸異丁酯；[(1-{4-氰基-1-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-丙基]-哌啶-4-基氨甲酰基}-2-環己基-乙基氨基)-嗎啉-4-基-亞甲基]-氨基甲酸異丁酯；{[2-叔丁氧基-1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-環己基-2-{[二乙基-氨甲酰基亞氨基)-嗎啉-4-基-甲基]-氨基}-丙酰胺；{[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-(3，3，5，5-四甲基-環己基)-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；{[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-(4，4-二丙基-環己基)-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；{[1-(4-氰基-1-異丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；{[1-(4-氰基-1-苯乙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；{[1-(4-氰基-1-乙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；{[1-(1-芐基-4-氰基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；4-氰基-4-{3-環己基-2-[(乙氧基羰基亞氨基-嗎啉-4-基-甲基)-氨基]-丙酰基氨基}-哌啶-1-羧酸芐基酯；{[1-(1-芐基-4-氰基-哌啶-4-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；{[1-(4-氰基-1-苯乙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(1-芐基-4-氰基-哌啶-4-基)-酰胺；4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸[4-氰基-1-(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-哌啶-4-基]-酰胺；4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸[4-氰基-1-(4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-酰胺；4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-乙基-哌啶-4-基)-酰胺；4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺；4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-哌啶-4-基)-酰胺；4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-苯乙基-哌啶-4-基)-酰胺；4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸[4-氰基-1-(2，2-二甲基-丙基)-哌啶-4-基]-酰胺；4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸[4-氰基-1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-4-基]-酰胺；4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-戊基-哌啶-4-基)-酰胺；4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(1-丁基-4-氰基-哌啶-4-基)-酰胺；4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸[4-氰基-1-(3，3，3-三氟-丙基)-哌啶-4-基]-酰胺；4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-環己基甲基-哌啶-4-基)-酰胺；N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-3-(4，4-二甲基-環己基)-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-丙酰胺；N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-3-(4，4-二丙基-環己基)-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-丙酰胺；N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-3-(4-叔丁基-環己基)-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-丙酰胺；N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-3-(3，3，5，5-四甲基-環己基)-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-丙酰胺；{[1-(3-氰基-1-乙基-吡咯烷-3-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；{[1-(3-氰基-1-丙基-吡咯烷-3-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；({1-[3-氰基-1-(4，4-二甲基-環己基)-吡咯烷-3-基氨甲酰基]-3，3-二甲基-丁基氨基}-嗎啉-4-基-亞甲基)-氨基甲酸乙酯；N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-環己基-2-(7，8-二氟-2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-丙酰胺；{[1-(4-氰基-1-環己基甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；3-氰基-3-[4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酰基氨基]-氮雜環庚烷-1-羧酸芐基酯；4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(3-氰基-1-丙基-氮雜環庚烷-3-基)-酰胺；4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-丙基-氮雜環庚烷-4-基)-酰胺；{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸4-甲氧基-環己基甲基酯；{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸環己基酯；{[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基氨基]-苯基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；及{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-苯基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯.
4.權利要求3的化合物，其選自{[1-(4-氰基-1-環己基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸環己基甲基酯；{[-1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸環丁酯；{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸烯丙基酯；{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸四氫呋喃-3基甲基酯；{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸四氫呋喃-2-基甲基酯；{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸甲基酯；{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸2，2-二甲基-丙基酯；{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸芐基酯；{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸異丁酯；{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸丙酯；{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸己酯；{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸環丁基甲基酯；{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸3，3，3-三氟-丙基酯；{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸2-甲氧基-乙基酯；5，5-二甲基-2-(2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-己酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸2-異丙氧基-乙基酯；{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸3-甲氧基-丁基酯；{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸2-異丁氧基-乙基酯；N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-4-環己基-2-(7-氟-2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-丁酰胺；2-(7-氟-2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-5，5-二甲基-己酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-4-環己基-2-(7-甲氧基-2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-丁酰胺；2-(7-甲氧基-2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-5，5-二甲基-己酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-環己基-2-(2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-丙酰胺；4，4-二甲基-2-(2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；4，4-二甲基-2-(2-氧基-2，3-二氫-1H-喹唑啉-4-亞基氨基)-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；2-(7-氯-2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-4，4-二甲基-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；4，4-二甲基-2-(1-甲基-2-氧基-1，2-二氫喹唑啉-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-3-環辛基-2-(2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-丙酰胺；N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-3-環庚基-2-(2-氧基-2，3-二氫苯并[e][1，3]噁嗪-4-亞基氨基)-丙酰胺；{[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環庚基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸乙酯；{[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環辛基-乙基亞氨基]-嗎啉-4-基-甲基}-氨基甲酸乙酯；({1-[1-2-氨甲酰基-乙基)-4-氰基-哌啶-4-基氨甲酰基]-2-環己基-乙基氨基}-嗎啉-4-基-亞甲基)-氨基甲酸異丁酯；[(1-{4-氰基-1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-哌啶-4-基氨甲酰基}-2-環己基-乙基氨基)-嗎啉-4-基-亞甲基]-氨基甲酸異丁酯；[(1-{4-氰基-1-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-丙基]-哌啶-4-基氨甲酰基}-2-環己基-乙基氨基)-嗎啉-4-基-亞甲基]-氨基甲酸異丁酯；{[1-(4-氰基-1-異丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；{[1-(4-氰基-1-苯乙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；{[1-(4-氰基-1-乙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；{[1-(1-芐基-4-氰基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(1-芐基-4-氰基-哌啶-4-基)-酰胺；4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸[4-氰基-1-(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-哌啶-4-基]-酰胺；4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸[4-氰基-1-(4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-酰胺；4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-乙基-哌啶-4-基)-酰胺；4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺；4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-苯乙基-哌啶-4-基)-酰胺；4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸[4-氰基-1-(2，2-二甲基-丙基)-哌啶-4-基]-酰胺；4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸[4-氰基-1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-4-基]-酰胺；4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-戊基-哌啶-4-基)-酰胺；4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(1-丁基-4-氰基-哌啶-4-基)-酰胺；4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸[4-氰基-1-(3，3，3-三氟-丙基)-哌啶-4-基]-酰胺；4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-環己基甲基-哌啶-4-基)-酰胺；N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-3-(4，4-二甲基-環己基)-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-丙酰胺；{[1-(3-氰基-1-乙基-吡咯烷-3-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-環己基-2-(7，8-二氟-2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-丙酰胺；{[1-(4-氰基-1-環己基甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸4-甲氧基-環己基甲基酯；{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-嗎啉-4-基-亞甲基}-氨基甲酸環己基酯；{[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基氨基]-苯基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯；及{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-環己基-乙基氨基]-苯基-亞甲基}-氨基甲酸乙酯。
5.包含藥學有效量的權利要求1或2的化合物的藥物組合物。
6.一種調節自體免疫疾病的方法，該方法包括將藥學有效量的權利要求1或2的化合物給藥于需要這種治療的患者。
7.權利要求6的方法，其中所述自體免疫疾病為風濕性關節炎，全身性紅斑狼瘡，克羅恩氏病，潰瘍性結腸炎，多發性硬化，格-巴二氏綜合征，牛皮癬，格雷夫斯氏疾病，重癥肌無力，硬皮病，腎小球性腎炎，皮炎，子宮內膜異位或者胰島素依賴性的糖尿病。
8.一種治療阿爾茨海默氏病的方法，包括將藥學有效量的權利要求1或2的化合物給藥于需要這種治療的患者。
9.一種治療動脈粥樣硬化的方法，包括將藥學有效量的權利要求1或2的化合物給藥于需要這種治療的患者。
10.一種治療骨質疏松癥的方法，包括將藥學有效量的權利要求1或2的化合物給藥于需要這種治療的患者。
11.一種治療哮喘的方法，包括將藥學有效量的權利要求1或2的化合物給藥于需要這種治療的患者。
全文摘要
本發明公開了可逆地抑制組織蛋白酶S，K，F，L和B的式(Ia)和(Ib)的新化合物，其中R
文檔編號C07D309/14GK1471511SQ01815314
公開日2004年1月28日 申請日期2001年3月14日 優先權日2000年9月8日
發明者尤尼斯·貝卡利, 尤尼斯 貝卡利, R 希基, 尤金·R·希基, R 帕特爾, 劉為民, M 斯佩羅, 尤薩·R·帕特爾, S 湯姆森, 丹尼斯·M·斯佩羅, D 沃德, 孫三興, R R 揚, 戴維·S·湯姆森, 揚西·D·沃德, 埃里克·R·R·揚 申請人:貝林格爾·英格海姆藥物公司, 貝林格爾 英格海姆藥物公司