專利名稱：2,3-二氫-1,4-二氧芑并[2,3-f]喹啉衍生物的合成方法
技術領域：
本發明涉及以高度收斂的和有效的方式制備2，3-二氫-1，4-二氧芑并[2，3-f]喹啉衍生物及其中間體的新方法。本發明的化合物是SSRI/5-HT1A拮抗劑，可用于治療受到5-羥色胺影響的神經系統障礙所引起或者影響的疾病，如在2001年3月14日提交的尚未授權的申請60/275,564(現在為PCT/US02/07192)中所述的抑郁癥，包括少年抑郁癥、強迫癥、恐慌癥、一般性焦慮癥、社交焦慮癥、性功能障礙、飲食障礙如貪食癥、肥胖、由酒精或者可卡因引起的成癮性障礙和精神抑郁癥。
發明概述根據本發明，提供了下面式I化合物或者其可藥用鹽的制備方法 其中R1是氫、羥基、鹵素、氰基、氨甲酰基、2-6個碳原子的烷氧羰基、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烷酰氧基、氨基、每個烷基具有1-6個碳原子的一烷基氨基或者二烷基氨基、2-6個碳原子的烷酰氨基或者1-6個碳原子的烷磺酰氨基；R2、R3、R4和R6獨立地是氫、羥基、鹵素、氰基、氨甲酰基、2-6個碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、2-6個碳原子的烷酰氧基、氨基、每個烷基具有1-6個碳原子的一烷基氨基或者二烷基氨基、2-6個碳原子的烷酰氨基或者1-6個碳原子的烷磺酰氨基；R5是氫或者1-6個碳原子的烷基；虛線代表任選的雙鍵；A和D選自被R1取代的碳和氮，條件是A和D的至少一個是氮；E和G是被R1取代的碳；和Z是N或者CR6；該方法包括步驟(a)使用鹵化試劑將式2化合物進行鹵化以提供式3化合物 其中R’是1-6個碳原子的烷基； 其中X是Br、Cl或者I；(b)在酸中將式3化合物脫烷基化以提供式4化合物 (c)使用R”保護的縮水甘油醚 將式4化合物烷基化以提供式5化合物，其中R”是芐基或者取代的芐基
(d)使用鈀或者銅催化劑將式5化合物環化以提供式6化合物 (e)將式6化合物脫芐基化以提供式7化合物 (f)使用磺化試劑將式7化合物的羥基部分活化以提供式8化合物 其中R_是芳基磺酸酯或者烷基磺酸酯；和(g)將式8化合物與合適的式9氮雜環在堿存在下偶合以提供式I化合物 在本發明另外的實施方案中，可將式7化合物的羥基部分活化成為鹵化物以提供式10化合物 其中X1是I、Br或者Cl；和式10化合物可與合適的式9的氮雜環在堿存在下偶合以提供式I化合物。
在本發明的其它實施方案中，提供了式Ia化合物的制備方法
該方法包括步驟(a)在溶劑中使用鹵化試劑將式2化合物進行鹵化以提供式3化合物 其中R’是1-6個碳原子的烷基； 其中X是Br、Cl或者I；(b)在酸中將式3化合物脫烷基化以提供式4化合物 (c)使用R”保護的縮水甘油醚 將式4化合物烷基化以提供式5a化合物，其中R”是芐基或者取代的芐基
(d)使用鈀或者銅催化劑將式5a化合物環化以提供式6a化合物 (e)將式6a化合物脫芐基化以提供式7a化合物 (f)使用磺化試劑將式7a化合物的羥基部分活化以提供式8a化合物 其中R_是芳基磺酸酯或者烷基磺酸酯；和
(g)將式8a化合物與合適的式9的氮雜環在堿存在下偶合以提供式I化合物 在本發明的另外實施方案中，可將式7化合物的羥基部分活化成為鹵化物以提供式10a化合物 其中X1是I、Br或者Cl；和式10a化合物可與合適的式9的氮雜環在堿存在下偶合以提供式I化合物 在本發明的一些實施方案中，提供了式Ib化合物的制備方法
該方法包括步驟(a)使用鹵化試劑將式2a化合物進行鹵化以提供式3a化合物 其中R’是1-6個碳原子的烷基； 其中X是Br、Cl或者I；(b)在酸中將式3a化合物脫烷基化以提供式4a化合物 (c)使用R”保護的縮水甘油醚 將式4a化合物烷基化以提供式5b化合物，其中R”是芐基或者取代的芐基
(d)使用鈀或者銅催化劑將式5b化合物環化以提供式6b化合物 (e)將式6b化合物脫芐基化以提供式7b化合物 (f)使用磺化試劑將式7b化合物的羥基部分活化以提供式8b化合物
其中R_是芳基磺酸酯或者烷基磺酸酯；和(g)將式8b化合物與3-四氫吡啶基吲哚在堿存在下偶合以提供式Ib化合物。
另外，可將式7b化合物的羥基部分活化成為鹵化物以提供式10b化合物 其中X1是I、Br或者Cl；和可將式10b化合物與3-四氫吡啶基吲哚在堿存在下偶合以提供式Ib化合物。
根據本發明的其它方面，提供了式5化合物的制備方法 其中A、D、E、G、X和R”的定義如式I，R”是芐基或者取代的芐基，該方法包括使用R”保護的縮水甘油醚 將式4化合物烷基化，其中R”是芐基或者取代的芐基；在本發明的一些實施方案中，A是氮，D是甲基取代的碳以及E和G是未取代的碳
根據本發明進一步提供了式6化合物的制備方法 其中A、D、E和G的定義如式I，R”是芐基或者取代的芐基，該方法包括使用鈀或者銅催化劑將式5化合物環化的步驟；在本發明的一些實施方案中，A是氮，D是甲基取代的碳以及E和G是未取代的碳 根據本發明進一步提供了式8化合物的制備方法
其中A、D、E和G的定義如式I，R_是芳基磺酸酯或者烷基磺酸酯；該方法包括使用磺化試劑將式7化合物的羥基部分活化；在本發明的一些實施方案中，A是氮，D是甲基取代的碳以及E和G是未取代的碳 根據本發明進一步提供了式10化合物的制備方法 其中A、D、E和G的定義如式1，X1是I、Cl或者Br，該方法包括使用鹵化磷如三碘化磷、三溴化磷或者五氯化磷、或者使用亞硫酰鹵或者任何標準的鹵化試劑將式7化合物
活化成為鹵化物。
根據本發明進一步提供了式7化合物的制備方法 其中A、D、E和G的定義如式I，該方法包括將式6化合物脫芐基化 其中R”是芐基或者取代的芐基。
在本發明的一些實施方案中，A是氮，D是甲基取代的碳，以及E和G是未取代的碳。
在本發明的一些實施方案中，使用鹵化試劑如N-鹵代琥珀酰亞胺在合適的溶劑如乙腈中將式2或者式2a化合物 進行鹵化，其中鹵代表示溴代、氯代或者碘代。
在本發明的其它實施方案中，使用路易斯酸在溶劑或者強質子酸中將式3或者式3a化合物進行脫甲基化。優選的路易斯酸包括但不限于三溴化硼、三氯化硼、三氯化鋁、氯化鐵、三甲基碘硅烷。優選溶劑是二氯甲烷。強質子酸包括但不限于HBr或者HCl。
可使用R”保護的縮水甘油醚 在極性溶劑中將式4或者式4a化合物 烷基化，其中R”是芐基或者取代的芐基，例如R”可是芐基、4-溴芐基、4-氯芐基、3，4-二甲氧基芐基、2-或者4-硝基芐基或者4-甲氧基苯基。
適用于式4或者式4a化合物烷基化的示例極性溶劑包括二甲基亞砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)。
烷基化可在堿如，但不限于三乙胺、碳酸鈉或者碳酸鉀的存在下進行。
可使用鈀催化劑如，但不限于三(二亞芐基丙酮)二鈀、四(三苯膦)-鈀或者具有包括但不限于(±)2，2′-雙(二苯膦基)-1，1′-二萘基(BINAP)及其單獨對映異構體、(±)2，2′-雙(二對甲苯基膦基)-1，1′-二萘基(Tol-BINAP)及其單獨對映異構體、1-1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵、1，3-雙(二苯基膦基)丙烷和1，2-雙(二苯基膦基)乙烷的膦配體的醋酸鈀，在堿如氫化鈉(NaH)、氫化鋰(LiH)、氫化鉀(KH)、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鈦、碳酸銫、叔丁醇鉀或者三代磷酸鉀的存在下在合適的溶劑如甲苯中將式5、5a或者5b化合物環化。
另外，可使用銅催化劑如碘化銅在堿如NaH、LiH、KH存在下在合適的溶劑如甲苯中將式5、5a或者5b化合物環化。
可使用路易斯酸如三溴化硼、三氯化硼、三氯化鋁、氯化鐵、三甲基碘硅烷在合適的溶劑如二氯甲烷中將式6、6a或者6b化合物脫芐基化。
也可使用強質子酸如HBr和HCl，或者另外在還原性切割條件下使用Pd催化劑和氫轉移試劑如氫氣、環己烯、甲基環己烯或者甲酸銨，將式6、6a或者6b化合物脫芐基化。
使用磺化試劑如芳基磺酰氯或者烷基磺酰氯或者芳基磺酸酐或者烷基磺酸酐在堿如三乙胺或者吡啶的存在下在合適的溶劑如二氯甲烷、四氫呋喃(THF)或者甲苯中將式7、7a或者7b化合物的羥基部分活化。這里使用的烷基優選是指1-6個碳原子的烷基。這里使用的芳基優選是指苯基。優選的磺化試劑包括但不限于對甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、2-、3-或者4-硝基苯磺酰氯、2-或者4-溴苯磺酰氯或者鹵代烷基磺化試劑如三氟甲基磺酸酐。
或者使用試劑如I3P、Br3P、Cl5P或者SOCl2將式7、7a或者7b化合物的羥基部分活化成為鹵素如I、Br或者Cl以提供式8、10或者10a化合物。
將式8、8a、8b、10或者10a化合物與包括3-四氫吡啶基吲哚在內的式9的氮雜環在堿如碳酸鈉、碳酸鉀或者Hünig堿的存在下在合適的極性溶劑如THF、二氧雜環己烷、DMSO、DMF或者DMA中偶合以提供式I、Ia或者Ib化合物。
根據本發明進一步提供式II的新型中間體及其鹽 其中A、D、E和G的定義如本文；R7是羥基、1-6個碳原子的烷氧基或者式 的烷氧基；其中R9是羥基、芐基醚、取代的芐基醚如4-溴芐基醚、4-氯芐基醚、3，4-二甲氧基芐基醚、2-或者4-硝基芐基醚或者4-甲氧基苯基；和R8是鹵素或者氫。
在優選的式II中間體中，A是氮，D是被R1(如R1＝H)取代的碳。
根據本發明也提供式III中間體及其鹽 其中A、D、E和G的定義如本文；R10是羥基、鹵化物或者芳基磺酸酯或者烷基磺酸酯。
在優選的式III中間體中，A是氮，D是被R1(如R1＝H)取代的碳。
A的一個實例是氮。
R1可以是如氫或者甲基。
D的一個實例是CR1，例如其中R1是甲基。
E和G的實例是CR1，例如其中R1是氫。
R2、R3、R4和R5的實例是氫。
Z的實例是CR6，例如其中R6是氫。
R’可以是如甲基。
X的一個實例是溴基。
R”的一個實例是芐基。
L的實例是4-甲基苯磺酸酯和4-溴苯磺酸酯。
本文使用的烷基是指脂族烴鏈，包括例如1-6個碳原子的直鏈和支鏈如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基和異己基。低級烷基是指具有1-3個碳原子的烷基。
本文使用的烷酰氨基是指R-C(＝O)-NH-基團，其中R是1-5個碳原子的烷基。
本文使用的烷酰氧基是指R-C(＝O)-O-基團，其中R是1-5個碳原子的烷基。
本文使用的烷磺酰氨基是指R-S(O)2-NH-基團，其中R是1-6個碳原子的烷基。
本文使用的烷氧基是指R-O-基團，其中R是1-6個碳原子的烷基。
本文使用的氨甲酰基是指-CO-NH2基團。
本文使用的烷氧羰基是指R-O-C(＝O)-基團，其中R是1-5個碳原子的烷基。
在基團例如芳基或者芐基如本文使用的被“取代”的情況下，所述基團可以被在有機化學中常用的任何基團(group)或者基(radical)所取代，其包括如選自鹵素、氰基、氨甲酰基、2-6個碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、2-6個碳原子的烷酰氧基、氨基、每個烷基具有1-6個碳原子的一烷基氨基或者二烷基氨基、2-6個碳原子的烷酰氨基或者1-6個碳原子的烷磺酰氨基的1-3個相同的或者不同的取代基。
本發明的某些化合物含有一個不對稱碳原子，因此產生化合物的對映異構體形式。應理解本發明涵蓋了包括外消旋混合物在內的所述化合物的對映異構體。
已知具有堿性氮的化合物可以與許多不同的酸(既可以是質子酸也可以是非質子酸)絡合。本發明也包括通過與無機酸或者有機酸的加成反應而形成的可接受的鹽的形式。無機酸如鹽酸(HCl)、氫溴酸(HBr)、氫碘酸(HI)、硫酸、磷酸、硝酸是適用的，以及有機酸如乙酸、丙酸、檸檬酸、馬來酸、蘋果酸、酒石酸、鄰苯二甲酸、琥珀酸、甲磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、樟腦磺酸和苯磺酸是適用的。
本文使用的如被稱作“鹵代琥珀酰亞胺”的“鹵”是指鹵素和優選溴代-、氯代-或者碘代-。
發明詳述因此，根據本發明提供了可高收率地得到對映異構純的式I化合物及其中間體的制備方法。
本發明的方法可以通過以下的反應線路(線路1)加以闡述，其中A、D、E、G、R’、R”、R_和X如上所述。給出用于每個步驟的試劑和溶劑僅僅為了說明的目的并且其可以被本領域技術人員公知的試劑和溶劑所替換。
線路1 本方法的特征在于高收率和高純度的產物和技術方便。化合物I的合成包括開始使用鹵化試劑如N-鹵代琥珀酰亞胺在乙腈中將2進行鹵化以得到3的步驟。使用路易斯酸如三溴化硼、三氯化硼、三氯化鋁、氯化鐵或者三甲基碘硅烷在合適的溶劑如二氯甲烷中、或者使用強質子酸如HBr和HCl將3進行脫保護以得到4的鹽。4的游離堿極易溶于水，以及在極性溶劑如乙醇或者甲醇中從Amberlyst A-21樹脂淤漿中完成中和。
使用芐基或者取代的芐基保護的縮水甘油醚在合適的極性溶劑如二甲基亞砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)或者二甲基乙酰胺(DMA)中在堿如碳酸鈉、碳酸鉀或者三乙胺的存在下將游離的4或者4的鹽烷基化以得到5。
使用鈀催化劑如三(二亞芐基丙酮)二鈀、四(三苯膦)鈀或者具有含有(±)2，2′-雙(二苯膦基)-1，1′-二萘基(BINAP)及其單獨對映異構體、(±)2，2′-雙(二對甲苯基膦基)-1，1′-二萘基(Tol-BINAP)及其單獨對映異構體、1-1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵、1，3-雙(二苯基膦基)丙烷和1，2-雙(二苯基膦基)乙烷的膦配體的醋酸鈀，在堿如NaH、LiH、KH、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鈦、碳酸銫、叔丁醇鉀或者三代磷酸鉀的存在下在合適的溶劑如甲苯中將化合物5環化；或者另外地使用銅催化劑如碘化銅在堿如NaH、LiH、KH存在下在合適的溶劑如甲苯中將化合物5環化以，得到喹啉6。使用上面的試劑也可制備相似的二氧雜環己烷。
使用路易斯酸如三溴化硼、三氯化硼、三氯化鋁、氯化鐵、三甲基碘硅烷在合適的溶劑如二氯甲烷中；或者使用強質子酸如HBr和HCl或者在還原性切割條件下使用Pd催化劑和氫轉移試劑如氫氣、環己烯、甲基環己烯或者甲酸銨將喹啉6進行脫保護，以得到7。可以使用磺化試劑如芳基磺酰氯或者烷基磺酰氯或者芳基磺酸酐或者烷基磺酸酐如對甲苯磺酰氯、2-或者4-溴苯磺酰氯或者三氟甲基磺酸酐在堿如三乙胺或者吡啶的存在下在合適的溶劑如二氯甲烷、THF或者甲苯中將7的羥基部分活化以提供8。最后8與氮雜環9在堿如Hünig堿、碳酸鉀或者碳酸鈉的存在下在極性溶劑如THF、二氧雜環己烷、DMSO、DMF或者DMA中進行偶合以提供最后的化合物I，其中所述的氮雜環9是通過吲哚與4-哌啶酮鹽酸鹽反應而制備的。
以下實施例說明了本發明方法但未企圖限制本發明。
實施例15-溴-6-甲氧基-2-甲基喹啉的制備
將6-甲氧基-2-甲基喹啉(177g，1.02mol)的乙腈(1.77L)溶液冷卻到0-3℃，然后在30min內分批加入N-溴代琥珀酰亞胺(200g，1.12mol)同時保持相同的溫度。將得到的棕色淤漿暖至環境溫度并再攪拌6小時。然后加入10％的NaHSO3(211mL)淬滅反應。將反應混合物濃縮到600mL體積然后慢慢傾入到O.1N的NaOH(2.5L)中。室溫攪拌淤漿(pH＝9)1小時然后過濾，用水(2×1L)洗滌和在真空烘箱中干燥，得到253g(98.6％)的標題化合物，其為棕色固體。
Rf＝0.39(37)EtOAc庚烷；1H NMR(DMSO)δ8.30(d，J＝6.5Hz，1H)，7.98(d，J＝6.9Hz，1H)，7.70(d，J＝7.0Hz，1H)，7.47(d，J＝6.5Hz，1H)，4.02(s，3H)，2.66(s，3H)；13C NMR(DMSO)δ156.9，153.1，143.2，133.6，129.3，126.0，123.6，117.0，106.1，56.9，24.3；IR(KBr)υmax3435，3197，2943，2843，1699，1613，1599，1495，1342，1305，1267，1131，1067，968，870，811，629cm-1；C11H10NOBr元素分析 計算值C 52.40，H 3.97，N 5.56測量值C 52.13，H 3.94，N 5.61實施例25-溴-2-甲基-6-喹啉醇的氫溴酸鹽的制備
將5-溴-2-甲基-6-甲氧基喹啉(30g，0.12mol)在48％HBr(135mL)中形成的混合物加熱回流7小時，然后在1h內冷卻到5℃，得到棕色粘稠淤漿，將該淤漿在O-5℃攪拌1小時然后過濾，用EtOAc(2×50mL)洗滌并在真空烘箱中干燥，得到34.9g(92％)的標題化合物，其為棕色固體。
1H NMR(DMSO)δ8.26(d，J＝8.7Hz，1H)，7.85(d，J＝9.1Hz，1H)，7.56(d，J＝9.1Hz，1H)，7.45(d，J＝8.7Hz，1H)，2.64(s，3H)；13C NMR(DMSO)δ155.7，152.0，142.8，133.3，128.9，126.4，123.3，121.2，103.3，24.1。
實施例35-溴-2-甲基-6-喹啉醇的制備 將5-溴-2-甲基-6-喹啉醇(3.4g，10.5mmol)的氫溴酸鹽和Amberlyst A-21離子交換樹脂(1.7g，用甲醇進行預洗滌然后在烘箱中干燥)在甲醇(35ml)中形成的淤漿在室溫攪拌3小時，然后過濾混合物并真空濃縮，得到2.5g(100％)的黃色固體。
Rf＝0.36(1∶1)EtOAc庚烷；1H NMR(DMSO)δ8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(d，J＝9.3Hz，1H)，7.47(t，J＝9.1Hz，2H)，2.66(s，3H)；
實施例4(2S)-1-(芐氧基)-3-[(5-溴-2-甲基-6-喹啉基)氧基]2-丙醇的制備 將5-溴-2-甲基-6-喹啉醇(30.1g，126mmol)、(R)-芐基縮水甘油醚(24.9g，152mmol)和三乙胺(17.4g，172mmol)的DMA(200mL)溶液在95-98℃的油浴中加熱2天，冷卻溶液然后傾入到水(300mL)中同時攪拌。過濾形成的褐色沉淀物，用水(100mL)洗滌并在真空烘箱中干燥，得到37g(73％)的標題化合物，其為黃褐色固體。
Rf＝0.35(EtOAc)；1H NMR(DMSO)δ8.31(d，J＝8.8Hz，1H)，7.96(d，J＝9.2Hz，1H)，7.72(d，J＝9.3Hz，1H)，7.74(d，J＝8.7Hz，1H)，7.25-7.36(m，5H)，5.28(d，J＝5.1Hz，1H)，4.56(s，2H)，4.22-4.29(m，2H)，4.08-4.15(m，1H)，3.61-3.73(m，2H)，2.66(s，3H)；13C NMR(DMSO)δ157.0，152.7，143.4，138.4，133.7，129.2，128.1，127.4，127.3，126.0，123.6，118.4，106.8，72.4，71.3，71.2，68.1，24.3；IR(KBr)υmax3391，3188，2938，2875，1579，1497，1268，1061，817，697cm-1；旋光率率＝+6.2°(c＝1，CH3OH)；C20H20BrNO3元素分析計算值C 59.66，H 4.97，N 3.48測量值C 59.43，H 4.97，N 3.55實施例5從5-溴-2-甲基-6-喹啉醇的鹽制備(2S)-1-(芐氧基)-3-[5-溴-2-甲基-6-喹啉基]氧基]-2-丙醇
在室溫下，在30-60min內向快速攪拌的K2CO3(597g，4.32mol)與DMF(3L)的混合物中加入5-溴-2-甲基-6-喹啉醇的氫溴酸鹽(551g，1.73mol)，該混合物冷卻到室溫后，迅速加入(R)-芐基縮水甘油醚(353g，2.07mol)，然后將該反應混合物加熱到70℃反應50-70h然后冷卻到20-23℃。在30-120min內將水(6.05mL)加入到反應混合物中，過濾反應混合物并另外用水(1L)洗滌濾餅，然后在水(3L)中攪拌該固體30-40min并過濾，濾餅用水(1L)洗滌。然后將得到的固體在真空烘箱(5-0.5mm Hg)中在65℃干燥8-16h，得到662g的標題化合物。然后將粗品在EtOH(2.5L)中重結晶得到487g(70％)的標題化合物，其為灰白色固體。
實施例6鈀催化制備(2S)-2[(芐氧基)甲基]-8-甲基-2，3-二氫[1，4]二氧芑并[2，3-f]喹啉 將(2S)-1-(芐氧基)-3-[5-溴-2-甲基-6-喹啉基)氧基]-2-丙醇(10g，24.9mmol)、三代磷酸鉀(11.4g，50mmol)、Pd(OAc)2(280mg，1.25mmol)和外消旋BINAP(1.55g，2.49mmol)的甲苯(50mL)溶液在100-102℃的油浴中加熱3d，將該溶液冷卻到室溫然后加入EtOAc(50mL)和水(50mL)。反應混合物通過硅藻土層過濾，濾液分成兩層，水層用EtOAc(30mL)提取。合并的有機層用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮，得到8g(100％)的粗品，為棕色漿狀物，粗品在純化前可以進行脫芐基化步驟。將粗品試樣在SiO2上用(3∶1)己烷EtOAc洗脫得到黃色油狀的標題化合物，其在放置時固化。
Rf＝0.5(EtOAc)；1H NMR(DMSO)δ8.24(d，J＝8.6Hz，1H)，7.46(d，J＝9.2Hz，1H)，7.27-7.38(m，7H)；13C NMR(DMSO)δ156.4，143.3，138.1，137.9，135.2，128.4，128.2，127.2，127.4，121.4，121.0，120.9，118.1，72.5，72.4，68.2，65.1，24.5；IR(KBr)υmax3413，3280，3028，2917，2886，3798，1628，1601，1572，1485，1453，1374，1257，1100，1056，982cm-1；旋光率＝+7.9°(c＝1.2，CHCl3)；C20H19NO3的元素分析計算值C 74.68，H 5.91，N 4.36測量值C 74.48，H 6.03，N 4.14實施例7銅催化制備(2S)-2[(芐氧基)甲基]-8-甲基-2，3-二氫[1，4]二氧芑并[2，3-f]喹啉 在30-35℃在20min內向(2S)-1-(芐氧基)-3-[5-溴-2-甲基-6-喹啉基)氧基]-2-丙醇(100g，0.249mol)和碘化銅(I)(47.4g，0.249mol)與甲苯(2L)的混合物中分批加入NaH(10.9g，0.45mol)，該反應混合物在35℃反應30min然后慢慢加熱到110℃，30min后，將反應物冷卻到60℃，另外加入NaH(10.9g，0.45mol)。將其加熱到110℃反應2小時，然后冷卻到室溫，然后滴加水(200mL)，攪拌15min后，混合物通過硅藻土層過濾，然后用甲苯(3×50mL)和水(50mL)洗滌。濾液分成兩層，有機層用水(100mL)、NH4OH(100mL)、25％的NaCl(100mL)提取，然后真空濃縮，得到387.6g的粗品，其為棕色漿狀物。粗品在純化前進行脫芐基化步驟(參見實施例10)。
實施例8路易斯酸催化制備[(2R)-8-甲基-2，3-二氫[1，4]二氧芑并[2，3-f]喹啉-2-基]甲醇 向在冰浴中冷卻的(2R)-2[(芐氧基)甲基-8-甲基-2，3-二氫[1，4]二氧芑并[2，3-f]喹啉(0.74g，2.3mmol)的CH2Cl2(16mL)溶液中加入FeCl3(1.9g，12mmol)。1小時后，移去冰浴，將反應混合物再攪拌17小時。加入CHCl3(30mL)和1N NaOH(50mL)，得到懸浮液，然后過濾。用CH3OH(50mL)洗滌過濾出的固體，合并的有機層真空濃縮，在SiO2上用(10∶1)CHCl3∶iPrOH洗脫，得到0.45g(84％)的標題化合物，其為灰白色固體。
Rf＝0.34(EtOAc)；1H NMR(DMSO)δ8.29(d，J＝6.6Hz，1H)，7.42(d，J＝6.6Hz，1H)，7.30-7.37(m，2H)，5.13(t，J＝4.3Hz，1H)，4.43-4.46(m，1H)，4.31-4.33(m，1H)，4.09-4.14(m，1H)，3.70-3.78(m，2H)，2.60(s，3H)；13C NMR(DMSO)δ156.7，143.6，138.4，135.9，129.0，121.7，121.4，121.1，118.5，78.4，74.4，65.6，60.3，24.9；IR(KBr)υmax3200，2917，2849，1628，1601，1488，1374，1341，1265，1107，1079，1050，809cm-1；GC/MS 231，212，200，186，175，168，156，145，129，117，110，102，89，76，64，57，50，39，31。
實施例9鈀催化制備[(2S)-8-甲基-2，3-二氫[1，4]二氧芑并[2，3-f]喹啉-2-基]甲醇 向(2S)-2[(芐氧基)甲基-8-甲基-2，3-二氫[1，4]二氧芑并[2，3-f]喹啉(0.16g，0.5mmol)的EtOH(1mL)溶液中加入環己烯(0.5mL)，然后加入10％Pd/C(0.016g，10mol％)。將混合物在N2下加熱回流18小時然后冷卻和過濾。用甲醇沖洗催化劑，真空濃縮濾液，得到0.113g(98％)的標題醇。其為灰白色固體。
1H NMR(CD3OD)δ8.46(m，1H)，7.47(m，1H)，7.38-7.31(m，2H)，4.40(m，1H)，4.36(m，1H)，4.18(m，1H)，3.91(m，2H)，2.68(s，3H)。
實施例10質子酸催化制備[(2S)-8-甲基-2，3-二氫[1，4]二氧芑并[2，3-f]喹啉-2-基]甲醇 由實施例7得到的(2S)-2[(芐氧基)甲基-2，3-二氫[1，4]二氧芑并[2，3-f]喹啉粗品混合物(57.6g，0.179mol)在甲苯(300mL)中形成的混合物與20％HCl(436g，3.59mol)混合并在80℃加熱，30min之后，將反應混合物冷卻到室溫，分成兩層，在10-20℃向水層中加入30％NH4OH溶液(400mL)至pH為10。將其攪拌30min，過濾固體，用水洗滌和從CH3OH(200mL)中重結晶，得到25.7g(61.9％)的標題醇，其為灰白色固體。
實施例114-溴代苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氫[1，4]二氧芑并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基酯的制備 將[(2S)-8-甲基-2，3-二氫[1，4]二氧芑并[2，3-f]喹啉-2-基]-甲醇(4.0g，17.3mmol)、對溴苯磺酰氯(4.86g，19.0mmol)、二甲氨基吡啶(20mg，0.16mmol)和三乙胺(3.62mL，25.8mmol)的甲苯(40mL)溶液在60℃攪拌6h。將反應混合物冷卻到室溫然后加入水(20mL)，30min后，分成兩層，有機層用8％NaHCO3(20mL)和H2O(20mL)提取，用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮，將得到的固體在80℃溶解在異丙醇(50mL)和甲苯(10mL)中，在1h內冷卻至室溫然后過濾，用(5∶1)IPA∶甲苯(2×5mL)洗滌并在真空烘箱中干燥，得到5.99g(76.9％)的標題化合物，其為灰白色固體。
13C NMR(CDCl3)δ157.9，144.3，138.1，134.7，132.9，129.7，129.6，129.0，122.4，121.7，121.3，118.8，70.7，67.6，64.5，25.4。
實施例124-甲基苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氫[1，4]二氧芑并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基酯的制備
將[(2S)-8-甲基-2，3-二氫[1，4]二氧芑并[2，3-f]喹啉-2-基]甲醇(0.13g，0.57mmol)、對甲苯磺酰氯(0.16g，0.82mmol)和三乙胺(0.65mL，4.7mmol)的CH2Cl2(8mL)溶液在室溫攪拌18小時，加入CHCl3(30mL)和H2O(30mL)，分成兩層，水層用CHCl3(20mL)提取，合并的有機層用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮，在SiO2上用(1∶1)己烷∶EtOAc洗脫，得到0.19g(88％)的標題化合物，其為棕色漿狀物。
Rf＝0.43(CHCl3∶i-PrOH)；mp115-117℃；1H NMR(CDCl3)δ8.12(d，J＝8.6Hz，1H)，7.76(m，2H)，7.51(d，J＝9Hz，1H)，7.20-7.60(m，4H)，4.5-4.6(m，1H)，4.2-4.4(m，3H)，4.1-4.2(m，1H)，2.70(s，3H)，2.39(s，3H)；13C NMR(DMSO)δ156.9，145.4，143.6，137.9，134.7，132.2，130.4，128.7，128.0，121.8，121.6，121.3，121.3，118.3，70.9，68.6，64.1，60.1，24.9，21.4，21.1，14.4；GC/MS 385，213，186，174，145，130，117，102，91，77，65，52，41，30；IR(KBr)υmax3625，3374，2924，1732，1628，1601，1573，1485，1359，1251，1177，1096，1049，941，818，664，554cm-1。
實施例133-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚的生成
將吲哚(1.01g，8.59mmol)、4-哌啶酮一水合物鹽酸鹽(1.99g，12.9mmol)和KOH(1.74g，31mmol)與CH3OH(9mL)的混合物加熱回流21小時，將反應混合物冷卻到室溫后，加入H2O(14mL)，過濾懸浮液，固體用(1∶1)MeOH∶H2O(20mL)洗滌并空氣干燥，得到1.49g(87％)的標題化合物，其為灰白色固體。
1H NMR(DMSO)δ11.1(s，1H)，7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.3-7.5(m，2H)，7.0-7.2(m，2H)，6.16(m，2H)，3.3-3.5(m，2H)，2.9(t，J＝5.7Hz，2H)，2.38(m，2H)；13C NMR(DMSO)δ137.0，130.1，124.7，122.3，121.1，120.1，119.9，119.1，116.7，111.7，45.0，43.0，40.1，39.9，39.7，39.5，39.3，39.3，39.1，38.9實施例14(2S)-2-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基]-8-甲基-2，3-二氫-1，4-二氧芑并[2，3-f]喹啉的制備 將4-甲基苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氫[1，4]二氧芑并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基酯(0.192g，0.499mmol)、3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚(0.119g，0.601mmol)和K2CO3(0.104g，0.753mmol)的(1∶1)THF∶DMF(1.4mL)溶液加熱到80-83℃反應10小時，之后，加入H2O(3mL)并過濾懸浮液，用CH3OH(2×3mL)、Et2O(2×5mL)洗滌過濾得到的固體并空氣干燥，得到0.148g(72％)的標題化合物，其為黃褐色固體。
Rf＝0.18(EtOAc)；1H NMR(DMSO)δ11.1(s，1H)，8.26(d，J＝8.6Hz，1H)，7.82(d，J-7.8Hz，1H)，7.25-7.50(m，4H)，6.9-7.2(m，2H)，6.14(s，1H)，4.4-4.7(m，2H)，4.0-4.2(m，1H)，2.7-3.0(m，4H)，2.4-2.7(m，8H)；13C NMR(DMSO)δ156.8，146.8，143.6，138.4，137.3，135.6，130.0，128.9，125.0，123.1，121.8，121.6，121.5，121.2，120.4，119.6，118.5，117.9，116.2，112.1，72.1，66.8，58.0，53.8，51.1，28.9，24.9；IR(KBr)υmax3410，3240，3059，2848，1601，1484，1403，1352，1255，1096，982，818，745cm-1。
實施例15(2S)-2-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基]-8-甲基-2，3-二氫-1，4-二氧芑并[2，3-f]喹啉的制備 將4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氫[1，4]二氧芑并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基酯(2.0g，4.44mmol)、3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚(1.01g，5.09mmol)和二異丙基乙基胺(0.86g，6.65mmol)的DMSO(10mL)溶液加熱到80-83℃，10h之后，將反應混合物冷卻到65-70℃，然后加入CH3OH(3mL)，將得到的懸浮液冷卻到室溫，過濾，用CH3OH洗滌，在真空烘箱中干燥，得到1.3g(71％)的標題化合物，其為黃色固體。
實施例16從5-溴-2-甲基-6-喹啉醇制備(2R)-1-(芐氧基)-3-[5-溴-2-甲基-6-喹啉基)氧基]-2-丙醇 將5-溴-2-甲基-6-喹啉醇(2.50g，10.5mmol)、(S)-芐基縮水甘油醚(2.1g，12.8mmol)和三乙胺(0.54g，5.3mmol)的DMA(25mL)溶液在80-83℃的油浴中加熱2天。冷卻溶液并傾入到水(20mL)中同時攪拌。過濾形成的黃褐色沉淀物，用水(10mL)洗滌并在真空烘箱內干燥，得到3.0g(71％)的標題化合物，其為黃褐色固體。
實施例17從5-溴-2-甲基-6-喹啉醇鹽制備1-(芐氧基)-3-[5-溴-2-甲基-6-喹啉基)氧基]-2-丙醇 將5-溴-2-甲基-6-喹啉醇(1.0g，4.2mmol)、芐基縮水甘油醚(0.83g，5.1mmol)和三乙胺(0.21g，2.1mmol)的DMA(15mL)溶液在90-95℃的油浴中加熱18小時，冷卻溶液并傾入到水(30mL)和Et2O(100mL)中，分成兩層，水層用Et2O(2×50mL)提取。有機層用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮，得到1.3g(74％)的標題化合物，其為黃褐色固體。
實施例18鈀催化制備(2R)-2[(芐氧基)甲基]-8-甲基-2，3-二氫[1，4]二氧芑并[2，3-f]喹啉 將(2R)-1-(芐氧基)-3-[5-溴-2-甲基-6-喹啉基)氧基]-2-丙醇(2.9g，7.2mmol)和NaH(0.48g，12mmol)與甲苯(15mL)的混合物在50-52℃的油浴中攪拌40min。將其由套管加入處在50-52℃油浴中的Pd(OAc)2(82mg，0.36mmol)和外消旋的BINAP(451mg，0.724mmol)與甲苯(10mL)的混合物中，使用Ar將得到的反應混合物脫氣三次，然后在油浴中加熱到100-102℃。20h后，將反應混合物冷卻到室溫然后加入飽和NH4Cl(60mL)和EtOAc(60mL)，將其攪拌20min然后通過硅藻土層過濾，濾液分成兩層，有機層用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮，在SiO2上用(3∶1)己烷EtOAc洗脫，得到1.4g(56％)的標題化合物，其為棕色油。
實施例19鈀催化制備2[(芐氧基)甲基]-8-甲基-2，3-二氫[1，4]二氧芑并[2，3-f]喹啉
在50-52℃的油浴中攪拌1-(芐氧基)-3-[5-溴-2-甲基-6-喹啉基)氧基]-2-丙醇(1.1g，2.7mmol)和NaH(175mg，4.4mmol)與甲苯(10mL)的混合物攪拌30min。將其由套管加入處在50-52℃油浴中的Pd(OAc)2(31mg，0.14mmol)和(R)-Tol-BINAP(186mg，0.274mmol)與甲苯(10mL)的混合物中，使用Ar將得到的反應混合物脫氣三次，然后在油浴中加熱到100-102℃。18h后，將反應混合物冷卻到室溫，然后加入飽和NH4Cl(30mL)和EtOAc(30mL)，將其通過硅藻土層過濾，濾液分成兩層，水層用EtOAc(2×20mL)提取。合并有機層，用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮，在SiO2上用(3∶1)己烷∶EtOAc洗脫，得到0.52g(58％)的標題化合物，其為黃色油。
實施例204-甲基苯磺酸[8-甲基-2，3-二氫[1，4]二氧芑并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基酯的制備 將[8-甲基-2，3-二氫[1，4]二氧芑并[2，3-f]喹啉-2-基]-甲醇(0.13g，0.57mmol)、對甲苯磺酰氯(0.16g，0.82mmol)和三乙胺(0.65mL，4.7mmol)的CH2Cl2(8mL)溶液在室溫攪拌18小時，加入CHCl3(30mL)和H2O(30mL)，分成兩層，水層用CHCl3(20mL)提取，合并的有機層用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。在SiO2上用(1∶1)己烷EtOAc洗脫，得到0.19g(88％)的標題化合物，其為棕色漿狀物。
Rf＝0.44(EtOAc)；1H NMR(CDCl3)δ8.12(d，J＝8.6Hz，1H)，7.76(m，2H)，7.51(d，J＝9Hz，1H)，7.20-7.60(m，4H)，4.5-4.6(m，1H)，4.2-4.4(m，3H)，4.1-4.2(m，1H)，2.70(s，3H)，2.39(s，3H)。
實施例21路易斯酸催化制備[8-甲基-2，3-二氫[1，4]二氧芑并[2，3-f]喹啉-2-基]甲醇 向在冰浴中冷卻的2[(芐氧基)甲基-8-甲基-2，3-二氫[1，4]二氧芑并[2，3-f]喹啉(0.30g，0.94mmol)的CH2Cl2(8mL)溶液中加入FeCl3(0.77g，4.7mmol)。1h后，移去冰浴，將反應混合物再攪拌4h，加入CH2Cl2(30mL)和1N NaOH(25mL)，得到懸浮液，然后過濾該懸浮液，用CH3OH(50mL)洗滌過濾得到的固體，合并有機層并真空濃縮，在SiO2上用(10∶1)CHCl3∶i-PrOH洗脫，得到0.15g(68％)的標題化合物，其為灰白色固體。
權利要求
1.一種制備下面式I化合物或者其可藥用鹽的方法 其中R1是氫、羥基、鹵素、氰基、氨甲酰基、2-6個碳原子的烷氧羰基、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烷酰氧基、氨基、每個烷基具有1-6個碳原子的一烷基氨基或者二烷基氨基、2-6個碳原子的烷酰氨基或者1-6個碳原子的烷磺酰氨基；R2、R3、R4、和R6獨立地是氫、羥基、鹵素、氰基、氨甲酰基、2-6個碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、2-6個碳原子的烷酰氧基、氨基、每個烷基具有1-6個碳原子的一烷基氨基或者二烷基氨基、2-6個碳原子的烷酰氨基或者1-6個碳原子的烷磺酰氨基；R5是氫或者1-6個碳原子的烷基；虛線表示任選的雙鍵；A和D選自被R1取代的碳和氮，條件是A和D的至少一個是氮；E和G是被R1取代的碳；和Z是N或者CR6；該方法包括步驟(a)使用鹵化試劑將式2化合物進行鹵化以提供式3化合物 其中R’是1-6個碳原子的烷基； 其中X是Br、Cl或者I；(b)在酸中將式3化合物脫烷基化以提供式4化合物 (c)使用R”保護的縮水甘油醚 將式4化合物烷基化以提供式5化合物，其中R”是芐基或者取代的芐基 (d)使用鈀或者銅催化劑將式5化合物環化以提供式6化合物 (e)將式6化合物脫芐基化以提供式7化合物 (f)將式7化合物的羥基部分活化成為鹵化物或者使用磺化試劑將式7化合物的羥基部分活化以提供式8化合物 其中L是Br、Cl、I或者OR_，其中R_是芳基磺酰基或者烷基磺酰基；和(g)將式8化合物與合適的式9的氮雜環在堿存在下偶合以提供式I化合物 和任選分離出式I化合物的游離堿或者其可藥用鹽。
2.根據權利要求1制備下面式Ia化合物或者其可藥用鹽的方法 其中R1-6、A、D、E、G、Z和虛線的定義如權利要求1；該方法包括步驟(a)使用鹵化試劑將式2化合物進行鹵化以提供式3化合物 其中R’是1-6個碳原子的烷基； 其中X是Br、Cl或者I；(b)在酸中將式3化合物脫烷基化以提供式4化合物 (c)使用R”保護的縮水甘油醚 將式4化合物烷基化以提供式5a化合物，其中R”是芐基或者取代的芐基或者1-6個碳原子的烷基醇 (d)使用鈀或者銅催化劑將式5a化合物環化以提供式6a化合物 (e)將式6a化合物脫芐基化以提供式7a化合物 (f)在堿存在下，使用烷基磺酰氯或者芳基磺酰氯或者使用烷基磺酸酐或者芳基磺酸酐將式7a化合物的羥基部分活化以提供式8a化合物 其中OR_是烷基磺酸酯或者芳基磺酸酯；和(g)將式8a化合物與合適的式9的氮雜環在堿存在下偶合以提供式Ia化合物 和任選分離出式Ia化合物的游離堿或者其可藥用鹽。
3.根據權利要求1制備下面式Ib化合物或者其可藥用鹽的方法 該方法包括步驟(a)使用鹵化試劑將式2a化合物進行鹵化以提供式3a化合物 其中R’是1-6個碳原子的烷基； 其中X是Br、Cl或者I；(b)在酸中將式3a化合物脫烷基化以提供式4a化合物 (c)使用R”保護的縮水甘油醚 將式4a化合物烷基化以提供式5b化合物，其中R”是芐基或者取代的芐基 (d)使用鈀或者銅催化劑將式5b化合物環化以提供式6b化合物 (e)將式6b化合物脫芐基化以提供式7b化合物 (f)在堿存在下，使用烷基磺酰氯或者芳基磺酰氯或者使用烷基磺酸酐或者芳基磺酸酐將式7b化合物的羥基部分活化以提供式8b化合物 其中OR_是烷基磺酸酯或者芳基磺酸酯；和(g)將式8b化合物與3-四氫吡啶基吲哚在堿存在下偶合以提供式Ib化合物，和任選分離出式Ib化合物的游離堿或者其可藥用鹽。
4.權利要求1所述的方法，其中使用芳基磺酰氯或者烷基磺酰氯或者使用芳基磺酸酐或者烷基磺酸酐在堿存在下將式7化合物活化。
5.權利要求2-4任一項項所述的方法，其中使用對甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、2-，3-或者4-硝基苯磺酰氯、2-或者4-溴苯磺酰氯或者三氟甲基磺酸酐將式7、7a或者7b化合物活化。
6.權利要求5所述的方法，其中使用4-溴苯磺酰氯將式7、7a或者7b化合物活化。
7.權利要求4-6任一項所述的方法，其中步驟(f)中的堿是在二氯甲烷、四氫呋喃或者甲苯中的三乙胺或者吡啶。
8.根據權利要求1制備式I化合物或者其可藥用鹽的方法 其中R1-6、A、D、E、G、Z和虛線的定義如權利要求1；該方法包括步驟(a)使用鹵化試劑將式2化合物進行鹵化以提供式3化合物 其中R’是1-6個碳原子的烷基； 其中X是Br、Cl或者I；(b)在酸中將式3化合物脫烷基化以提供式4化合物 (c)使用R”保護的縮水甘油醚 將式4化合物烷基化以提供式5化合物，其中R”是芐基或者取代的芐基 (d)使用鈀或者銅催化劑將式5化合物環化以提供式6化合物 (e)將式6化合物脫芐基化以提供式7化合物 (f)將式7化合物的羥基部分活化成為鹵化物以提供式10化合物 其中X1是I、Br或者Cl；和(g)將式10化合物與合適的式9的氮雜環在堿存在下偶合以提供式I化合物。
9.下面式Ia化合物或者其可藥用鹽的制備方法 其中R1-6、A、D、E、G、Z和虛線的定義如權利要求1；該方法包括步驟(a)使用鹵化試劑將式2化合物進行鹵化以提供式3化合物 其中R’是1-6個碳原子的烷基； 其中X是Br、Cl或者I；(b)在酸中將式3化合物脫烷基化以提供式4化合物 (c)使用R”保護的縮水甘油醚 將式4化合物烷基化以提供式5a化合物，其中R”是芐基或者取代的芐基 (d)使用鈀或者銅催化劑將式5a化合物環化以提供式6a化合物 (e)將式6a化合物脫芐基化以提供式7a化合物 (f)將式7a化合物的羥基部分活化成為鹵化物以提供式10a化合物 其中X1是I、Br或者Cl；和(g)將式10a化合物與合適的式9的氮雜環在堿存在下偶合以提供式Ia化合物。
10.下面式Ib化合物的制備方法 該方法包括步驟(a)使用鹵化試劑將式2a化合物進行鹵化以提供式3a化合物 其中R’是1-6個碳原子的烷基； 其中X是Br、Cl或者I；(b)在酸中將式3a化合物脫烷基化以提供式4a化合物 (c)使用R”保護的縮水甘油醚 將式4a化合物烷基化以提供式5b化合物，其中R”是芐基或者取代的芐基 (d)使用鈀或者銅催化劑將式5b化合物環化以提供式6b化合物 (e)將式6b化合物脫芐基化以提供式7b化合物 (f)將式7b化合物的羥基部分活化成為鹵化物以提供式10b化合物 其中X1是I、Br或者Cl；和(g)將式10b化合物與3-四氫吡啶基吲哚在堿存在下偶合以提供式Ib化合物。
11.權利要求1和8-10任一項所述的方法，其中使用鹵化試劑將式7、7a或者7b化合物活化。
12.權利要求1和8-11任一項所述的方法，其中使用三碘化磷、三溴化磷、五氯化磷活或者亞硫酰氯將式7、7a或者7b化合物活化成為鹵化物。
13.權利要求1-12任一項所述的方法，其中步驟(g)中的堿是碳酸鈉、碳酸鉀或者Hünig堿。
14.權利要求1-13任一項所述的方法，其中使用N-鹵代琥珀酰亞胺將式2或者2a化合物進行鹵化。
15.權利要求14所述的方法，其中在乙腈中使用N-鹵代琥珀酰亞胺處理式2或者2a化合物。
16.權利要求1-15任一項所述的方法，其中步驟(a)的鹵化反應用10％的NaHSO3溶液猝滅以及產物用NaOH沉淀。
17.權利要求1-16任一項所述的方法，其中使用路易斯酸將式3或者3a化合物脫烷基化。
18.權利要求1-17任一項所述的方法，其中使用質子酸將式3或者3a化合物脫烷基化。
19.權利要求18所述的方法，其中質子酸是HBr。
20.權利要求19所述的方法，其中式3或者3a化合物在HBr中加熱回流約6-約7小時。
21.權利要求1-20任一項所述的方法，其中在極性溶劑中使用芐基縮水甘油醚或者取代的芐基縮水甘油醚將式4或者4a化合物烷基化。
22.權利要求21所述的方法，其中極性溶劑是二甲基亞砜、二甲基甲酰胺或者二甲基乙酰胺。
23.權利要求1-22任一項所述的方法，其中使用芐基縮水甘油醚、4-溴芐基縮水甘油醚、4-氯芐基縮水甘油醚、3，4-二甲氧基芐基縮水甘油醚、2-或者4-硝基芐基縮水甘油醚或者4-甲氧基苯基縮水甘油醚將式4或者4a化合物烷基化。
24.權利要求1-23任一項所述的方法，其中式4或者4a化合物的烷基化是在堿存在下進行的。
25.權利要求24所述的方法，其中所述的堿是三乙胺、碳酸鈉或者碳酸鉀。
26.權利要求1-25任一項所述的方法，其中在膦配體和堿的存在下使用鈀催化劑將式5或者5a化合物環化。
27.權利要求26所述的方法，其中鈀催化劑是三(二亞芐基丙酮)二鈀、四(三苯膦)鈀、或者具有膦配體的醋酸鈀，所述膦配體選自(±)2，2′-雙(二苯膦基)-1，1′-二萘基及其單獨對映異構體、(±)2，2′-雙(二對甲苯基膦基)-1，1′-二萘基及其單獨對映異構體、1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵、1，3-雙(二苯基膦基)丙烷；和1，2-雙(二苯基膦基)乙烷。
28.權利要求26或者27所述的方法，其中所述的堿是氫化鈉、氫化鋰、氫化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鈦、碳酸銫、叔丁醇鉀或者三代磷酸鉀。
29.權利要求1-28任一項所述的方法，其中在堿存在下使用銅催化劑將式5或者5a化合物環化。
30.權利要求29所述的方法，其中銅催化劑是碘化銅。
31.權利要求29或者30所述的方法，其中所述的堿是氫化鈉、氫化鋰或者氫化鉀。
32.權利要求1-31任一項所述的方法，其中使用路易斯酸、強質子酸或者在還原性切割條件下將式6、6a或者6b化合物脫芐基化。
33.權利要求32所述的方法，其中所述的路易斯酸是三溴化硼、三氯化硼、三氯化鋁、氯化鐵或者三甲基碘硅烷。
34.權利要求32所述的方法，其中所述的質子酸是氫溴酸或者鹽酸。
35.權利要求1所述的方法，其中a)在NaH存在下使用銅催化劑將式5化合物環化以提供式6化合物，和b)使用HCl將式6化合物脫芐基化以提供式7化合物。
36.權利要求32所述的方法，其中使用鈀催化劑和氫轉移試劑進行還原性切割。
37.權利要求36所述的方法，其中所述的鈀催化劑是Pd/C。
38.權利要求36或者37所述的方法，其中轉移試劑是環己烯、甲基環己烯、甲酸銨或者氫氣。
39.權利要求36所述的方法，其中鈀催化劑是Pd/C以及轉移試劑是環己烯。
40.下面式5化合物的制備方法 其中R1是氫、羥基、鹵素、氰基、氨甲酰基、2-6個碳原子的烷氧羰基、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烷酰氧基、氨基、每個烷基具有1-6個碳原子的一烷基氨基或者二烷基氨基、2-6個碳原子的烷酰氨基或者1-6個碳原子的烷磺酰氨基；A和D選自被R1取代的碳和氮，條件是A和D的至少一個是氮；E和G是被R1取代的碳；R”是芐基或者取代的芐基；和X是鹵素；該方法包括使用R”保護的縮水甘油醚 將式4化合物烷基化。
41.權利要求40所述的方法，其中A是氮，和D是被R1取代的碳。
42.下面式6化合物的制備方法 R1是氫、羥基、鹵素、氰基、氨甲酰基、2-6個碳原子的烷氧羰基、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烷酰氧基、氨基、每個烷基具有1-6個碳原子的一烷基氨基或者二烷基氨基、2-6個碳原子的烷酰氨基或者1-6個碳原子的烷磺酰氨基；A和D選自被R1取代的碳和氮，條件是A和D的至少一個是氮；E和G是被R1取代的碳；和R”是芐基或者取代的芐基；該方法包括使用鈀或者銅催化劑將式5化合物環化。
43.權利要求42所述的方法，其中所述催化劑是鈀催化劑。
44.權利要求42或者43所述的方法，其中A是氮，和D是被R1取代的碳。
45.下面式10化合物的制備方法 其中R1是氫、羥基、鹵素、氰基、氨甲酰基、2-6個碳原子的烷氧羰基、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烷酰氧基、氨基、每個烷基具有1-6個碳原子的一烷基氨基或者二烷基氨基、2-6個碳原子的烷酰氨基或者1-6個碳原子的烷磺酰氨基；A和D選自被R1取代的碳和氮，條件是A和D的至少一個是氮；E和G是被R1取代的碳；和X1是I、Cl或者Br；該方法包括使用鹵化試劑將式7化合物活化成鹵化物。
46.權利要求45所述的方法，其中鹵化試劑是鹵化磷。
47.權利要求46所述的方法，其中鹵化磷是三碘化磷、三溴化磷或者五氯化磷。
48.權利要求45-47任一項所述的方法，其中A是氮，和D是被R1取代的碳。
49.下面式8化合物的制備方法 其中R1是氫、羥基、鹵素、氰基、氨甲酰基、2-6個碳原子的烷氧羰基、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烷酰氧基、氨基、每個烷基具有1-6個碳原子的一烷基氨基或者二烷基氨基、2-6個碳原子的烷酰氨基或者1-6個碳原子的烷磺酰氨基；A和D選自被R1取代的碳和氮，條件是A和D的至少一個是氮；E和G是被R1取代的碳；和R_是芳基磺酸酯或者烷基磺酸酯；該方法包括在堿存在下使用芳基磺酰氯或者烷基磺酰氯或者使用芳基磺酸酐或者烷基磺酸酐將式7化合物的羥基部分活化。
50.權利要求49所述的方法，其中A是氮，和D是被R1取代的碳。
51.下面式7化合物的制備方法 其中R1是氫、羥基、鹵素、氰基、氨甲酰基、2-6個碳原子的烷氧羰基、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烷酰氧基、氨基、每個烷基具有1-6個碳原子的一烷基氨基或者二烷基氨基、2-6個碳原子的烷酰氨基或者1-6個碳原子的烷磺酰氨基；A和D選自被R1取代的碳和氮，條件是A和D的至少一個是氮；E和G是被R1取代的碳該方法包括將式6化合物脫芐基化 其中R”是芐基或者取代的芐基。
52.權利要求51所述的方法，其中A是氮，和D是被R1取代的碳。
53.下式II的化合物及其鹽 其中R1是氫、羥基、鹵素、氰基、氨甲酰基、2-6個碳原子的烷氧羰基、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烷酰氧基、氨基、每個烷基具有1-6個碳原子的一烷基氨基或者二烷基氨基、2-6個碳原子的烷酰氨基或者1-6個碳原子的烷磺酰氨基；A和D選自被R1取代的碳和氮，條件是A和D的至少一個是氮；E和G是被R1取代的碳；R7是羥基、1-6個碳原子的烷氧基或者下式的烷氧基 其中R9是羥基、芐基醚、取代的芐基醚如4-溴芐基醚、4-氯芐基醚、3，4-二甲氧基芐基醚、2-或者4-硝基芐基醚或者4-甲氧基苯基；和R8是鹵素或者氫。
54.權利要求53所述的化合物，其中A是氮，和D是被R1取代的碳。
55.下面式III的化合物及其鹽 其中R1是氫、羥基、鹵素、氰基、氨甲酰基、2-6個碳原子的烷氧羰基、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烷酰氧基、氨基、每個烷基具有1-6個碳原子的一烷基氨基或者二烷基氨基、2-6個碳原子的烷酰氨基或者1-6個碳原子的烷磺酰氨基；A和D選自被R1取代的碳和氮，條件是A和D的至少一個是氮；E和G是被R1取代的碳；和R10是羥基、鹵化物、或者烷基磺酸酯或者芳基磺酸酯。
56.權利要求51所述的化合物，其中A是氮，和D是被R1取代的碳。
全文摘要
本發明提供了式I化合物的制備方法。
文檔編號C07D491/04GK1509290SQ02810067
公開日2004年6月30日 申請日期2002年5月14日 優先權日2001年5月17日
發明者阿妮塔·慧燕·陳, 蒂莫西·托馬斯·庫蘭, 西爾維奧·耶拉, 瓦倫·丘, 約翰·哈米爾頓·塞爾斯泰特, 加利納·維德, 格雷格·費格爾松, 丁志賢, 托馬斯 庫蘭, 維德, 費格爾松, 丘, 哈米爾頓 塞爾斯泰特, 奧 耶拉, 阿妮塔 慧燕 陳 申請人:惠氏公司