專利名稱：調整內皮肽活性的磺酰胺及其衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及調整內皮肽族肽之活性的化合物。具體而言，本發明涉及磺酰胺和磺酰胺鹽以及磺酰胺前體藥物作為內皮肽激動劑和拮抗劑的用途。
背景技術：
血管內皮肽釋放許多種血管活性物質，包括衍生自內皮的血管收縮肽、內皮肽(ET)(參見例如Vanhoutte等人(1986)，Annual Rev.Physiol.，48307-320；Furchgott和Zawadski(1980)，Nature，288373-376)。最早在豬主動脈內皮細胞的培養物上清液中發現的內皮肽(參見Yanagisawa等人(1988)，Nature，332411-415)為一種強效的21個氨基酸肽血管收縮劑。其是已知的最強效血管加壓劑，且可由許多種細胞產生，包括內皮、氣管、腎及腦細胞。內皮肽是合成的203個氨基酸前體前內皮肽原(preproendothelin)，其中含有一個信號序列，可被內源性蛋白酶裂解成38個(人類)或39個(豬)氨基酸肽。此中間體稱為大內皮肽，于活體內經一種推想的內皮肽轉化酶(ECE)轉化成成熟的生物活性型，該轉化酶似乎為一種依賴金屬的中性蛋白酶(參見例如Kashiwabara等人(1989)EEBS Lttrs.247337-340)。裂解作用對誘導生理反應是必要的(參見例如Von Geldern等人(1991)，Peptide Res.432-35)。在豬主動脈內皮細胞中，該39個氨基酸中間物(大內皮肽)于Trp21-Val22鍵水解，產生內皮肽-1及C-末端片段。在人類細胞中，38個氨基酸中間物也發生類似裂解作用。已鑒別出三種具有強效血管收縮劑活性的不同內皮肽同功肽，即內皮肽-1、內皮肽-2及內皮肽-3。
這三種同功肽族內皮肽-1、內皮肽-2與內皮肽-3是由三種基因族編碼的(參見，Inoue等人(1989)，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，862863-2867；亦參見Saida等人(1989)，J.Biol.Chem.26414613-14616)。三種人類基因的核苷酸序列在編碼成熟的21個氨基酸肽的區域內高度保守，且肽的C-末端部分均相同。內皮肽-2為(Trp6，Leu7)內皮肽-1，且內皮肽-3為(Thr2，Phe4，Thr5，Tyr6，Lys7，Tyr14)內皮肽-1。因此這些肽的C-末端高度保守。由經培養的內皮細胞中釋放內皮肽的作用受許多化學性與物理性刺激調節，且似乎在轉錄及/或翻譯階段調節。化學刺激，包括腎上腺素、凝血酶及Ca2+離子載體，可提高編碼內皮肽-1之基因的表達。由內皮產生及釋放內皮肽的作用則受血管收縮素II、血管加壓素、內毒素、環孢菌素及其他在因子刺激(參見Brooks等人(1991)，Eur.J.Pharm，194115-117)，且受氧化氮抑制。內皮細胞在受血管活性劑如乙酰膽堿及緩激肽刺激時，似乎會分泌短壽命的衍生自內皮的松弛因子(EDRF)，包括氧化氮或相關物質(Palmer等人(1987)，Nature，327524-526)。受內皮肽誘發的血管收縮作用亦由于前房鈉尿肽(ANP)而減弱。
內皮肽在體外及活體內均具有許多生物活性。內皮肽在老鼠活體內以及已分離之血管平滑肌制劑中引發強烈且持續的血管收縮作用；其亦引發由已灌洗之血管床中釋放類二十烷醇(eicosanoids)及衍生自內皮的松弛因子(EDRF)。經靜脈內給藥內皮肽-1及體外添加內皮肽-1至血管及其他平滑肌組織中，分別會產生長效的加壓和收縮作用(參見例如Bolger等人，Can.J.Physiol，Pharmacol，69406-413)。例如在分離的血管條中，內皮肽-1為強效(EC50＝4×10-10M)、作用緩慢但持續的收縮劑。在活體內，單劑量在約20至30分鐘即可升高血壓。內皮肽所誘發的血管收縮作用不受已知神經遞質或激素因子的拮抗劑影響，但受鈣通道拮抗劑抑制。然而，鈣通道拮抗劑的影響最有可能是抑制鈣流入作用的結果，這是因為鈣流入作用對內皮肽的長效性收縮反應似乎是必需的。
內皮肽亦在豚鼠前房中調節腎素釋放、刺激ANP釋放及誘發增強收縮作用。在肺部中，內皮肽-1的作用為強效支氣管收縮劑(Maggi等人(1989)，Eur.J.Pharmacol.，160179-182)。內皮肽提高腎血管抗性，減低腎血流，并降低腎小球濾液速率。其是腎小球膜細胞的強效有絲分裂因子，且在這些細胞中刺激磷酸肌苷階式反應(Simonson等人(1990)，J.Clin.Invest.，85790-797)。
血管系統及其他組織(包括腸、心臟、肺、腎、脾、腎上腺及腦)中，均有內皮肽的專一性高親和性結合點(解離常數在2-6×10-10M的范圍內)。結合作用不受兒茶酚胺、血管活性肽、神經毒素或鈣通道拮抗劑抑制。內皮肽會與不同于其他自主性受體及電壓依賴性鈣通道的受體位置結合并相互作用。由競爭性結合試驗發現，有幾類受體對內皮肽同功肽具有不同親和性。沙洛弗毒性(sarafotoxin)是一種來自蛇Atractaspis eingadensis毒液的肽毒素，其能夠使被蛇咬傷者出現嚴重的冠狀血管痙攣，其結構和功能均與內皮肽-1為同種性，且會與相同的心膜受體競爭結合(Kloog等人(1989)，Trends Pharmacol.Sci.，10212-214)。
已鑒別出有二種不同內皮肽受體，稱為ETA和ETB，且分離出編碼各受體的DNA克隆(Arai等人(1990)，Nature，348730-732；Sakurai等人(1990)，Nature，348732-735)。根據該克隆出的DNA所編碼之蛋白質的氨基酸序列，各受體似乎含有7個膜距區，且結構上類似于G蛋白質偶合的膜蛋白質。已在許多不同組織上(包括心、肺、腎及腦)檢測到編碼這二種受體的信使RNA。受體亞型的分布為組織專一性的(Martin等人(1989)，Biochm.Biophys.Res.Commun.，162130-137)。ETA受體似乎對內皮肽-1具有選擇性，且主要出現在心血管組織中。ETB受體主要出現在非心血管組織中，包括中樞神經系統及腎，并與三種內皮肽同功肽相互作用(Sakurai等人(1990)，Natrure348732-734)。此外，出現在血管平滑肌上的ETA受體與血管收縮有關，且與心血管、腎及中樞神經系統疾病有關；而位于血管內皮的ETB受體則與血管舒張有關(Takayanagi等人(1991)，FEBS Lttrs.，282103-106)，并與支氣管收縮性病變有關。
由于受體型態的分布及各受體亞型對各同功肽的親和性不同，內皮肽同功肽的活性亦隨組織不同而變化。例如，內皮肽-1在心血管組織中抑制125I標記的內皮肽-1結合作用比內皮肽-3強40至700倍。內皮肽-1與內皮肽-3對非心血管組織如腎、腎上腺及小腦中125I標記的內皮肽-1結合作用的抑制程度則相同，這表示ETA受體主要出現在心血管組織中，而ETB受體主要出現在非心血管組織中。
某些疾病狀態會提高內皮肽血漿濃度(參見例如國際PCT申請WO 94/27979及美國專利第5,382,569號，這些文獻已完全并入本文作為參考文獻)。由放射免疫分析法(RIA)測得健康人體內的內皮肽-1血漿濃度為0.26-5pg/ml。在休克、心肌梗塞、血管痙彎性絞痛、腎衰竭及各種不同結締組織病變中，血液中內皮肽-1及其前體(大內皮肽)的濃度會提高。進行血液透析或腎移植或患有心臟性休克、心肌梗塞或肺動脈高血壓的患者曾出現高達35pg/ml的濃度(參見Stewart等人(1991)，Annals Internal Med.，114464-469)。由于內皮肽可能為局部性而非全身性調節因子，因此內皮/平滑肌界面處的內皮肽濃度可能遠高于循環濃度。
串有缺血性心臟病的患者也可測得內皮肽濃度提高(Yasuda等人(1990)，Amer.Heart J.，119801-806；Ray等人(1992)，Br.HeartJ.，67383-386)。晚期動脈硬化患者的循環與組織內皮肽免疫反應性增加2倍以上(Lerman等人(1991)，New Engl.J.Med.，325997-1001)。內皮肽免疫反應性提高亦與血栓閉塞性脈管炎(Buerger’sdisease)(Kanno等人(1990)，J.Amer.Med.Assoc.，2642868)及雷諾現象(Raynaud’s phenomenon)(Zamora等人(1990)，Lancet 336，1144-1147)有關。接受經皮式穿透管腔的冠狀血管成形術(PTCA)的患者(Tahara等人(1991)，Metab.Clin.Exp.，401235-1237；Sanjay等人(1991)，Circulation 84(補充本4)726)、及肺動脈高血壓的患者(Miyauchi等人(1992)，Jpn.J.Pharmacol.58279P；Stewart等人(1991)，Ann.Internal Medicine，114464-469)，也出現循環內皮肽濃度增高的現象。因此，有臨床人體試驗數據支持內皮肽濃度提高與許多種疾病之間的相關性。
內皮肽激動劑與拮抗劑由于內皮肽與某些疾病有關且涉及許多種生理作用，因此可干擾或加強內皮肽相關活性(如內皮肽-受體相互作用和血管收縮劑活性)的化合物即值得注意。現已鑒別出具有內皮肽拮抗活性的化合物。例如三崎鏈霉菌(Streptomyces misakiensis)的發酵產物(稱為BE-18257B)已被鑒定為ETA受體拮抗劑。BE-18257B為一種環五肽，環(D-Glu-L-Ala-allo-D-Ile-L-Leu-D-Trp)，其在心血管組織中濃度依賴性地抑制125I標記的內皮肽-1結合作用(于主動脈平滑肌中的IC50為1.4μM，室膜中為0.8μM，且于經培養的主動脈平滑肌細胞中為0.5μM)，但在ETB受體濃度達100μM的組織中，則無法抑制與受體的結合作用。現已合成與BE-18257B相關的環五肽，如環(D-Asp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp)(BQ-123)，且已顯示具有作為ETA受體拮抗劑的活性(參見美國專利第5,114,918號(Ishikawa等人)；亦參見EPA 10 436 189(BANYU PHARMACUTICAL CO.，LTD.1991年10月7日)。測定此等環肽抑制內皮肽-1與內皮肽專一性受體的結合作用的研究顯示，此等環肽優先與ETA受體結合。現已鑒定出其他肽及非肽的ETA拮抗劑(參見例如第5,352,800、5,334,598、5,352,659、5,248,807、5,240,910、5,198,548、5,187,195、5,082,838號美國專利)。這些拮抗劑包括其他環五肽、酰基三肽、六肽類似物、某些蒽醌衍生物、茚滿羧酸(indanecarboxylic acids)、某些N-嘧啶基苯磺酰胺、某些苯磺酰胺、以及某些萘磺酰胺(Nakajima等人，(1991)，J.Antibiot.441348-1356；Miyata等人(1992)，J.Antibiot.4574-8；Ishikawa等人(1992)，J.Med.Chem.352139-2142；Ishikawa等人的第5,114,918號美國專利；EP A 10569 193；EP A 10558 258；EP A 10436 189，頒與BANYU PHARMACEUTICAL CO.，LTD(1991年10月7日)；加拿大專利申請2,067,288；加拿大專利申請2,071,193；美國專利5,208,243；美國專利5,270,313；美國專利5,612,359；美國專利5,514,696；美國專利5,378,715；Cody等人(1993)Med.Chem.Res.3154-162；Miyata等人(1992)J.Antibiot 451041-1046；Miyata等人(1992)，J.Antibiot451029-1040；Fujimoto等人(1992)FEBS Lett.30541-44；Oshashi等人(1002)J.Antibiot 451684-1685；EP A10496 452；Clozel等人(1993)Nature 365759-761；國際專利申請WO 93/08799；Nishikibe等人(1993)Life Sci.52717-724；以及Benigni等人(1993)Kidney Int.44440-444)。在第5,464,853、5,594,021、5,591,761、5,571,821、5,514,691、5,464,853號美國專利、國際PCT申請第96/31492號以及國際PCT申請第WO 97/27979號中也描述了許多為內皮肽拮抗劑的磺酰胺。
通常，已鑒定的化合物在體外測試中于約50-100μM或更低的濃度下具有ETA拮抗劑活性。許多此等化合物亦在活體內動物模型中具有活性。
以內皮肽拮抗劑及激動劑作為治療劑已知在測試內皮肽拮抗劑或激動劑活性的標準體外分析法中，于IC50或EC50為10-4或更低濃度下具有活性的化合物具有藥理應用(參見例如美國專利5,352,800、5,334,598、5,352,659、5,248,807、5,240,910、5,198,548、5,187,195和5,082,838)。由于此活性，認為這些化合物適用于治療高血壓如周邊循環不良、心臟病如心絞痛、心肌病、動脈硬化、心肌梗塞、肺動脈高血壓、血管痙攣、血管再狹窄、雷諾病、腦中風如腦動脈痙彎、腦缺血、多蛛膜下出血后的后期腦痙攣、氣喘、支氣管收縮、腎衰竭、特別是缺血后腎衰竭、環孢菌素腎毒性如急性腎衰竭、結腸炎、及其他炎癥、因內皮肽引起或與內皮肽有關的內毒素休克、以及其他涉及內皮肽的疾病。
就內皮肽的許多生理作用及其與某些疾病的相關性而言，具信內皮肽在這些病理生理病癥中扮演重要角色(參見例如Saito等人(1990)Hypertension 15734-738；Tomita等人(1989)N.Engl.J.Med.3211127；Kurihara等人(1989)J.Cardiovasc.Pharmacol.13(Suppl.5)S13-S17；Doherty(1992)J.Med.Chem.351493-1508；Morel等人(1989)Eur.J.Pharmacol.167427-428)。若能提供內皮肽族肽的功能及結構方面的更詳細知識，將可了解此等病癥的發展和治療法。
為了有助于進一步了解及研究受內皮肽調節或與內皮肽有關的病變，需要鑒別可調整或改變內皮肽活性的化合物。鑒別可調整內皮肽活性的化合物，如那些具有專一性拮抗劑或激動劑作用的化合物，可能不僅有助于闡明內皮肽的功能，而且還可產生有治療作用的化合物。具體而言，可專一性干擾內皮肽與ETA或ETB受體相互作用的化合物應可用于鑒別內皮肽的必要特性，應有助于設計治療藥物，且可用為疾病的專一性治療藥物。如上所述，許多化合物，特別是磺酰胺化合物，是強效內皮肽拮抗劑，并因此是理想的臨床候選者。在臨床使用時，需要體內活性最佳的強效化合物以及穩定的組合物和適用于各種途徑給藥的組合物。
因此，本發明的目的是提供具有體內調整一種或多種內皮肽同功肽的生物活性能力的化合物。另一個目的是提供用作體內專一性內皮肽拮抗劑的化合物。再一個目的是可與ETA或ETB受體專一性相互作用或抑制內皮肽與ETA或ETB受體專一性相互作用的化合物的用途。又一個目的是提供用于治療受內皮肽調節之疾病的此等化合物的組合物。這些化合物應可用為治療受內皮肽調節的疾病與疾變的治療藥物。
發明概要本發明提供調整內皮肽與ETA和/或ETB受體相互作用的磺酰胺、磺酰胺的組合物和方法。具體而言，提供抑制內皮肽與ETA或ETB受體結合作用的磺酰胺、磺酰胺的組合物和方法。該磺酰胺是經取代或未經取代的噻吩基、呋喃基和吡咯基磺酰胺。
特別優選的磺酰胺是N-異惡唑基噻吩磺酰胺，其中噻吩被芳基、優選苯基取代，其只有一個或兩個氫取代基。與其中芳基具有兩個以上氫取代基的化合物相比，所述化合物具有更好的效力、效用、生物利用度、體內半衰期和/或穩定性，并同時避免了與疏水性有關的毒性作用。另外，這些化合物似乎在標準體外毒性測試中具有良好的曲線。
發現在體內給藥時，希望達到適當程度的親水性，這可降低化合物潛在的溶血性。在此發現，如果例如芳基是四、五或六取代的、優選五取代的，則可實現此目標。如果芳基是四取代的，優選在2、4和6位取代，而且這些取代基之一是極性基團，例如羥基、乙酰氧基、羧基、和羧酰胺(carboxamide)。此等取代可增強化合物的內皮肽拮抗劑活性和親水性。如果芳基是在2、4和6位被非極性基團取代的，如烷基，更具體而言是甲基，則芳基優選為五-或六取代的。在五取代的芳基中，第5個取代基在3位，并優選是極性基團，如羥基、乙酰氧基、羧基、和羧酰胺。為實現治療應用中最高水平的活性，此等取代是優選的。
此等取代使化合物具有良好的生物利用度、長的體內半衰期、和/或良好的體內效用。就在此所述而言，使用合適的動物模型也可經驗性地確定其它如此合適的取代模式和取代基。
磺酰胺，包括其藥物學上可接受的鹽、酸、酯和其它衍生物，具有以下通式(A)Ar2-SO2-NH-Ar1其中Ar1為經取代或未經取代的芳基或雜芳基，或為烷基，所述芳基或雜芳基可具有一個或多個取代基，包括烷基、芳基、經取代的芳基、硝基、氨基、或鹵素。具體而言，Ar1為烷基或5或6元經取代或未經取代的芳香環或雜芳香環，特別是3-或5-異惡唑基和噠嗪基，還包括噻坐基，包括2-噻唑基，嘧啶基，包括2-嘧啶基，或經取代的苯基，包括芳氧基取代的苯基，或為雙環或三環碳環或雜環。這些化合物的優選組合物包括化合物的鈉鹽。
在優選化合物中，Ar2具有以下結構式 或 其中M是(CH2)mC(O)(CH2)r、(CH2)mC(O)NH(CH2)r、(CH2)m(CH＝CH)(CH2)r、(CH2)mC(O)(CH2)sNH(CH2)r、(CH2)m(CH＝CH)(CH2)r、C＝N(OH)(CH2)r、(CH2)mC(O)(CH＝CH)sNH(CH2)r、CH(OH)(CH2)r、CH(CH3)C(O)(CH2)r、CH(CH3)C(O)(CH2)m(CH＝CH)(CH2)r、(CH2)r、(CH2)rO、(CH2)S(O)n其中n是0-2、C(O)O，其中m、s和r分別獨立地是0-6、優選0-3，更優選的是，M為(CH2)mC(O)(CH2)r、(CH2)mC(O)NH(CH2)r、(CH2)m(CH＝CH)(CH2)r、(CH2)mC(O)(CH2)sNH(CH2)r、(CH2)m(CH＝CH)(CH2)r、C＝N(OH)(CH2)r、CH(OH)(CH2)r、(CH2)r、(CH2)rO、(CH2)S(O)n、C(O)O；R1、R2、R3、R4和R5分別獨立地選自以下(i)或(ii)(i)R1、R2、R3、R4和R5分別獨立地選自H、OH、NHR38、CONR38R39、NO2、氰基、鹵素、假鹵化物、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、烷氧基、烷氨基、烷硫基、鹵烷基、烷亞磺酰基、烷磺酰基、烷氧羰基、烷羰基、烯硫基、烯氨基、烯氧基、烯亞磺酰基、烯磺酰基、烷氧羰基、芳氨基羰基、烷氨基羰基、氨基羰基、(烷氨基羰基)烷基、乙酰氧基、羥基、羧基、羧烷基、羧烯基、烷磺酰氨基烷基、氰烷基、乙酰基、乙酰氧基烷基、羥烷基、烷氧基烷氧基、羥烷基、(乙酰氧基)烷氧基、(羥基)烷氧基、甲酰基、磺酰氯、氨基酸、己糖、O-糖苷、核糖、低碳數烷基、CN、-(CH2)xC(O)(CH2)x、-(CH2)x、-(CH2)xN-低碳數烷基、-(CH2)xC(O)NH2、D-，L或外消旋氨基酸、伯或仲酰胺、O-糖苷、己糖或核糖、-S(O)2NH2、羥基、烷氧基、烷氧羰基、乙酰氧基烷基、-(CH2)xCOOH、-(CH2)xCOOH-、CO2-低碳數烷基、CN、雜芳基、-COC(O)(CH2)xCH3、-(CH2)xN(CH3)2、磺酰氯、S(O)2NHR50、烷芳基、烷基雜芳基、C(O)NHR50、-(CH2)xOH、-C(O)N(H)N(H)M；或(ii)取代環上相鄰碳的R1、R2、R3、R4和R5中的至少二個一起形成亞烷基二氧基、亞烷基硫氧基或亞烷基二硫基(即-O-(CH2)n-O-、-S-(CH2)n-O-、-S-(CH2)n-S-，其中n是1-4，優選1或2)，這些基團是未經取代的或者經取代的，一個或多個氫被鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基或鹵代低碳數烷基置換，其它的R1、R2、R3、R4和R5則如(i)進行選擇，而且R1、R2、R3、R4和R5中至少4個不是氫，除非(a)R1和R3是烷基，R5是R20，該R20基團選自芳基、雜芳基、雜環、OH、CN、C(O)R16、CO2R16、SH、S(O)nR16其中n是0-2、D，L或外消旋氨基酸、核糖或己糖、O-糖苷、磺酰氯、-(CH2)xOH、NHOH、NR12R16、NO2、N3、OR16、R12NCOR16和CONR12R16，則R2和R4可為H；或者(b)如果M是-CONHC(R12)(R16)-，則R1、R2、R3、R4和R5可全部為H；(c)如果M是-COCHR6-，Ar1不是異惡唑基，R1是烷基，而且R3和R4形成亞烷基二氧基，則R2和R5可為H；R38和R39分別獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、鹵烷基、烷芳基、雜環、芳烷基、芳基烷氧基、烷氧基、芳氧基、環烷基、環烯基和環炔基，并優選為氫、低碳數烷基、低碳數烷氧基和低碳數鹵烷基；X是S、O或NR11，其中R11包括最多至30、優選1-10、更優選1-6個碳原子，并選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、雜環、芳烷基、芳基烷氧基、環烷基、環烯基、環炔基、C(O)R15和S(O)nR15其中n是0-2；R15是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、雜環、芳烷基、芳基烷氧基、環烷基、環烯基和環炔基；R11和R15是未取代的或者被一個或多個分別選自Z的取代基取代，所述Z包括氫、鹵素、假鹵化物、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、氨基酸、伯和仲酰胺、O-糖苷、己糖、核糖、烷芳基、烷基雜芳基、雜環、芳烷基、芳基烷氧基、環烷基、環烯基、環炔基、OH、CN、C(O)R16、OC(O)R16、CO2R16、OCO2R16、SH、S(O)nR16其中n＝0-2、NHOH、NR12R16、NO2、N3、OR16、R12NCOR16和CONR12R16；R16是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、雜環、芳烷基、芳基烷氧基、環烷基、環烯基、環炔基、氯、NHR50、烷芳基、烷基雜芳基、或-(CH2)xOH；R50是取代基如氫、低碳數烷基、或低碳數烷氧基；R12獨立地選自R11和Z，選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、雜環、芳烷基、芳基烷氧基、環烷基、環烯基、環炔基、C(O)R17和S(O)nR17其中n是0-2；R17是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、雜環、芳烷基、芳基烷氧基、環烷基、環烯基或環炔基；R12和R16可一起形成亞烷基；R11、R12、R15和R16可分別進一步被Z中的合適基團取代。
在所有化合物中，R1和R5中至少一個不是氫。
X優選是S，而M優選選自 和 其中，R40優選是氫、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵烷基，并更優選為低碳數烷基、低碳數烷氧基或鹵代低碳數烷基，更優選為氫或低碳數烷基，特別是甲基或乙基，最優選為氫。
在更優選的化合物中，M是C(O)CH2、C(O)NH、-CH＝CH-、CH2CH2C(O)(CH)2、CH2CHC(O)CH2，M最優選由以下基團中選擇 和 Ar2最優選具有以下結構式
其中，W最優選為CH2或NH。
在所有實施方案中，所選擇的化合物優選不是選自以下組的化合物N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-羥甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-氰基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-甲氧羰基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-羧基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-甲磺酰基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-(2-羥基乙基)-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-羥甲基-2，4，6-三甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-氰基-2，4，6-三甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-甲氧羰基-2，4，6-三甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-羧基-2，4，6-三甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-甲磺酰基-2，4，6-三甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-(2-羥基乙基)-2，4，6-三甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-甲基-2，3，4-三甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-乙酰基-2，3，4-三甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-甲氧羰基-2，3，4-三甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-羧基-2，3，4-三甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-甲磺酰基-2，3，4-三甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-氰甲基-2，3，4-三甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-(2-羥基乙基)-2，3，4-三甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-氰基-2，3，4-三甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-甲基-2，3，4-三甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-乙酰基-2，3，4-三甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-甲氧羰基-2，3，4-三甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-羧基-2，3，4-三甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-甲磺酰基-2，3，4-三甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-氰甲基-2，3，4-三甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-(2-羥基乙基)-2，3，4-三甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-甲基-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-乙酰基-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-甲氧羰基-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-羧基-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-甲磺酰基-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-氰甲基-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-(2-羥基乙基)-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-氰基-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(2，6-二甲基-3，4-(亞甲二氧基)苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-乙酰基-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-甲氧羰基-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-羧基-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-甲磺酰基-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-氰甲基-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-(2-羥基乙基)-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-氰基-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-甲氧基-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(2-氰基-3，4-(亞甲二氧基)-6-甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(2-氰基-3，4-(亞甲二氧基)-6-甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(2-乙酰基-3，4-(亞甲二氧基)-6-甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(2-乙酰基-3，4-(亞甲二氧基)-6-甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-甲基-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-乙酰基-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-甲氧羰基-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-羧基-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-甲磺酰基-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-氰甲基-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-(2-羥基乙基)-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-氰基-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(2，6-二甲基-3，4-(亞甲二氧基)苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-乙酰基-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-甲氧羰基-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-羧基-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-甲磺酰基-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-氰甲基-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-(2-羥基乙基)-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-氰基-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-甲氧基-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(2-氰基-3，4-(亞甲二氧基)-6-甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(2-氰基-3，4-(亞甲二氧基)-6-甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(2-乙酰基-3，4-(亞甲二氧基)-6-甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(2-乙酰基-3，4-(亞甲二氧基)-6-甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(2，6-二(氰甲基)-3，4-(亞甲二氧基)苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺。
因此，由于上述限制，式(A)之優選的磺酰胺或其藥物學上可接受的鹽、酸和酯具有以下式(I) 或 (I)或其藥物學上可接受的酸、酯和鹽，其中，Ar1是取代的或未取代的單環或多環、優選具有一個或多個取代基的單環或稠合二環芳基或雜芳基，所述取代基例如選自H、NH2、鹵素、假鹵化物、烷基、烷基羰基、甲酰基、芳香或雜芳香基團、烷氧基烷基、烷基氨基、烷基硫基、芳基羰基、芳氧基、芳基氨基、芳基硫基、鹵烷基、鹵芳基、羰基，其中芳基和烷基部分是未取代的或者被任何前述基團取代，并是1至最多10-12、優選1-5或6個碳原子的直鏈或支鏈。取代基優選為H、NH2、鹵素、CH3、CH3O、或芳香基團，而且磺酰胺優選是噻吩-3-磺酰胺。R1至R5如以上所定義。
具體而言，Ar1是5或6元取代或未取代芳香或雜芳香環或是稠合取代或未取代的芳香或雜芳香二環，優選是異惡唑基、噠嗪基、噻唑基、嘧啶基或苯基，特別是3-或5-異惡唑基、苯并-1，2，7-噻二唑-4-基、2-吡嗪基或苯并-1，2，7-惡二唑-4-基；W是＝C(鹵素)2、-(CH2)x-、＝N(低碳數烷基)、-C(O)-、＝C(低碳數烷基)2、-NH-、＝NCOR16、-NHC(R12)(R16)-、＝NCO2R16或＝CHR6；x是0-3；R1、R2、R3、R4和R5分別獨立地選自如上所述的Z，或者任何兩個形成包含兩個或更多個雜原子的環；而且R6是H、或者取代或未取代的烷基或芳基，優選是H或取代或未取代的低碳數烷基，更優選為H、甲基或羧甲基。
在所有實施方案中，X優選是S。
Ar1優選是以下式的異惡唑基 或 其中RA和RB是以下的(i)、(ii)或(iii)(i)RA和RB分別獨立地選自H、NH2、NO2、鹵素、假鹵化物、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、烷氧基、烷基氨基、烷基硫基、烷基氧、鹵烷基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳氧基、芳基氨基、芳基硫基、芳基亞磺酰基、芳基磺酰基、鹵烷基、鹵芳基、烷氧羰基、烷基羰基、氨基羰基、芳基羰基、甲酰基、取代或未取代的酰胺基、取代或未取代的脲基，其中烷基、烯基和炔基部分包含1至14個碳原子，并是支鏈或直鏈或成環的，而芳基部分包含4-16個碳原子，但是R2不是鹵素或假鹵化物；或者(ii)RA和RB一起形成-(CH2)n，其中n是3-6；或者(iii)RA和RB一起形成1，3-丁二烯基。
在優選實施方案中，RA和RB分別獨立地選自烷基、低碳數烯基、低碳數炔基、低碳數鹵烷基、鹵素、假鹵化物或H，但RB不是鹵素。
在此選擇優選的化合物時具有以下前提當Ar1是異惡唑基、特別是4-氯-3-甲基異惡唑基，而且W是-NH-時，(a)如果R1、R3和R5是甲基，而且R4是H，則R2不是氰甲基、羥甲基、氰基、甲氧羰基、羧基、甲磺酰基、2-羥基乙基；(b)當R2和R3一起形成亞甲二氧基，R2和R3是甲氧基或者一起形成亞甲二氧基，而且R4是H時，如果R1是甲氧基或者是甲基，則R5不是甲基、氰基、乙酰基、甲氧羰基、羧基、甲磺酰基、氰甲基或2-羥基乙基，而且當R1是甲基時不是甲氧基；(c)如果R1是氰基或乙酰基，R2和R3一起形成亞甲二氧基，而且R4是H，則R5不是甲基或甲氧基；(d)如果R1是氰甲基，R2和R3一起形成亞甲二氧基，而且R4是H，則R5不是氰甲基；而且另外一個前提是，在Ar1是4-氯-3-甲基-5-異惡唑基且W是-CH2-時，(a)如果R1、R3和R5是甲基，而且R4是H，則R2不是氰甲基、羥甲基、氰基、甲氧羰基、羧基、甲磺酰基、2-羥基乙基；(b)如果當R2和R3是甲氧基或一起形成亞甲二氧基時R1是甲氧基，或者當R2和R3一起形成亞甲二氧基時是甲基，而且R4是H，則R5不是(i)甲基、乙酰基、甲氧羰基、羧基、甲磺酰基、氰甲基或2-羥基乙基，另外(ii)當R1是甲基時，不是甲氧基或氰基，而且(iii)當R1是甲氧基且R2和R3一起形成亞甲二氧基時，不是氰基；(c)如果R1是氰基或乙酰基，R2和R3一起形成亞甲二氧基，且R4是H，則R5不是甲基或甲氧基。
在一個實施方案中，磺酰胺和其藥物學上可接受的鹽、酸和酯具有以下式(II)
或 (II)其中，Ar1如上所定義，R7是R1，R8是R3，R9是R4，而R10是R5。具體而言，Ar2是5或6元取代或未取代芳香或雜芳香環或者稠合的取代或未取代芳香和雜芳香二環，優選是3-或5-異惡唑基、苯并-1，2，7-噻二唑-4-基、2-吡嗪基或苯并-1，2，7-惡二唑-4-基，更優選為4-氯-3-甲基-5-異惡唑基或者4-氯-5-甲基-3-異惡唑基；W是-NH-、＝NCOR16、＝NCO2R16、-NHC(R12)(R16)-或者當R9是羥基時為-CH2-。
在優選實施方案中，R9選自取代或未取代的烷基、羥基、取代和未取代的烷氧基、OC(O)R16、OCO2R16、NR12R16和S(O)nR16其中n是0-2，優選的是烷氧羰基烷基、羧烷基、二烷基氨基烷基、烷磺酰基氨基和氨磺酰基，其前提是，當W是-NHC(R12)(R16)-時，R7、R8、R9和R10可以是H。
R7、R8和R10優選是烷基、鹵烷基、多鹵代烷基、包含1-2個雙鍵的烯基、包含1-2個三鍵的炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、或雜芳烷基，更優選是低碳數烷基、低碳數烯基、低碳數炔基，或芳基，最優選是甲基。磺酰胺優選是噻吩-3-磺酰胺。
在式(II)的某些實施方案中，選擇化合物的前提是，當Ar1是4-氯-3-甲基-5-異惡唑基且W是-NH-時如果R7、R8和R10是甲基，則R9不是氰甲基、羥甲基、氰基、甲氧羰基、羧基、甲磺酰基、或者2-羥基乙基；如果當R8和R9一起形成亞甲二氧基以及R8和R9是甲氧基或者一起形成亞甲二氧基時，R10是甲氧基或甲基，則R7不是甲基、氰基、乙酰基、甲氧羰基、羧基、甲磺酰基、氰甲基或2-羥基乙基，而且當R10是甲基時，不是甲氧基；如果R10是氰基或乙酰基，且R8和R9一起形成亞甲二氧基，則R7不是甲基或甲氧基；而且如果R10是氰甲基，且R8和R9一起形成亞甲二氧基，則R7不是氰甲基；另一個前提是，當W是-NHC(R12)(R16)時，R7、R8、R9和R10可以是H。
在更優選的實施方案中，式II的磺酰胺是以下磺酰胺其中R7、R8、R9和R10不包含氰基，而且W不是-CH2-。這些化合物是優選的，因為在其它性質中，它們相對于式II的其它化合物具有更好的毒理學曲線。
在式(A)的其它實施方案中，磺酰胺具有式(III)
其中，Ar1如上所定義。Ar1是5或6元取代或未取代芳香或雜芳香環或者稠合的取代或未取代芳香或雜芳香二環，優選是3-或5-異惡唑基、苯并-1，2，7-噻二唑-4-基、2-吡嗪基或者苯并-1，2，7-惡二唑-4-基；X優選是S；G和R分別獨立地選自低碳數烷基、CN、-(CH2)xC(O)(CH2)x、-(CH2)x、(CH2)xN-低碳數烷基、-(CH2)xC(O)NH2、D-，L-或外消旋氨基酸、伯或仲酰胺、O-糖苷、己糖或核糖、-S(O)2NH2、羥基、烷氧基、烷氧羰基、乙酰氧基烷基、-(CH2)xCOOH、-(CH2)xCOOH-、CO2-低碳數烷基、CN、雜芳基、-COC(O)(CH2)xCH3、-(CH2)xN(CH3)2、磺酰氯、S(O)2NHR50、烷芳基、烷基雜芳基、C(O)NHR50、-(CH2)xOH、-C(O)N(H)N(H)M；M是H或R50；R’選自H、G和R；W是＝C(鹵素)2、＝N(H)、-(CH2)x-、＝N(低碳數烷基)、-C(O)-、＝C(低碳數烷基)2；而且x是0-3。
在另一個實施方案中，磺酰胺具有IV式 或 (IV)其中Ar1如上所述，但是當R6是H時，Ar1不是4-氯-3-甲基-5-異惡唑基、4-氯-5-甲基-3-異惡唑基或者3，4-二甲基-5-異惡唑基。當R6是H時，Ar1優選是苯并-1，2，7-惡二唑-4-基或者2-甲氧基-3-吡嗪基；而R6是H、或者經取代或未取代的烷基或芳基，優選是H或者經取代或未取代的低碳數烷基，更優選是甲基或羧甲基。
在式(IV)的另一個實施方案中，當R6是H時，Ar1優選是苯并1，2，7-惡二唑-4-基或者2-甲氧基-3-吡嗪基，而且R6是H、或者經取代或未取代的烷基或芳基，優選是H或者經取代或未取代的低碳數烷基，更優選是甲基或羧甲基。
在其它實施方案中，磺酰胺具有式(V)
或 (V)其中Ar1如上所定義，并優選是4-氯-3-甲基-5-異惡唑基；W是NH；而R20選自以下基團芳基、雜芳基、雜環、OH、CN、C(O)R16、CO2R16、SH、S(O)nR16其中n是0-2、D，L或外消旋氨基酸、核糖或己糖、O-糖苷、磺酰氯、-(CH2)xOH、NHOH、NR12R16、NO2、N3、OR16、R12NCOR16和CONR12R16；R16是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、雜環、芳烷基、芳烷氧基、環烷基、環烯基或環炔基；R12選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、雜環、芳烷基、芳烷氧基、環烷基、環烯基、環炔基、C(O)R17和S(O)nR17其中n是0-2；R17是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、雜環、芳烷基、芳烷氧基、環烷基、環烯基或環炔基；R12、R15和R16可分別進一步被Z所定義的任何基團取代；R20優選是CONH2、COOH或者苯基。
本文所述的化合物中，優選那些在約10μ以下的濃度即可抑制或提高內皮肽所調節活性約50％的化合物。更優選的是在1μM以下濃度時，以約0.1μM以下更優選，甚至約0.01μM以下更優選，約0.001μM以下最優選，可抑制或提高內皮肽所調節活性約50％的化合物。如下所述，于體外分析法測定的IC50濃度為培養溫度的非線性函數。在本文中，得到優選數值的分析法于4℃下進行。當分析法于24℃下進行時，可觀察到稍高(見表1)的IC50濃度。因此，優選IC50濃度高約10倍。另外，在這些化合物中，以標準動物模型測定具有最大生物利用度和穩定性的化合物是最優選的。
亦用于本文所提供方法的最優選化合物是那些具有ETA選擇性者，也就是說，在遠低于與ETB受體相互作用的濃度下(IC50至少低約10倍，優選低100倍)與ETA受體相互作用。具體而言，優選的是，與ETA相互作用的IC50約10μM以下，優選低于1μM，更優選低于0.1μM，但與ETB的IC50約10μM以上的化合物，或與ETB相互作用的IC50約10μM以下，優選低于1μM，但與ETA的IC50為約10μM以上的化合物。
本發明還涉及磺酰胺的任何藥物學上可接受的衍生物，包括鹽、酯、酸、和堿、溶劑化物、水合物和前體藥物。優選的是藥物學上可接受的鹽，包括但不限于胺鹽，例如但不限于N，N′-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、氨、二乙醇胺以及其它羥烷基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、普魯卡因、N-芐基苯乙胺、1-對氯芐基-2-吡咯烷-1′-基-甲基苯并咪唑、二乙基胺和其它烷基胺、哌嗪、三(羥甲基)氨基甲烷，堿金屬鹽，例如但不限于鋰、鉀和鈉，堿土金屬鹽，例如但不限于鋇、鈣和鎂，過渡金屬鹽，例如但不限于鋅，以及其它金屬鹽，例如但不限于磷酸氫鈉和磷酸鈉，優選鈉鹽，更優選鈉鹽，而且還包括但不限于礦物酸的鹽，例如但不限于鹽酸和硫酸鹽，有機酸的鹽，例如但不限于乙酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、丁酸鹽、戊酸鹽和富馬酸鹽。在此優選堿金屬鹽，特別是鈉鹽，最優選的鹽是鈉鹽。
本發明還提供用于經適當途徑和手段給藥的藥物組合物，其含有有效濃度的本文所提供的一種或多種化合物或該磺酰胺的藥物學上可接受的鹽、酯、酸和堿、溶劑化物、水合物以及前體藥物，優選鹽，更優選鈉鹽，包括但不限于鈉鹽和磷酸氫鈉鹽，最優選鈉鹽，該組合物釋放有效劑量，用于治療高血壓、中風、心血管疾病、心臟病包括心肌梗塞、肺動脈高血壓、紅細胞生成素所調節的高血壓、呼吸性疾病及炎癥，包括氣喘、支氣管收縮、眼部疾病包括青光眼和視網膜灌流不充分、胃腸疾病、腎衰竭、內毒素休克、月經性疾病、產科疾病、受傷、過敏性休克、出血性休克、以及其他涉及由內皮肽調節之生理反應的疾病或者涉及血管收縮的疾病或者給藥內皮肽拮抗劑或激動劑可緩解其癥狀的疾病。
本發明制劑是適用于通過任何所希望的途徑給藥的組合物，其包括溶液、混懸液、乳液、片劑、溶散片、丸劑、膠囊、粉末、吸入用的干粉末、緩釋制劑、鼻腔和呼吸道給藥的氣霧劑、透皮給藥的藥貼、以及任何其它合適途徑給藥的劑型。
本發明組合物應適用于經口服給藥，非經胃腸道通過注射給藥，這包括以注射水溶液或油溶液或乳液經皮下、肌肉內或靜脈注射，透皮給藥以及其它經選擇的給藥途徑。
本發明還提供磺酰胺衍生物的凍干粉末、其制備方法、以及包含復原形式之凍干粉末的制劑。亦提供包含粉末的管形瓶、安瓿、注射器以及其它合適容器。
優選制劑包括包含磺酰胺之藥物學上可接受的鹽、優選鈉鹽、更優選一個鈉鹽的無菌凍干粉末，還包括膠囊和片劑。特別優選的制劑是那些釋放有效劑量之藥物治療高血壓或腎衰竭的制劑。有效劑量和濃度是指有效緩解任何疾病之任何癥狀的量。
在一個實施方案中，制劑是包含一種或多種式I之磺酰胺化合物的一種或多種鹽、優選磷酸氫鈉鹽或鈉鹽、更優選鈉鹽的凍干固體，其還包括以下一種或多種物質緩沖劑，如磷酸鉀或鈉、檸檬酸鹽；增溶劑，如LABRASOL(Gattefosse SA，France出售的聚乙二醇-8-辛基癸基甘油酯)、DMSO、二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、乙醇、丙二醇(PG)、或者聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，以及糖或者其它碳水化合物，如山梨醇或葡萄糖。
在其它實施方案中，制劑為固體劑型，優選為膠囊或片劑。在優選實施方案中，制劑是固體劑型，優選是膠囊或片劑，其包括10-100重量％、優選50-95重量％、更優選75-85重量％、最優選80-85重量％的式I之一種或多種磺酰胺的一種或多種鹽，優選磷酸氫鈉鹽或鈉鹽，更優選為鈉鹽；約0-25％、優選8-15％的賦形劑或粘合劑，如乳糖或微晶纖維素；約0-10％、優選約3-7％的崩解劑，如改性淀粉或纖維素聚合物，特別是交聯羧甲基纖維素鈉，如crosscarmellose鈉(Crosscarmellose sodium NF可從FMC Corporation，Philadelphia，PA以AC-DI-SOL商品名購得)或淀粉羥乙酸鈉；以及0-2潤滑劑，如硬脂酸鎂、滑石和硬脂酸鈣。如crosscarmellose鈉或者淀粉羥乙酸鈉的崩解劑能夠使得在包衣聚合物溶解后快速崩解纖維素基質以立即釋放活性物質。在所有實施方案中，活性成分和輔助成分的精確量可經驗性地確定，而且與給藥途徑和所治療的疾病有關。
在示例性的實施方案中，所述制劑是包含以下物質的膠囊約80-100％、優選約75-95％、更優選約83％的式I之一種或多種磺酰胺化合物的一種或多種鈉鹽；約0-15％、優選約11％的賦形劑或粘合劑，如乳糖或微晶纖維素；約0-10％、優選約5％的崩解劑，如crosscarmellose鈉或淀粉羥乙酸鈉；以及約0-5％、優選約1％的潤滑劑，如硬脂酸鎂。用于給藥的固體劑型如片劑也在本發明的范圍之內。應理解的是，本領域技術人員可經驗性地確定所述制劑的精確量和組成。
本發明還提供使用所述制劑來調整內皮肽與ETA和/或ETB受體之相互作用的方法。該方法是如下實現的在使受體與內皮肽接觸之前、與其同時或者隨后，使受體與磺酰胺之一種或多種藥物學上可接受的鹽、優選磺酰胺的鈉鹽的制劑接觸。
本發明還提供抑制內皮肽與內皮肽受體結合的方法。該方法如下實現在使受體與內皮肽接觸之前、與其同時或者隨后，使受體與一種或多種本發明化合物或者所述化合物之藥物學上可接受的鹽的制劑接觸。
還提供治療內皮肽所調節之疾病的方法，所述疾病包括但不限于高血壓、氣喘、休克、眼壓過高、青光眼、視網膜灌流不充分以及其他由內皮肽依某些方式調節的病癥，或用于治療涉及血管收縮或可通過給藥內皮肽拮抗劑或激動劑而改善的病變。
具體而言，是提供治療內皮肽所調節之病變的方法，其是給藥有效量的磺酰胺、磺酰胺的前體藥物或其他合適衍生物。特定言之，是提供治療內皮肽所調節之病變的方法，包括高血壓、心血管疾病、心臟病包括心肌梗塞、肺動脈高血壓、紅細胞生成素所調節的高血壓、呼吸性疾病及炎癥，包括氣喘、支氣管收縮、眼部疾病包括青光眼和視網膜灌流不充分、胃腸疾病、腎衰竭、內毒素休克、月經性疾病、產科疾病、受傷、過敏性休克、出血性休克、以及其他涉及由內皮肽調節之生理反應的疾病，該方法是通過給藥有效量之在藥物學上可接受的載體中的一種或多種本發明的化合物來實現的。優選的治療方法是治療高血壓和腎衰竭。
更優選的治療法為那些其中組合物含有至少一種化合物，該化合物在IC50約10μM以下，優選約5μM以下，更優選約1μM以下，甚至更優選約0.1μM以下，且最優選0.05μM以下，可抑制內皮肽-1與ETA受體相互作用。其他優選方法為那些其中組合物含有一種或多種ETA選擇性化合物或一種或多種ETB選擇性化合物的藥物學上可接受的鹽。使用ETA選擇性化合物的方法是用于治療如高血壓的疾病，而使用ETB選擇性化合物的方法是用于治療需要擴張支氣管的疾病如氣喘。
操作該方法時，是將含有治療有效濃度之化合物的有效量組合物給藥出現一種或多種以下疾病之癥狀的個體，該組合物調配成經口、靜脈內、定點及局部施藥，所述疾病為高血壓、心血管疾病、心臟病包括心肌梗塞、呼吸性疾病包括氣喘、炎癥、眼部疾病、胃腸疾病、腎衰竭、免疫抑制劑所調節的腎血管收縮、紅細胞生成素所調節的血管收縮、內毒素休克、過敏性休克、出血性休克、肺動脈高血壓、及其他涉及內皮肽所調節之生理反應的疾病。其用量為有效改善或消除該等疾病的一種或多種癥狀。
本發明亦提供鑒別及分離內皮肽受體亞型的方法。具體而言，提供使用所揭示的化合物以檢測、分辨、及分離內皮肽受體的方法。特定言之，提供使用本文所提供化合物以檢測、分辨及分離內皮肽受體的方法。
此外，亦提供鑒定根據其對特定內皮肽受體亞型的優先親和力而適用于治療特定疾病的化合物。
并提供含有以下物質的制成品包裝材料、包含在該包裝材料中的本文所提供可有效改善內皮肽所調節之病變且在約10μM以下的IC50可拮抗內皮肽效果或抑制內皮肽與ET受體的結合作用的化合物、及說明該化合物或其藥物學上可接受的鹽用于拮抗內皮肽效果、治療內皮肽所調節之病變或抑制皮肽與ET受體的結合作用的標簽。
優選實施方案的描述定義除非另外定義，否則本文所采用的科技名詞均與本發明所屬領域的普通技術人員普通理解的意義相同。本文提及的所有專利及文獻均在此并入作為參考。
本文所采用的內皮肽(ET)包括實質上具有內皮肽-1、內皮肽-2或內皮肽-3的氨基酸序列且作為強效內源性血管收縮劑肽作用的肽。
本文所采用的“內皮肽所調節的病癥”是指因內皮肽活性異常或可采用抑制內皮肽活性的化合物治療的病癥。此等疾病包括但不限于高血壓、心血管疾病、氣喘、炎癥、眼部疾病、月經性病變、產科病癥、胃腸疾病、腎衰竭、肺動脈高血壓、內毒素休克、過敏性休克、或出血性休克。內皮肽所調節的病癥亦包括使用如紅細胞生成素和免疫抑制劑等會提高內皮肽濃度的藥劑治療所造成的病癥。
本文所采用“用于治療特定疾病的有效量化合物”為足以改善且依某些方式降低與疾病有關的癥狀的用量。此等用量可以單劑量或可根據療程有效給藥。該用量可治療疾病，但典型地是給藥以改善疾病的癥狀。典型地，需重復給藥，以達到所需的改善癥狀效果。
本文所采用“內皮肽激動劑”為一種加強或具有與內皮肽有關的或為內皮肽所擁有的生物活性的化合物。
本文所采用“內皮肽拮抗劑”為一種如藥物和抗體的化合物，可抑制內皮肽所刺激的血管收縮和收縮作用以及其他內皮肽所調節的生理反應。拮抗劑的作用可干擾內皮肽與內皮肽專一性受體的相互作用或干擾內皮肽同功肽的生理反應或生物活性，如血管收縮。因此，依本領域技術人員熟知的分析法，本文所采用“內皮肽拮抗劑”可干擾內皮肽所刺激的血管收縮或其他反應或干擾內皮肽與內皮肽專一性受體如ETA受體的相互作用。
有潛力的激動劑與拮抗劑的有效性可使用本領域技術人員已知的方法測試。例如，內皮肽激動劑活性可利用其刺激經分離的老鼠胸部主動脈或門靜脈環節的血管收縮的能力來鑒定(Borges等人(1989)“內皮肽的組織選擇性”(Tissue selectivity of endothelin)Eur.J.Pharmacol.165223-230)。內皮肽拮抗劑活性可由其干擾內皮肽所誘發之血管收縮作用來分析。分析實例示于實施例部分。如上所述，優選IC50濃度范圍是供分析法參考，其中試驗化合物是與含ET受體的細胞于4℃下培養。在較不適宜的24℃下進行的培養步驟所顯示的分析數據已有注明。可以理解的是，為了比較，此等濃度均比于4℃時測得的濃度稍高。
本文所采用“生物利用度”是指吸收速率和程度。確定生物利用度的方法對于本領域技術人員是已知的。例如，本發明描述的任何化合物的生物利用度都可如下經驗性地確定將所述化合物給藥于動物，然后隨時間采取血樣，并測定化合物的血液濃度。體內半衰期(t1/2)定義為化合物血液濃度降低一半所需要的時間。估算靜脈給藥曲線下的面積可用于估計口服給藥曲線下的面積，并產生生物利用度數據。參見例如Milo Gibal(1991)，Biopharmaceutics and Pharmacology，第4版(Lea and Sediger)。
本文所采用的“效能”是指化合物可產生的最大作用。效能可用本領域技術人員已知的方法來測定。例如，可根據化合物的性質及其受體-效應器系統來確定，然后反映在濃度-作用曲線的平臺中。體內效能是指在動物模型中測定的效能。例如，本發明化合物的體內效能可通過在鼠中缺氧誘導的肺動脈高血壓來測定。參見例如DiCarlo等人(1995)，Am.J.Physiol.269L690-L697。
本文所采用“內皮肽的生物活性”包括任何于活體內由內皮肽誘發、加強或影響的活性。亦包括與特定受體結合的能力及誘發功能反應如血管收縮的能力。其可利用活體內分析法或體外分析法(如本文所例舉者)分析。相關活性包括但不限于血管收縮、血管舒張及支氣管擴張。例如，ETB受體似乎表達在血管內皮細胞中，且可調節血管擴張及其他此等反應；而內皮肽-1專一性的ETA受體則出現在平滑肌上，且與血管收縮有關。本領域技術人員已知用來測定或檢測此等活性的任何分析法均可用來分析此等活性(參見例如Spokes等人(1989)J.Cardiovasc.Pharmacol.13(補充本5)S191-192；Spinella等人(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 887443-7446；Cardell等人(1991)Neurochem.Int.18571-574；及本文的實施例)。
本文所采用“IC50”是指在測定此等反應的分析法中，特定的試驗化合物抑制最大反應如內皮肽與組織受體的結合作用達50％時的用量、濃度或劑量。
本文所采用“EC50”是指特定的試驗化合物隨劑量誘發的反應達該特定的試驗化合物所誘發、激發或加強特定反應的最大表現的50％時的劑量、濃度或用量。
本文所采用“ETA選擇性磺酰胺”是指該磺酰胺對ETA受體的IC50比對ETB受體的IC50至少低約10倍。
本文所采用“ETB選擇性磺酰胺”是指該磺酰胺對ETB受體的IC50比對ETA受體的IC50至少低約10倍。
本文所采用“化合物的藥物學上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物或其他衍生物”包括本領域技術人員使用此等衍生化法的已知方法即可制備且所產生的化合物可給藥于動物或人類、而實質上無毒性且具藥物活性或為前體藥物的任何鹽、酯或其它衍生物。藥物學上可接受的鹽包括但不限于堿金屬鹽和堿土金屬鹽，包括但不限于鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、鈣鹽和鎂鹽；過渡金屬鹽，如鋅鹽、銅鹽和鋁鹽；多陽離子平衡離子鹽，例如但不限于銨鹽、和取代的銨鹽，和有機胺鹽，如羥烷基胺和烷基胺；礦物酸的鹽，例如但不限于鹽酸鹽和硫酸鹽，有機酸的鹽，例如但不限于乙酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、丁酸鹽、戊酸鹽和富馬酸鹽。在此還包括相應的酯。
本文所采用“鈉鹽”是指任何鈉化合物的鹽，其中平衡離子包括Na+，并可包括其它離子，如HPO42-；所述“鈉鹽”特別是指平衡離子為Na+的鹽。
本文所采用“治療法”是指改善或有利地改變病癥、病變或疾病的癥狀的任何方式。治療法亦包括本文中組合物的任何藥物用途，如成為避孕藥的用途。
本文所采用“通過給藥特定藥物組合物來改善特定病變的癥狀”是指任何因給藥或與給藥本發明組合物有關而減輕病情，不論暫時或永久、持續或過渡性的。
本文所采用“實質上純”是指其均勻性足以令標準分析法無法測得可檢測到的雜質，該等分析法為如本領域技術人員常用來檢測此等雜質的薄層層析法(TLC)、凝膠電泳及高效液相色譜法(HPLC)，或其純度達到足以使進一步純化亦不會改變物質的物理和化學性質(如酶活性和生物活性)的程度。可產生化學上實質上純的化合物的純化法是本領域技術人員已知的。然而，化學上實質上純的化合物可為立體異構體的混合物。在此情況下，進一步純化可能提高化合物的比活性。
本文所采用“生物活性”是指化合物的活體內活性或化合物、組合物或其他混合物給藥至活體內所產生的生理反應。因此，生物活性包括此等化合物、組合物及混合物的治療效果及藥物活性。
本文所采用“制劑的穩定性增加”是指以本領域技術人員已知的分析法測定，例如高效液相色譜法、氣相色譜法等，制劑中的活性成分在該制劑制備后的給定時間處的百分比明顯高于其它組合物在制備后的相同時間處的活性成分百分比。在此情況下，就稱前一個組合物相對于后一個組合物具有增加的穩定性。
本文所采用“前體藥物”為一種給藥至活體內時會代謝或轉化成化合物的生物、藥物或治療活性型的化合物。為了制成前體藥物，需修飾藥物活性化合物，使得活性化合物可經由代謝過程產生。設計前體藥物時，可改變藥物的代謝穩定性或轉運特性，遮蔽副反應或毒性，改善藥物口味或改變藥物的其他特性或性質。由于本領域技術人員已了解活體內的藥物動力學過程及藥物代謝，因此一旦已知一種藥物活性化合物，即可設計該化合物的前體藥物(參見例如Nogrady(1985)“醫學化學、生物學的探討”，紐約牛津大學出版社(Medicinal ChemistryA Biochemical Approach)，Oxford University Press，New York)，第388-392頁)。例如，琥珀酰基-磺噻唑為4-氨基-N-(2-噻唑基)苯磺酰胺(磺噻唑)的前體藥物，可改變轉運特性。
本文所采用“酸等排物”是指一種在生理pH下顯著離子化的基團。合適的酸等排物實例包括磺基、磷酰基、烷磺酰基氨甲酰基、四唑基、芳磺酰基氨甲酰基或雜芳磺酰基氨甲酰基。
本文所采用“鹵素或鹵化物”是指鹵原子；F、Cl、Br與I。
本文所采用“假鹵化物”為其表現實質上類似于鹵化物的化合物。此等化合物可依鹵化物的相同方式使用及處理(“X-”，其中X為鹵素，如Cl或Br)。假鹵化物包括但不限于氰化物、氰酸根、硫代氰酸根、硒氰酸根及疊氮化物。
本文所采用“鹵烷基”是指低碳數烷基，基中一個或多個氫原子被鹵素取代，其包括但不限于氯甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟乙基，等等。
本文所采用“烷基”是指脂族烴基，其為鏈中優選含約1至12個碳原子的直鏈或分支鏈。優選烷基為鏈中含1至約6個碳原子的直鏈或分支鏈低碳數烷基。“分支”表示在線性烷基鏈上附接一個或多個低碳數烷基如甲基、乙基或丙基。烷基可未經取代或分別經一個或多個基團取代，例如但不限于鹵素、羧基、甲酰基、磺基、亞磺基、氨甲酰基、氨基和亞氨基。烷基實例包括甲基、乙基、丙基、甲酸、乙酸、丙酸、乙亞磺酸及乙磺酸。
本文中“低碳數”是用于說明含約6個或更少碳原子的烷基、烯基與炔基。亦用于說明環中含6個或更少碳原子的芳基或雜芳基。低碳數烷基、低碳數烯基及低碳數炔基是指含約6個碳以下的碳鏈。本文所提供化合物的優選實施方案包括含低碳數烷基、低碳數烯基與低碳數炔基部分的烷基、烯基或炔基部分。
本文所采用“烯基”是指含有一個碳-碳雙鍵且可為鏈中含約2至約10個碳原子的直鏈或分支鏈的脂族烴基。優選烯基是于鏈中含2至4個碳原子。“分支”表示在線性烯基鏈上附接一個或多個低碳數烷基或低碳數烯基。烯基可未經取代或分別經一個或多個基團取代，如鹵素、羧基、甲酰基、磺基、亞磺基、氨甲酰基、氨基和亞氨基。烯基實例包括乙烯基、丙烯基、羧乙烯基、羧丙烯基、亞磺基乙烯基和磺基乙烯基。
本文所采用“炔基”是指含有一個碳-碳參鍵且可為鏈中含約2至10個碳原子的直鏈或分支鏈的脂族烴基。“分支”表示在線性炔基鏈上附接一個或多個低碳數烷基、烯基或炔基。炔基實例為乙炔基。
本文所采用“芳基”是指含3至15或16個、優選5至10個碳原子的芳香性單環或多環烴環系。芳基包括但不限于苯基、經取代的苯基、萘基、經取代的萘基，其中取代基為低碳數烷基、鹵素、或低碳數烷氧基。優選芳基為環結構中含7個碳以下的低碳數芳基。
本文所采用烷基、烷氧基、羰基等的命名法是本領域技術人員都了解的用法。例如，本文所采用“烷基”是指含有一個或多個碳的飽和碳鏈；該鏈可為直鏈或分支，或包括環狀部分或可為環狀。本文所采用“脂環”是指環狀的芳基。
本文所采用“環烷基”是指飽和環狀碳鏈；“環烯基”與“環炔基”是指分別包含至少一個未飽和雙鍵或參鍵的環狀碳鏈。碳鏈的環狀部分可包含一個環或二個或多個稠合環。
本文所采用“環烯基”是指含有一個碳-碳雙鍵以及約3至10個碳原子的非芳香性單環或多環系。單環的環烯基實例包括環戊烯基或環己烯基；優選為環己烯基。多環系環烯基的實例為降冰片烯基。環烯基可分別經一個或多個鹵素或烷基取代。
本文所采用“鹵烷基”是指低碳數烷基，其中一個或多個氫原子被鹵素取代，其包括但不限于氯甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟乙基，等等。
本文所采用“鹵烷氧基”是指其中R為鹵烷基的RO-。
本文所采用“羧酰胺”是指如式RPCONH2的基團，其中R是選自烷基或芳基，優選為低碳數烷基或低碳數芳基，且p為0或1。
本文所采用“烷氨基羰基”是指-C(O)NHR，其中R為氫、烷基，優選為低碳數烷基，或芳基，優選為低碳數芳基。
本文所采用“二烷基氨基羰基”是指-C(O)NR’R，其中R’與R分別選自烷基或芳基，優選為低碳數烷基或低碳數芳基；本文所采用“羧酰胺”是指如式NR’COR的基團。
本文所采用“烷氧羰基”是指-C(O)OR，其中R為烷基，優選為低碳數烷基，或芳基，優選為低碳數芳基。
本文所采用“烷氧基”與“硫烷氧基”是指RO-和RS-，其中R為烷基，優選為低碳數烷基，或芳基，優選為低碳數芳基。
本文所采用“鹵烷氧基”是指其中R為鹵烷基的RO-。
本文所采用“氨基羰基”是指-C(O)NH2。
本文所采用“烷胺基羰基”是指-C(O)NHR，其中R為烷基，優選為低碳數烷基，或芳基，優選為低碳數芳基。
本文所采用“烷氧羰基”是指-C(O)OR，其中R為烷基，優選為低碳數烷基。
本文所采用“環烷基”是指飽和環狀碳鏈；環烯基和環炔基是指包含至少一個不飽和參鍵的環狀碳鏈。該碳鏈的環狀部分可包含一個環或二個或多個稠合環。
本文所采用“亞烷基二氧基”是指-O-烷基-O-基團，其中烷基部分如上所述。亞烷基二氧基的置換類似物是指亞烷基二氧基中一個或二個氧原子被表現類似的原子或原子的基團如S、N、NH、Se置換。置換的亞烷基二氧基實例為亞乙基雙(硫烷二基)。亞烷硫基氧為-S-烷基-O-、-O-烷基-S-，而亞烷基二硫基為-S-烷基-S-。
本文所采用“雜芳基”是指芳香性單環或稠合環系中一個或多個碳原子被碳以外的元素例如氮、氧或硫置換。優選環狀基含有一個或二個稠合環，且各環為3至約7元環。雜芳基類似于“芳基”，可未經取代或經一個或多個取代基取代。雜芳基實例包括吡嗪基、吡唑基、四唑基、呋喃基、(2-或3-)噻吩基、(2-、3-、或4-)吡啶基、咪唑基、嘧啶基、異惡唑基、噻唑基、異噻唑基、喹啉基、吲哚基、異喹啉基、惡唑基和1，2，4-惡二唑基。優選的雜芳基包括5至6元含氮環，如嘧啶基。
本文所采用“烷氧羰基”是指烷基-O-CO-基團。烷氧羰基實例包括甲氧羰基和乙氧基羰基。
本文所采用“氨甲酰基”是指-CONH2。如同本文所述的所有基團，此等基團可未經取代或經取代。經取代的氨甲酰基包括如CONY2Y3基團，其中Y2與Y3分別為氫、烷基、氰基(低碳數烷基)、芳烷基、雜芳烷基、羧基(低碳數烷基)、羧基(芳基取代的低碳數烷基)、羧基(羧基取代的低碳數烷基)、羧基(羥基取代的低碳數烷基)、羧基(雜芳基取代的低碳數烷基)、氨甲酰基(低碳數烷基)、烷氧羰基(低碳數烷基)、或烷氧羰基(芳基取代的低碳數烷基)，但其限制條件為Y2與Y3中僅有一個為氫，而且當Y2和Y3之一為羧基(低碳數烷基)、羧基(芳基取代的低碳數烷基)、氨甲酰基(低碳數烷基)、烷氧羰基(低碳數烷基)或烷氧羰基(芳基取代的低碳數烷基)時，則Y2與Y3中另一個為氫或烷基。Y2與Y3優選分別為氫、烷基、氰基(低碳數烷基)、芳烷基、雜芳烷基、羧基(低碳數烷基)、羧基(芳基取代的低碳數烷基)及氨甲酰基(低碳數烷基)。
本文所采用“其任何相應的N-(4-鹵-3-甲基-5-異惡唑基)、N-(4-鹵-5-甲基-3-異惡唑基)、N-(3，4-二甲基-5-異惡唑基)、N-(4-鹵-5-甲基-3-異惡唑基)、N-(4-鹵-3-甲基-5-異惡唑基)、N-(4，5-二甲基-3-異惡唑基)衍生物”是指其中Ar2與明確說明的化合物相同的化合物，但Ar1為N-(4-鹵-3-甲基-5-異惡唑基)、N-(4-鹵-5-甲基-3-異惡唑基)、N-(3，4-二甲基-5-異惡唑基)、N-(4-鹵-5-甲基-3-異惡唑基)、N-(4-鹵-3-甲基-5-異惡唑基)或N-(4，5-二甲基-3-異惡唑基)，其中鹵素為任何鹵化物，以Cl或Br較佳。
本文所采用的任何保護基團、氨基酸或其他化合物的縮寫，除非另有說明，否則為根據其一般用法、公認的縮寫、或IUPAC-IUB生化命名委員會(IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature)(參見(1972)Biochem.11942-944)。
A、用于治療內皮肽所調節之疾病的化合物本發明提供治療內皮肽所調節之疾病的化合物及使用式I化合物治療內皮肽所調節之疾病的方法。具體而言，本發明所提供的化合物為芳基取代的噻吩基、呋喃基或吡咯基磺酰胺，其中所述芳基是四、五或六取代的，優選是五取代的。特別優選的磺酰胺是N-異惡唑基噻吩磺酰胺，其中噻吩是經芳基取代的，該芳基僅有一個或兩個氫取代基。如果芳基是四取代的，則優選在2、4和6位被取代，且這些取代基之一是極性基團，如羥基、羧基和羧酰胺。如果芳基在2、4和6位被非極性基團取代，如烷基，更具體為甲基，則芳基優選是五或六取代的。在五取代芳基中，第5個取代基在3位，并優選是極性基團，如羥基、羧基和羧酰胺。
在此后一組中描述的化合物在體內動物模型和其它合適模型中具有良好的生物利用度，相對長的體內半衰期，以及良好的效能。
所述磺酰胺具有式I
或者如上所述的相應噻吩-2-磺酰胺，其中Ar1為經取代或未取代的單環或多環、優選為單環或稠合雙環芳基，其具有一個或多個取代基，所述取代基選自H、NH2、鹵化物、假鹵化物、烷基、烷基羰基、甲酰基、芳香或雜芳香基團、烷氧基烷基、烷基氨基、烷基硫基、芳基羰基、芳氧基、芳基氨基、芳基硫基、鹵烷基、鹵芳基、羰基，其中芳基和烷基部分是未取代的或者被上述任何基團取代的，并是含有約1至10-12個碳原子、優選1至5或6個碳原子的直鏈或分支鏈。取代基優選為H、NH2、鹵、CH3、CH3O或其它芳香基團。具體而言，Ar1是5或6元、經取代或未取代的芳香或雜芳香環或者稠合的經取代或未經取代的芳香或雜芳香二環，優選是3-或5-異惡唑基、苯并-1，2，7-噻二唑-4-基、2-吡嗪基或者苯并-1，2，7-惡二唑-4-基；X為S、O或NR11，優選為S；R1-R5如上所述；而且R6是H、或者經取代或未取代的烷基或芳基，優選是H或者經取代或未取代的低碳數烷基，更優選為H、甲基或羧甲基。
在本文所有在此的實施方案中，Ar1優選是以下式的異惡唑基
或 其中RA和RB是以下的(i)、(ii)或(iii)(i)RA和RB分別獨立地選自H、NH2、NO2、鹵素、假鹵化物、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、烷氧基、烷基氨基、烷基硫基、烷基氧、鹵烷基、烷亞磺酰基、烷磺酰基、芳氧基、芳基氨基、芳基硫基、芳亞磺酰基、芳磺酰基、鹵烷基、鹵芳基、烷氧羰基、烷基羰基、氨基羰基、芳基羰基、甲酰基、取代或未取代的酰胺基、取代或未取代的脲基，其中烷基、烯基和炔基部分包含1至14個碳原子，并是支鏈或直鏈或成環的，而芳基部分包含4-16個碳原子，但是R2不是鹵素或假鹵化物；或者(ii)RA和RB一起形成-(CH2)n，其中n是3-6；或者(iii)RA和RB一起形成1，3-丁二烯基。
在優選實施方案中，RA和RB分別選自烷基、低碳數烯基、低碳數炔基、低碳數鹵烷基、鹵素、假鹵素或H，但RB不是鹵素。
在一個實施方案中，磺酰胺具有式II 或者如上所述的相應噻吩-2-磺酰胺。
Ar1是經取代或未取代的單環或多環、優選為單環或稠合雙環芳基，其具有一個或多個取代基，所述取代基選自H、NH2、鹵化物、假鹵化物、烷基、烷基羰基、甲酰基、芳香或雜芳香基團、烷氧基烷基、烷基氨基、烷基硫基、芳基羰基、芳氧基、芳基氨基、芳基硫基、鹵烷基、鹵芳基、羰基，其中芳基和烷基部分是未取代的或者被上述任何基團取代的，并是含有約1至10-12個碳原子、優選1至5或6個碳原子的直鏈或分支鏈。取代基優選為H、NH2、鹵、CH3、CH3O或其它芳香基團。具體而言，Ar2是5或6元、經取代或未取代的芳香或雜芳香環或者稠合的經取代或未經取代的芳香或雜芳香二環，優選是3-或5-異惡唑基、苯并-1，2，7-噻二唑-4-基、2-吡嗪基或者苯并-1，2，7-惡二唑-4-基，更優選是4-氯-3-甲基-5-異惡唑基或者4-氯-5-甲基-3-異惡唑基；當R9是羥基是，W是-NH-、＝NCOR16、＝NCO2R16、-NHC(R12)(R16)-或-CH2-。
R9選自以下基團經取代或未取代的烷基、羥基、經取代或未取代的烷氧基、OC(O)R16、OCO2R16、NR12R16和S(O)nR16其中n是0-2；優選為烷氧羰基烷基、羧烷基、二烷基氨基烷基、烷磺酰基氨基和氨基磺酰基。
所述式中的苯基取代基R7、R8和R10分別是R1、R3和R5，它們優選是烷基、鹵烷基、多鹵烷基、包含1-2個雙鍵的烯基、包含1-2個三鍵的炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、或雜芳烷基，更優選是低碳數烷基、低碳數烯基、低碳數炔基、或芳基，最優選是甲基。
在更優選的實施方案中，式II的磺酰胺是其中R7、R8、R9和R10不包含氰基而且W不是-CH2-的那些。優選這些化合物的原因是它們的毒性相對于式II的其它化合物更低。
在式II化合物的優選實施方案中，Ar1是3-或5-異惡唑基、苯并-1，2，7-噻二唑-4-基、2-吡嗪基或者苯并-1，2，7-惡二唑-4-基，更優選是3-甲氧基-2-吡嗪基、3，4-二甲基-5-異惡唑基、4-氯-3-甲基-5-異惡唑基或4-氯-5-甲基-3-異惡唑基；W是-NH-、＝NCO2R16，或者當R9是羥基時為-CH2-；R7、R8和R10是甲基；而且R9選自以下基團經取代或未取代的烷基、羥基、經取代或未取代的烷氧基、OC(O)R16、OCO2R16、NR12R16、和S(O)nR16其中n是0-2；優選的是烷氧羰基烷基、羧烷基、二烷基氨基烷基、烷基磺酰胺基和氨基磺酰基。
在某些實施方案中，R9是甲氧基、甲氧羰基甲氧基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基乙酰氧基、2-羥基乙氧基、N，N-二甲基硫羰基氧基、N，N-二甲基硫羰基氧基甲基、二甲基氨基、吡咯烷基、乙酰氧基、羥基、羧基、氰甲基、乙酰氧基甲基、羥甲基、羧甲基、甲磺酰基氨基、N，N-二甲基氨基甲基、SO2NH2、或甲氧羰基甲基。
在更優選的實施方案中，R9不包含氰基，并例如是甲氧基、甲氧羰基甲氧基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基乙酰氧基、2-羥基乙氧基、N，N-二甲基硫羰基氧基、N，N-二甲基硫羰基氧基甲基、二甲基氨基、吡咯烷基、乙酰氧基甲基、甲氧羰基甲基、羥基或乙酰氧基。
式II中的化合物是
N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-羧甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-乙酰氧基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-吡咯烷基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-二甲基氨基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-(N，N-二甲基硫羰基氧基甲基)-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-(N，N-二甲基硫羰基氧基)-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-(2-羥基乙氧基)-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酰氧基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-甲氧羰基甲氧基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-甲氧基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-甲氧羰基甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-乙酰氧基甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-羥基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-二甲基氨基甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-甲磺酰基氨基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-氨磺酰基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-5-甲基-3-異惡唑基)-2-(3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-5-甲基-3-異惡唑基)-2-(3-甲氧羰基甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-5-甲基-3-異惡唑基)-2-(3-羧甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-5-甲基-3-異惡唑基)-2-(3-乙酰氧基甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-5-甲基-3-異惡唑基)-2-(3-羥甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-5-甲基-3-異惡唑基)-2-(3-二甲基氨基甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-5-甲基-3-異惡唑基)-2-(3-甲磺酰基氨基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-5-甲基-3-異惡唑基)-2-(3-羥基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-5-甲基-3-異惡唑基)-2-(3-羧基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-5-甲基-3-異惡唑基)-2-(3-氰基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-5-甲基-3-異惡唑基)-2-(3-氨磺酰基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(3，4-二甲基-5-異惡唑基)-2-(3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(3，4-二甲基-5-異惡唑基)-2-(3-甲氧羰基甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(3，4-二甲基-5-異惡唑基)-2-(3-羧甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(3，4-二甲基-5-異惡唑基)-2-(3-乙酰氧基甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(3，4-二甲基-5-異惡唑基)-2-(3-羥甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(3，4-二甲基-5-異惡唑基)-2-(3-二甲基氨基甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(3，4-二甲基-5-異惡唑基)-2-(3-甲磺酰基氨基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(3，4-二甲基-5-異惡唑基)-2-(3-羥基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(3，4-二甲基-5-異惡唑基)-2-(3-羧基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(3，4-二甲基-5-異惡唑基)-2-(3-氰基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(3，4-二甲基-5-異惡唑基)-2-(3-氨磺酰基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(苯并-1，2，7-噻二唑-4-基)-2-(3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(苯并-1，2，7-噻二唑-4-基)-2-(3-甲氧羰基甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(苯并-1，2，7-噻二唑-4-基)-2-(3-羧甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(苯并-1，2，7-噻二唑-4-基)-2-(3-乙酰氧基甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(苯并-1，2，7-噻二唑-4-基)-2-(3-羥甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(苯并-1，2，7-噻二唑-4-基)-2-(3-二甲基氨基甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(苯并-1，2，7-噻二唑-4-基)-2-(3-甲磺酰基氨基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(苯并-1，2，7-噻二唑-4-基)-2-(3-羥基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(苯并-1，2，7-噻二唑-4-基)-2-(3-羧基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(苯并-1，2，7-噻二唑-4-基)-2-(3-氰基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(苯并-1，2，7-噻二唑-4-基)-2-(3-氨磺酰基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(3-甲氧基-2-吡嗪基)-2-(3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(3-甲氧基-2-吡嗪基)-2-(3-甲氧羰基甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(3-甲氧基-2-吡嗪基)-2-(3-羧甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(3-甲氧基-2-吡嗪基)-2-(3-乙酰氧基甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(3-甲氧基-2-吡嗪基)-2-(3-羥甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(3-甲氧基-2-吡嗪基)-2-(3-二甲基氨基甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(3-甲氧基-2-吡嗪基)-2-(3-甲磺酰基氨基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(3-甲氧基-2-吡嗪基)-2-(3-羥基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(3-甲氧基-2-吡嗪基)-2-(3-羧基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(3-甲氧基-2-吡嗪基)-2-(3-氰基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(3-甲氧基-2-吡嗪基)-2-(3-氨磺酰基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲氧基-5-異惡唑基)-2-(1-甲基-1-苯基-1-乙胺基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲氧基-5-異惡唑基)-2-((R)1-苯基-1-乙胺基羰基)噻吩-3-磺酰胺；和N-(4-氯-3-甲氧基-5-異惡唑基)-2-((S)1-苯基-1-乙胺基羰基)噻吩-3-磺酰胺。
其中更優選的式II化合物是N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-甲氧羰基甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-乙酰氧基甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-羥基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-甲氧基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-甲氧羰基甲氧基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酰氧基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-(2-羥基乙氧基)-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-(N，N-二甲基硫羰基氧基)-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-(N，N-二甲基硫羰基氧基甲基)-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-二甲基氨基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-吡咯烷基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；和N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-乙酰氧基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺。
在其它實施方案中，磺酰胺具有式III
或如上所述的相應噻吩-2-磺酰胺，其中Ar1是經取代或未取代的單環或多環、優選為單環或稠合雙環芳基，其具有一個或多個取代基，所述取代基例如選自H、NH2、鹵化物、假鹵化物、烷基、烷基羰基、甲酰基、芳香或雜芳香基團、烷氧基烷基、烷基氨基、烷基硫基、芳基羰基、芳氧基、芳基氨基、芳基硫基、鹵烷基、鹵芳基、羰基，其中芳基和烷基部分是未取代的或者被上述任何基團取代的，并是含有約1至10-12個碳原子、優選1至5或6個碳原子的直鏈或分支鏈。取代基優選為H、NH2、鹵、CH3、CH3O或其它芳香基團。具體而言，Ar1是5或6元、經取代或未取代的芳香或雜芳香環或者稠合的經取代或未經取代的芳香或雜芳香二環，優選是3-或5-異惡唑基、苯并-1，2，7-噻二唑-4-基、2-吡嗪基或者苯并-1，2，7-惡二唑-4-基；
X是S、O或NR11；G和R分別選自如上所述的R1-R5，優選選自低碳數烷基、CN、-(CH2)xC(O)(CH2)x、-(CH2)x、(CH2)xN-低碳數烷基、-(CH2)xC(O)NH2、D-，L-或消旋氨基酸、伯或仲酰胺、O-糖苷、己糖或核糖、-S(O)2NH2、羥基、烷氧基、烷氧羰基、乙酰氧基烷基、-(CH2)xCOOH、-(CH2)xCOOH-、CO2-低碳數烷基、CN、雜芳基、-COC(O)(CH2)xCH3、-(CH2)xN(CH3)2、磺酰氯、S(O)2NHR50、烷芳基、烷雜芳基、C(O)NHR50、-(CH2)xOH、-C(O)N(H)N(H)M’；R50是氫、低碳數烷基、低碳數烷氧基；M’是H或R50；R’選自氫、G和R；W是＝C(鹵素)2、＝N(H)、-(CH2)x-、＝N(低碳數烷基)、-C(O)-、＝C(低碳數烷基)；以及X是0-3。
具體而言，在這些實施方案中，令人感興趣的是以下化合物其中選擇R、G和R’時，所述氨基酸是L-Asp或L-Glu；所述己糖是D-甘露糖，所述雜芳基是三唑基，而X是S。同樣令人感興趣的是以下化合物，其中W是＝CH2、＝NH、＝NCH3、＝NCH2CH3、＝C(CH3)2或CF2；且G是-CH3、-CN、-COCH3、-CH2CH3、-(CH2)xCO2H。
這些化合物是N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-甲氧羰基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；
N2-(3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺；甲基-2-(3-(3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧酰胺基)-2，4，6-三甲基苯基)乙酸酯；2-(3-(3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧酰胺基)-2，4，6-三甲基苯基)乙酸；N2-(3-乙酰氧基甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺；N2-(3-羥甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺；N2-(3-二甲基氨基甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺三氟乙酸鹽；N2-(3-(4，5-二氫-1，3-惡唑-2-基)-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺；3-(3-(4-氯-3-甲基-5異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧酰胺)-2，4，6-三甲基苯甲酸；N-[3-(3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧酰胺基)-2，4，6-三甲基苯甲酰基]谷氨酸；N-[3-(3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧酰胺基)-2，4，6-三甲基苯甲酰基]天冬氨酸；N-[2-(3-(3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧酰胺基)-2，4，6-三甲基苯基)乙酰基]谷氨酸；N-[2-(3-(3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧酰胺基)-2，4，6-三甲基苯基)乙酰基]天冬氨酸；N2-(3-氰基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺；2-(3-(3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧酰胺基)-2，4，6-三甲基苯氧基)乙酸；N2-(3-烷磺酰胺基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺；N2-(3-芳磺酰胺基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺；N2-(3-氨磺酰基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺；N2-(3-烷基氨磺酰基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺；N2-(3-芳基氨磺酰基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺；N2-(3-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基甲基)-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺；N2-(3-(2-吡啶基甲基)-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺；
N2-(3-肼基羰基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺；N2-(3-氨基甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺；N2-(3-(a-D-甘露吡喃糖基氧基甲基)-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺；5-(3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧酰胺基)-4-氰基-6-甲基苯并[d][1，3]間二氧雜環戊烯；5-(3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧酰胺基)-6-氰基-4-甲基苯并[d][1，3]間二氧雜環戊烯；2-(5-(3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧酰胺基)-4-甲基苯并[d][1，3]間二氧雜環戊烯)-6-乙酸；5-(3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧酰胺基)-4-乙酰基-6-甲基苯并[d][1，3]間二氧雜環戊烯；5-(3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧酰胺基)-6-乙酰基-4-甲基苯并[d][1，3]間二氧雜環戊烯；5-(3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧酰胺基)-7-氰基-4，6-二甲基苯并[d][1，3]間二氧雜環戊烯；6-(3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧酰胺基)-5，7-二甲基苯并[d][1，3]間二氧雜環戊烯-4-羧酸；7-(3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧酰胺基)-5，6-二甲基苯并[d][1，3]間二氧雜環戊烯-4-羧酸；
7-(3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧酰胺基)-4-氰基-5，6-二甲基苯并[d][1，3]間二氧雜環戊烯；7-(3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧酰胺基)-4-乙酰基-5，6-二甲基苯并[d][1，3]間二氧雜環戊烯；7-(3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧酰胺基)-4-羧酰胺基-5，6-二甲基苯并[d][1，3]間二氧雜環戊烯；7-(3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧酰胺基)-4-氨基甲基-5，6-二甲基苯并[d][1，3]間二氧雜環戊烯；和7-(3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧酰胺基)-4-二甲基氨基甲基-5，6-二甲基苯并[d][1，3]間二氧雜環戊烯；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-羧甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-乙酰氧基甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-羥甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；以及N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-甲氧羰基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺。
在另一個實施方案中，磺酰胺具有式IV
或者如上所述相應的噻吩-2-磺酰胺，其中Ar1如上所述，但是，當R6是H時，Ar1不是4-氯-3-甲基-5-異惡唑基、4-氯-5-甲基-3-異惡唑基或者3，4-二甲基-5-異惡唑基。當R6是H時，Ar1優選是苯并-1，2，7-惡二唑-4-基或者2-甲氧基-3-吡嗪基；而R6是H、或者經取代或未取代的烷基或芳基，優選為H或者經取代或未取代的低碳數烷基，更優選是甲基或羧甲基。
在式(IV)的其它實施方案中，當R6是H時，Ar1優選是苯并-1，2，7-噻二唑-4-基或2-甲氧基-3-吡嗪基，而且R6是H、或者經取代或未取代的烷基或芳基，優選為H或者經取代或未取代的低碳數烷基，更優選是甲基或羧甲基。
因此，優選的式IV化合物包括N-(苯并-1，2，7-惡二唑-4-基)-2-(2-甲基-4，5-亞甲二氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(3-甲氧基-2-吡嗪基)-2-(2-甲基-4，5-亞甲二氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(2-(2-甲基-4，5-亞甲二氧基苯基)丙酰基)噻吩-3-磺酰胺；和N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-羧基-2-(2-甲基-4，5-亞甲二氧基苯基)丙酰基)噻吩-3-磺酰胺。
在其它實施方案中，磺酰胺具有式V 或如上所述相應的噻吩-2-磺酰胺。
Ar1如上所述，并優選是4-氯-3-甲基-5-異惡唑基；W是NH；而R20選自以下基團芳基、雜芳基、雜環、OH、CN、C(O)R16、CO2R16、SH、S(O)nR16其中n是0-2、D，L或消旋氨基酸、核糖或己糖、O-糖苷、磺酰氯、-(CH2)xOH、NHOH、NR12R16、NO2、N3、OR16、R12NCOR16和CONR12R16；R16是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、雜環、芳烷基、芳烷氧基、環烷基、環烯基或環炔基；R12選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、雜環、芳烷基、芳烷氧基、環烷基、環烯基、環炔基、C(O)R17和S(O)nR17其中n是0-2；R17是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、雜環、芳烷基、芳烷氧基、環烷基、環烯基或環炔基；R12、R15和R16可分別進一步被Z所定義的任何基團取代；R20優選是CONH2、COOH或者苯基。
式V化合物的優選實施方案是其中Ar1是4-氯-3-甲基-5-異惡唑基；W是NH；且R20是CONH2、COOH或苯基的那些化合物。
同樣令人感興趣的是所述磺酰胺的任何藥物學上可接受的衍生物，包括鹽、酯、酸和堿、溶劑化物、水合物和前體藥物。優選的是藥物學上可接受的鹽，特別是堿金屬鹽，最優選鈉鹽。
特別優選的衍生物是其中W為烯基、更具體為CH2的化合物的鹽。在這些衍生物中，優選的鹽是鈉鹽，優選磷酸氫鈉或鈉鹽，更優選鈉鹽。
在所有實施方案中，優選的取代基亦可參考出示化合物實施例的表1來決定，該表列出了示例性化合物。
優選化合物為那些在表1中具有最高活性者，且優選取代基為那些在活性最高(最低濃度時的活性)的化合物上的取代基。
表1
*其結果通常為2至5次實驗的平均值**預備實驗結果，或為其中一個或多個數據點僅約略測定的結果+分析法是于24℃下進行培養。如實施例中所述，在較高溫度下培養時，其活性與4℃時的活性比較，減低2至約10個因數。
--未取得數據，或測定抑制作用％@100μM％抑制作用％@100μM
可理解的是，4-溴或4-氯基團可被其它的4-鹵素取代基或R1的其他合適取代其如烷基置換。其中優選的化合物是N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-[(2，3，4-三甲氧基-6-氰基)苯基氨基羰基]噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-甲氧羰基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-羧甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-乙酰氧基甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-羥甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-甲氧羰基甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-二甲基氨基甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺，三氟乙酸鹽；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(α-甲基-2-甲基-4，5-(亞甲二氧基)苯乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(α-羧甲基-2-甲基-4，5-(亞甲二氧基)苯乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-甲磺酰胺基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(2-氨甲酰基-4，6-二甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-羥基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-羧基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(2-羧基-4，6-二甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(2-苯基-4，6-二甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-氰基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-氨磺酰基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-5-甲基-3-異惡唑基)-2-(3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-5-甲基-3-異惡唑基)-2-(3-乙酰氧基甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-5-甲基-3-異惡唑基)-2-(3-羥甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(3，4-二甲基-5-異惡唑基)-2-(3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(3，4-二甲基-5-異惡唑基)-2-(3-乙酰氧基甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(3，4-二甲基-5-異惡唑基)-2-(3-羥甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(五甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺。
表2列出了所選示例性化合物的口服半衰期、生物利用度和體內活性。體內活性是在肺動脈高血壓模型中測得的，并作為化合物在所選劑量時的活性的量度。如表2所示，在此所要求的化合物比以前公開的化合物(參見PCT國際公開WO 96/31492)具有更好的口服半衰期、生物利用度和/或體內活性。
表2
a×10-6cm/secb單位為小時c單位為μg/mld肺動脈高血壓模型++在5mg/kg有效-在5mg/kg無效-/+在15mg/kg有效
B、化合物的制備一些具有所需活性的上述及其他化合物的制備方法示于實施例中。其中未明確其合成法的化合物可利用實施例中詳述的一種或多種方法經過常規修飾，以容易取得的試劑適當替代即可合成。
許多本文中描述的化合物是3-氨磺酰基-2-芳基氨基羰基噻吩衍生物。通常情況下，這些化合物可通過偶聯適當的3-氨磺酰基噻吩基羧酸和經取代或未經取代的苯胺來制備。
3-氨磺酰基噻吩基羧酸可通過本領域技術人員已知的各種方法來制備。通常情況下，大多數合成法涉及羰烷氧基噻吩基磺酰氯與氨基異惡唑于無水吡啶或四氫呋喃(THF)及氫化鈉中的縮合反應。隨后水解羰烷氧基形成所需要的酸。磺酰氯與氨基異惡唑可自商品取得或根據實施例中所述方法或采用本領域技術人員已知的其他方法合成(參見例如第4,659,369、4,861,366和4,753,672號美國專利)。
例如，噻吩基磺酰氯可通過以下方法制備。例如與溴或N-溴代琥珀酰亞胺反應，在2位溴化3-氨磺酰基噻吩前體。隨后金屬-鹵與烷基鋰如正丁基鋰交換，再與二氧化碳反應，由此形成所需要的酸。另外的方法是，與例如硫酸中的三氧化硫反應，使2-噻吩基羧酸衍生物在3位磺化。將所得的磺酸轉化為磺酰氯(與五氯化磷、三氯化磷、磷酰氯、亞硫酰氯或草酰氯反應)，然后與適當的胺反應，形成所需要的氨磺酰基噻吩基羧酸衍生物。中間體磺酰氯也可直接通過噻吩基羧酸衍生物與氯磺酸的反應來制備。
N-(烷基異惡唑基)磺酰胺的制備方法可由氨基異惡唑與磺酰氯于無水吡淀中，使用或不使用催化劑4-(二甲基氨基吡啶)縮合。N-(3，4-二甲基-5-異惡唑基)磺酰胺和N-(4，5-二甲基-3-異惡唑基)磺酰胺則可由相應的氨基二甲基異惡唑制備，如5-氨基-3，4-二甲基異惡唑。例如，N-(3，4-二甲基-5-異惡唑基)-2-(羧甲氧基)噻吩-3-磺酰胺是由2-甲氧羰基噻吩-3-磺酰氯與5-氨基-3，4-二甲基異惡唑于無水吡啶中制備。
N-(4-鹵異惡唑基)磺酰胺的制備方法可由氨基-4-鹵異惡唑與磺酰氯于THE中，使用氫化鈉作為堿，進行縮合。例如，N-(4-溴-3-甲基-5-異惡唑基)噻吩-2-磺酰胺是由5-氨基-4-溴-3-甲基異惡唑與噻吩-2-磺酰氯于THF和氫化鈉中制備。
這些磺酰胺亦可由相應的磺酰氯與氨基異惡唑，于吡啶中，使用或不使用催化劑量的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)制備。在某些情況下，可得到雙磺酰基化合物為主要或唯一產物。該雙磺酰化產物容易使用氫氧化鈉水溶液及合適共溶劑，如甲醇或四氫呋喃，通常于室溫上，水解成磺酰胺。
取代苯胺通過用例如硝酸和硫酸的混合物或者四氟硼酸硝硝化合適的前體取代苯來合成。用例如鋅粉末、催化氫化、氯化亞錫、或任何其它本領域技術人員已知的方法還原所得的芳香硝基化合物，得到所需要的苯胺。
噻吩基羧酸與苯胺的偶聯可如下進行將酸轉化為相應的酰基咪唑(例如與羰基二咪唑反應)或者酰基氯(例如與草酰氯或亞硫酰氯反應)，然后與苯胺反應，形成所希望的芳氨基羰基噻吩化合物。
在此所描述的一些化合物是3-氨磺酰基-2-芐胺羰基噻吩衍生物。在制備這些化合物時，上述制備方法中的苯胺可用芐胺來替換。合適的芐胺可如下合成相應的芐基鹵與疊氮化物反應，然后通過例如催化氫化或者用三烷基或三芳基膦處理來還原所得的疊氮芐基。
在此所描述的其它化合物是3-氨磺酰基-2-芳乙酰基噻吩衍生物。這些化合物可通過在3-氨磺酰基-2-噻吩羧酸衍生物如N-甲基-N-甲氧基酰胺中加入合適的芐基氯化鎂來形成。所述酰胺可如下制備使酸與羰基二咪唑反應，然后與N-甲基-N-甲氧基胺反應。
適合給藥人體的化合物的前體藥物與其他衍生物也可依本領域技術已知的方法設計和制備(參見例如Nogrady(1985)醫學化學，生化學探論，紐約牛津大學出版社(Medicinal Chemistry A BiochemicalApproach，Oxford University Press，New York，第388-392頁)。
本文所說明的化合物已合成，并于體外測試中試驗其活性，且有些在活體動物模型中進行。由核磁共振光譜(NMR)、質譜、紅外光譜及高效液相色譜法進行的分析顯示，所合成化合物的結構與此等化合物應有的結構一致，而且通常純度至少約98％。本文所例舉或說明的所有化合物均具有內皮肽拮抗劑活性。
C、化合物生物活性的評估可采用標準生理、藥學及生化方法來測試化合物，以鑒定那些具有任何內皮肽生物活性或具有干擾或抑制內皮肽之能力的化合物。具有體外活性的化合物，如有能力結合內皮肽受體或與一種或多種內皮肽競爭結合內皮肽受體的化合物，可用于分離內皮肽受體的方法及分辯內皮肽受體專一性的方法中，且可為用于治療由內皮肽所調節之病變的方法中的候選藥物。
因此，除了本發明明確說明的化合物外，其他亦為內皮肽拮抗劑或激動劑的優選式I與II化合物可使用此類篩選法進行鑒別。
1、調整內皮肽活性的化合物的鑒別測試化合物調整內皮肽-1之活性的能力。本領域技術人員已知有許多分析法可評估化合物調整內皮肽活性的能力(參見，例如Ichikawa等人的第5,114,918號美國專利；EP A10436189，BANYU PHARMA-CEUTICAL CO.，LTD.(1991年10月7日)；Borges等人(1989)Eur.J.Pharm.165223-230；Filep等人(1991)Biochem.Biophys.Res.Commum.177171-176)。體外試驗可由活體內試驗進行校正(參見例如Ichikawa等人的第5,114,918號美國專利；EP A10436189，BANYUPHARMACEUTICAL CO.，LTD.(1991年10月7日))，并由此分析藥物活性。此等分析法已說明于本文實施例中，并包括從其對自己經接受遺傳工程處理而在細胞表面上表達ETA或ETB受體的細胞株中分離的膜上的ETA及ETB受體進行競爭結合的能力。
有潛力的拮抗劑的性質可采用特定組織，如鼠門靜脈及主動脈、鼠子宮、氣管及輸精管，分析其隨活體內抑制內皮肽所誘發之活性的能力的變化(參見例如R.Borges，H.Von Grafenstein，及D.E.Knight，“內皮肽的組織選擇性”(Tissue selectivity of endothelin)，Eur.J.Pharmacol.165223-230(1989))。采用高血壓鼠、ddy小白鼠或其他認可的動物模型，測試其于活體內作為內皮肽拮抗劑的能力(參見Kaltenbronn等人，(1990)J.Mde.Chem.33838-845，亦參見Ishikawa等人的第5,114,918號美國專利；及EP A10436189，BANYUPHARMACEUTICAL CO.，LTD.(1991年10月7日)；亦參見Bolger等人(1983)J.Pharmacol.Exp.Ther.225291-309)。采用此類動物試驗的結果可評估藥物有效性并測定藥物有效劑量。有潛力的激動劑亦可使用本領域人員已知的體外及活體內分析法評估。
內皮肽活性可由試驗化合物刺激分離之鼠胸主動脈收縮的能力來鑒定(Borges等人(1989)，“內皮肽的組織選擇性”(Tissue selectivity ofendothelin)，Eur.J.Pharmacol.165223-230。進行分析時，除掉內皮，切成環節，于組織浴中放在張力下，于試驗化合物的存在下以內皮肽處理。記錄內皮肽所誘發的張力變化。產生劑量反應曲線，提供試驗化合物的相對抑制效力的資料。其他組織，包括心臟、骨骼肌、腎、子宮、氣管和輸精管，均可用來評估特定試驗化合物對組織收縮的效果。
內皮肽同功型專一性拮抗劑可由試驗化合物干擾內皮肽與表達不同內皮肽-受體亞型的組織或細胞的結合，或干擾內皮肽或內皮肽同功型的生物效果的能力來鑒定(Takayanagi等人(1991)Reg.Pep.3223-37；Panek等人(1992)Biochem.Biophys.Res.Commun.183556-571)。例如，ETB受體表達在血管內皮細胞中，可能調節前列環素及衍生自內皮肽的松弛因子的釋放(De Nucci等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 859797)。ETA受體則未見于經培養的、表達ETB受體的內皮細胞中。
分析化合物的結合或抑制內皮肽與ETB受體的結合時，是通過測定對內皮肽-1所調節的前列環素釋放的抑制作用來進行的，亦即測定由經培養的牛主動脈內皮細胞中釋放出的主要穩定代謝物，6-酮基PGF1α(見例如Filep等人(1991)Biochem.And Biophys Res.Commun.177171-176)。因此，評估化合物對不同內皮肽受體的相對親和力時，可采用與受體亞型相異的組織來測定抑制性劑量-反應曲線。
采用此等分析法時，可分析化合物對ETA受體及ETB受體的相對親和力。選出具有所需性質，如對內皮肽-1結合作用的專一抑制性的化合物。經選出具有所需活性的化合物可用于治療，并采用上述可評估其活體內有效性的分析法測試此種用途(參見例如第5,248,807號美國專利；第5,240,910號美國專利；第5,198,548號美國專利；第5,187,195號美國專利；第5,082,838號美國專利；第5,230,999號美國專利；已公開的第2,067,888和2071193號加拿大專利申請；已公開的第2,259,450號英國申請；已公開的國際PCT申請WO 93/08799；Benigi等人(1993)Kidney Internatioal 44440-444；以及Nirei等人(1993)Life Sciences521869-1874)。具有體外活性并與體內有效性相關的化合物即可調配成合適的藥物組合物，并用為治療劑。
該等化合物亦可用于鑒定及分離內皮肽專一性受體，而且有助于設計更強效的內皮肽拮抗劑或激動劑或者對特定內皮肽受體更專一性的化合物。
2、內皮肽受體的分離本文提供一種鑒定內皮肽受體的方法。操作本方法時，將一種或多種化合物連接在載體上，并用于受體的親和性純化法。選擇具有特定專一性的化合物時，可鑒定出不同ET受體的亞型。
一種或多種化合物可連接至適當樹脂，如Affi-凝膠，其是依本領域技術人員已知的連接內皮肽與此等樹脂的方法進行共價連接或其他方式連接(參見Schvartz等人(1990)Endocrinology 1263218-3222)。連接的化合物則可為那些對ETA或ETB受體或其他受體亞型呈專一性的化合物。
樹脂已先以通常在生理pH(7至8)下的合適緩沖劑平衡。取含有來自特定組織的已溶解受體的組合物與化合物待連接的樹脂混合，并選擇性洗脫受體。測試受體結合內皮肽同功肽或類似物的情形或利用其他鑒定蛋白質及鑒別特性的方法來鑒定受體。受體、樹脂的制備及洗脫法可通過修改本領域技術人員已知的標準程序來進行(參見例如Schvartz等人(1990)Endocrinology 1263218-3222)。
本文根據受體與任何本化合物的差示性親和力提供分辯受體類型的其他方法。本文所說明用于測定特定化合物對內皮肽受體的親和力的任何分析法可用于根據受體對本文所提供特定化合物的親和力來分辯受體亞型。具體而言，測定未知受體對本文所提供已知其對一種受體的親和力高于另一種受體的化合物的結合親和性時，即可鑒定其為ETA或ETB受體。此等優先性相互作用適用于測定可采用本文所述制得的化合物治療的特定疾病。例如，對ETA受體親和性高和對ETB受體親和力低或無的化合物可作為高血壓劑的候選藥物；而優先與ETB受體相互作用的化合物則適用于為抗氣喘劑的候選藥物。
D、組合物的調配與給藥本發明還提供磺酰胺的制劑。所述制劑是用于給藥本文所述磺酰胺化合物之藥物學上可接受的衍生物、特別是其鹽的組合物。由于與中性形式相比，鹽、特別是鈉鹽的穩定性高，所以特別適合于口服或非經胃腸道給藥。此等組合物包括溶液、混懸液、片劑、溶散片、丸劑、膠囊、粉末、緩釋制劑或任何其它合適劑型。該組合物優選為丸劑或片劑。制造片劑、膠囊劑以及其它此等制劑的方法對于本領域技術人員是已知的(參見例如Ansel，H.C(1985)Introduction to Pharma-ceutical Dosage Forms，第4版，第126-163頁)。
在所述制劑中，有效濃度的一種或多種藥物學上可接受的衍生物與合適的藥物載體或載劑混合。優選的是，在配制之前，磺酰胺化合物如上所述衍生為相應的鹽，優選為鈉鹽。制劑中化合物鹽的濃度應使得在給藥時釋放的量可有效改善內皮肽所調節之疾病的癥狀。通常情況下，將組合物配制成單劑量給藥的形式。在配制組合物時，將化合物溶解、懸浮、分散在所選載體中或與所述載體混合，該化合物的重量份應使其濃度足以緩解或改善所治療的病癥。
適合于給藥本發明化合物的藥物載體或載劑包括任何本領域技術人員已知的適用于具體給藥形式的載體。另外，本發明化合物可單獨作為藥物活性成分配制在組合物中，或者與其它活性成分混合。脂質體懸浮體，包括組織靶向的脂質體，也適于作為藥物學上可接受的載體。它們可根據本領域技術人員已知的方法來制備。例如，脂質體劑可如第4,522,811號美國專利來制備。
鹽、優選為鈉鹽形式的活性化合物在藥物學上可接受的載體中的量應足以對所治療的病人產生有用的治療作用，但沒有副反應。治療有效濃度可通過在體外和體內系統中測試化合物來經驗性地確定(參見例如Ishikawa等人的第5,114,918號美國專利；EP A1 0436189，BanyuPharmaceutical Co.，Ltd.(1991年10月7日)；Borges等人(1989)Eur.J.Pharm.165223-230；Filep等人(1991)Biochem.Biophys.Res.Commun.177171-176)，然后由此外推得到用于人的劑量。
藥物組合物中活性化合物鈉鹽的濃度取決于該活性化合物的吸收、失活和排泄速率、該化合物的物化特性、給藥方案、給藥量以及本領域技術人員已知的其它因素。例如，所給藥的量應足以治療高血壓的癥狀。希望治療內皮肽所調節之病變的有效量高于給藥治療細菌感染的磺酰胺化合物的量。
通常情況下，治療有效劑量應產生約0.1ng/ml至約50-100μg/ml的活性成分血清濃度。藥物組合物通常提供約0.001-2000mg化合物/kg體重/天的劑量。所制備的藥物單元劑量劑型可提供約1-1000mg、優選約10-500mg基本活性組分或基本組分的組合/單元劑量劑型。
活性組分可一次性地給藥，或者以一定的時間間隔分成多個小劑量給藥。應理解的是，精確的治療劑量和持續時間隨待治療的疾病而變化，并可使用已知的測試方案或從體內或體外測試數據外推來經驗性地確定。應注意的是，濃度和劑量值還可根據待緩解之病癥的嚴重程度來變化。進一步應理解的是，對于任何特別的病人，具體的給藥方案應根據個體所需以及給藥人或監視給藥組合物之人的專業判斷隨時間來調節，而且上述濃度范圍僅為示例性的，并不用來限制本發明組合物的范圍或實際使用。
優選的藥物學上可接受的衍生物包括酸、鹽、酯、水合物、溶劑化物和前體藥物形式。所選的衍生物應比相應的中性化合物更穩定。更優選的鹽包括堿金屬鹽，特別是鈉鹽，例如但不限于磷酸氫鈉和鈉鹽，最優選為鈉鹽。
因此，有效濃度或量的一種或多種本發明之化合物或其藥物學上可接受的衍生物與適于全身、定點或局部給藥的藥物載體相混合，由此形成藥物組合物。組合物中包括的化合物量應有效緩解或治療所欲治療之由內皮肽調節的疾病。組合物中活性化合物的濃度取決于該活性化合物的吸收、失活、排泄速率、給藥方案、給藥量、具體的制劑以及本領域技術人員已知的其它因素。
本發明組合物可根據所治療的疾病通過合適的途徑給藥，這包括口服、非經胃腸道、直腸、定點和局部給藥。例如，在治療眼科疾病如青光眼時，可制成眼內和玻璃體內注射給藥的劑型。在口服給藥時，優選膠囊和片劑。在非經胃腸道給藥時，優選如上所述的經復原的凍干粉末。化合物可以是液體、半液體或固體劑型，并以適合于各給藥途徑的方式來配制。優選的給藥方式包括非經胃腸道和口服給藥。
用于非經胃腸道、經皮內、皮下或局部給藥的溶液或混懸液可包括以下任何物質無菌稀釋劑，如注射用水、鹽水溶液、混合油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶劑；抗菌劑，如芐醇和對羥基苯甲酸甲酯；抗氧劑，如抗壞血酸和亞硫酸氫鈉；螯合劑，如乙二胺四乙酸(EDTA)；緩沖劑，如乙酸鹽、檸檬酸鹽和磷酸鹽；以及用于調節離子強度的試劑，如氯化鈉或葡萄糖。非經胃腸道給藥的制劑可封閉在由玻璃、塑料或其它合適材料制成的安瓿、一次性注射器或者單或多劑量管形瓶中。
當化合物的溶解度不足時，可采用增溶化合物的方法。此等方法是本領域技術人員已知的，且包括但不限于使用共溶劑，如二甲基亞砜(DMSO)，使用表面活性劑，如tween，或溶于碳酸氫納水溶液中。化合物的衍生物，如化合物的鹽類或化合物的前體藥物，亦可用于調配有效的藥物組合物。
當混合或添加磺酰胺化合物的鈉鹽時，所形成的混合物可為溶液、懸浮液、乳液，等等。所形成的混合物的形式依許多因素而定，包括計劃的給藥模式以及化合物在特定載體或載劑中的濃解度。有效濃度足以改善待治療疾病、病變或病癥的癥狀，且可由實驗決定。
用于給藥于人和動物的制劑可為單元劑量劑型，例如片劑、膠囊劑、丸劑、粉末劑、顆粒劑、無菌注射溶液劑或混懸劑、以及口服溶液或混懸劑、油-水乳劑，它們都包含合適量的化合物、特別是其藥物學上可接受的鹽、優選為鈉鹽。藥物學上治療活性的化合物及其衍生物通常配制成單元劑量劑型或多份劑量劑型并給藥。在此所述的單元劑量劑型是指本領域技術人員已知的適用于人和動物患者并單獨包裝的物理上獨立的單元。各單元劑量包括預定量的治療活性化合物以及所需要的藥物載體、載劑或稀釋劑，所述活性化合物的量足以產生所希望的治療效果。單元劑量劑型的例子包括安瓿和注射器、單獨包裝的片劑或膠囊。單元劑量劑型可以其一部分或多份給藥。多份劑量劑型是指包裝在單個容器中的多個相同單元劑量劑型，并以獨立的單元劑量劑型給藥。多份劑量劑型包括管形瓶、片劑瓶或膠囊或品脫或加侖瓶。因此，多份劑量劑型是沒有單獨包裝的多個單元劑量。
本發明的組合物可包括活性成分稀釋劑，如乳糖、蔗糖、磷酸氫二鈣、或羧甲基纖維素；潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和滑石；以及粘合劑，如淀粉、天然膠如金合歡膠、葡萄糖、糖蜜、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素和其衍生物、povidone、crospovidone、以及本領域技術人員已知的其它粘合劑。可以液體給藥的藥物組合物可例如通過以下方法來制備在載體中溶解、分散或混合如上所述的活性化合物以及任選的藥物輔劑，所述載體例如是水、鹽水、葡萄糖水溶液、甘油、乙二醇、乙醇等，由此形成溶液或混懸液。如果需要，待給藥的藥物組合物還可包括少量的非毒性輔助物質，如濕潤劑、乳化劑、或增溶劑、pH緩沖劑等，如乙酸鹽、檸檬酸鈉、環糊精衍生物、山梨糖醇酐單月桂酸酯、三乙醇胺乙酸鈉、油酸三乙醇胺、以及其它此等試劑。制備此等劑型的實際方法對于本領域技術人員是已知的或者是顯而易見的；例如，參見Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publi-shing Company，Easton，Pa.，第15版，1975。待給藥的組合物或制劑在任何時候都包含一定量的活性化合物，該量應足以緩解所治療患者的癥狀。
可制備包含0.005％-100％活性成分、其余為非毒性載體的劑型或組合物。對于口服給藥，混入任何常規使用的賦形劑，如藥物級的甘露糖、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石、纖維素衍生物、crosscarmellose鈉、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂或糖精鈉，由此形成藥物學上可接受的非毒性組合物。此等組合物包括溶液劑、混懸劑、片劑、膠囊劑、粉末劑和緩釋制劑，例如但不限于植入劑和微膠囊化的給藥系統、以及可生物降解且生物相適的聚合物，如膠原、乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚乳酸等。制備這些制劑的方法對于本領域技術人員是已知的。本發明的組合物可包含0.001-100％活性成分，優選0.1-85％，通常為75-95％。
活性化合物的鹽、優選鈉鹽可與載體混合，該載體保護化合物避免快速從體內消除，例如定時釋放制劑或包衣。
所述制劑可包含其它活性化合物，以得到所希望的性能組合。本發明之式I化合物或其藥物學上可接受的鹽和衍生物可有利地與其它本領域已知用于治療一種或多種上述疾病或病癥的藥劑共同給藥用于治療或預防目的，例如β-腎上腺能阻斷劑(例如阿替洛爾)、鈣通道阻斷劑(如硝苯地平)、血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑(如賴諾普利)、利尿劑(如呋塞米或氫氯噻嗪)、內皮肽轉化酶(ECE)抑制劑(例如phosphoramidon)、中性肽鏈內切酶(NEP)抑制劑、HMGCoA還原酶抑制劑、氧化氮供體、抗氧劑、血管舒張藥、多巴胺激動劑、神經保護劑、甾體、β-激動劑、抗凝血劑、或血栓溶解劑。應理解的是，此等組合治療構成了本發明組合物及治療方法的另一個方面。
1、口服給藥制劑口服給藥劑型可為固體、凝膠或液體制劑。固體劑型有片劑、膠囊劑、顆粒劑、塊狀粉末劑。口服片劑的類型包括壓縮的口嚼錠劑和片劑，它們可為腸衣、糖衣或薄膜包衣的。膠囊可為硬或軟明膠膠囊，而顆粒和粉末劑可與本領域技術人員已知的其它成分一起組合以非泡騰或泡騰劑型提供。
在某些實施方案中，制劑為固體劑型，優選為膠囊劑或片劑。片劑、丸劑、膠囊劑、含片等可包含以下任何成分或者性質類似的化合物粘合劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、甜味劑、和調味劑。
粘合劑的例子包括微晶纖維素、黃蓍膠、葡萄糖溶液、阿拉伯膠漿、明膠溶液、蔗糖和淀粉糊。潤滑劑包括滑石、淀粉、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、石松子和硬脂酸。稀釋劑包括乳糖、蔗糖、淀粉、高嶺土、鹽、甘露糖和磷酸二鈣。助流劑包括但不限于膠體二氧化硅。崩解劑包括crosscarmellose鈉、淀粉羥乙酸鈉、藻酸、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、膨潤土、甲基纖維素、瓊脂和羧甲基纖維素。著色劑包括任何經批準的水溶性FD和C染料、它們的混合物；以及懸浮于水合礬土中的非水溶性FD和C染料。甜味劑包括蔗糖、乳糖、甘露糖和人造甜味劑，如甜精鈉和糖精；以及任何噴霧干燥的芳味劑。調味劑包括從植物如果實中提取的天然調味劑以及可產生令人愉快之感覺的化合物的合成混合物，例如但不限于洋薄荷和水楊酸甲酯。濕潤劑包括丙二醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、二乙二醇單月桂酸酯和聚氧乙烯月桂基醚。催吐包衣包括脂肪酸、脂肪、蠟、蟲膠、氨基蟲膠和乙酸鄰苯二甲酸纖維素。薄膜包衣包括羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000和乙酸鄰苯二甲酸纖維素。
如果需要口服給藥，化合物的鹽可配制在組合物中，以防止胃液的酸性環境。例如，組合物可配制在腸溶包衣中，該包衣能夠保持其在胃中的完整性，并在腸中釋放活性化合物。組合物還可配制成與抗酸劑或其它類似成分組合。
如果單元劑量劑型是膠囊，除以上類型的物質外，其還可包含液體載體如脂肪油。另外，單元劑量劑型可包括各種改善該單元劑量劑型之物理形狀的物質，例如糖衣和其它腸溶劑。化合物還可以作為甘香酒劑、混懸劑、糖漿劑、糯米紙囊劑、噴灑劑(sprinkle)、口香糖劑等中的成分來給藥。除活性化合物外，糖漿劑還可包含作為甜味劑的蔗糖以及某些防腐劑、染料、著色劑和調味劑。
活性物質也可與其它不損壞所希望之作用的活性物質相混合，或者與增強所希望之作用的物質如抗酸劑、H2阻斷劑和利尿劑混合。例如，如果本發明化合物用于治療哮喘或高血壓，其可分別與其它支氣管舒張劑和抗高血壓藥物一起使用。活性成分是本文中所述的化合物或其鹽。也可包括更高濃度的活性成分，最多至約98重量％。
片劑中包括的藥物學上可接受的載體是粘合劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、調味劑和甜味劑。由于其腸衣，腸衣片可對抗胃酸的作用，并在中性或堿性的腸道中溶解或崩解。糖衣片為壓制片劑，其中有不同層的藥物學上可接受的物質。薄膜包衣片是用聚合物或其它合適包衣來包衣的壓制片劑。多次壓制片劑是使用上述藥物學上可接受的物質通過一次以上壓制循環而制成的壓制片劑。著色劑也可用于上述劑型中。調味劑和甜味劑用于壓制片劑、糖衣片劑、多次壓制片劑和口嚼片劑中。調味劑和甜味劑特別用于口嚼片劑和錠劑中。
液體口服劑型包括水溶液、乳劑、混懸劑、由非泡騰顆粒復原形成的溶液和/或混懸劑、以及由泡騰顆粒復原形成的泡騰制劑。水溶液例如包括甘香酒劑和糖漿劑。乳劑可為水包油或者油包水型的。
甘香酒劑為澄清的、甜的水醇制劑。甘香酒劑中所用的藥物學上可接受的載體包括溶劑。糖漿劑為濃的糖水溶液，例如蔗糖，并可包含防腐劑。乳劑為兩個相的系統，其中一種液體以小球狀分散在另一種液體中。乳劑中所用的藥物學上可接受的載體是非含水的液體、乳化劑和防腐劑。混懸劑使用藥物學上可技術的懸浮劑和防腐劑。待復原成液體口服劑型之非泡騰顆粒中所用的藥物學上可接受的載體包括稀釋劑、甜味劑和濕潤劑。待復原成液體口服劑型之泡騰顆粒中所用的藥物學上可接受的載體包括有機添加劑和二氧化碳源。在以上所有劑型中都使用著色劑和調味劑。
溶劑包括甘油、山梨醇、乙醇和糖漿。防腐劑的例子包括甘油、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯、苯甲酸類添加劑、苯甲酸鈉和醇。乳劑中所用的非含水的液體包括礦物油和棉籽油。乳化劑的例子包括明膠、金合歡膠、黃蓍膠、膨潤土、以及表面活性劑，如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。懸浮劑包括羧甲基纖維素鈉、果膠、黃蓍膠、V字膠和金合歡膠。稀釋劑包括乳糖和蔗糖。甜味劑包括蔗糖、糖漿、甘油和人造甜味劑，如甜精鈉和糖精。濕潤劑包括丙二醇單硬脂酸酯、脫水山梨醇單油酸酯、二乙二醇單月桂酸酯和聚氧乙烯月桂基醚。有機添加劑包括檸檬酸和酒石酸。二氧化碳源包括碳酸氫鈉和碳酸鈉。著色劑包括任何經批準的水溶性FD和C染料、以及它們的混合物。調味劑包括從植物如果實中提取的天然調味劑、以及可產生令人愉快之感覺的化合物的合成混合物。
對于固體劑型，在例如碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液和懸浮液優選包膠在明膠膠囊中。此等溶液、其制備方法和包膠方法見第4,328,245、4,409,239和4,410,545號美國專利。對于液體劑型，例如在聚乙二醇中的溶液，可用足夠量的藥物學上可接受的液體載體如水來稀釋，以容易計量給藥。
另外，液體或半固體口服制劑通過以下方法來制備將活性化合物或鹽溶解或分散在植物油、多元醇、甘油三酯、丙二醇酯(例如碳酸丙烯酯)以及其它此等載體中，然后將這些溶液包膠在硬或軟明膠膠囊殼中。其它有用的制劑包括第28,819和4,358,603號美國專利中所述的。
在一個實施方案中，制劑為固體劑型，優選為膠囊或片劑。在優選實施方案中，制劑為固體劑型，優選為膠囊或片劑，其包含10-100重量％、優選50-95重量％、更優選75-85重量％、最優選80-85重量％的一種或多種磺酰胺或磺酰胺鹽，優選為式I之一種或多種磺酰胺化合物的磷酸氫鈉鹽或鈉鹽，更優選為鈉鹽；約0-25％、優選8-15％的稀釋劑或粘合劑，例如乳糖或微晶纖維素；約0-10％、優選0-7％的崩解劑，例如經改性的淀粉或纖維素聚合物，特別是交聯羧甲基纖維素鈉，如crosscarmellose鈉(Crosscarmellose鈉NF可從FMCCroporation，Philadelphia，PA以AC-DI-SOL商品名購得)或淀粉羥乙酸鈉；以及0-2％的潤滑劑，例如硬脂酸鎂、滑石和硬脂酸鈣。崩解劑，例如crosscarmellose鈉或淀粉羥乙酸鈉，可使纖維素基質快速崩解，在包衣聚合物溶解后立即釋放活性物質。在所有實施方案中，活性成分和輔助成分的精確量可經驗性地測定，并隨給藥途徑和所治療之疾病變化。
在示例性實施方案中，制劑為膠囊，其包含約50-100％、優選70-90％、更優選80-90％、最優選83％的一種或多種式I之磺酰胺化合物的一種或多種鈉鹽；約0-15％、優選11％的稀釋劑或粘合劑，例如乳糖或微晶纖維素；約0-10％、優選5％的崩解劑，例如crosscarmellose鈉或淀粉羥乙酸鈉；以及約0-5、優選約1％的潤滑劑，例如硬脂酸鎂。以片劑給藥的固體劑型也在此范圍之內。
在示例性的優選實施方案中，制劑為膠囊劑，其包含83％的一種或多種磺酰胺化合物的一種或多種鈉鹽；11％微晶纖維素；5％崩解劑，例如crosscarmellose鈉或淀粉羥乙酸鈉；以及1％硬脂酸鎂。
上述實施方案也可配制成片劑，并任選地進行包衣。片劑包含上述組成。
在所有實施方案中，片劑和膠囊劑可如本領域技術人員已知地進行包衣，以改進或維持活性組分的溶解。例如，片劑可用常規的腸溶包衣如水楊酸苯酯、蠟和乙酸鄰苯二甲酸纖維素來包衣。
2、注射劑、溶液劑和乳劑非胃腸道給藥，通常包括注射、皮下、肌肉內或靜脈內給藥，也在本發明的范圍內。注射劑可制成常規形式，如液體溶液或混懸劑，注射前適合于在液體中形成溶液或混懸劑的固體劑型，或者乳劑。合適的賦形劑是例如水、鹽水、葡萄糖、甘油或乙醇。另外，如果需要，所給藥的藥物組合物還可包括少量的非毒性輔助物質，例如濕潤劑或乳化劑、pH緩沖劑、穩定劑、增溶劑、以及其它此等試劑，如乙酸鈉、脫水山梨醇單月桂酸酯、油酸三乙醇胺和環糊精。本發明還包括植入緩釋或持續釋放系統，以維持恒定的劑量水平(例如參見第3,710,795號美國專利)。包含在此等非胃腸道給藥之組合物中的活性化合物的百分比絕大程度上取決于其具體的性質、以及化合物的活性和患者的需要。
非胃腸道給藥制劑包括靜脈、皮下和肌肉內給藥。非胃腸道給藥的制劑包括用于注射的無菌溶液，在使用前待與溶劑混合的無菌可溶性干物質，如凍干粉末，其包括皮下片劑，用于注射的無菌混懸劑，在使用前待與載體混合的無菌干燥非可溶性物質和無菌乳劑。溶液劑可為含水的或者是不含水的。
如果靜脈給藥，合適的載體包括生理鹽水或磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)、以及包含增粘或增溶之試劑的溶液，上述試劑例如是葡萄糖、聚乙二醇和聚丙二醇以及它們的混合物。
非胃腸道給藥之制劑中所用的藥物學上可接受的載體包括含水載體、非含水載體、抗菌劑、等滲劑、緩沖劑、抗氧劑、局部麻醉劑、懸浮和分散劑、乳化劑、螯合劑、以及其它藥物學上可接受的物質。
含水載體的例子包括氯化鈉注射液、Ringers注射液、等滲葡萄糖注射液、無菌水注射液、葡萄糖和乳酸Ringers注射液。非含水的非胃腸道給藥載體包括植物來源的固定油、棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油。必須在包裝于多份劑量容器中的非胃腸道給藥制劑中加入抑菌或抑真菌濃度的抗菌劑，所述抗菌劑包括苯酚或甲酚、汞制劑、芐醇、氯丁醇、對羥基苯甲酸甲酯和丙酯、乙基汞硫代水楊酸鈉、芐扎氯銨和芐索氯銨。等滲劑包括氯化鈉和葡萄糖。緩沖劑包括磷酸鹽和檸檬酸鹽。抗氧劑包括硫酸氫鈉。局部麻醉劑包括鹽酸普魯卡因。懸浮和分散劑包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。乳化劑包括Polysorbate 80(Tween 80)。金屬離子螯合劑包括EDTA。藥物載體還包括乙醇、聚乙二醇和丙二醇用于可與水混溶的載劑，以及氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸或乳酸用于pH調節。
藥物活性化合物的濃度可進行調節，以使注射劑可提供有效量的化合物，產生所希望的藥物效果。如本領域技術人員已知的，精確的劑量取決于患者或動物的年齡、體重和病況。
單元劑量的非胃腸道給藥制劑可包裝在安瓿、管形瓶或帶針頭的注射器中。如本領域技術人員已知的，所有用于非胃腸道給藥的制劑必須是無菌的。
例如，靜脈或動脈內輸注包含活性化合物的無菌水溶液是一種有效的給藥方式。其它實施方案是無菌水或油溶液或懸浮液，其中包括產生希望之藥物效果所必須的活性注射物質。
注射劑用于定點或全身給藥。通常情況下，配入治療有效劑量，其包含至少約0.1％w/w-90％w/w或更多、優選超過1％w/w的活性化合物。活性成分可一次性給藥，也可分成多個小劑量以一定間隔給藥。應理解的是，治療的精確劑量和時間隨治療組織而變化，并可使用已知的測試方案或者通過從體內或體外測試數據外推來經驗性地確定。還應注意的是，濃度和劑量值也可隨治療個體的年齡而變化。進一步應理解的是，對于任何患者，具體的給藥方案應根據個體需要以及給藥人或監視給藥制劑的人的專業判斷而隨時間來調整，而且在此所述濃度僅是示例性的，并不是用于限制本發明組合物的范圍或實際操作。
化合物可懸浮成微粒化或其它合適的形式，或者進行衍生化以形成更穩定的活性產物或產生前體藥物。所得混合物的形式取決于許多因素，包括給藥方式以及化合物在所選載體或載劑中的溶解度。有效濃度應足以緩解病癥之癥狀，并可經驗性地確定。
在許多情況下，與中性化合物相比，鈉鹽的溶液，包括鈉鹽和磷酸氫鈉具有。在含水媒質中，與中性化合物相比，這些鹽還具有更高的溶解度。在某些含水制劑中發現，鈉鹽與磷酸氫鈉鹽一樣穩定。
3、凍干粉末特別令人感興趣的是凍干粉末，該粉末可復原以溶液、乳劑或其它混合物給藥。它們還可復原并配制成固體或凝膠制劑。
在具體實施方案中，提供了相對于中性磺酰胺制劑具有更高穩定性的磺酰胺化合物鹽、磷酸氫鈉或鈉鹽、特別是鈉鹽的制劑。具體而言，提供了作為無菌凍干粉末的磺酰胺鈉鹽的制劑。發現這些粉末相對于中性磺酰胺制劑具有更高的穩定性。
無菌凍干粉末是如下制備的將鈉鹽溶解在包含葡萄糖或其他合適賦形劑的磷酸鈉緩沖溶液中，無菌過濾該溶液，然后在本領域技術人員已知的標準條件下凍干，產生所希望的制劑。簡而言之，凍干粉末是如下制備的將右旋糖、山梨醇、果糖、玉米糖漿、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或其他合適的試劑溶解在合適緩沖液中，上述物質的量約為1-20％，優選約為5-15％，所述緩沖液為例如檸檬酸鹽、磷酸鈉或鉀或者本領域技術人員已知的其他緩沖液，該緩沖液通常約為中性pH值。然后在優選在高于室溫、更優選在約30-35℃下將所選的磺酰胺鹽、優選鈉鹽加入至上述混合物中(約1g鹽/10-100g緩沖液，通常為約1g/30g)，并攪拌直至溶解。添加更多的緩沖液，由此稀釋所得的混合物(使所得鹽的濃度下降約10-50％，通常約為15-25％)。所得混合物無菌過濾，或者無菌處理以除去顆粒，并確保無菌，然后等分放入管形瓶中凍干。每個管形瓶包含單個劑量(100-500mg，優選250mg)或者多份劑量的磺酰胺。凍干粉末可儲存在適當的條件下，如約4℃-室溫。示例性步驟的細節見實施例。
該凍干粉末用注射水復原則可提供用于非胃腸道給藥磺酰胺鈉鹽的制劑。對于復原，每ml無菌水或其他合適載體中加入約1-50mg、優選5-35mg、更優選約9-30mg。精確的量取決于所治療的病癥和所選的化合物。此量可經驗性地確定。
在一個實施方案中，制劑包含凍干固體，其包含一種或多種式I之磺酰胺化合物的一種或多種鹽，優選磷酸氫鈉或鈉鹽，更優選鈉鹽，其還包含一種或多種以下物質緩沖劑，如磷酸鈉或鉀、檸檬酸鹽；增溶劑，如LABRASOL、DMSO、二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、乙醇、丙二醇(PG)、或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；以及糖，如山梨醇或葡萄糖。
在更優選的實施方案中，制劑包含一種或多種式I之磺酰胺化合物的一種或多種鹽，優選磷酸氫鈉或鈉鹽，更優選鈉鹽；緩沖劑，如磷酸鈉或鉀、或檸檬酸鹽；以及糖，如山梨醇或葡萄糖。
在最優選的實施方案中，制劑包含一種或多種式I之磺酰胺化合物的一種或多種鈉鹽；磷酸鈉緩沖劑；和葡萄糖。
4、局部給藥局部給藥可如以上定點和全身給藥來制備。所得混合物可為溶液、混懸液、乳液等，并可配制成乳膏劑、凝膠劑、軟膏劑、乳膠、溶液劑、甘香酒劑、洗液劑、混懸劑、酊劑、糊劑、泡沫劑、氣霧劑、灌注劑、噴霧劑、栓劑、繃帶、藥貼或者任何適合于局部給藥的其他劑型。
本發明化合物的鈉鹽及其他衍生物可成型為局部給藥的氣霧劑，如吸入劑(參見例如第4,044,126、4,414,209和4,364,923號美國專利，它們描述了用于給藥治療炎性疾病、特別是哮喘之甾體藥物的氣霧劑)。這些向呼吸道給藥的制劑可為用于噴霧器的氣霧劑或溶液，或者為用于吸入的微細粉末，活性物質可單獨使用或者與惰性載體如乳糖組合使用。在此情況下，制劑中顆粒的粒徑小于50微米，優選小于10微米。
化合物的鈉鹽可配制成用于定點或局部給藥，例如局部用于皮膚和粘膜，如眼中，為凝膠劑、乳膏劑和洗液劑，并可用于眼或者腦池內或脊柱內。局部給藥還包括透皮給藥，以及向眼或粘膜給藥，或用于吸入治療。也可鼻腔給藥單獨的活性化合物溶液或者與其他藥物學上可接受的賦形劑組合給藥。
這些溶液、特別是那些用于眼科的溶液，可用適當的鹽配制成0.01-10％的等滲溶液，pH值約為5-7。
5、制成品最后，本化合物的衍生物，特別是鹽、酸、酯和前體藥物，優選鈉鹽，可包裝成制成品，其中含包裝材料，含在包裝材料中的本文所提供可有效拮抗內皮肽效果、改善內皮肽所調節的病變的癥狀、或抑制內皮肽與ET受體結合、IC50低于10μM的化合物的鹽、酸、酯和前體藥物、優選鈉鹽，以及說明該化合物或其鹽可用于拮抗內皮肽效果、治療內皮肽所調節的病變或抑制內皮肽與ET受體結合的標簽。
6、用于其他給藥途徑的制劑根據所治療的病癥，其他給藥途徑，如局部給藥、透皮藥貼、直腸給藥，也在本發明范圍之內。
例如，直腸給藥的藥物劑型是具有全身作用的直腸栓劑、膠囊和片劑。在此所用的直腸栓劑是指插入在直腸中的固體物體，該物體可在體溫下熔化或軟化，釋放一種或多種藥理或治療活性成分。直腸栓劑中所用的藥物學上可接受的物質是基質或載體以及提高熔點的試劑。基質的例子包括可可脂(可可油)、甘油-明膠、碳酯聚乙二醇、(聚氧乙二醇)以及甘油的單、二和三脂肪酸酯的混合物。提高栓劑熔點的栓劑包括鯨蠟和蜂蠟。直腸栓劑可通過壓縮或模塑法制備。直腸栓劑的通常重量為約2-3g。
直腸給藥的片劑和膠囊可使用與口服給藥之制劑相同的藥物學上可接受的物質和方法來制造。
下列實施例僅說明本發明，并未限制本發明的范圍。
實施例12-(3-(3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧酰胺基)-2，4，6-三甲基苯基)乙酸甲酯A、3-氨基-2，4，6-三甲基苯基乙酸甲酯在3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯胺(見實施例14，步驟C)(5g，28.7mmol)之甲醇(30ml)溶液中加入濃硫酸(30ml)，并同時冷卻。所得混合物回流加熱8小時，然后冷卻至室溫，用水(100ml)稀釋。抽提混合物除去甲醇，殘留物用碳酸鈉堿化，然后用乙酸乙酯萃取。收集有機層，常規濃縮，得到油狀標題化合物(5.2g，88％)。
B、2-(3-(3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧酰胺基)-2，4，6-三甲基苯基)乙酸甲酯在N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-3-氨磺酰基噻吩-2-羧酸(1g，3.1mmol)之無水N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(553mg，3.41mmol)。在無氣體產生后，加入3-氨基-2，4，6-三甲基苯基乙酸甲酯(3.1g，15mmol)，將所得混合物在80℃下加熱24小時。將混合物冷卻至室溫，然后傾倒至冷卻的0.5M HCl(100ml)中。過濾得到的沉淀物，并用HPLC純制，得到固體的標題化合物(mp 75-78℃，238mg，15％)。
實施例22-(3-(3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧酰胺基)-2，4，6-三甲基苯基)乙酸在室溫下攪拌2-(3-(3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧酰胺基)-2，4，6-三甲基苯基)乙酸甲酯(100mg，0.195mmol)(實施例1)之1N氫氧化鈉(50ml)溶液4小時，然后用濃鹽酸酸化至pH為1.2。過濾得到的白色沉淀，并在lyopholyzer上干燥，形成2-(3-(3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧酰胺基)-2，4，6-三甲基苯基)乙酸白色固體(mp 110-113℃，74mg，76％)。
實施例3N2-(3-二甲基氨基甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺三氟鹽酸鹽A、3-二甲基氨基甲基-2，4，6-三甲基苯胺在THF(20ml)和二甲基胺(20ml，40重量％，在水中)的混合物中于0℃加入2，4，6-三甲基芐基氯(5g，29.64mmol)。使混合物溫熱至室溫，并在蒸發THF之前攪拌4小時，然后用乙醚萃取含水殘留物。收集有機層，常規濃縮，得到2，4，6-三甲基苯基-二甲基胺。接著將該化合物硝化，并如實施例14所述將所得的硝基化合物還原為相應的苯胺。
B、N2-(3-二甲基氨基甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺三氟鹽酸鹽如實施例1所述合成并純制N2-(3-二甲基氨基甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺三氟鹽酸鹽，得到粉末狀物質(mp 92-94℃，18％收率)。
實施例4N2-(3-甲磺酰胺基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-噻吩羧酰胺A、3-甲磺酰胺基-2，4，6-三甲基苯胺在2，4，6-三甲基-1，3-亞苯基二胺(5.82g，38.76mmol)和三乙胺(3.6ml，25.84mmol)之乙酸乙酯(100ml)溶液中于0℃滴加甲磺酰氯(2ml，25.84mmol)。攪拌混合物過夜。過濾除去所產生的沉淀物，濃縮濾液。用甲醇重結晶所形成的固體，得到標題產物(3g，50％收率)。
B、N2-(3-甲磺酰胺基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-噻吩羧酰胺如實施例1合成和純制N2-(3-甲磺酰胺基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-噻吩羧酰胺，得到粉末狀產物(mp 130-133℃，19％收率)。
實施例5N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(2，4-二甲基-6-氨基羰基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺A、2-氰基-4，6-二甲基苯胺在2，4-二甲基苯胺(9.80g，80.9mmol)之二氯甲烷(200ml)溶液中于0℃緩慢加入N-溴代琥珀酰亞胺(15.1g，84.9mmol)。將混合物溫熱至室溫，在室溫下攪拌過夜，然后用1N氫氧化鈉洗滌。收集有機層，并常規濃縮。殘留物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(120ml)中，然后加入氰化亞銅(14.5g，161.8mmol)。回流加熱混合物8小時，然后冷卻至室溫，并傾倒至水(1升)中。用過量的乙二胺處理混合物，過濾沉淀物，并重新溶解在乙酸乙酯中，用硫酸鎂干燥，然后濃縮，得到油狀標題化合物(6.7g，55％)。
B、N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(2，4-二甲基-6-氨基羰基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺如實施例14所述合成和純制N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(2，4-二甲基-6-氨基羰基苯胺基羰基)噻吩-3-磺酰胺。在脫保護MOM基團期間可將氰基水解為相應的酰胺。得到固體的N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(2，4-二甲基-6-氨基羰基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺(mp 40-43℃，61％)。
實施例6N2-(3-羥基-2，4，6-三甲基)苯基-3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)氨磺酰基-2-噻吩羧酰胺A、3-乙酰氧基-2，4，6-三甲基苯胺在2，4，6-三甲基苯酚(10g，73.5mmol)和三乙胺(11.1g，110.3mmol)之乙酸乙酯(200ml)溶液中于0℃下滴加乙酰氯(7.5g，95.6mmol)。攪拌混合物過夜。加水使反應驟停，用1N鹽酸洗滌有機層。干燥有機層，并常規濃縮。如實施例14(步驟B)硝化殘留物，并如實施例14(步驟C)還原，產生3-乙酰氧基-2，4，6-三甲基苯胺。
B、N2-(3-羥基-2，4，6-三甲基)苯基-3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)氨磺酰基-2-噻吩羧酰胺如實施例14所述合成和純制N2-(3-羥基-2，4，6-三甲基)苯基-3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)氨磺酰基-2-噻吩羧酰胺。在脫保護MOM基團期間水解乙酰氧基形成相應的羥基。得到固體的N2-(3-羥基-2，4，6-三甲基)苯基-3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)氨磺酰基-2-噻吩羧酰胺(mp 75-78℃，54％)。
實施例73-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)氨磺酰基-N2-(3-羧基-2，4，6-三甲基苯基)-2-噻吩羧酰胺A、3-氨基-2，4，6-三甲基苯甲酸烯丙酯在2，4，6-三甲基苯甲酸(10g，61mmol)之DMF(100ml)溶液中順序加入碳酸鉀(17g，122mmol)和烯丙基溴(11g，91.5mmol)。在傾倒至水(約1升)中前，在室溫下攪拌混合物過夜。過濾形成的沉淀物，并用水洗滌，然后真空干燥，得到固體的2，4，6-三甲基苯甲酸烯丙酯(10.2g，82％)，如實施例14(步驟B和C)還原該產物，形成3-氨基-2，4，6-三甲基苯甲酸烯丙酯。
B、3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)氨磺酰基-N2-(3-羧基-2，4，6-三甲基苯基)-2-噻吩羧酰胺如實施例14合成并純制3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)氨磺酰基-N2-(3-羧基-2，4，6-三甲基苯基)-2-噻吩羧酰胺。使用文獻上的方法脫去烯丙基。得到固體的3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)氨磺酰基-N2-(3-羧基-2，4，6-三甲基苯基)-2-噻吩羧酰胺(mp 179-181℃，24％)。
實施例83-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)氨磺酰基-N2-(2-羧基-4，6-二甲基)苯基-2-噻吩羧酰胺使用2-氨基-3，4-二甲基苯甲酸，如實施例14所述合成并純制3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)氨磺酰基-N2-(2-羧基-4，6-二甲基)苯基-2-噻吩羧酰胺。得到固體的3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)氨磺酰基-N2-(2-羧基-4，6-二甲基)苯基-2-噻吩羧酰胺(mp 171-174℃，66％)。
實施例93-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)氨磺酰基-N2-(2-苯基-4，6-二甲基)苯基-2-噻吩羧酰胺A、2-氨基-3，5-二甲基聯苯在Suzuki條件下使2-溴-4，6-二甲基苯胺與苯基硼酸偶聯，形成2-氨基-3，5-二甲基聯苯。
B、3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)氨磺酰基-N2-(2-苯基-4，6-二甲基)苯基-2-噻吩羧酰胺如實施例14合成并純制3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)氨磺酰基-N2-(2-苯基-4，6-二甲基)苯基-2-噻吩羧酰胺。得到固體的3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)氨磺酰基-N2-(2-苯基-4，6-二甲基)苯基-2-噻吩羧酰胺(mp 178-181℃，59％)。
實施例103-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)氨磺酰基-N2-(3-氨磺酰基-2，4，6-三甲基)苯基-2-噻吩羧酰胺A、3-氨磺酰基-2，4，6-三甲基苯胺在1，3，5-三甲基苯磺酰氯(5g，22.9mmol)之THF(50ml)溶液中于0℃下加入氨水(20ml)。在室溫下攪拌混合物30分鐘，然后蒸發掉所有的揮發性物質。過濾所形成的白色沉淀物，除去水，然后如實施例14(步驟B和C)進行硝化和還原，產生3-氨磺酰基-2，4，6-三甲基苯胺(收率47％)。
B、3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)氨磺酰基-N2-(3-氨磺酰基-2，4，6-三甲基)苯基-2-噻吩羧酰胺如實施例14所述合成并純制3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)氨磺酰基-N2-(3-氨磺酰基-2，4，6-三甲基)苯基-2-噻吩羧酰胺。得到固體的3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)氨磺酰基-N2-(3-氨磺酰基-2，4，6-三甲基)苯基-2-噻吩羧酰胺(mp 214-217℃，69％)。
實施例11N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(五甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺A、五甲基苯胺在五甲基苯(5g，33.8mmol)之二氯甲烷(250ml)溶液中于0℃下快速加入四氟硼酸硝(5g)。攪拌混合物4小時，然后用冷水使反應驟停。濃縮有機層，還原殘留物(實施例14，步驟C)，得到五甲基苯胺，收率52％。
B、N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(五甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺如實施例14合成并純制N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(五甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺。得到固體的N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(五甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺(mp 196-198℃，69％)。
實施例12N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(2，4，6-三甲基苯基甲基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺A、2，4，6-三甲基芐胺在2，4，6-三甲基芐氯(5g，29.7mmol)之DMSO(20ml)溶液中加入疊氮化鈉(2.9g，44.6mmol)。在60℃下加熱混合物3小時，然后冷卻至室溫，并傾倒至水(200ml)中。過濾所形成的沉淀，并溶解在濕THF(50ml)中，然后加入三苯基膦(15.6g，59.4mmol)。回流加熱混合物3小時，蒸發揮發性物質。將殘留物加至1N鹽酸(200ml)中，過濾除去固體。濾液堿化，過濾所形成的沉淀物，真空下干燥，產生2，4，6-三甲基芐胺(2.7g，收率61％)。
B、N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(2，4，6-三甲基苯基甲基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺如實施例14所述合成并純制N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(2，4，6-三甲基苯基甲基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺。得到固體的N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(2，4，6-三甲基苯基甲基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺(mp 175-177℃，73％)。
實施例13N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯基甲基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺
A、3-氰甲基-2，4，6-三甲基芐胺在1，3-二(氯甲基)-2，4，6-三甲基苯(10g，46mmol)之DMSO(30ml)溶液中加入氰化鈉(2.25g，46mmol)。在室溫下攪拌混合物過夜，然后加入疊氮化鈉(4.5g，69mmol)。在80℃下加熱混合物3小時，然后傾倒至水(300ml)中。過濾所得到的沉淀物，得到3-氰甲基-2，4，6-三甲基芐基疊氮、1，3-二(氰甲基)-2，4，6-三甲基苯和1，3-二(疊氮基甲基)-2，4，6-三甲基苯的2∶1∶1.5混合物。不分離該混合物，但用三苯基膦(18g，69mmol)之濕THF溶液處理。進行反應，如實施例12(步驟A)所述進行處理，但用碳酸鉀堿化鹽酸溶液直至沒有氣體產生。用二氯甲烷萃取混合物，然后濃縮，僅得到所希望的3-氰甲基-2，4，6-三甲基芐胺(2g，收率25％)。
B、N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯基甲基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺如實施例14所述合成并純制N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯基甲基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺。得到固體的N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯基甲基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺(mp76-79℃，53％)。
實施例14N-(3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺，N(磺酰胺)鈉鹽A、2，4，6-三甲基苯基乙腈在α-氯異杜烯(5g，29.64mmol)和氰化鈉(5.8g，118.6mmol)的混合物中加入無水DMSO(16ml)。攪拌放熱反應，直至反應混合物又為室溫，然后在80℃下加熱30分鐘。為進行處理，將混合物傾倒至水(200ml)中。所得的白色沉淀物過濾，用水洗滌，干燥，形成白色粉末狀的2，4，6-三甲基苯基乙腈(4.5g，95％)。
B、3-氰甲基-1-硝基-2，4，6-三甲基苯在2，4，6-三甲基苯基乙腈(4.5g)之乙酸(40ml)溶液中于室溫下滴加70％硝酸(20ml)和濃硫酸(5ml)。攪拌棕色反應混合物1小時，傾倒至冰水(500ml)中。產物萃取至乙酸乙酯中，萃取液用水洗滌，在硫酸鎂上干燥，濃縮，形成油狀3-氰甲基-1-硝基-2，4，6-三甲基苯(5.8g，定量收率)。
C、3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯胺在3-氰甲基-1-硝基-2，4，6-三甲基苯(5.8g)之甲醇(150ml)溶液中順序加入氯化銨(6g，在50ml水中)、鋅粉末(6g)。劇烈攪拌放熱反應，直至重新回到室溫(2小時)。為進行處理，過濾粗混合物，濾餅用甲醇洗滌。甲醇溶液濃縮，殘留物在乙酸乙酯和1N氫氧化鈉之間分配。有機層用硫酸鎂干燥，濃縮，得到淺棕色的3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯胺(3.4g，69％)。
D、5-氨基-4-氯-3-甲基異惡唑在5-氨基-3-甲基異惡唑(9.8g，100mmol)之二氯甲烷(200ml)溶液中于0℃在20分鐘的時間內加入N-氯代琥珀酰亞胺(14.7g，110mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。為進行處理，濃縮反應混合物，并在1N氫氧化鈉(150ml)和乙酸乙酯(400ml)之間分配。有機層用1N氫氧化鈉、水、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后濃縮至棕色固體。在純制時，使產物重新在氯仿/己烷中沉淀，然后在乙酸乙酯/己烷中重結晶，得到5-氨基-4-氯-3-甲基異惡唑棕色固體(5.5g，41％)。
E、2-羧甲氧基-3-[N-(4-氯-3-甲基異惡唑-5-基)]噻吩磺酰胺在氮氣氛下于20分鐘的時間內在60％NaH礦物油懸浮液和THF(100ml)的漿液中于-20℃下加入5-氨基-4-氯-3-甲基異惡唑(12.4g，92.4mmol)之無水THF(65ml)溶液。攪拌10分鐘后，于-20℃在15分鐘的時間內加入2-羧甲氧基-3-噻吩磺酰氯(22.2g，92.4mmol)之THF(65ml)溶液。攪拌反應混合物10分鐘，然后在相同溫度下加入水(5ml)使反應停止。進行處理時，將反應混合物傾倒至4N鹽酸中，用乙酸乙酯萃取產物。合并有機相，用水洗滌，用半飽和的碳酸氫鈉萃取化合物。合并的堿液用活性炭脫色，冷卻至0℃，用4N鹽酸酸化。過濾分離產物，用水洗滌，干燥，得到2-羧甲氧基-3-[N-(4-氯-3-甲基異惡唑-5-基)]噻吩磺酰胺白色粉末(23.4g，75％)。
F、2-羧甲氧基-3-[N-(4-氯-3-甲基異惡唑-5-基)-N-MOM]噻吩磺酰胺在2-羧甲氧基-3-[N-(4-氯-3-甲基異惡唑-5-基)]噻吩磺酰胺(3.3g，10.0mmol)之THF溶液(50ml)中于0℃加入二異丙基乙基胺(1.9g，15.0mmol)，然后加入溴甲基甲基醚(1.5g，12.0mmol)。在室溫下攪拌反應混合物過夜。進行處理時，濃縮反應混合物，并在水和乙酸乙酯之間分配。有機層用水、鹽水洗滌，在硫酸鎂上干燥，濃縮，得到綠色油狀2-羧甲氧基-3-[N-(4-氯-3-甲基異惡唑-5-基)-N-MOM]噻吩磺酰胺(3.5g，90％)。
G、2-羧基-3-[N-(4-氯-3-甲基異惡唑-5-基)-N-MOM]噻吩磺酰胺在室溫下攪拌2-羧甲氧基-3-[N-(4-氯-3-甲基異惡唑-5-基)-N-MOM]噻吩磺酰胺(3.0g，7.8mmol)在THF(30ml)和1N氫氧化鈉(30ml)中的混合物3小時。用水(20ml)稀釋反應混合物，并用乙酸乙酯(5ml)萃取。反應混合物用1N鹽酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。有機相用水、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，得到油狀的2-羧基-3-[N-(4-氯-3-甲基異惡唑-5-基)-N-MOM]噻吩磺酰胺(定量收率)。
H、3-[N-MOM-N-(4-氯-3-甲基異惡唑-5-基)氨基磺酰基]噻吩-2-羰基氯在2-羧基-3-[N-(4-氯-3-甲基異惡唑-5-基)-N-MOM]噻吩磺酰胺(1.5g，4.1mmol)之THF(10ml)和氯仿(5ml)溶液中于0℃加入吡啶(1滴)，然后加入2M/L的草酰氯(4.5ml，9.0mmol)溶液。在室溫下攪拌反應混合物過夜。處理時，減壓濃縮反應混合物，以除去所有的揮發性物質。得到粘稠油狀的標題產物，該產物在靜置時固化。
I、3-[N-MOM-N-(4-氯-3-甲基異惡唑-5-基)氨基磺酰基]噻吩-2-羧酸，3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯酰胺于氮氣氛、0℃下在3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯胺(1.2g，6.9mmol)之THF(20ml)溶液中加入3-[N-MOM-N-(4-氯-3-甲基異惡唑-5-基)氨基磺酰基]噻吩-2-羰基氯(1.3mg，3.3mmol)之THF(100ml)溶液。使反應混合物溫熱至室溫，并攪拌2小時。進行處理時，將反應混合物傾倒至0.05N鹽酸中，用乙酸乙酯萃取產物。有機相用0.05N鹽酸、水、半飽和的碳酸氫鈉、水、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮。通過柱層析(二氧化硅，40％乙酸乙酯/己烷)純制，得到澄清油狀的3-[N-MOM-N-(4-氯-3-甲基異惡唑-5-基)氨基磺酰基]噻吩-2-羧酸，3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯酰胺(1.3g，76％)。
J、N-(3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺，N(磺酰胺)鈉鹽在65-72℃攪拌3-[N-MOM-N-(4-氯-3-甲基異惡唑-5-基)氨基磺酰基]噻吩-2-羧酸，3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯酰胺(500mg，0.95mmol)之THF(4ml)和濃鹽酸(2ml)的溶液3.5小時。進行處理時，冷卻反應混合物，并傾倒至水(50ml)中。用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、鹽水飽和的碳酸氫鈉、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮至油狀。用乙酸乙酯/己烷重結晶該油狀物，得到N-(3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺白色固體(410mg，91％)。將該產物(300mg，0.63mmol)溶解在乙酸乙酯(70ml)中。該溶液用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。攪拌下加入二氯甲烷(10ml)，然后加入乙醚。沉淀得到白色固體的N-(3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺的鈉鹽，過濾分離(292mg，92％)。1H NMR(DMSO-d6)1.99(s，3H)；2.13(s，3H)；2.21(s，3H)；2.33(s，3H)；3.90(s，2H)；7.03(s，1H)，7.43(d，2H)；7.72(d，1H)；11.15(s，1H)。IR(KBr)3445，2977，2258，1602，1417，1292，1132，1090cm-1。元素分析C，44.68H，3.92；N，10.18。C20H18CIN4NaO4S2·2.0H2O需要C，44.73；H，4.13；N，10.43。
實施例152-(3-乙酰氧基甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺，N(磺酰胺)鈉鹽A、3-硝基-2，4，6-三甲基苯甲酸于室溫下在2，4，6-三甲基苯甲酸(4.6g，28mmol)之70％硝酸(85ml)懸浮液中滴加濃硫酸(5ml)。攪拌棕色反應混合物1小時，傾倒至冰水(500ml)中。在乙酸乙酯中萃取產物，萃取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，得到黃色固體3-硝基-2，4，6-三甲基苯甲酸(6.7g，94％)。
B、3-硝基-2，4，6-三甲基芐醇在3-硝基-2，4，6-三甲基苯甲酸(6.7g，31.9mmol)之無水THF(100ml)溶液中于0℃下滴加1M/L的BH3·THF之THF溶液(63.8ml，63.8mmol)。反應混合物在室溫下攪拌過夜，冷卻至0℃，然后用水使其停止。用乙酸乙酯萃取產物，萃取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮得到淺黃色油狀1-乙酰氧基甲基-3-硝基-2，4，6-三甲基苯(6.3g，89％)。
C、3-乙酰氧基甲基-2，4，6-三甲基苯胺在1-乙酰氧基甲基-3-硝基-2，4，6-三甲基苯(6.0g，25.2mmol)之甲醇(100ml)溶液中順序添加氯化銨(2.7g，在25ml水中)、鋅粉末(11g)。劇烈攪拌放熱反應，直至其重新回到室溫(2小時)。進行處理時，過濾粗混合物，濾餅用甲醇洗滌。甲醇溶液濃縮至20ml體積，然后加入1N鹽酸(300ml)。過濾除去不溶物，溶液用固體碳酸氫鈉堿化。乙酸乙酯萃取半晶體沉淀。萃取液濃縮，殘留產物用柱層析(25％乙酸乙酯/己烷)純制，得到粉紅色油狀3-乙酰氧基甲基-2，4，6-三甲基苯胺(3.8g，75％)。
D、3-[N-MOM-N-(4-氯-3-甲基異惡唑-5-基)氨基磺酰基]噻吩-2-羧酸，3-乙酰氧基甲基-2，4，6-三甲基苯酰胺該化合物按照3-[N-MOM-N-(4-氯-3-甲基異惡唑-5-基)氨基磺酰基]噻吩-2-羧酸，3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯酰胺的方法進行合成。
E、2-(乙酰氧基甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺，N(磺酰胺)鈉鹽于50℃下在3-[N-MOM-N-(4-氯-3-甲基異惡唑-5-基)氨基磺酰基]噻吩-2-羧酸，3-乙酰氧基甲基-2，4，6-三甲基苯酰胺(400mg，0.90mmol)之乙酸(4ml)溶液中加入水(2ml)，然后加入2N硫酸(2滴)，在75-80℃下攪拌反應混合物3小時。進行處理時，冷卻反應混合物，并傾倒至水(20ml)中。產物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并濃縮至油狀。柱層析(10％甲醇/二氯甲烷)并用乙酸乙酯/己烷研磨得到的油狀物，形成白色粉末的2-(乙酰氧基甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺(180mg，49％)。將上述物質(240mg，0.47mmol)溶解在乙酸乙酯(70ml)中。用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌該溶液，用硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。攪拌下加入二氯甲烷(10ml)，然后添加乙醚。沉淀出白色固體的2-(乙酰氧基甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺的鈉鹽，用過濾進行分離(209mg，83％)。1H NMR(DMSO-d6)1.98(s，3H)；2.02(s，3H)；2.13(s，3H)；2.17(s，3H)；2.31(s，3H)；5.11(s，2H)；6.99(s，1H)；7.41(d，2H)；7.71(d，1H)；11.09(s，1H)。IR(KBr)3447，2963，1730，1602，1497，1417，1261，1133，1089cm-1。元素分析C，44.94；H，4.20；N，7.12。C21H21CIN3NaO6S2·1.5H2O需要C，44.96；H，4.31；N，7.44。
實施例162-(3-羥甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺將2-(3-乙酰氧基甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺(實施例15)(250mg，0.49mmol)之無水甲醇(5ml)溶液冷卻至0℃，然后加入25％的甲醇鈉之甲醇(1.08g，5.0mmol)溶液。在0℃下攪拌30分鐘，然后除去甲醇。加入1N鹽酸(10ml)。化合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并濃縮。殘留物用乙酸乙酯溶解，加入己烷使產物沉淀。由此得到白色粉末的2-(3-羥甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺(205mg，90％)。1H NMR(DMSO-d6)1.99(s，3H)；2.11(s，3H)；2.22(s，3H)；2.31(s，3H)；4.47(s，2H)；6.91(s，1H)；7.41(d，2H)；7.73(d，1H)；10.83(s，1H)。IR(KBr)3424，2963，1637，1527，1492，1411，1267，1186，1151，1109cm-1。元素分析C，48.50；H，4.10；N，8.63。C19H20CIN3O5S2需要C，48.56；H，4.29；N，8.94。
實施例173-(4-氯-5-甲基異惡唑基-3-氨磺酰基)噻吩-2-羧酸，N-(3-氰甲基-2，4，6-三甲基)苯酰胺，鈉鹽A、3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯胺如實施例14合成并純制3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯胺。
B、3-氨基-4-氯-5-甲基異惡唑在3-氨基-5-甲基異惡唑(9.8g，100mmol)之二氯甲烷(200ml)溶液中于0℃下在20分鐘的時間內加入N-氯代琥珀酰亞胺(14.6g，110mmol)。攪拌反應混合物過夜。進行處理時，濃縮反應混合物，并在1N氫氧化鈉(150ml)/乙酸乙酯(400ml)之間分配。用1N氫氧化鈉、水、鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥，然后濃縮至棕色固體。純制時，用氯仿/己烷重結晶產物，得到棕色固體的3-氨基-4-氯-5-甲基異惡唑(9.5g，71％)。
C、2-羧甲氧基-3-[N-(4-氯-5-甲基異惡唑-3-基)]噻吩磺酰胺于氮氣氛、0℃下在3-氨基-4-氯-5甲基異惡唑(6.1g，45.4mmol)之無水吡啶(7ml)溶液中加入2-羧甲氧基-3-噻吩磺酰氯(14.2g，59.0mmol)。將反應混合物溫熱至室溫，并攪拌2小時。進行處理時，將反應混合物傾倒至1N鹽酸中，并用乙酸乙酯萃取產物。合并的有機相用1N鹽酸、水洗滌，然后用半飽和的碳酸氫鈉萃取化合物。合并的堿液冷卻至0℃，并用4N鹽酸酸化。過濾分離產物，用水洗滌，干燥，得到白色粉末的2-羧甲氧基-3-[N-(4-氯-5-甲基異惡唑-3-基)]噻吩磺酰胺(5.3g，34％)。
D、3-[N-MOM-N-(4-氯-5-甲基異惡唑-3-基)氨磺酰基]噻吩-2-羰基氯按照與3-[N-MOM-N-(4-氯-3-甲基異惡唑-5-基)氨磺酰基]噻吩-2-羰基氯(見實施例14)相同的方法合成3-[N-MOM-N-(4-氯-5-甲基異惡唑-3-基)氨磺酰基]噻吩-2-羰基氯。
E、3-[N-MOM-N-(4-氯-5-甲基異惡唑-3-基)氨磺酰基]噻吩-2-羧酸，3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯酰胺按照與3-[N-MOM-N-(4-氯-3-甲基異惡唑-5-基)氨磺酰基]噻吩-2-羧酸，3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯酰胺(見實施例14)相同的方法合成3-[N-MOM-N-(4-氯-5-甲基異惡唑-3-基)氨磺酰基]噻吩-2-羧酸，3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯酰胺。
實施例183-(4-氯-5-甲基異惡唑基-3-氨磺酰基)噻吩-2-羧酸，N-(3-乙酰氧基甲基-2，4，6-三甲基)苯酰胺按照與實施例15相同的方法合成游離酸形式的3-(4-氯-5-甲基異惡唑基-3-氨磺酰基)噻吩-2-羧酸，N-(3-乙酰氧基甲基-2，4，6-三甲基)苯酰胺。1H NMR(DMSO-d6)2.02(s，3H)；2.17(m，9H)；2.33(s，3H)；5.12(s，2H)；6.97(s，1H)；7.35(d，2H)；7.62(d，1H)；11.38(s，1H)。IR(KBr)3444，2963，1734，1634，1544，1485，1412，1256，1159，1122cm-1。元素分析C，45.03；H，4.27；N，7.16。C21H22CIN3O6S2·1.5H2O需要C，44.96；H，4.31；N，7.44。
實施例193-(4-氯-5-甲基異惡唑基-3-氨磺酰基)噻吩-2-羧酸，N-(3-羥甲基-2，4，6-三甲基)苯酰胺按照與實施例16相同的方法合成游離酸形式的3-(4-氯-5-甲基異惡唑基-3-氨磺酰基)噻吩-2-羧酸，N-(3-羥甲基-2，4，6-三甲基)苯酰胺。1H NMR(DMSO-d6)2.15(s，3H)；2.24(s，3H)；2.33(m，6H)；4.48(s，2H)；6.92(s，1H)；7.43(d，2H)；7.80(d，1H)。IR(KBr)3443，2963，1641，1522，1490，1184cm-1。元素分析C，47.69；H，4.24；N，8.63。C19H20CIN3O5S2·0.5H2O需要C，47.65；H，4.42；N，8.77。
實施例203-[N-(苯并-1，2，7-噻二唑-4-基)氨磺酰基]噻吩-2-羧酸，3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯酰胺A、3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯胺如實施例14所述合成并純制3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯胺。
B、4-氨基苯并-1，2，7-噻二唑在4-硝基苯并-1，2，7-噻二唑之二惡烷(22ml)和乙醇(22ml)溶液中于室溫下加入固體氯化亞錫，然后加入水(1ml)。使反應混合物溫熱至50℃，并攪拌10分鐘，冷卻至室溫，濃縮，在乙酸乙酯/1N氫氧化鈉之間分配。有機層用1N氫氧化鈉、水、鹽水洗滌，用硫酸鎂和碳干燥。蒸發溶劑，得到黃色粉末的4-氨基苯并-1，2，7-噻二唑(3.0g，88％)。
C、2-羧甲氧基-3-[N-(苯并-1，2，7-噻二唑-4-基)]噻吩磺酰胺按照與2-羧甲氧基-3-[N-(4-氯-5-甲基異惡唑-3-基)]噻吩磺酰胺(實施例17)相同的方法合成2-羧甲氧基-3-[N-(苯并-1，2，7-噻二唑-4-基)]噻吩磺酰胺。
D、3-[N-MOM-N-(苯并-1，2，7-噻二唑-4-基)氨磺酰基]-2-噻吩羰基氯按照與3-[N-MOM-N-(4-氯-5-甲基異惡唑-3-基)氨磺酰基]-2-噻吩羰基氯(實施例14)相同的方法合成3-[N-MOM-N-(苯并-1，2，7-噻二唑-4-基)氨磺酰基]-2-噻吩羰基氯。
E、3-[N-(苯并-1，2，7-噻二唑-4-基)氨磺酰基]噻吩-2-羧酸，3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯酰胺在3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯胺(400mg，2.27mmol)之THF(3ml)溶液中于0℃下加入3-[N-(苯并-1，2，7-噻二唑-4-基)氨磺酰基]噻吩-2-羰基氯(442mg，1.08mmol)之THF(5ml)溶液。在室溫下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物傾倒至1N鹽酸中，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用1N鹽酸、水、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后濃縮。柱層析(25％乙酸乙酯/己烷，在硅膠上)，然后用乙酸乙酯/己烷重結晶，得到白色固體的3-[N-(苯并-1，2，7-噻二唑-4-基)氨磺酰基]噻吩-2-羧酸，3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯酰胺(19mg，3.5％)。1H NMR(DMSO-d6)2.21(s，3H)；2.26(s，3H)；2.34(s，3H)；3.93(s，2H)；7.06(s，1H)；7.48(d，1H)；7.55(m，1H)；7.72(m，1H)；7.82(d，1H)；7.99(m，1H)；10.18(s，1H)；10.80(s，1H)。IR(KBr)3447，3240，2974，1651，1529，1458，1271，1187，1145cm-1。
實施例21N2-(3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-[(3，4-二甲基-5-異惡唑基)氨磺酰基]-2-噻吩羧酰胺，鈉鹽A、5-[N-(2-羧甲氧基噻吩基-3-磺酰基)氨基]-3，4-二甲基異惡唑在5-氨基-3，4-二甲基異惡唑(2.0g，17.83mmol)之二氯甲烷(60ml)溶液中加入三乙基胺(5.5ml，39.24mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.2g，0.89mmol)，然后冷卻至0℃。加入2-(甲氧羰基)噻吩磺酰氯(9.44g，39.22mmol)。所得混合物在室溫下攪拌過夜，然后與水(60ml)混合。分離有機物質，水層用二氯甲烷(2×30ml)萃取。萃取液合并，并用水(60ml)和飽和氯化鈉(60ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)，然后濃縮，得到棕色油狀5-[N，N-二(2-羧甲氧基噻吩基-3-磺酰基)氨基]-3，4-二甲基異惡唑(10.02g，＞100％)。該粗產物(10.02g，19.25mmol)溶解在無水甲醇(64ml)中。在0℃下加入氫氧化鉀(1.1g，19.25mmol)，并在0℃攪拌15分鐘。混合物用濃鹽酸酸化至pH為2，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，用水(250ml)和飽和氯化鈉(250ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)，然后濃縮。殘留物用閃柱色譜(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯/3∶1)純制，得到黃色油狀5-[N-(2-羧甲氧基噻吩基-3-磺酰基)氨基]-3，4-二甲基異惡唑(5.43g，84％)。
B、5-[N-甲氧基甲基-(2-羧甲氧基噻吩基-3-磺酰基)氨基]-3，4-二甲基異惡唑在5-[N-(2-羧甲氧基噻吩基-3-磺酰基)氨基]-3，4-二甲基異惡唑(5.43g，17.16mmol)之二氯甲烷(50ml)溶液中于0℃下加入N，N-二異丙基乙基胺(9.0ml，51.49mmol)，然后加入溴甲基甲基醚(1.5ml，18.88mmol)。所得混合物在室溫下攪拌15分鐘，用飽和碳酸氫鈉使之停止。分離有機物，水層用二氯甲烷(2×25ml)萃取。合并萃取液，并用水(50ml)和飽和氯化鈉(50ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)，然后濃縮。殘留物通過閃柱色譜(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯/6∶1，然后3∶1)純制，得到黃色油狀5-[N-甲氧基甲基-(2-羧甲氧基噻吩基-3-磺酰基)氨基]-3，4-二甲基異惡唑(5.71g，92％)。
C、5-[N-甲氧基甲基-(2-羧基噻吩基-3-磺酰基)氨基]-3，4-二甲基異惡唑在5-[N-甲氧基甲基-(2-羧甲氧基噻吩基-3-磺酰基)氨基]-3，4-二甲基異惡唑(5.71g，15.84mmol)之THF(30ml)溶液中加入氫氧化鈉(0.95g，23.77mmol)之水溶液(15ml)。室溫攪拌混合物過夜。用2N鹽酸使反應混合物酸化至pH為3，同時冷卻至0℃，然后用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。有機層用飽和氯化鈉(100ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)，然后濃縮，得到黃色固體的5-[N-甲氧基甲基-(2-羧基噻吩基-3-磺酰基)氨基]-3，4-二甲基異惡唑(3.50g，64％)。
D、3-[N-(3，4-二甲基異惡唑-5-基)-N-甲氧基甲基氨基磺酰基]-2-噻吩羰基氯在5-[N-甲氧基甲基-(2-羧基噻吩基-3-磺酰基)氨基]-3，4-二甲基異惡唑(3.49g，10.08mmol)之二氯甲烷(20ml)溶液中于0℃下加入吡啶(3滴)，然后加入草酰氯(11ml，22.17mmol)。室溫攪拌混合物過夜，然后濃縮至干，得到黃色油狀的3-[N-(3，4-二甲基異惡唑-5-基)-N-甲氧基甲基氨基磺酰基]-2-噻吩羰基氯(4.01g，＞100％)。
E、N2-(3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-[N-(3，4-二甲基異惡唑-5-基)-N-甲氧基甲基氨基磺酰基]-2-噻吩羧酰胺在3-[N-(3，4-二甲基異惡唑-5-基)-N-甲氧基甲基氨基磺酰基]-2-噻吩羰基氯(0.49g，1.34mmol)之二氯甲烷(4ml)溶液中于0℃下加入3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯胺(0.24g，1.34mmol)。加入三乙基胺(0.21ml，1.47mmol)和4-二甲基氨基吡啶(16mg，0.13mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時，然后與水(10ml)混合。分離有機物，并用二氯甲烷(2×5ml)萃取水層。合并萃取液，并用水(10ml)和飽和氯化鈉(10ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)，然后濃縮。殘留物用閃柱色譜(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯/3∶1，然后1∶1)純制，得到黃色油狀N2-(3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-[N-(3，4-二甲基異惡唑-5-基)-N-甲氧基甲基氨基磺酰基]-2-噻吩羧酰胺(0.28g，41％)。
F、N2-(3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-[N-(3，4-二甲基-5-異惡唑基)氨磺酰基]-2-噻吩羧酰胺，鈉鹽在N2-(3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-[N-(3，4-二甲基異惡唑-5-基)-N-甲氧基甲基氨基磺酰基]-2-噻吩羧酰胺(2.29g，4.56mmol)之THF(10ml)溶液中加入濃鹽酸(5ml)。將反應物在65℃下加熱2小時，然后冷卻至室溫。將混合物傾倒至冰水(100ml)中，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，用飽和氯化鈉(150ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)，然后濃縮。殘留物用反相HPLC(20-80％乙腈水溶液)純制。真空除去乙腈。水層用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。萃取液合并，并用飽和氯化鈉(200ml)洗滌，然后用飽和碳酸氫鈉(3×200ml)洗滌。有機層用飽和氯化鈉(200ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)，然后濃縮。殘留物用反相HPLC(20-80％乙腈水溶液)純制。真空除去乙腈。水層用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。萃取液合并，用飽和氯化鈉(200ml)洗滌，然后用飽和碳酸氫鈉(3×200ml)洗滌。有機層用飽和氯化鈉(200ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)，然后濃縮。殘留物溶解在水(300ml)中，然后凍干，得到白色粉末狀的N2-(3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-[(3，4-二甲基-5-異惡唑基)氨磺酰基]-2-噻吩羧酰胺鈉鹽(0.45g，21％)，mp 153-173℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.69(d，J＝4.76Hz，1H)；7.35(d，J＝5.16Hz，1H)；7.02(s，1H)；3.90(s，2H)；2.32(s，3H)；2.20(s，3H)；2.13(s，3H)；1.95(s，3H)；1.55(s，3H)ppm。IR(KBr)3449，2249，1623，1421，1121cm-1。
實施例22N2-(3-乙酰氧基甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-[(3，4-二甲基-5-異惡唑基)氨磺酰基]-2-噻吩羧酰胺和N2-(3-羥甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-[(3，4-二甲基-5-異惡唑基)氨磺酰基]-2-噻吩羧酰胺A、N2-(3-乙酰氧基甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-[N-(3，4-二甲基異惡唑-5-基)-N-甲氧基甲基氨基磺酰基]-2-噻吩羧酰胺在3-[N-(3，4-二甲基異惡唑-5-基)-N-甲氧基甲基氨磺酰基]-2-噻吩羰基氯(1.1g，2.97mmol)之二氯甲烷(9ml)溶液中于0℃下加入3-乙酰氧基甲基-2，4，6-三甲基苯胺(0.6g，2.97mmol)。加入三乙基胺(0.46ml，3.26mmol)和4-甲基氨基吡啶(36mg，0.30mmol)。在室溫下攪拌混合物過夜，然后與水(10ml)混合。分離有機物，用二氯甲烷(2×10ml)萃取水層。合并萃取液，并用水(20ml)和飽和氯化鈉(20ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)，然后濃縮。用閃柱色譜(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯/2∶1)純制殘留物，得到黃色油狀N2-(3-乙酰氧基甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-[N-(3，4-二甲基異惡唑-5-基)-N-甲氧基甲基氨基磺酰基]-2-噻吩羧酰胺(0.79g，50％)。
B、N2-(3-乙酰氧基甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-[(3，4-二甲基-5-異惡唑基)氨磺酰基]-2-噻吩羧酰胺和N2-(3-羥甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-[(3，4-二甲基-5-異惡唑基)氨磺酰基]-2-噻吩羧酰胺在N2-(3-乙酰氧基甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-[N-(3，4-二甲基異惡唑-5-基)-N-甲氧基甲基氨基磺酰基]-2-噻吩羧酰胺(0.78g，1.46mmol)之乙酸(7ml)和水(3ml)溶液中加入2N硫酸(3滴)。將反應混合物在80℃下加熱4小時，然后冷卻至室溫。將混合物傾倒至冰水中(50ml)，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，用飽和氯化鈉(50ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)，然后濃縮。殘留物用反相HPLC(20-80％乙腈水溶液)純制，得到微白色粉末的N2-(3-乙酰氧基甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-[(3，4-二甲基-5-異惡唑基)氨磺酰基]-2-噻吩羧酰胺(0.2g，28％)，mp 75-77℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.85(d，J＝5.12Hz，1H)；7.34(d，J＝5.12Hz，1H)；7.00(s，1H)，5.12(s，2H)，2.30(s，3H)；2.20(s，3H)；2.17(s，3H)，2.07(s，3H)；2.02(s，3H)；1.65(s，3H)ppm。IR(KBr)3458，1738，1646，1356，1181cm-1。還得到白色粉末的N2-(3-羥甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-[(3，4-二甲基-5-異惡唑基)氨磺酰基]-2-噻吩羧酰胺(45mg，6.9％)，比例分別為4∶1，mp 100-115℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.84(d，J＝5.12Hz，1H)；7.34(d，J＝5.16Hz，1H)；6.92(s，1H)，4.48(s，2H)，2.33(s，3H)；2.23(s，3H)；2.14(s，3H)，2.07(s，3H)；1.65(s，3H)ppm。IR(KBr)3439，1651，1341，1181cm-1。
實施例23磺酰胺鈉鹽的制劑A、靜脈給藥的磺酰胺鈉鹽制劑在4升有標度的量筒中加入3200ml無菌注射用水(USP)，在該無菌水中加入七水磷酸氫二鈉(USP，21.44g)，攪拌該混合物5分鐘，或者直至固體完全溶解，加入磷酸二氫鈉(USP，11.04g)，攪拌混合物直至固體完全溶解，將溶液稀釋至4.0升并攪拌，由此制得緩沖液。將3000g制得的磷酸鹽緩沖液加入至8升燒杯中。加入葡萄糖(USP，200.0g)，并將混合物在水浴中加熱至30-35℃，同時攪拌直至形成溶液。加入混有賦形劑的磺酰胺鈉鹽(100.0g)。攪拌該混合物至少10分鐘或者直至形成溶液。待鈉鹽溶解后從水浴中取出溶液。用磷酸鹽緩沖液將該溶液稀釋至4000g，并攪拌5分鐘。使用無菌0.22微米之預制孔徑的Durapore Millipak 200過濾器無菌過濾該溶液。經過濾的溶液裝入無菌管形瓶中，并在標準條件下凍干。密封該管形瓶。凍干產物然后用9.4ml或19.4ml的注射用水復原，形成的最終濃度分別為25mg/ml或12.5mg/ml。
B、用于口服給藥的磺酰胺鈉鹽制劑使用本領域技術人員已知的方法制備這些制劑(例如參見Ansel，Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms(第4版)1985(Lea &Febiger))。通常情況下，用濕法或干法使各成分成粒，然后壓縮，由此來制備片劑。另外，組合的成分可通過直接壓縮來形成片劑。在制備膠囊時，將磺酰胺鈉鹽、賦形劑(稀釋劑)、粘合劑、崩解劑和潤滑劑直接填入膠囊殼中。在這些制劑中活性成分和惰性成分的合適量可通過本領域技術人員已知的方法來經驗性地確定。通常情況下，活性成分的量(即磺酰胺鈉鹽)應足以產生治療有效劑量的活性成分。治療有效劑量可通過在已知的體內和體外系統中測試化合物(例如參見Ishikawa等人的第5,114,918號美國專利；EP A10436189，BANYUPHARMACEUTICAL CO.，LTD.(1991年10月7日)；Borges等人(1989)Eur.J.Pharm.165223-230；Filep等人(1991)Biochem.Biophys.Res.Commun.177171-176)、然后再由此外推用于人的劑量來經驗性地確定。
實施例24具有內皮肽拮抗劑和/或激動劑活性之化合物的鑒別法具有內皮肽拮抗劑潛力的化合物通過其與125I標記之ET-1在經分離之細胞膜上競爭結合人ETA受體或ETB受體的能力來鑒別。試驗化合物作為內皮肽之生物組織反應的拮抗劑或激動劑之有效性亦可通過測定其對分離之老鼠胸主動脈環節受內皮肽所誘發之收縮的影響來評估。化合物作為ETB受體之拮抗劑或激動劑的能力可由試驗化合物抑制內皮肽-1誘發所培養的牛主動脈內皮細胞釋放前列環素的能力來決定。
A、抑制內皮肽結合作用-結合試驗#1抑制與ETA受體結合的作用TE671細胞(ATCC No.HTB 139)表達ETA受體。此等細胞于T-175燒瓶中生長至融合為止。自多數重復的燒瓶中刮下細胞匯集在一起，于190×g下離心10分鐘。使用Tenbroeck均化器，將細胞懸浮于含10mM EDTA之磷酸鹽緩沖生理鹽水(PBS)中。懸浮液于4℃、57800×g下離心15分鐘，沉淀物再懸浮于5ml緩沖液A(5mM HEPES緩沖液，pH7.4，包含抑蛋白酶肽(100KIU/ml))，然后冷凍及解凍一次。添加5ml緩沖液B(5mM HEPES緩沖液，pH7.4，含10mM MnCl2和0.001％脫氧核糖核酸酶I)，反轉懸浮液混合，然后于37℃下培養30分鐘。如上所述，混合物于57800×g下離心，沉淀物以緩沖液A洗滌2次后，再懸浮于緩沖液C(30mM HEPES緩沖液，pH7.4，含抑蛋白酶肽(100KIU/ml))，蛋白質終濃度為2mg/ml，保存在-70℃下，直到使用時為止。
以結合作用緩沖液(30mM HEPES緩沖液，pH7.4，含150mMNaCl、5mM MgCl2、0.5％桿菌肽)稀釋膜懸浮液至8μg/50μl的濃度。添加125I-內皮肽-1(3000cpm，50ml)至50μl之(A)內皮肽-1(用于非專一性結合作用)，終濃度為80nM；(B)結合作用緩沖液(用于總結合作用)；或(C)試驗化合物(終濃度1nM至100μM)中。取包含8μg膜蛋白質的膜懸浮液(50μl)加至各(A)、(B)或(C)中。振蕩混合物，于4℃下培養16-18小時，再于4℃及2500×g下離心25分鐘。或者，于24℃下培養。當于24℃下培養時，IC50濃度比在4℃下培養時高2至10倍。因此，當比較本文所提供化合物之間的IC50濃度時，必須注意此點。
傾析包含未結合之放射活性的上清液，取沉淀物于Genesys多孔式γ計數器上計數。根據下列公式計算抑制結合作用的程度(D)%D=100-(C)-(A)(B)-(A)×100]]>每項試驗通常進行三次。
B、抑制內皮肽結合作用-結合試驗#2抑制與ETB受體結合的作用以編碼ETB受體的DNA轉染COS7細胞。所產生的可表達人ETB受體之細胞于T-150燒瓶中生長至融合。依上述方法制備膜。使用膜制劑，以結合作用緩沖液稀釋至1μg/50μl的濃度，依上述進行結合作用分析。
簡言之，由上述已接受編碼ETB受體之DNA轉染并于其表面上表達人ETB受體的COS7細胞于T-175燒瓶中生長至融合。自多數重覆的燒瓶中刮下細胞匯集在一起，于190×g離心10分鐘。使用Tenbroeck均化器，使細胞懸浮于含10mM EDTA的磷酸鹽緩沖生理鹽(PBS)。懸浮液于4℃、57800×g下離心15分鐘，沉淀物再浮于5ml緩沖液A(5mM HEPES緩沖液，pH7.4，含抑蛋白酶(100KIU/ml))，然后冷凍及解凍一次。添加5ml緩沖液B(5mM HEPES緩沖液，pH7.4，含10mM MnCl2和0.001％脫氧核糖核酸酶I)，反轉懸浮液混合，然后于37℃下培養30分鐘。混合物依上述，于57800×g下離心，沉淀物以緩沖液A洗滌2次后，再懸浮于緩沖液C(30mM HEPES緩沖液，pH7.4，含抑蛋白酶肽(100KIU/ml))，蛋白質終濃度為2mg/ml。
依上述，使用稀釋至1μg/50μl結合作用緩沖液的膜制劑，進行結合作用分析法。
C、對抗內皮肽誘發分離之老鼠胸主動脈環和縮之活性的試驗試驗化合物作為內皮肽之生物組織反應的拮抗劑或激動劑的有效性分析法是通過測定其對內皮肽誘發分離之老鼠胸主動脈環之收縮作用的影響(見例如Borges等人(1981)，Eur.J.Pharmacol.165223-230)或測定其單獨添加時使組織收縮的能力來估測的。
將試驗化合物制成100μM保存液。若必須溶解，先使化合物溶于最DMSO中，以150mM NaCl稀釋。由于DMSO可使主動脈環放松，因此測試含有不同濃度DMSO的對照組溶液。
自成鼠主動脈上切下胸主動脈部分，小心剝下內皮，切成3毫米環節。環節在2g預負載量下懸浮于10ml器官浴中。器官浴中填充以95％O2和5％CO2氣體混合物飽和的Krebs’-Henseleit溶液(118mMNaCl、4.7mM KCl、1.2mM MgSO4、1.2mM KH2PO4、25mM NaHCO3、2.5mM CaCl2、10mM D-葡萄糖)。
作為內皮肽所誘發胸主動脈環收縮之拮抗劑的活性與作為內皮肽與內皮肽受體結合作用之抑制劑的活性之間有相關性。pA2為IC50對數值的線性函數。
D、對ETB受體具有激動劑和/或拮抗劑活性之化合物的鑒別法1、刺激前列環素釋放由于內皮肽-1刺激經培養之牛主動脈內皮細胞釋放前列環素，因此大致上依Filep等人(1991)Biochem.Biophys.Res.Commun.177171-176所述測定6-酮基PGF1α，由化合物抑制內皮肽-1誘發此等內皮肽細胞釋放前列環素的能力，鑒定具有激動劑或拮抗劑活性的化合物。牛主動脈細胞來自經膠原處理的牛主動脈，接種至培養皿中，于補充已熱失活的15％胎牛血清和L-谷酰胺(2mM)、青霉素、鏈霉素和fungizone的199培養基中生長，并進行培養至少4次。細胞再接種于相同培養基的六孔板中。待細胞達融合后，于分析前8小時更換培養基。細胞再a)與培養基單獨培養，b)與含內皮肽-1(10nM)的培養基培養，c)與試驗化合物單獨培養，及d)與試驗化合物+內皮肽-1(10nM)培養。
培養15分鐘后，取出各孔中的培養基，由直接免疫分析法測定6-酮基PGF1α濃度，由接受內皮肽-1處理之細胞釋放的6-酮基PGF1α量減去接受相同處理但未受內皮肽-1處理之細胞釋放的量，由其差值計算前列環素產量。會刺激6-酮基PGF1α釋放的化合物具有激動劑活性，而那些抑制內皮肽-1、6-酮基PGF1α釋放的化合物則具有拮抗劑活性。
2、抑制沙洛弗毒素6c所誘發的收縮作用沙洛弗毒素6c為專一性ETB拮抗劑，使老鼠胃底剝條收縮。采用試驗化合物抑制此沙洛弗毒素6c所誘發之老鼠胃底剝條收縮的有效性，作為ETB拮抗劑活性的測定值。取2條經分離之老鼠胃底剝條，在1g負載量下懸浮于器官浴中，器官浴填充包含10μM環(D-Asp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp)、5μM吲哚美辛并以95％O2/5％CO2氣體混合物飽和的Kreb’s-Henseleit溶液(BQ-123；參見Ishikawa等人的第5,114,918號美國專利)。在等量下測定張力的變化，并采用連接于轉換器的Grass Polygraph記錄。以累進式添加沙洛弗毒素6c至其中一個剝條上，同時取第二個剝條先與試驗化合物預培養15分鐘，然后再添加累進劑量的沙洛弗毒素6c。檢查試驗化合物對沙洛弗毒素6c的濃度一反應曲線的影響。
E、以去氧皮質甾酮乙酸鹽(DOCA)高血壓鼠模型于活體內分析特定化合物的活性于去氧皮質甾酮乙酸鹽(DOCA)高血壓鼠模型中測試本文所揭示的幾種特定化合物。進行此等試驗時，根據Ommsbee等人(1973)，theJ.Pharm.Sci.62255-257的方法，制備含47mg DOCA的硅橡膠MDX4-4210彈性體植入物。簡言之，將DOCA加入硅橡膠植入物中，使之持續釋放。制備植入物時，使DOCA加入未聚合的硅橡膠中，添加催化劑，然后將混合物塑成半圓柱形。
取Sprague Dawley鼠(7至8周大)，在氯胺酮麻醉下進行單側腎切除術，將DOCA-植入物在動物左腹背面上。使老鼠恢復3周。恢復期間，可自由取用正常老鼠飼料，及改用0.9％NaCl飲用溶液替代飲水。老鼠在3周內發展出高血壓。
所有動物均在手術后21天至30天之間用于試驗。此等動物的平均動脈血壓在165-200毫米汞柱之范圍內。
實驗當天，在甲己炔巴比妥(brevital)麻醉下，將導管插入右股動脈中用于測量血壓，及插入右股靜脈中用于給藥特定化合物。動物置入柵欄內，使之恢復至少60分鐘，或直到記錄到平穩的平均動脈血壓為止。此時，經靜脈內以60分鐘輸液，或經口導管給予特定化合物或對照組載劑。再連續測量血壓10小時。
F、在清醒之自主性阻斷的大鼠之活體內活性分析模式中測定特定化合物經靜脈內給藥對ET-1所誘發之加壓素反應的影響麻醉(甲己炔巴比妥50mg/kg，IP)雄Sprague Dawley鼠(250-450g)，將導管插入股動脈中測定平均動脈壓(MAP)，插入股靜脈的導管則供經靜脈內給藥。動物置入柵欄內，使之恢復意識。30分鐘后，給藥自主性阻斷劑(阿托品甲基硝酸鹽，3mg/kg，IV，隨后給藥心得安(propranalol)，2mg/kg，IV)。1小時后，動物接受大丸劑載劑注射(0.5ml)，30分鐘后，經靜脈內大丸劑給藥ET-1(對照組，1μg/kg)。由接受此等處理中恢復后，經靜脈內大丸劑給藥試驗化合物(0.5ml)，30分鐘后再給予ET-1。結果以給藥試驗化合物后對ET-1誘發之加壓素反應與接受對照組ET-1處理所誘發之加壓素反應比較得到的抑制作用百分比表示。有時候在給藥試驗化合物90分鐘后才進行第三次ET-1處理。
G、結果1、體外前述實施例化合物對ETA和ETB受體的各IC50均已測定。幾乎所有化合物對ETA及ETB受體之一或二者之IC50均低于10μM。許多化合物的IC50低于10μM，其他化合物的IC50低于約1μM，有些化合物的IC50低于約0.1μM。許多化合物對ETA受體的IC50遠低于(10至100倍或更多)對ETB受體，因此對ETA受體具選擇性。其他化合物則對ETB受體具選擇性。
2、活體內均已在高血壓鼠模型中測試幾種特定化合物，如N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-羥基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺，且可有效降低血壓。
由于一些修飾對本領域技術人員是顯而易見的，因此對本發明僅受所附的權利要求限制。
權利要求
1.式(A)的磺酰胺或其藥物學上可接受的鹽、酸、酯或其它衍生物，Ar2-SO2-NH-Ar1其中Ar1為經取代或未經取代的單環或多環芳基或雜芳基，其可具有一個或多個取代基，各取代基獨立地選自H、NH2、鹵素、假鹵化物、烷基、烷羰基、甲酰基、芳基、雜芳基、烷氧基烷基、烷氨基、烷硫劑、芳基羰基、芳氧基、芳氨基、芳硫基、鹵烷基、鹵芳基、和羰基，而且上述取代基的芳基和烷基部分是未經取代的或者是被任何上述基團取代的，并是含有約1-12個碳原子的直鏈或支鏈；Ar2具有以下結構式 或 其中M是(CH2)mC(O)(CH2)r、(CH2)mC(O)NH(CH2)r、(CH2)m(CH＝CH)(CH2)r、(CH2)mC(O)(CH2)sNH(CH2)r、(CH2)m(CH＝CH)(CH2)r、C＝N(OH)(CH2)r、(CH2)mC(O)(CH＝CH)sNH(CH2)r、CH(OH)(CH2)r、CH(CH3)C(O)(CH2)r、CH(CH3)C(O)(CH2)m(CH＝CH)(CH2)r、(CH2)r、(CH2)rO、(CH2)S(O)n其中n是0-2、C(O)O，其中m、s和r分別獨立地是0-6、優選0-3，更優選的是，M為(CH2)mC(O)(CH2)r、(CH2)mC(O)NH(CH2)r、(CH2)m(CH＝CH)(CH2)r、(CH2)mC(O)(CH2)sNH(CH2)r、(CH2)m(CH＝CH)(CH2)r、C＝N(OH)(CH2)r、CH(OH)(CH2)r、(CH2)r、(CH2)rO、(CH2)S(O)n、C(O)O；而且R1、R2、R3、R4和R5分別獨立地選自以下(i)或(ii)(i)R1、R2、R3、R4和R5分別獨立地選自H、OH、NHR38、CONR38R39、NO2、氰基、鹵素、假鹵化物、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、烷氧基、烷氨基、烷硫基、鹵烷基、烷亞磺酰基、烷磺酰基、烷氧羰基、烷羰基、烯硫基、烯氨基、烯氧基、烯亞磺酰基、烯磺酰基、烷氧羰基、芳氨基羰基、烷氨基羰基、氨基羰基、(烷氨基羰基)烷基、乙酰氧基、羥基、羧基、羧烷基、羧烯基、烷磺酰基氨基烷基、氰烷基、乙酰基、乙酰氧基烷基、羥烷基、烷氧基烷氧基、羥烷基、(乙酰氧基)烷氧基、(羥基)烷氧基、甲酰基、磺酰氯、氨基酸、己糖、O-糖苷、核糖、低碳數烷基、CN、-(CH2)xC(O)(CH2)x、-(CH2)x、-(CH2)xN-低碳數烷基、-(CH2)xC(O)NH2、D-，L-或外消旋氨基酸、伯或仲酰胺、O-糖苷、己糖或核糖、-S(O)2NH2、羥基、烷氧基、烷氧羰基、乙酰氧基烷基、-(CH2)xCOOH、-(CH2)xCOOH-、CO2-低碳數烷基、CN、雜芳基、-COC(O)(CH2)xCH3、-(CH2)xN(CH3)2、磺酰氯、S(O)2NHR50、烷芳基、烷基雜芳基、C(O)NHR50、-(CH2)xOH、-C(O)N(H)N(H)M；或(ii)取代環上相鄰碳的R1、R2、R3、R4和R5中的至少二個一起形成亞烷基二氧基、亞烷基硫氧基或亞烷基二硫基，這些基團是未經取代的或者通過一個或多個氫被鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基或鹵代低碳數烷基置換而被取代，其它的R1、R2、R3、R4和R5(則如(i)進行選擇，而且R1、R2、R3、R4和R5中至少4個不是氫，除非(a)R1和R3是烷基，R5是R20，該R20基團選自芳基、雜芳基、OH、CN、C(O)R16、CO2R16、SH、S(O)nR16其中n是0-2、D，L或外消旋氨基酸、核糖或己糖、O-糖苷、磺酰氯、-(CH2)xOH、NHOH、NR12R16、NO2、N3、OR16、R12NCOR16和CONR12R16，則R2和R4可為H；或者(b)如果M是-CONHC(R12)(R16)-，則R1、R2、R3、R4和R5可全部為H；(c)如果M是-COCHR6-，Ar1不是異惡唑基，R1是烷基，而且R3和R4形成亞烷基二氧基，則R2和R5可為H；R38和R39分別獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、鹵烷基、烷芳基、雜環、芳烷基、芳烷氧基、烷氧基、芳氧基、環烷基、環烯基和環炔基，并優選為氫、低碳數烷基、低碳數烷氧基和低碳數鹵烷基；R6是H、或者經取代或未取代的烷基或芳基，優選是H或者經取代或未取代的低碳數烷基，更優選是H、甲基或羧甲基；X是S、O或NR11，其中R11包括最多至30個碳原子，并選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、雜環、芳烷基、芳烷氧基、環烷基、環烯基、環炔基、C(O)R15和S(O)nR15其中n是0-2；R15是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、雜環、芳烷基、芳烷氧基、環烷基、環烯基和環炔基；R11和R15是未取代的或者被一個或多個分別選自Z的取代基取代，Z為氫、鹵素、假鹵化物、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、氨基酸、伯和仲酰胺、O-糖苷、己糖、核糖、烷芳基、烷基雜芳基、雜環、芳烷基、芳烷氧基、環烷基、環烯基、環炔基、OH、CN、C(O)R16、OC(O)R16、CO2R16、OCO2R16、SH、S(O)nR16其中n＝0-2、NHOH、NR12R16、NO2、N3、OR16、R12NCOR16和CONR12R16；R16是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、雜環、芳烷基、芳烷氧基、環烷基、環烯基、環炔基、氯、NHR50、烷芳基、烷基雜芳基、或-(CH2)xOH；R50是取代基如氫、低碳數烷基、低碳數烷氧基；R12獨立地選自R11和Z，選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、雜環、芳烷基、芳烷氧基、環烷基、環烯基、環炔基、C(O)R17和S(O)nR17其中n是0-2；R17是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、雜環、芳烷基、芳烷氧基、環烷基、環烯基或環炔基；R12和R16可一起形成亞烷基；R11、R12、R15和R16可分別進一步被Z中的合適基團取代；而且進一步的限定是所述化合物不是選自以下組的化合物N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-羥甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-氰基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-甲氧羰基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-羧基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-甲磺酰基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-(2-羥基乙基)-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-羥甲基-2，4，6-三甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-氰基-2，4，6-三甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-甲氧羰基-2，4，6-三甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-羧基-2，4，6-三甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-甲磺酰基-2，4，6-三甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-(2-羥基乙基)-2，4，6-三甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-甲基-2，3，4-三甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-乙酰基-2，3，4-三甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-甲氧羰基-2，3，4-三甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-羧基-2，3，4-三甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-甲磺酰基-2，3，4-三甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-氰甲基-2，3，4-三甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-(2-羥基乙基)-2，3，4-三甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-氰基-2，3，4-三甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-甲基-2，3，4-三甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-乙酰基-2，3，4-三甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-甲氧羰基-2，3，4-三甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-羧基-2，3，4-三甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-甲磺酰基-2，3，4-三甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-氰甲基-2，3，4-三甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-(2-羥基乙基)-2，3，4-三甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-甲基-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-乙酰基-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-甲氧羰基-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-羧基-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-甲磺酰基-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-氰甲基-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-(2-羥基乙基)-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-氰基-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(2，6-二甲基-3，4-(亞甲二氧基)苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-乙酰基-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-甲氧羰基-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-羧基-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-甲磺酰基-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-氰甲基-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-(2-羥基乙基)-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-氰基-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-甲氧基-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(2-氰基-3，4-(亞甲二氧基)-6-甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(2-氰基-3，4-(亞甲二氧基)-6-甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(2-乙酰基-3，4-(亞甲二氧基)-6-甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(2-乙酰基-3，4-(亞甲二氧基)-6-甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-甲基-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-乙酰基-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-甲氧羰基-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-羧基-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-甲磺酰基-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-氰甲基-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-(2-羥基乙基)-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-氰基-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(2，6-二甲基-3，4-(亞甲二氧基)苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-乙酰基-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-甲氧羰基-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-羧基-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-甲磺酰基-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-氰甲基-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-(2-羥基乙基)-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-氰基-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(6-甲氧基-3，4-(亞甲二氧基)-2-甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(2-氰基-3，4-(亞甲二氧基)-6-甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(2-氰基-3，4-(亞甲二氧基)-6-甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(2-乙酰基-3，4-(亞甲二氧基)-6-甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(2-乙酰基-3，4-(亞甲二氧基)-6-甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(2，6-二(氰甲基)-3，4-(亞甲二氧基)苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺。
2.如權利要求1所述的化合物或其藥物學上可接受的鹽、酸或酯，其中，M為 和 其中，R40優選是氫、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵烷基，并更優選為低碳數烷基、低碳數烷氧基或鹵代低碳數烷基，更優選為氫或低碳數烷基，特別是甲基或乙基，最優選為氫。
3.如權利要求1所述的化合物或其藥物學上可接受的鹽、酸或酯，其中，M是C(O)CH2、C(O)NH、-CH＝CH-、CH2CH2C(O)(CH)2、CH2CHC(O)CH2。
4.如權利要求1所述的化合物或其藥物學上可接受的鹽、酸或酯，其中，M由以下基團中選擇 和
5.如權利要求1所述的磺酰胺化合物或其藥物學上可接受的鹽、酸或酯，其具有以下式(I) 其中，Ar1是被一個或多個取代基取代的或未取代的單環或多環芳基或雜芳基，所述取代基選自H、NH2、鹵素、假鹵化物、烷基、烷基羰基、甲酰基、芳基、雜芳基、烷氧基烷基、烷基氨基、烷基硫基、芳基羰基、芳氧基、芳基氨基、芳基硫基、鹵烷基、鹵芳基、和羰基，其中芳基和烷基部分是未取代的或者被任何前述基團取代，并是含有1至12個碳原子的直鏈或支鏈；X是S、O或NH，優選為S；R15是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、雜環、芳烷基、芳烷氧基、環烷基、環烯基或環炔基；R11和R15是未取代的或者被一個或多個分別選自Z的取代基取代，Z為氫、鹵素、假鹵化物、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、氨基酸、伯和仲酰胺、O-糖苷、己糖、核糖、烷芳基、烷基雜芳基、雜環、芳烷基、芳烷氧基、環烷基、環烯基、環炔基、OH、CN、C(O)R16、OC(O)R16、CO2R16、OCO2R16、SH、S(O)nR16其中n＝0-2、NHOH、NR12R16、NO2、N3、OR16、R12NCOR16和CONR12R16；R16是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、雜環、芳烷基、芳烷氧基、環烷基、環烯基、環炔基、氯、NHR50、烷芳基、烷基雜芳基、或-(CH2)xOH；R50是氫、低碳數烷基、低碳數烷氧基；R12獨立地選自R11和Z，選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、雜環、芳烷基、芳烷氧基、環烷基、環烯基、環炔基、C(O)R17和S(O)nR17其中n是0-2；R17是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、雜環、芳烷基、芳烷氧基、環烷基、環烯基或環炔基；R12和R16可一起形成亞烷基；R11、R12、R15和R16可分別進一步被Z中的合適基團取代；W是＝C(鹵素)2、-(CH2)x-、＝N(低碳數烷基)、-C(O)-、＝C(低碳數烷基)2、-NH-、＝NCOR16、-NHC(R12)(R16)-、＝NCO2R16或＝CHR6；而且X分別獨立地是0-3。
6.如權利要求1所述的磺酰胺化合物或其藥物學上可接受的鹽、酸或酯，其中，式(A)的化合物為具有以下式(II)者 其中，Ar1是被一個或多個取代基取代的或未取代的單環或多環芳基或雜芳基，所述取代基選自H、NH2、鹵素、假鹵化物、烷基、烷基羰基、甲酰基、芳基、雜芳基、烷氧基烷基、烷基氨基、烷基硫基、芳基羰基、芳氧基、芳基氨基、芳基硫基、鹵烷基、鹵芳基、和羰基，其中芳基和烷基部分是未取代的或者被任何前述基團取代，并是含有1至約10-12個碳原子的直鏈或支鏈；而且R7是R1，R8是R3，R9是R4，而R10是R5。
7.如權利要求6所述的磺酰胺化合物或其藥物學上可接受的鹽、酸或酯，其中，R7、R8和R10是烷基、鹵烷基、多鹵烷基、包含1-2個雙鍵的烯基、包含1-2個三鍵的炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、或雜芳烷基。
8.如權利要求7所述的磺酰胺化合物或其藥物學上可接受的鹽、酸或酯，其中，R7、R8和R10是低碳數烷基、低碳數烯基、低碳數炔基、或芳基。
9.如權利要求8所述的磺酰胺化合物或其藥物學上可接受的鹽、酸或酯，其中，R7、R8和R10是甲基。
10.如權利要求6所述的磺酰胺化合物或其藥物學上可接受的鹽、酸或酯，其中，R7、R8、R9和R10不包含氰基，而且W不是-CH2-。
11.如權利要求6所述的磺酰胺化合物或其藥物學上可接受的鹽、酸或酯，其中，Ar1是苯并-1，2，7-噻二唑-4-基、苯并-1，2，7-惡二唑-4-基、3-甲氧基-2-吡嗪基、3，4-二甲基-5-異惡唑基、4-氯-3-甲基-5-異惡唑基、或4-氯-5-甲基-3-異惡唑基；W是-NH-、＝NCO2R16、或者當R9為羥基時是-CH2-；R7、R8和R10是甲基；而且R9選自以下基團Z-取代或未經取代的烷基、羥基、經取代或未取代的烷氧基、OC(O)R16、OCO2R16、NR12R16和S(O)nR16其中n是0-2。
12.如權利要求11所述的磺酰胺化合物或其藥物學上可接受的鹽、酸或酯，其中，R9選自甲氧基、甲氧羰基甲氧基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基乙酰氧基、2-羥基乙氧基、N，N-二甲基硫羰基氧基、N，N-二甲基硫羰基氧基甲基、二甲基氨基、吡咯烷基、乙酰氧基、羥基、氰甲基、乙酰氧基甲基、羥甲基、羧甲基、甲磺酰基氨基、N，N-二甲基氨基甲基、SO2NH2、和甲氧羰基甲基。
13.如權利要求11所述的磺酰胺化合物或其藥物學上可接受的鹽、酸或酯，其中，R9不包含氰基。
14.如權利要求11所述的磺酰胺化合物或其藥物學上可接受的鹽、酸或酯，其中，R9選自甲氧基、甲氧羰基甲氧基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基乙酰氧基、2-羥基乙氧基、N，N-二甲基硫羰基氧基、N，N-二甲基硫羰基氧基甲基、二甲基氨基、吡咯烷基、乙酰氧基甲基、甲氧羰基甲基、羥基和乙酰氧基。
15.如權利要求6所述的磺酰胺化合物或其藥物學上可接受的鹽、酸或酯，其選自以下組N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-羧甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-乙酰氧基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-吡咯烷基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-二甲基氨基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-(N，N-二甲基硫羰基氧基甲基)-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-(N，N-二甲基硫羰基氧基)-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-(2-羥基乙氧基)-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酰氧基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-甲氧羰基甲氧基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-甲氧基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-甲氧羰基甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-乙酰氧基甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-羥基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-二甲基氨基甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-甲磺酰基氨基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-氨磺酰基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-5-甲基-3-異惡唑基)-2-(3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-5-甲基-3-異惡唑基)-2-(3-甲氧羰基甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-5-甲基-3-異惡唑基)-2-(3-羧甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-5-甲基-3-異惡唑基)-2-(3-乙酰氧基甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-5-甲基-3-異惡唑基)-2-(3-羥甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-5-甲基-3-異惡唑基)-2-(3-二甲基氨基甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-5-甲基-3-異惡唑基)-2-(3-甲磺酰基氨基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-5-甲基-3-異惡唑基)-2-(3-羥基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-5-甲基-3-異惡唑基)-2-(3-羧基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-5-甲基-3-異惡唑基)-2-(3-氰基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-5-甲基-3-異惡唑基)-2-(3-氨磺酰基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(3，4-二甲基-5-異惡唑基)-2-(3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(3，4-二甲基-5-異惡唑基)-2-(3-甲氧羰基甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(3，4-二甲基-5-異惡唑基)-2-(3-羧甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(3，4-二甲基-5-異惡唑基)-2-(3-乙酰氧基甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(3，4-二甲基-5-異惡唑基)-2-(3-羥甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(3，4-二甲基-5-異惡唑基)-2-(3-二甲基氨基甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(3，4-二甲基-5-異惡唑基)-2-(3-甲磺酰基氨基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(3，4-二甲基-5-異惡唑基)-2-(3-羥基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(3，4-二甲基-5-異惡唑基)-2-(3-羧基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(3，4-二甲基-5-異惡唑基)-2-(3-氰基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(3，4-二甲基-5-異惡唑基)-2-(3-氨磺酰基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(苯并-1，2，7-噻二唑-4-基)-2-(3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(苯并-1，2，7-噻二唑-4-基)-2-(3-甲氧羰基甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(苯并-1，2，7-噻二唑-4-基)-2-(3-羧甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(苯并-1，2，7-噻二唑-4-基)-2-(3-乙酰氧基甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(苯并-1，2，7-噻二唑-4-基)-2-(3-羥甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(苯并-1，2，7-噻二唑-4-基)-2-(3-二甲基氨基甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(苯并-1，2，7-噻二唑-4-基)-2-(3-甲磺酰基氨基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(苯并-1，2，7-噻二唑-4-基)-2-(3-羥基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(苯并-1，2，7-噻二唑-4-基)-2-(3-羧基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(苯并-1，2，7-噻二唑-4-基)-2-(3-氰基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(苯并-1，2，7-噻二唑-4-基)-2-(3-氨磺酰基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(3-甲氧基-2-吡嗪基)-2-(3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(3-甲氧基-2-吡嗪基)-2-(3-甲氧羰基甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(3-甲氧基-2-吡嗪基)-2-(3-羧甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(3-甲氧基-2-吡嗪基)-2-(3-乙酰氧基甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(3-甲氧基-2-吡嗪基)-2-(3-羥甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(3-甲氧基-2-吡嗪基)-2-(3-二甲基氨基甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(3-甲氧基-2-吡嗪基)-2-(3-甲磺酰基氨基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(3-甲氧基-2-吡嗪基)-2-(3-羥基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(3-甲氧基-2-吡嗪基)-2-(3-羧基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(3-甲氧基-2-吡嗪基)-2-(3-氰基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(3-甲氧基-2-吡嗪基)-2-(3-氨磺酰基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲氧基-5-異惡唑基)-2-(1-甲基-1-苯基-1-乙胺基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲氧基-5-異惡唑基)-2-((R)1-苯基-1-乙胺基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲氧基-5-異惡唑基)-2-((S)1-苯基-1-乙胺基羰基)噻吩-3-磺酰胺；和它們藥物學上可接受的鹽、酸和酯。
16.如權利要求6所述的磺酰胺或其藥物學上可接受的鹽、酸或酯，其選自以下組N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-甲氧羰基甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-乙酰氧基甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-羥基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-甲氧基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-甲氧羰基甲氧基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酰氧基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-(2-羥基乙氧基)-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-(N，N-二甲基硫羰基氧基)-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-(N，N-二甲基硫羰基氧基甲基)-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-二甲基氨基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-吡咯烷基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-乙酰氧基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；和它們藥物學上可接受的鹽、酸和酯。
17.如權利要求1所述的磺酰胺化合物或其藥物學上可接受的鹽、酸或酯，其中，Ar1具有以下式 或 其中RA和RB是以下的(i)、(ii)或(iii)(i)RA和RB分別獨立地選自H、NH2、NO2、鹵素、假鹵化物、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、烷氧基、烷基氨基、烷基硫基、烷基氧、鹵烷基、烷亞磺酰基、烷磺酰基、芳氧基、芳基氨基、芳基硫基、芳亞磺酰基、芳磺酰基、鹵烷基、鹵芳基、烷氧羰基、烷基羰基、氨基羰基、芳基羰基、甲酰基、取代或未取代的酰胺基、取代或未取代的脲基，其中所述烷基、烯基和炔基部分包含1至14個碳原子，并是支鏈或直鏈或成環的，而芳基部分包含4-16個碳原子，但是R2不是鹵素或假鹵化物；或者(ii)RA和RB一起形成-(CH2)n，其中n是3-6；或者(iii)RA和RB一起形成1，3-丁二烯基。
18.如權利要求17所述的磺酰胺化合物或其藥物學上可接受的鹽、酸或酯，其中，RA和RB分別獨立地選自烷基、低碳數烯基、低碳數炔基、低碳數鹵烷基、鹵素、假鹵化物或H，但RB不是鹵素。
19.如權利要求1所述的磺酰胺化合物或其藥物學上可接受的鹽、酸或酯，其是噻吩-3-磺酰胺。
20.如權利要求6所述的磺酰胺化合物或其藥物學上可接受的鹽、酸或酯，其中，Ar1具有以下式 或 其中RA和RB是以下的(i)、(ii)或(iii)(i)RA和RB分別獨立地選自H、NH2、NO2、鹵素、假鹵化物、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、烷氧基、烷基氨基、烷基硫基、烷基氧、鹵烷基、烷亞磺酰基、烷磺酰基、芳氧基、芳基氨基、芳基硫基、芳亞磺酰基、芳磺酰基、鹵烷基、鹵芳基、烷氧羰基、烷基羰基、氨基羰基、芳基羰基、甲酰基、取代或未取代的酰胺基、取代或未取代的脲基，其中所述烷基、烯基和炔基部分包含1至14個碳原子，并是支鏈或直鏈或成環的，而芳基部分包含4-16個碳原子，但是R2不是鹵素或假鹵化物；或者(ii)RA和RB一起形成-(CH2)n，其中n是3-6；或者(iii)RA和RB一起形成1，3-丁二烯基。
21.如權利要求20所述的磺酰胺化合物或其藥物學上可接受的鹽、酸或酯，其中，RA和RB分別獨立地選自烷基、低碳數烯基、低碳數炔基、低碳數鹵烷基、鹵素、假鹵化物或H，但RB不是鹵素。
22.如權利要求6所述的磺酰胺化合物或其藥物學上可接受的鹽、酸或酯，其是噻吩-3-磺酰胺。
23.如權利要求1所述的磺酰胺化合物或其藥物學上可接受的鹽、酸或酯，其具有式(III) 其中，X是S、O或NR11；G和R分別獨立地選自低碳數烷基、CN、-(CH2)xC(O)(CH2)x、-(CH2)x、(CH2)xN-低碳數烷基、-(CH2)xC(O)NH2、D-，L-或外消旋氨基酸、伯或仲酰胺、O-糖苷、己糖或核糖、-S(O)2NH2、炔基、烷氧基、烷氧羰基、乙酰氧基烷基、-(CH2)xCOOH、-(CH2)xCOOH-、CO2-低碳數烷基、CN、雜芳基、-COC(O)(CH2)xCH3、-(CH2)xN(CH3)2、磺酰氯、S(O)2NHR50、烷芳基、烷基雜芳基、C(O)NHR50、-(CH2)xOH、-C(O)N(H)N(H)M；R50是氫、低碳數烷基、或低碳數烷氧基；M是H或R50；R’選自H、G和R；W是＝C(鹵素)2、＝N(H)、-(CH2)x-、＝N(低碳數烷基)、-C(O)-、＝C(低碳數烷基)2；而且X分別獨立地是0-3。
24.如權利要求23所述的磺酰胺，其中，Ar1是異惡唑基、噻唑基、嘧啶基、噠嗪基或苯基。
25.如權利要求23所述的磺酰胺，其中，Ar1是異惡唑基。
26.如權利要求23所述的磺酰胺，其中，選擇R、G和R′時，所述氨基酸是L-Asp或L-Glu；所述己糖是D-甘露糖，所述雜芳基是三唑基，而X是S。
27.如權利要求25所述的磺酰胺，其中，選擇R、G和R′時，所述氨基酸是L-Asp或L-Glu；所述己糖是D-甘露糖，所述雜芳基是三唑基，而X是S。28、如權利要求23所述的磺酰胺，其中，選擇R、G和R′時，所述氨基酸是L-Asp或L-Glu；所述己糖是D-甘露糖，所述雜芳基是三唑基，而X是S。
29.如權利要求25所述的磺酰胺，其中，選擇R、G和R’時，所述氨基酸是L-Asp或L-Glu；所述己糖是D-甘露糖，所述雜芳基是三唑基，而X是S。
30.如權利要求23所述的磺酰胺，其中，W是＝CH2、＝NH、＝NCH3、＝NCH2CH3、＝C(CH3)2或CF2；且G是-CH3、-CN、-COCH3、-CH2CH3、-(CH2)xCO2H。
31.如權利要求24所述的磺酰胺，其中，W是＝CH2、＝NH、＝NCH3、＝NCH2CH3、＝C(CH3)2或CF2；且G是-CH3、-CN、-COCH3、-CH2CH3、-(CH2)xCO2H。
32.如權利要求25所述的磺酰胺，其中，W是＝CH2、＝NH、＝NCH3、＝NCH2CH3、＝C(CH3)2或CF2；且G是-CH3、-CN、-COCH3、-CH2CH3、-(CH2)xCO2H。
33.如權利要求23所述的磺酰胺或其藥物學上可接受的鹽、酸或酯，其選自以下組N2-(3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺；甲基-2-(3-(3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧酰胺基)-2，4，6-三甲基苯基)乙酸酯；2-(3-(3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧酰胺基)-2，4，6-三甲基苯基)乙酸；N2-(3-乙酰氧基甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺；N2-(3-羥甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺；N2-(3-二甲基氨基甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺三氟乙酸鹽；N2-(3-(4，5-二氫-1，3-惡唑-2-基)-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺；3-(3-(4-氯-3-甲基-5異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧酰胺)-2，4，6-三甲基苯甲酸；N-[3-(3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧酰胺基)-2，4，6-三甲基苯甲酰基]谷氨酸；N-[3-(3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧酰胺基)-2，4，6-三甲基苯甲酰基]天冬氨酸；N-[2-(3-(3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧酰胺基)-2，4，6-三甲基苯基)乙酰基]谷氨酸；N-[2-(3-(3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧酰胺基)-2，4，6-三甲基苯基)乙酰基]天冬氨酸；N2-(3-氰基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺；2-(3-(3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧酰胺基)-2，4，6-三甲基苯氧基)乙酸；N2-(3-烷磺酰胺基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺；N2-(3-芳磺酰胺基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺；N2-(3-氨磺酰基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺；N2-(3-烷基氨磺酰基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺；N2-(3-芳基氨磺酰基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺；N2-(3-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基甲基)-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺；N2-(3-(2-吡啶基甲基)-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺；N2-(3-肼基羰基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺；N2-(3-氨基甲基-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺；N2-(3-(a-D-甘露吡喃糖基氧基甲基)-2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩羧酰胺；5-(3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧酰胺基)-4-氰基-6-甲基苯并[d][1，3]間二氧雜環戊烯；5-(3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧酰胺基)-6-氰基-4-甲基苯并[d][1，3]間二氧雜環戊烯；2-(5-(3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧酰胺基)-4-甲基苯并[d][1，3]間二氧雜環戊烯)-6-乙酸；5-(3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧酰胺基)-4-乙酰基-6-甲基苯并[d][1，3]間二氧雜環戊烯；5-(3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧酰胺基)-6-乙酰基-4-甲基苯并[d][1，3]間二氧雜環戊烯；5-(3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧酰胺基)-7-氰基-4，6-二甲基苯并[d][1，3]間二氧雜環戊烯；6-(3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧酰胺基)-5，7-二甲基苯并[d][1，3]間二氧雜環戊烯-4-羧酸；7-(3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧酰胺基)-5，6-二甲基苯并[d][1，3]間二氧雜環戊烯-4-羧酸；7-(3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧酰胺基)-4-氰基-5，6-二甲基苯并[d][1，3]間二氧雜環戊烯；7-(3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧酰胺基)-4-乙酰基-5，6-二甲基苯并[d][1，3]間二氧雜環戊烯；7-(3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧酰胺基)-4-羧酰胺基-5，6-二甲基苯并[d][1，3]間二氧雜環戊烯；7-(3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧酰胺基)-4-氨基甲基-5，6-二甲基苯并[d][1，3]間二氧雜環戊烯；和7-(3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基氨磺酰基)-2-噻吩基羧酰胺基)-4-二甲基氨基甲基-5，6-二甲基苯并[d][1，3]間二氧雜環戊烯；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-氰甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-羧甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-乙酰氧基甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-(3-羥甲基-2，4，6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺；以及它們藥物學上可接受的鹽、酸和酯。
34.如權利要求33所述的化合物，其是鈉鹽。
35.如權利要求23所述磺酰胺和其藥物學上可接受的鹽、酸和酯，其中，Ar1具有以下式 或 其中RA和RB是以下的(i)、(ii)或(iii)(i)RA和RB分別獨立地選自H、NH2、NO2、鹵素、假鹵化物、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、烷氧基、烷基氨基、烷基硫基、烷基氧、鹵烷基、烷亞磺酰基、烷磺酰基、芳氧基、芳基氨基、芳基硫基、芳亞磺酰基、芳磺酰基、鹵烷基、鹵芳基、烷氧羰基、烷基羰基、氨基羰基、芳基羰基、甲酰基、取代或未取代的酰胺基、取代或未取代的脲基，其中所述烷基、烯基和炔基部分包含1至14個碳原子，并是支鏈或直鏈或成環的，而芳基部分包含4-16個碳原子，但是R2不是鹵素或假鹵化物；或者(ii)RA和RB一起形成-(CH2)n，其中n是3-6；或者(iii)RA和RB一起形成1，3-丁二烯基。
36.如權利要求35所述的磺酰胺化合物和其藥物學上可接受的鹽、酸或酯，其中，RA和RB分別獨立地選自烷基、低碳數烯基、低碳數炔基、低碳數鹵烷基、鹵素、假鹵化物或H，但RB不是鹵素。
37.如權利要求23所述的磺酰胺化合物和其藥物學上可接受的鹽、酸或酯，其是噻吩-3-磺酰胺。
38.如權利要求1所述的磺酰胺或其藥物學上可接受的鹽、酸或酯，其中，式(A)的化合物為具有IV式者 其中Ar1的選擇條件是當R6是H時，Ar1不是4-氯-3-甲基-5-異惡唑基、4-氯-5-甲基-3-異惡唑基或者3，4-二甲基-5-異惡唑基；而且R6是H、經取代或未取代的烷基或芳基。
39.如權利要求38所述的磺酰胺或其藥物學上可接受的鹽、酸或酯，其中，Ar1是苯并-1，2，7-惡二唑-4-基或者2-甲氧基-3-吡嗪基；而且R6是H、或者經取代或未經取代的烷基。
40.如權利要求38所述的磺酰胺或其藥物學上可接受的鹽、酸或酯，其中，R6是甲基或羧甲基。
41.如權利要求38所述磺酰胺和其藥物學上可接受的鹽、酸和酯，其中，Ar1具有以下式 或 其中RA和RB是以下的(i)、(ii)或(iii)(i)RA和RB分別獨立地選自H、NH2、NO2、鹵素、假鹵化物、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、烷氧基、烷基氨基、烷基硫基、烷基氧、鹵烷基、烷亞磺酰基、烷磺酰基、芳氧基、芳基氨基、芳基硫基、芳亞磺酰基、芳磺酰基、鹵烷基、鹵芳基、烷氧羰基、烷基羰基、氨基羰基、芳基羰基、甲酰基、取代或未取代的酰胺基、取代或未取代的脲基，其中所述烷基、烯基和炔基部分包含1至14個碳原子，并是支鏈或直鏈或成環的，而芳基部分包含4-16個碳原子，但是R2不是鹵素或假鹵化物；或者(ii)RA和RB一起形成-(CH2)n，其中n是3-6；或者(iii)RA和RB一起形成1，3-丁二烯基。
42.如權利要求41所述的磺酰胺化合物或其藥物學上可接受的鹽、酸或酯，其中，RA和RB分別獨立地選自烷基、低碳數烯基、低碳數炔基、低碳數鹵烷基、鹵素、假鹵化物或H，但RB不是鹵素。
43.如權利要求38所述的磺酰胺化合物或其藥物學上可接受的鹽、酸或酯，其是噻吩-3-磺酰胺。
44.如權利要求38所述的磺酰胺和其藥物學上可接受的鹽、酸和酯，其選自以下組N-(苯并-1，2，7-惡二唑-4-基)-2-(2-甲基-4，5-亞甲二氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(3-甲氧基-2-吡嗪基)-2-(2-甲基-4，5-亞甲二氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-[2-(2-甲基-4，5-亞甲二氧基)丙酰基]噻吩-3-磺酰胺；N-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)-2-[3-羧基-2-(2-甲基-4，5-亞甲二氧基)丙酰基]噻吩-3-磺酰胺；以及它們藥物學上可接受的鹽、酯和酸。
45.如權利要求44所述的化合物，其是鈉鹽。
46.如權利要求1所述的磺酰胺化合物或其藥物學上可接受的鹽、酸或酯，其是噻吩-3-磺酰胺。
47.如權利要求1所述的磺酰胺或其藥物學上可接受的鹽、酸或酯，其中，所述化合物是N2-(3-羥基-2，4，6-三甲基)苯基-3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)氨磺酰基-2-噻吩羧酰胺或其藥物學上可接受的鹽。
48.如權利要求1所述化合物，其是藥物學上可接受的鈉鹽。
49.一種藥物組合物，其包括有效量的在藥物學上可接受的載體中的如權利要求1所述的化合物或其藥物學上可接受的鹽、酸或酯，其中，所述的量可有效改善內皮肽所調節之疾病的癥狀。
50.如權利要求49所述的組合物，其為單劑量或多份劑量劑型。
51.一種制成品，其包括包裝材料、包含在該包裝材料中的如權利要求1所述的化合物或其藥物學上可接受的鹽、酸或酯，其中，所述化合物有效地拮抗內皮肽的作用，有效改善內皮肽所調節之病變的癥狀，或者在約10μM以下的IC50時抑制內皮肽與ET受體的結合作用，而所述包裝材料包括標簽，該標簽說明該化合物或其藥物學上可接受的鹽用于拮抗內皮肽效果、治療內皮肽所調節之病變或抑制皮肽與ET受體的結合作用。
52.一種治療內皮肽所調節之疾病的方法，其包括向患者給藥有效量的如權利要求43所述的藥物組合物，其中，所述有效量足以緩解一種或多種所述疾病的癥狀。
53.如權利要求52所述的方法，其中，所述疾病選自高血壓、心血管疾病、氣喘、肺動脈高血壓、炎癥、眼部疾病、月經性疾病、產科疾病、受傷、胃腸疾病、腎衰竭、免疫抑制劑調節的腎血管收縮、紅細胞生成素所調節的血管收縮、內毒素休克、肺動脈高血壓、過敏性休克和出血性休克。
54.如權利要求53所述的方法，其中，所述疾病選自哮喘和炎癥。
55.一種抑制內皮肽與內皮肽A(ETA)或內皮肽B(ETB)受體結合的方法，其包括使受體與如權利要求1所述的化合物或者其藥物學上可接受的鹽、酸或酯接觸，其中，所述接觸是在使受體與內皮肽接觸之前、與其同時或者隨后進行。
56.一種改變內皮肽受體調節之活性的方法，其包括使內皮肽受體與如權利要求1所述的化合物或其藥物學上可接受的鹽、酸或酯接觸。
57.如權利要求49所述的藥物組合物，其包括含有糖的磷酸鈉緩沖液以及溶于其中的如權利要求1所述的磺酰胺。
58.如權利要求49所述的藥物組合物，其中，所述磺酰胺是其藥物學上可接受的堿金屬鹽。
59.一種凍干粉末，其包括如權利要求1所述的化合物的鹽。
60.如權利要求59所述的凍干粉末，其如下制備的(a)將所述磺酰胺化合物的藥物學上可接受的鹽溶解在包含糖或碳水化合物的磷酸鈉緩沖液中；(b)無菌過濾所得的溶液；和(c)在標準條件下凍干經過濾的溶液，制備無菌粉末。
61.如權利要求60所述的粉末，其中，所述糖或碳水化合物是葡萄糖。
62.一種制成物品，其包括包裝材料、包含在該包裝材料中的如權利要求59所述的化合物或其藥物學上可接受的鹽、酸或酯，其中，所述化合物有效地拮抗內皮肽的作用，有效改善內皮肽所調節之病變的癥狀，或者在約1μM以下的IC50時抑制內皮肽與ET受體的結合作用，而所述包裝材料包括標簽，該標簽說明該化合物或其藥物學上可接受的鹽用于拮抗內皮肽效果、治療內皮肽所調節之病變或抑制皮肽與ET受體的結合作用。
63.如權利要求1所述的磺酰胺或其藥物學上可接受的鹽、酸或酯，其中，選擇Ar1的前提條件是，當Ar1是4-氯-3-甲基異惡唑基，而且W是-NH-時，(a)如果R1、R3和R5是甲基，而且R4是H，則R2不是氰甲基、羥甲基、氰基、甲氧羰基、羧基、甲磺酰基、2-羥基乙基；(b)當R2和R3一起形成亞甲二氧基，R2和R3是甲氧基或者一起形成亞甲二氧基，而且R4是H時，如果R1是甲氧基或者是甲基，則R5不是甲基、氰基、乙酰基、甲氧羰基、羧基、甲磺酰基、氰甲基或2-羥基乙基，而且當R1是甲基時不是甲氧基；(c)如果R1是氰基或乙酰基，R2和R3一起形成亞甲二氧基，而且R4是H，則R5不是甲基或甲氧基；(d)如果R1是氰甲基，R2和R3一起形成亞甲二氧基，而且R4是H，則R5不是氰甲基。
64.如權利要求63所述的磺酰胺化合物或其藥物學上可接受的鹽、酸或酯，其中，在Ar1是4-氯-3-甲基-5-異惡唑基，而且W是-CH2-時，(a)如果R1、R3和R5是甲基，而且R4是H，則R2不是氰甲基、羥甲基、氰基、甲氧羰基、羧基、甲磺酰基、2-羥基乙基；(b)如果當R2和R3是甲氧基或一起形成亞甲二氧基時R1是甲氧基，或者當R2和R3一起形成亞甲二氧基時是甲基，而且R4是H，則R5不是(i)甲基、乙酰基、甲氧羰基、羧基、甲磺酰基、氰甲基或2-羥基乙基，另外(ii)當R1是甲基時，不是甲氧基或氰基，而且(iii)當R1是甲氧基且R2和R3一起形成亞甲二氧基時，不是氰基；(c)如果R1是氰基或乙酰基，R2和R3一起形成亞甲二氧基，且R4是H，則R5不是甲基或甲氧基。
65.如權利要求1所述的磺酰胺或其藥物學上可接受的鹽、酸或酯，其中，Ar1是4-氯-3-甲基異惡唑基，而且W是-NH-時，(a)如果R7、R8和R10是甲基，則R9不是氰甲基、羥甲基、氰基、甲氧羰基、羧基、甲磺酰基、2-羥基乙基；(b)當R8和R9一起形成亞甲二氧基，R8和R9是甲氧基或者一起形成亞甲二氧基，如果R10是甲氧基或者是甲基，則R7不是甲基、氰基、乙酰基、甲氧羰基、羧基、甲磺酰基、氰甲基或2-羥基乙基，而且當R10是甲基時不是甲氧基；(c)如果R10是氰基或乙酰基，而且R8和R9一起形成亞甲二氧基，則R7不是甲基或甲氧基；而且(d)如果R10是氰甲基，而且R8和R9一起形成亞甲二氧基，則R7不是氰甲基；以及當W是-NHC(R12)(R16)-時，R7、R8、R9和R10可是H。
66.一種組合，其包括含有如權利要求60所述之藥物組合物的無菌管形瓶。
67.如權利要求66所述的組合，其中，所述無菌管形瓶包含粉末的量為單元劑量。
68.如權利要求67所述的組合，其中，所述無菌管形瓶還包含一定量的注射用無菌水，所述磺酰胺鈉鹽的最終濃度在約1-250mg/ml之間。
69.如權利要求49所述的藥物組合物，其成型為片劑或膠囊劑。
70.如權利要求69所述的組合物，其中，所述化合物是N2-(3-羥基-2，4，6-三甲基)苯基-3-(4-氯-3-甲基-5-異惡唑基)氨磺酰基-2-噻吩羧酰胺。
71.如權利要求69所述的組合物，其進一步包括腸溶包衣。
72.如權利要求69所述的組合物，其中，所述包衣選自乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙二醇、聚氧乙烯脫水山梨醇、蓖麻油、乙基纖維素pseudolatex、水楊酸苯酯、硬脂酸正丁酯、硬脂酸和巴西棕櫚蠟。
73.如權利要求1所述的磺酰胺或其藥物學上可接受的鹽、酸或酯，其中，Ar1選自異惡唑基、噠嗪基、噻唑基、嘧啶基和苯基。
74.如權利要求6所述的磺酰胺或其藥物學上可接受的鹽、酸或酯，其中，Ar1選自異惡唑基、吡嗪基、噻唑基、嘧啶基和苯基。
75.如權利要求6所述的磺酰胺或其藥物學上可接受的鹽、酸或酯，其中，Ar1是經取代或未取代的3-或5-異惡唑基、苯并-1，2，7-噻二唑-4-基、2-吡嗪基或苯并-1，2，7-惡二唑-4-基，而取代基是H、NH2、鹵素、CH3、CH3O或其它芳香基團。
76.如權利要求1所述的磺酰胺或其藥物學上可接受的鹽、酸或酯，其中，Ar1是經取代或未取代的3-或5-異惡唑基、苯并-1，2，7-噻二唑-4-基、2-吡嗪基或苯并-1，2，7-惡二唑-4-基，而取代基是H、NH2、鹵素、CH3、CH3O或其它芳香基團；R11包含1-6個碳原子；而且R6選自H或經取代或未取代的低碳數烷基。
77.如權利要求1所述的磺酰胺或其藥物學上可接受的鹽、酸或酯在制備用于治療內皮肽所調節之疾病的藥物中的應用。
78.如權利要求1所述的磺酰胺或其藥物學上可接受的鹽、酸或酯在治療內皮肽所調節之疾病中的應用。
全文摘要
本發明提供調整或改變內皮肽族肽活性的噻吩基－、呋喃基－和吡咯基－磺酰胺、其藥物學上可接受鹽的組合物及方法。具體而言，本發明提供N－(異惡唑基)噻吩基磺酰胺、N－(異惡唑基)呋喃基磺酰胺與N－(異惡唑基)吡咯基磺酰胺，它們的組合物以及通過使用此等磺酰胺與內皮肽受體接觸來抑制內皮肽與內皮肽受體結合的方法。還提供一種治療受內皮肽調節的疾病的方法，其是給藥可抑制內皮肽活性的有效量的一種或多種此等磺酰胺或前體藥物。
文檔編號C07D261/10GK1530366SQ03158478
公開日2004年9月22日 申請日期1997年9月26日 優先權日1996年9月27日
發明者吳成德, 博爾·高達·拉朱, 蒂莫西·P·科根, 納塔莉·布洛克, 帕特里夏·伍達德, P 科根, 布洛克, 夏 伍達德, 高達 拉朱 申請人:安瑟希夫制藥公司