專利名稱：用于合成乙醇腈的方法
技術領域：
本發明涉及自甲醛和氫氰酸合成乙醇腈的化學方法。更具體地講，提供了通過使預熱的甲醛與氫氰酸反應，生產基本上純的乙醇腈的方法。
背景技術：
乙醇腈(HOCH2CN；CAS登記號107-16-4)是可使用具有腈水解酶活性的催化劑或結合了腈水合酶與酰胺酶活性的催化劑以酶促方式轉化為乙醇酸的α-羥基腈。乙醇酸(HOCH2CO2H；CAS登記號為79-14-1)為羧酸的α-羥基酸家族中最簡單成員。它的性質使得它對于廣泛范圍的用戶和工業用途是理想的，包括用于水井修建、皮革工業、油氣工業、洗衣店和紡織工業以及作為個人護理產品如護膚膏的組分。乙醇酸也是用于各種工業清潔劑的主要成分(牛奶和食品加工設備清潔劑、家用和公共機構清潔劑、工業清潔劑[用于運輸設備、圬工工程、印刷電路板、不銹鋼蒸煮器和工藝設備、冷卻塔/換熱器]和金屬加工[用于金屬酸洗、銅上光、蝕刻、電鍍、電拋光])。
乙醇腈也是制備氨基腈的通用中間體，后者本身又用于制備氨基羧酸化合物。例如，US 5208363公開了在氨基腈前體制備中使用乙醇腈用于生產乙二胺四乙酸(EDTA)，和US 5817613描述了在合成2-羥基乙基亞氨基二乙酸(HEIDA)中使用乙醇腈。EDTA和HEIDA用作鏊合劑作為洗滌劑組合物的組分。FR1575475描述了在合成次氨基三乙酸堿金屬鹽中使用乙醇腈。另外，乙醇腈可用作甘氨腈(glycinonitrile)的前體，后者可如在US2003/0040085中公開的那樣轉化為甘氨酸。甘氨酸廣泛用作加工肉類和飲料的添加劑和作為商業上重要的除草劑，N-(膦酰基甲基)甘氨酸的原料，該除草劑常用名為甘氨磷，如在US 6759549中所述。
微生物催化劑可采用腈水解酶(EC 3.5.5.7)直接將腈(例如乙醇腈)水解為相應的羧酸，其中不產生相應的酰胺中間體(方程式1)，或者通過腈水合酶(EC 4.2.1.84)與酰胺酶(EC 3.5.1.4)結合，其中腈水合酶(NHase)先將腈轉化為酰胺，然后該酰胺被酰胺酶轉化為相應的羧酸(方程式2)
酶促合成乙醇酸需要基本上純形式的乙醇腈。通過使甲醛的水溶液與氫氰酸反應合成乙醇腈的方法先前已經被報導(US 2175805、US 2890238和US 5187301；方程式3)(3)HCN+HCHO→HOCH2CN濃縮的甲醛水溶液(例如37％重量溶液，商業上稱作福爾馬林)通常包含游離甲醛和甲醛的各種低聚體(例如低聚甲醛和三聚甲醛)。甲醛低聚體的存在可影響向乙醇腈的總體轉化率。因此，在與氫氰酸反應之前預處理甲醛，使進料流中的甲醛低聚體轉變為更加游離的甲醛，該方法應會增加乙醇腈的產率并降低由低聚體產生的不需要的次級產品的轉化率。
Jacobson(US 2175805)公開了通過氫氰酸與甲醛在酸性化合物存在下反應，隨后在低于大氣壓下蒸餾(在約125℃下實施真空蒸餾步驟)，得到純乙醇腈的方法。反應物優選地“以冷卻狀態”混合(即低于26℃以保持氫氰酸為液體形式)。在US 2175805中也描述了以下觀察結果1)乙醇腈在環境溫度下分解，和2)與堿接觸的乙醇腈在環境溫度下于數小時內強烈分解。Jacobson沒有公開在與氫氰酸反應之前預處理濃縮的甲醛水溶液進料。
Sexton(US 2890238)公開了制備乙醇腈的方法，其中甲醛被加入HCN水溶液。反應“伴隨有效回流或在密閉壓力系統中進行，允許反應溫度高達100℃”。然而，如在Jacobson中描述的那樣，乙醇腈在室溫分解。預計在高達100℃的溫度下進行的反應會增加乙醇腈的分解。與Jacobson類似，Sexton沒有描述在與氫氰酸反應之前預處理甲醛的方法。
Cullen等(US 5187301)公開了自乙醇腈制備亞氨基二乙腈的方法。該參考文獻描述了如何通過用合適的酸和堿保持甲醛的pH在約3以上，優選地保持在約5-7范圍內，最優選地保持在約5.5，以該工藝方法(分批或連續)制成乙醇腈。然后甲醛與氫氰酸在約20-80℃范圍的溫度下，優選地在約30℃下反應，形成乙醇腈。然而，如在本實施例中顯示的那樣，在Cullen等所述的條件下進行的反應導致在反應2小時后有大量未反應的游離甲醛。
所有以上提及的方法產生的一定純度的乙醇腈，通常需要大量加工步驟，例如蒸餾純化，以除去一些次級產物(雜質)。已經報導在乙醇腈中發現的許多雜質，例如未反應的甲醛，通過使酶催化劑失活，從而影響向乙醇酸的酶促轉化(US 5756306、US 5508181和US6037155，在此通過參照全部結合到本文中)。
所要解決的問題是，尚缺乏方法，使甲醛與氫氰酸在產生基本上純反應產物的條件下反應，產生乙醇腈。具體地講，缺乏減少未反應的甲醛(與乙醇腈轉化為乙醇酸時酶失活有關的雜質之一)量和使反應后純化步驟數減至最少的方法。
發明概述提供了一種用于制備乙醇腈的方法，該方法包括(a)提供被加熱至約90℃至約150℃的甲醛水溶液進料流，經歷可確定的時間；和(b)使(a)的加熱的含水進料流與氫氰酸在適合于乙醇腈合成的溫度下反應，從而產生乙醇腈。
在一個實施方案中，通過本方法產生的乙醇腈被回收。
甲醛水溶液進料流被加熱的時間量可變化，只要在加熱的含水流與氫氰酸反應之前，聚合的甲醛雜質基本上分解為單體甲醛。在一個實施方案中，甲醛水溶液進料流被加熱至約90℃至約150℃約10秒至約24小時。在另一個實施方案中，加熱時間可在約30秒至約6小時范圍內。方法另外包括加入催化量的堿，例如NaOH或KOH，以加速將更高分子量的聚合物甲醛轉化為低分子量甲醛和單體甲醛。在另一個實施方案中，加熱的甲醛被迅速輸送至反應器并與氫氰酸反應。
加熱的甲醛水溶液進料流在適合于乙醇腈合成的溫度下被迅速輸送至預先加入氫氰酸的反應室中。在一個實施方案中，反應溫度通常為約70℃或更低，以使乙醇腈分解減至最小量。在另一個實施方案中，反應溫度在約-20℃至約70℃之間，優選地在約0℃至約70℃，更優選地在約0℃至約55℃，甚至更優選地在約10℃至約30℃，和最優選地在約20℃至約25℃。
本發明另外的實施方案包括另外包含約0.1％重量至約15％重量甲醇或約3％重量至約8％重量甲醇的甲醛水溶液進料流。該方法另外包括向乙醇腈水溶液中加入乙醇酸以保持乙醇腈的pH低于7。生成的產物可回收、分離和/或純化。
附圖的簡單描述

圖1顯示來自比較實施例A的生成的乙醇腈溶液13C NMR譜，定性表明乙醇腈產物的純度。13C NMR譜顯示了在約δ48和119ppm的主要的乙醇腈13C共振。在約δ80-90ppm也有相對于未反應的甲醛的顯著共振，且在約δ60ppm有相對于衍生自未反應甲醛的其它副產物的顯著共振。
圖2顯示來自實施例1的生成的乙醇腈溶液13C NMR譜，定性表明乙醇腈產物的純度。對乙醇腈在約δ48和119ppm觀察到主共振。在圖1約δ80-90ppm相對于未反應甲醛的明顯共振，在圖2中顯著減小。然而，相對于衍生自未反應甲醛的副產物的約δ60ppm的共振仍然存在，很可能是由于初始甲醛反應器加料引起的。
圖3顯示來自實施例2的生成的乙醇腈溶液13C NMR譜，定性表明乙醇腈產物的純度。在圖3中，在約δ48和119ppm相對于乙醇腈的主共振明顯，而雜質水平比在圖1和圖2中觀察到的水平顯著減小。
圖4顯示來自實施例3的生成的乙醇腈溶液13C NMR譜，定性表明乙醇腈產物的純度。在圖4中，在約δ48和119ppm相對于乙醇腈的主共振明顯，而雜質水平比在圖1和圖2中觀察到的水平顯著減小。圖4也清楚地顯示出，在δ49ppm相對于來自實施例3中使用的福爾馬林進料的甲醇的共振。
圖5顯示通過混合在實施例4-8中制備的5種濃縮的乙醇腈樣品產生的混合樣品的13C NMR譜，定量表明乙醇腈產物的純度。對混合樣品進行定量13C NMR分析，以測定所產生的乙醇腈純度。
圖6顯示生成的乙醇腈溶液13C NMR譜，定性表明在實施例9中產生的乙醇腈產物的純度。
圖7顯示生成的乙醇腈溶液13C NMR譜，定性表明在實施例10中產生的乙醇腈產物的純度。
本發明詳細描述所指出的問題已經解決，提供了方法，可產生包含乙醇腈的水溶液，該水溶液與其它方法得到的水溶液相比，所含雜質，尤其是未反應的游離甲醛明顯更少。具體地講，甲醛水溶液進料流在與氫氰酸反應之前被加熱處理。反應產生很高的甲醛轉化率和很少的伴隨雜質。
濃縮的甲醛水溶液通常含有單體甲醛(“游離甲醛”，理想的反應底物)和甲醛低聚體。預加熱甲醛進料流可改善生成的乙醇腈產品的純度。甲醛與氫氰酸的反應在控溫條件下進行，以將乙醇腈分解減至最小。所形成的反應產物為包含乙醇腈的水溶液，與沒有預加熱甲醛水溶液進料流得到的反應產物比較，其中所含的未反應的甲醛明顯較少。
生成的乙醇腈水溶液需要更少的反應后純化步驟(例如蒸餾純化)，因此減少了適合于需要一定水平純度的用途(例如酶促合成乙醇酸)的乙醇腈的生產成本。另外，減少用于酶促合成乙醇酸的乙醇腈水溶液中未反應甲醛的量，應會延長酶促催化劑的使用壽命(即再循環反應次數)。這改善了催化劑的生產率并減少了制備乙醇酸的成本。本發明得到可直接用于酶促轉化而不須純化的乙醇腈產品，顯著降低了生產乙醇酸的成本。
將甲醛水溶液(濃度在約5％重量至約70％重量范圍內，優選地在約20％重量至約55％重量范圍內)加熱至約35℃至約200℃，優選地為約90℃至約150℃范圍內的溫度下。加熱的甲醛水溶液進料流在適合于乙醇腈合成的溫度下被迅速加入預先加入氫氰酸的反應室中。如在此使用的，術語“適合于乙醇腈合成的溫度”用于描述適合于氫氰酸與加熱處理的甲醛反應的反應溫度范圍。在一個實施方案中，反應溫度通常為約70℃或更低，以使乙醇腈分解減至最小量。在另一個實施方案中，反應溫度在約-20℃至約70℃之間，優選地在約0℃至約70℃，更優選地在約0℃至約55℃，甚至更優選地在約10℃至約30℃，最優選地在約20℃至約25℃。
向反應混合物中以一定速率加入加熱的甲醛水溶液和氫氰酸以確保1)氫氰酸稍微過量(與所加入的甲醛量相比較至少過量1％摩爾；優選地為至少過量10％)，和2)總反應溫度被保持在適合于乙醇腈合成的溫度下。生成的乙醇腈水溶液明顯更純(即具有更少的未反應的甲醛)，需要更少的反應后純化步驟。
在另一個實施方案中，所形成的乙醇腈反應產物水溶液在酶促轉化為乙醇酸之前不需要任何的反應后純化。
定義在該公開中，使用一些術語和縮寫。除非另外指明，使用以下定義。
如在此使用的，術語“包含”意指存在如在權利要求中涉及的指出的特征、整體、步驟或組分，但是不排除存在或加入一種或更多種其它特征、整體、步驟、組分或其群體。
如在此使用的，修飾所使用的本發明組分或反應物的量的術語“約”指例如由于現實世界中用于制備濃縮物或使用溶液的典型測量和液體處理方法、由于這些方法的無意誤差、由于用于制備組合物或實施方法的組分的制備、來源或純度差異等，可存在數量變化。術語“約”也包括因為具體初始混合物產生的組合物的平衡條件不同而不同的量。無論用術語“約”修飾與否，權利要求包括這些量的等價物。一方面，術語“約”意指所列舉數值的20％誤差以內，優選地為10％誤差以內，最優選地為5％誤差以內。
術語“乙醇腈”被縮寫為“GLN”并且與羥基乙腈、2-羥基乙腈、羥基甲基腈及CAS登記號107-16-4的所有其它同義詞同義。
術語“乙醇酸”被縮寫為“GLA”并且與羥基乙酸、羥基乙酸及CAS登記號79-14-1的所有其它同義詞同義。
術語“甲醛”被縮寫為“FA”并且與甲醛、甲基醛、氧甲烷及CAS登記號50-00-0的所有其它同義詞同義。市售可得到的甲醛一般地包含單體甲醛(“游離甲醛”)和甲醛各種低聚體的混合物。如在此使用的，術語“游離甲醛”指單體甲醛。
術語“氫氰酸”與氰酸及CAS登記號200-821-6的所有其它同義詞同義。
如在此使用的，術語“熱處理”、“經熱處理的”、“加熱甲醛進料流”、“預加熱甲醛”和“加熱的甲醛水溶液進料流”用于描述在與氫氰酸反應之前使甲醛水溶液經受指定的溫度一段時間這樣的過程。選擇熱處理的溫度和持續時間以使加熱的甲醛進料流中單體甲醛的量最佳化。在一個實施方案中，在約35℃至約200℃的溫度下，優選地在約75℃至約150℃的溫度下，更優選地在約90℃至約150℃的溫度下，最優選地在約100℃至約125℃的溫度下，熱處理甲醛水溶液可確定的一段時間，可以處理約10秒至約24小時，優選地為約10秒至約6小時，更優選地為約10秒至約20分鐘，最優選地為約2分鐘至約10分鐘。在一個實施方案中，在堿催化劑存在下，熱處理時間為約2分鐘至約10分鐘。加熱的甲醛被迅速加入反應器并與氫氰酸反應。
如在此使用的，術語“迅速加入反應器”和“迅速加入加熱的甲醛”用于描述在熱處理階段結束和與氫氰酸反應開始之間的時段，通常少于約24小時，優選地少于約1小時，更優選地少于約15分鐘，最優選地少于約5分鐘。任選地，在熱處理期間結束和氫氰酸反應開始之間的時間可多于約24小時。
合適的反應條件本方法描述了通過甲醛與氫氰酸反應生產乙醇腈水溶液的工藝方法。在與氫氰酸反應制備乙醇腈之前加熱甲醛。甲醛的起始濃度通常為水溶液的約5％重量至約70％重量。在一個實施方案中，甲醛進料流包含約20％重量至約55％重量甲醛。在另一個實施方案中，甲醛進料流包含約37％重量甲醛。甲醛進料流可任選地包含約0.1％重量至約15％重量(通常為6-8％重量)甲醇(在一些37％重量溶液[即福爾馬林]中常見的添加劑)。
在加熱甲醛水溶液進料流之前可向甲醛水溶液中加入堿催化劑(KOH、NaOH等)。如在此舉例說明的，在加熱甲醛進料流之前可向甲醛水溶液進料流中加入氫氧化鈉。在一個實施方案中，加熱的甲醛水溶液進料流中NaOH∶甲醛的摩爾比為約1∶50至約1∶2000。在另一個實施方案中，加熱的甲醛水溶液進料流中NaOH∶HCHO的摩爾比為約1∶100至約1∶2000。
甲醛進料流被加熱至約35℃至約200℃，加熱可確定的時間。在一個實施方案中，甲醛進料流被加熱至約75℃至約150℃的溫度。在另一個實施方案中，甲醛進料流被加熱至約90℃至約150℃的溫度。在又一個實施方案中，甲醛進料流被加熱至約100℃至約125℃的溫度。如在此使用的，術語“可確定的時間”用于描述甲醛進料流被加熱至規定溫度的時間量。甲醛被熱處理的最佳時間長度容易確定，并且可依所選擇的溫度，結合熱處理系統和反應器具體設計進行調整。選擇熱處理長度以使加熱的進料流中單體甲醛的量最大化。單體甲醛與氫氰酸反應，產生所含雜質(即未反應的甲醛和與甲醛聚合物形式有關的雜質)明顯更少的乙醇腈溶液。通常，熱處理期間可持續約10秒至約24小時，優選地為約10秒至約6小時，更優選地為約10秒至約20分鐘，最優選地為約2分鐘至約10分鐘。在一個實施方案中，在堿催化劑存在下，熱處理時間為約2分鐘至約10分鐘。然后加熱的甲醛被迅速加入反應室。
氫氰酸進料流通常以相對于加入到反應室中的甲醛量足以保持氫氰酸稍微摩爾過量的比率加入。在一個實施方案中，氫氰酸與甲醛的摩爾比率為至少約1.01∶1，優選地為不大于約10∶1。在另一個實施方案中，HCN與甲醛的摩爾比率為約1.01∶1，更優選地為不大于約2∶1。在另一個實施方案中，HCN與甲醛的摩爾比率為約1.05∶1至約1.15∶1。
反應室可任選地預先加入氫氰酸，以便甲醛在加入到反應室時立即與氫氰酸接觸。向反應室預先加入氫氰酸有助于在反應期間保持氫氰酸稍微過量。本領域技術人員認識到當采用預先加入HCN時，HCN與甲醛的摩爾比率自無窮大迅速轉變為更確定的值，為10∶1或更少，優選地為2∶1或更少，更優選地為約1.01∶1至約1.15∶1，最優選地為約1.01∶1至約1.05∶1。
反應室的溫度通常為約70℃或更低，以使乙醇腈分解減至最小。在另一個實施方案中，反應溫度為約-20℃至約70℃之間，優選地為約0℃至約70℃，更優選地為約0℃至約55℃，甚至更優選地為約10℃至約30℃，最優選地為約20℃至約25℃。
大氣壓適宜于實施甲醛與氫氰酸的反應，并且因此約0.5至約10個大氣壓的壓力(50.7kPa至1013kPa)為優選。如果需要，可使用高達20000kPa或更高的較高壓力，但是可因此得到的任何益處將可能不必要地增加這樣操作的成本。
乙醇腈合成反應室中的pH為約3至約10，優選地為約5至約8。
本乙醇腈合成反應可以連續、分批或補料分批(fed batch)方式進行。補料分批反應通常進行約10秒至約24小時，優選地為約30分鐘至約8小時，更優選地為約0.5小時至約4小時。
分析方法多種分析方法可用于本方法以分析反應物和產物，包括(但不限于)滴定法、高效液相色譜法(HPLC)、氣相色譜法(GC)、質譜(MS)、定量13C核磁共振(NMR)和毛細管電泳(CE)，僅舉幾個例子。
反應后回收、分離和/或純化本方法產生含有明顯更少游離(單體)甲醛的乙醇腈。在一個實施方案中，在酶促轉化為乙醇酸(通常以乙醇酸銨形式存在)之前乙醇腈不需要另外的純化/分離/回收步驟。在另一個實施方案中，通過本方法產生的乙醇腈可采用多種技術純化、分離和/或回收，包括(但不限于)蒸餾、結晶和溶劑提取。
在酸性條件下乙醇腈的穩定化處理在一個實施方案中，向通過本方法得到的乙醇腈混合物中加入無機酸(例如HCl、H2SO4或H3PO4)以保持乙醇腈的pH低于7(已經報導乙醇腈在堿性條件下分解)。在另一個實施方案中，向通過本方法得到的乙醇腈混合物中加入乙醇酸以保持乙醇腈的pH低于7。在另一個實施方案中，所加入乙醇酸的量足以保持乙醇腈的pH低于約6，優選地低于約5，更優選地低于約4，最優選地低于約3.5。在隨后采用酶催化劑將乙醇腈轉化為乙醇酸的情況中，用乙醇酸進行穩定化處理是優選的實施方案。在該情況中使用乙醇酸調節pH避免加入無機酸，如果加入了無機酸，當將乙醇腈轉化為乙醇酸時，存在無機酸和/或產生的相應的無機酸鹽可能需要純化步驟以自乙醇酸產物中除去無機酸和/或相應的鹽。在一個實施方案中，在酶促轉化乙醇腈為乙醇酸(通常以乙醇酸的銨鹽形式存在)之前，用堿將經酸穩定化處理的乙醇腈溶液的pH調至更加中性的pH范圍(即約6至約8的pH)。
一般方法提供以下實施例以論證本發明的優選實施方案。本領域技術人員應該意識到在隨后的實施例中公開的技術是發明人發現的在本發明中實施效果良好的技術，并因此可認為構成實施本發明的優選方式。然而，本領域技術人員借助本公開應該意識到，不背離本發明的精神和范圍的情況下，在公開的具體實施方案中可進行多種變化，且仍然得到相似或類似的結果。
除非另外指明，所有試劑和材料得自Aldrich Chemicals(Milwaukee，WI)、DIFCO Laboratories(Detroit，MI)、GIBCO/BRL(Gaithersburg，MD)或Sigma Chemical Company(St.Louis，MO)。
在說明書中相應于測量單位、技術、性質或化合物的縮寫如下“sec”意指秒，“min”意指分鐘，“h”或“hr”意指小時，“cm”意指厘米，“mm”意指毫米，“μL”意指微升，“mL”意指毫升，“L”意指升，“mM”意指毫摩爾，“M”意指摩爾，“mmol”意指毫摩爾，“wt”意指重量，“wt％”意指重量百分比，“g”意指克，“d”意指以g/mL表示的密度，“kPa”意指千帕，“μg”意指微克，“ID”意指內徑，“OD”意指外徑和“HPLC”意指高效液相色譜法。
實施例分析方法學HPLC分析通過以下HPLC方法分析反應產物混合物。向1.50mL水中加入反應混合物的等分試樣(0.01mL)并通過HPLC(HPX87H柱，30cmx7.8mm；0.01N H2SO4流動相；在50℃ 1.0mL/分鐘流速；10μL進樣體積；RI檢測器，20分鐘分析時間)分析。使用購自Aldrich的市售乙醇腈以一系列濃度對乙醇腈進行方法校正。
定量13C NMR分析采用在400 MHz操作的Varian Unity Inova光譜儀(Varian，Inc.，Palo Alto，CA)得到定量13C NMR光譜。取3.0mL反應產物與0.5mLD2O于10mm NMR管中制備樣品。通常采用26KHz譜寬，發射器設置為100ppm，128點，90度脈沖(在56db發射器功率，pw90＝10.7微秒)獲得13C NMR光譜。最長的13C T1(23秒)與GLN腈碳相關，并且設定總循環時間大于該值的10倍(循環延遲d1＝240秒，采集時間at＝2.52秒)。平均360次掃描的信號給出總試驗時間為26.3小時。僅在采集時間(at)內通過門控Waltz調節(Waltz-modulated)的1H解耦抑制核Overhauser增益(Nuclear Overhauser Enhancement)(NOE)。
比較實施例A預加熱0％甲醛將約10.18g的52％重量甲醛水溶液(＜1％甲醇，E.I.DuPont deNemours；Wilmington，DE)與12.81g水混合，并將該漿狀物加熱至約76℃約40分鐘，直到混合物變為澄清均勻的液體溶液。使溶液冷卻至環境溫度，仍為均勻液體。然后向該甲醛溶液中加入0.14mL的16.7％重量NaOH水溶液。在反應容器中加入1.56g所得的溶液(23％重量甲醛)，剩余部分用于連續甲醛進料。
將配備有攪拌的反應容器置于保持在55℃下的油浴中。然后于約2.0小時期間將如下的反應物分別連續泵送至反應容器中4.41mL/小時的50％重量HCN水溶液(d＝0.86g/mL)7.00mL/小時的以上描述的23％重量甲醛水溶液(d＝1.07g/mL)約2.0小時后，停止進料，自油浴上移去反應容器，并加入0.07mL的37％重量HCl水溶液猝滅反應混合物。
圖1顯示生成的乙醇腈溶液的13C NMR光譜，定性表明乙醇腈產物的純度。13C NMR光譜顯示在約δ48和119ppm的主要乙醇腈13C共振。在約δ80-90ppm對應于未反應的甲醛和在約δ60ppm對應于衍生于未反應甲醛的其它副產物，也存在顯著共振。
實施例1預加熱90％甲醛將約10.18g的52％重量甲醛水溶液(＜1％甲醇，DuPont)與12.81g水混合，并將該漿狀物加熱至約76℃約40分鐘，直到混合物變為澄清均勻的液體溶液。使溶液冷卻至環境溫度并保持均勻液體。然后向甲醛溶液中加入0.16mL的16.7％重量NaOH水溶液。在反應容器中加入1.56g所得的溶液(23％重量甲醛)并把剩余部分用于連續甲醛進料。
將配備有攪拌的反應容器置于保持在55℃下的油浴中。直接位于反應燒瓶入口前的甲醛進料管線(1/16”OD(約1.6mm)×0.040”ID(約1.02mm))的約12英寸部分被加熱至120℃，然后于約2.0小時期間將如下的反應物分別連續泵送至反應容器中4.41mL/小時的50％重量HCN水溶液(d＝0.86g/mL)7.00mL/小時的以上描述的23％重量甲醛水溶液(d＝1.07g/mL)約2.0小時后，停止進料，自油浴移去反應容器，并加入0.08mL的37％重量HCl水溶液猝滅反應混合物。
圖2顯示生成的乙醇腈溶液13C NMR光譜，定性表明乙醇腈產物的純度。在約δ48和119ppm再次觀察到相對于乙醇腈的主共振。但是在圖1中相對于未反應甲醛的約δ80-90ppm的明顯共振在圖2中顯著減小。然而，相對于衍生于未反應甲醛的副產物的約δ60ppm的共振仍然有，最可能是由于初始甲醛反應器加料引起的。
實施例2預加熱100％甲醛將約10.18g的52％重量甲醛水溶液(＜1％甲醇，E.I.DuPont deNemours)與12.81g水混合，并將該漿狀物加熱至約76℃約40分鐘，直到混合物變為澄清均勻的液體溶液。使溶液冷卻至環境溫度并保持為均勻液體。然后向甲醛溶液中加入0.14mL的16.7％重量NaOH水溶液。所得的溶液(23％重量甲醛)用于連續甲醛進料。
向配備有攪拌的反應容器中加入0.18g HCN在3.4g水中的混合物，然后置于保持在55℃下的油浴中。直接位于反應燒瓶入口前的甲醛進料管線(1/16”ODx0.040”ID)的約12英寸部分被加熱至120℃，然后于約2.0小時期間將如下的反應物分別連續泵送至反應容器中4.41mL/小時的50％重量HCN水溶液(d＝0.86g/mL)7.67mL/小時的以上描述的23％重量甲醛水溶液(d＝1.07g/mL)約2.0小時后，停止進料，自油浴移去反應容器，加入0.07mL的37％重量HCl水溶液猝滅反應混合物。
圖3顯示生成的乙醇腈溶液13C NMR光譜，定性表明乙醇腈產物的純度。在約δ48和119ppm相對于乙醇腈的主共振在圖3中明顯，而雜質水平比在圖1和圖2中觀察到的水平顯著減小。
實施例3預加熱100％甲醛約14.20g的37％重量甲醛水溶液(10-15％甲醇，Acros Organics，Morris Plains，NJ)與8.78g水和0.14mL的16.7％重量NaOH水溶液混合。生成的溶液(23％重量甲醛)用于連續甲醛進料。
向配備有攪拌的反應容器中加入0.18g HCN于3.4g水中形成的混合物，然后置于保持在55℃下的油浴中。直接位于反應燒瓶入口前的甲醛進料管線(1/16”ODx0.040”ID)約12英寸部分被加熱至120℃，然后于約2.0小時期間將如下的反應物分別連續泵送至反應容器中4.21mL/小時的50％重量HCN水溶液(d＝0.86g/mL)7.67mL/小時的以上描述的23％重量甲醛水溶液(d＝1.07g/mL)約2.0小時后，停止進料，自油浴移去反應容器，加入0.07mL的37％重量HCl水溶液猝滅反應混合物。
圖4顯示生成的乙醇腈溶液13C NMR光譜，定性表明乙醇腈產物的純度。同樣，在約δ48和119ppm相對于乙醇腈的主共振在圖4中明顯，而雜質水平比在圖1和圖2中觀察到的水平顯著減小。圖4也清楚地顯示了在δ49ppm相對于來自實施例3中使用的福爾馬林進料的甲醇的共振。
實施例4-8預加熱100％甲醛在實施例4-8中，以下乙醇腈合成方法被獨立重復5次。
向218.0g的37％重量甲醛水溶液(含有7％重量至8％重量甲醇)中加入約0.56mL的16.7％重量NaOH水溶液。生成的溶液用于連續甲醛進料。
向裝有磁攪拌子的反應容器中先加入3.3g HCN于35.3g水中形成的混合物，并將反應容器置于保持在約20℃下的水浴中，反應容器位于降低狀態的攪拌板和升降臺(lab jack)組件上。在注滿甲醛進料管線后，將直接位于反應燒瓶入口前的甲醛進料管線(1/8”OD(約3.18nm)x0.085”ID(約2.16mm))的約36英寸部分加熱至120℃，并通過觀察甲醛進料管線出口的兩相(two-phase)流，首先確立加熱的甲醛進料流。在確立出自甲醛進料管線的兩相流后，升高反應容器以引導甲醛進料直接進入液體反應混合物中。然后相應升高攪拌板、水浴和升降臺組件，以對反應器進行混合，并保持反應溫度為約20至約25℃，這通過向外部水浴定時加入冰和/或干冰實現。
于約2.0小時內分別將如下的反應物連續泵送至反應容器中84.2mL/小時的50％重量HCN水溶液(d＝0.86g/mL)92.7mL/小時的以上描述的37％重量甲醛水溶液(d＝1.09g/mL)2.0小時后，停止進料，并降低反應容器、水浴、攪拌板和升降臺組件，以自反應產物移去甲醛進料管線。自反應容器移去反應混合物，然后通過加入1.3mL的70％乙醇酸水溶液(70％ Glypure_；E.I.DuPont de Nemours；Wilmington，DE)猝滅反應混合物，生成pH約為3的乙醇腈產物溶液。
每一種乙醇腈反應產物溶液被分別濃縮，以除去過量的未反應的HCN和來自市售甲醛中的甲醇。在真空下，采用外部油浴，于60至70℃溫和加熱，以實施濃縮步驟。
記錄每一份濃縮的乙醇腈產物溶液的重量，并經HPLC測定乙醇腈濃度。
在實施例4-8中使用的條件和生成的GLN產率在表1中報道。
表1.乙醇腈產率
將實施例4-8中產生的5份濃縮的乙醇腈產物溶液合并為復合產物樣品，并且對復合產物樣品實施定量13C NMR分析以測定所產生乙醇腈的純度。圖5顯示復合樣品的13C NMR光譜。定量13C NMR分析顯示復合樣品中乙醇腈產物純度大于99.9％。
實施例9預加熱100％甲醛向54.5g的37％重量甲醛水溶液(含有7-8％甲醇)中加入約0.27mL的16.7％重量NaOH水溶液。生成的溶液用于連續甲醛進料。
向攪拌板上配備有磁力攪拌子的反應容器中，先加入0.29g HCN于10.3g水中形成的混合物，將反應容器置于保持在約25℃下的水浴中。在填充甲醛進料管線后，直接位于反應燒瓶入口前的約12英寸部分的甲醛進料管線(1/8”ODx0.085”ID)被加熱至150℃，通過觀察來自甲醛進料管線出口的兩相流，首先在反應容器外確立加熱的甲醛進料流。在確立加熱的甲醛進料流后，將甲醛進料管線的末端直接置入液體反應混合物中。反應溫度保持為約20至約25℃，這通過向外部水浴定時加入冰和/或干冰實現。如下的反應物經約2.0小時分別連續泵送至反應容器中7.02mL/小時的50％重量HCN水溶液(d＝0.86g/mL)7.67mL/小時的以上描述的37％重量甲醛水溶液(d＝1.09g/mL)2.0小時后，停止進料，自反應產物移去甲醛進料管線。自反應容器移去反應混合物，然后加入0.060mL 70％ Glypure_乙醇酸猝滅反應物，生成pH約為3的乙醇腈產物溶液。
圖6顯示生成的乙醇腈溶液13C NMR光譜，定性表明乙醇腈產物的純度。
實施例10預加熱100％甲醛向58.0g的37％重量甲醛水溶液(含有7-8％甲醇)中加入約0.40mL的16.7％重量NaOH水溶液。生成的溶液用于連續甲醛進料。
向攪拌板上的配備有磁力攪拌子的反應容器中先加入0.29gHCN于10.3g水中形成的混合物，并置于保持在約25℃下的水浴中。在注滿甲醛進料管線后，直接位于反應燒瓶入口前的約24英寸部分的甲醛進料管線(1/8”ODx0.085”ID)被加熱至90℃。在反應容器外確立加熱的甲醛進料后，將甲醛進料管線的末端直接置入液體反應混合物中。反應溫度保持為約20至約25℃，這通過向外部水浴定時加入冰和/或干冰實現。如下的反應物經約2.0小時分別連續泵送至反應容器中7.02mL/小時的50％重量HCN水溶液(d＝0.86g/mL)7.67mL/小時的以上描述的37％重量甲醛水溶液(d＝1.09g/mL)2.0小時后，停止進料，自反應產物移去甲醛進料管線。自反應容器移去反應混合物，然后加入0.10mL的70％ Glypure_乙醇酸猝滅反應物，生成pH約3至4的乙醇腈產物溶液。
圖7顯示生成的乙醇腈溶液13C NMR光譜，定性表明乙醇腈產物的純度。
權利要求
1.一種用于制備乙醇腈的方法，所述方法包括a)提供加熱至約90℃至約150℃的甲醛水溶液進料流可確定的時間；和b)使(a)的加熱的水溶液進料流與氫氰酸在適合于乙醇腈合成的溫度下反應，從而產生乙醇腈。
2.權利要求1的方法，所述方法還包括回收步驟(b)中產生的乙醇腈。
3.權利要求1的方法，其中在加熱所述甲醛水溶液進料流之前，向該甲醛水溶液進料流中加入一定量的氫氧化鈉，其中，氫氧化鈉與甲醛的摩爾比率為約1∶50至約1∶2000。
4.權利要求1、2或3的方法，所述方法還包括向步驟(b)中產生的乙醇腈中加入酸，以形成穩定化的乙醇腈溶液。
5.權利要求4的方法，其中所述酸為乙醇酸。
6.權利要求4或權利要求5的方法，其中所述穩定化的乙醇腈溶液具有低于7的pH值。
7.權利要求6的方法，其中所述穩定化的乙醇腈溶液具有低于約4的pH值。
8.權利要求1的方法，其中氫氰酸與甲醛的摩爾比率為至少1.01∶1。
9.權利要求8的方法，其中氫氰酸與甲醛的摩爾比率為至少1.01∶1至約1.15∶1。
10.權利要求1的方法，其中所述甲醛水溶液進料流還含有約0.1％重量至約15％重量甲醇。
11.權利要求1的方法，其中所述甲醛水溶液進料流還含有約3％重量至約8％重量甲醇。
12.權利要求1的方法，其中所述適合于乙醇腈合成的溫度為約0℃至約70℃。
13.權利要求12的方法，其中所述適合于乙醇腈合成的溫度為約10℃至約30℃。
14.權利要求1至13中任何一項的方法，其中所述甲醛水溶液進料流被加熱的時間為約10秒至約24小時。
15.權利要求14的方法，其中所述時間為約10秒至約20分鐘。
16.權利要求15的方法，其中所述甲醛水溶液進料流被加熱的時間為約2分鐘至約10分鐘。
17.權利要求1的方法，其中所得到的乙醇腈水溶液與在和氫氰酸反應之前沒有加熱甲醛水溶液進料流得到的反應產物相比，含有更少的未反應的甲醛。
18.權利要求1的方法，其中所產生的乙醇腈不需純化即可用于酶促轉化，生成乙醇酸銨。
全文摘要
本發明提供了一種通過使氫氰酸與甲醛反應，在水介質中制備基本上純的乙醇腈的方法。在與氫氰酸反應之前加熱甲醛進料流，生成乙醇腈水溶液，該乙醇腈水溶液與通過其它方法得到的乙醇腈相比，含有更少的雜質，尤其是含有更少的未反應的甲醛。該方法能夠產生乙醇腈水溶液，在將該乙醇腈酶促轉化為乙醇酸之前，需要的反應后純化(如果有)更少。
文檔編號C07C255/16GK101084185SQ200580043714
公開日2007年12月5日 申請日期2005年12月21日 優先權日2004年12月22日
發明者T·福, A·帕諾瓦 申請人:納幕爾杜邦公司