專利名稱：具有抗細菌活性的氨基哌啶喹啉和它們的氮雜等排的類似物的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的化合物、含有該化合物的組合物和它們作為抗菌藥物的用途。
W099/37635，WO00/21948，WO00/21952，WO00/25227，WO00/43383，WO00/78748，WO01/07432和WO01/07433公開了具有抗菌活性的哌啶和哌嗪衍生物。
W09717957公開了一類調節血細胞和促血細胞生成的哌啶基化合物。JP07179407公開了一類用于預防血栓病、抑制腫瘤轉移和加速傷口愈合的化合物。
現在我們研究出一組新的具有抗菌活性的氨基哌啶。
本發明提供了一種式(I)的化合物或其藥學上可接受的衍生物。 其中Z1，Z2，Z3，Z4和Z5的一個是N，一個是CR1a以及其余的是CH，或者Z1，Z2，Z3，Z4和Z5的一個或二個各自是CR1a而其余的是CH；R1和R1a各自是氫；羥基；(C1-6)烷氧基，其可被(C1-6)烷氧基，氨基，哌啶基，胍基或脒基(其中任一個可被一個或二個(C1-6)烷基，酰基或(C1-6)烷基磺酰基團任選地N-取代)，CONH2，羥基，(C1-6)烷基硫代基，雜環基硫代基，雜環基氧基，芳基硫代基，芳氧基，酰基硫代基，酰氧基或(C1-6)烷基磺酰氧基任選地取代；(C1-6)烷氧基取代的(C1-6)烷基；鹵素；(C1-6)烷基；(C1-6)烷基硫代基；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；疊氮基；酰基；酰氧基；酰硫基；(C1-6)烷基磺酰基；(C1-6)烷基亞砜；芳基磺酰基；芳基亞砜或可被一個或二個(C1-6)烷基，酰基或(C1-6)烷基磺酰基基團任選地N-取代的氨基，哌啶基，胍基或脒基基團；條件是，當Z1，Z2，Z3，Z4和Z5均是CR1a或CH時，則R1不是氫；R2是氫，或可被1-3個基團取代的(C1-4)烷基或(C2-4)鏈烯基，所述基團選自可被一個或二個(C1-4)烷基任選地取代的氨基；羧基；(C1-4)烷氧基羰基；(C1-4)烷基羰基；(C2-4)鏈烯氧基羰基；(C2-4)鏈烯基羰基；氨基羰基，其中氨基基團可被羥基，(C1-4)烷基，羥基(C1-4)烷基，氨基羰基(C1-4)烷基，(C2-4)鏈烯基，(C1-4)烷基磺酰基，三氟甲基磺酰基，(C2-4)鏈烯基磺酰基，(C1-4)烷氧基羰基，(C1-4)烷基羰基，(C2-4)鏈烯基氧基羰基或(C2-4)鏈烯基羰基任選取代；氰基；四唑基；可被R10任選地取代的2-氧-噁唑烷基；3-羥基-3-環丁烯-1，2-二酮-4-基；2，4-噻唑烷二酮-5-基；四唑-5-基氨基羰基；可被R10任選地取代的1，2，4-三唑-5-基；5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基；鹵素；(C1-4)烷基硫代基；三氟甲基；可被任選地取代的羥基，取代基為(C1-4)烷基，(C2-4)鏈烯基，(C1-4)烷氧基羰基，(C1-4)烷基羰基，(C2-4)鏈烯氧基羰基，(C2-4)鏈烯基羰基；氧代基；(C1-4)烷基磺酰基；(C2-4)鏈烯基磺酰基；或(C1-4)氨基磺酰基，其中氨基是可被(C1-4)烷基或(C2-4)鏈烯基任選地取代的。
R3是氫；或R3在2-，3-或4-位并且是羧基；(C1-6)烷氧基羰基；氨基羰基，其中氨基基團可被羥基，(C1-6)烷基，羥基(C1-6)烷基，氨基羰基(C1-6)烷基，(C2-6)鏈烯基，(C1-6)烷基磺酰基，三氟甲基磺酰基，(C2-6)鏈烯基磺酰基，(C1-6)烷氧基羰基，(C1-6)烷基羰基，(C2-6)鏈烯氧基羰基或(C2-6)鏈烯基羰基任選地取代并且可以進一步被(C1-6)烷基，羥基(C1-6)烷基，氨基羰基(C1-6)烷基，(C2-6)鏈烯基任選地取代；氰基；四唑基；可被R10任選地取代的2-氧-噁唑烷基；3-羥基-3-環丁烯-1，2-二酮-4-基；2，4-噻唑烷二酮-5-基；四唑-5-基氨基羰基；可被R10任選地取代的1，2，4-三唑-5-基；或5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基；或可被上面列舉的用于R3的和/或0-2個各自選自下列基團R12的任一取代基任選地取代的(C1-4)烷基或乙烯基鹵素；(C1-6)烷基硫代基；三氟甲基；(C1-6)烷氧基羰基；(C1-6)烷基羰基；(C2-6)鏈烯氧基羰基；(C2-6)鏈烯基羰基；可被(C1-6)烷基，(C2-6)鏈烯基，(C1-6)烷氧基羰基，(C1-6)烷基羰基，(C2-6)鏈烯氧基羰基，(C2-6)鏈烯基羰基或氨基羰基任選地取代的羥基，其中該氨基可被(C1-6)烷基，(C2-6)鏈烯基，(C1-6)烷基羰基或者(C2-6)鏈烯基羰基任選地取代；可任選地被一取代或二取代的氨基，該取代基為(C1-6)烷氧基羰基，(C1-6)烷基羰基，(C2-6)鏈烯氧基羰基，(C2-6)鏈烯基羰基，(C1-6)烷基，(C2-6)鏈烯基，(C1～6)烷基磺酰基，(C2-6)鏈烯基磺酰基或氨基羰基其中該氨基可被(C1-6)烷基，(C2-6)鏈烯基任選地取代；氨基羰基，其中該氨基可被(C1-6)烷基，羥基(C1-6)烷基，氨基羰基(C1-6)烷基，(C2-6)鏈烯基，(C1-6)烷氧基羰基，(C1-6)烷基羰基，(C2-6)鏈烯氧基羰基或(C2-6)鏈烯基羰基任選地取代并且可進一步任選地取代，該取代基為(C1-6)烷基，羥基(C1-6)烷基，氨基羰基(C1-6)烷基或(C2-6)鏈烯基；氧代基；(C1-6)烷基磺酰基；(C2-6)鏈烯基磺酰基；或(C1-6)氨基磺酰基，其中該氨基基團可被(C1-6)烷基或(C2-6)鏈烯基任選地取代；或者當R3在3位時，為上述的任選地被取代的羥基；另外當R3是被羥基或含取代基的氨基和含取代基的羧基二取代時，這些可以一起分別形成一個環酯或酰胺鍵；R4是一個-U-R5基團，其中U是選自CO，SO2和CH2而R5是可任選地被取代的雙環的碳環或雜環的環體系(A) 在每一環中包含多至四個雜原子，其中環(a)是芳族或非芳族的；X1當是芳環的一部分時為C或當是非芳環的一部分時為CR14；X2當是芳環或非芳環的一部分時為N，NR13，O，S(O)x，CO或CR14或者當是非芳環的一部分時另外還可以是CR14R15；X4是N，NR13，O，S(O)x，CO或CR14；X3和X5各自是N或C；Y1是1-3個原子的連接基團，其每一個原子當作為芳環或非芳環部分時各自選自N，NR13，O，S(O)x，CO和CR14或者當作為非芳環部分時另外還可以是CR14R15，Y2是構成一個芳環的2或3個原子的連接基團，Y2的每個原子各自選自N，NR13，O，S(O)x，CO和CR14；R14和R15的每一個各自選自H；(C1-4)烷基硫代基；鹵素；羧基(C1-4)烷基；鹵代(C1-4)烷氧基；鹵代(C1-4)烷基；(C1-4)烷基；(C2-4)鏈烯基；(C1-4)烷氧基羰基；甲酰基；(C1-4)烷基羰基；(C2-4)鏈烯氧基羰基；(C2-4)鏈烯基羰基；(C1-4)烷基羰氧基；(C1-4)烷氧基羰基(C1-4)烷基；羥基；羥基(C1-4)烷基；巰基(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；硝基；氰基；羧基；可被作為R3中相應的取代基任選取代的氨基或氨基羰基；(C1-4)烷基磺酰基；(C2-4)鏈烯基磺酰基；或氨基磺酰基，其中該氨基可被(C1-4)烷基或(C2-4)鏈烯基任選地一取代或二取代；芳基；芳基(C1-4)烷基；芳基(C1-4)烷氧基，或R14和R15可以一起代表氧代基；每個R13各自是H；三氟甲基；可被羥基，(C1-6)烷氧基，(C1-6)烷基硫代基，羧基，鹵素或三氟甲基任選地取代的(C1-4)烷基；(C2-4)鏈烯基；芳基；芳基(C1-4)烷基；芳基羰基；雜芳基羰基；(C1-4)烷氧基羰基；(C1-4)烷基羰基；甲酰基；(C1-6)烷基磺酰基；或氨基羰基，其中氨基基團可被(C1-4)烷氧基羰基，(C1-4)烷基羰基，(C2-4)鏈烯氧基羰基，(C2-4)鏈烯基羰基，(C1-4)烷基或(C2-4)鏈烯基任選地取代以及被(C1-4)烷基或(C2-4)鏈烯基任選地進一步取代；n是0或1；每個x各自是0，1或2；A是NR11，O或CR6R7，B是NR11，O，SO2或CR8R9并且其中每個R6，R7，R8和R9各自選自氫；(C1-6)烷氧基；(C1-6)烷基硫代基；鹵素；三氟甲基；疊氮基；(C1-6)烷基；(C2-6)鏈烯基；(C1-6)烷氧基羰基；(C1-6)烷基羰基；(C2-6)鏈烯氧基羰基；(C2-6)鏈烯基羰基；可被作為R3中的相應取代基任選取代的羥基，氨基或氨基羰基；(C1-6)烷基磺酰基；(C2-6)鏈烯基磺酰基；或氨基磺酰基其中氨基基團可被(C1-6)烷基或(C2-6)鏈烯基任選取代；或者當n＝1時R6和R8一起代表一個鍵而R7和R9均為如上所定義的；或者R6和R7或R8和R9一起代表氧代基；條件是當A是NR11時，B不是NR11或O；當A是CO時，B不是CO，O或SO2；當n是0且A是NR11時，CR8R9只能是CO；當A是CR6R7且B是SO2時，n是0；
當n是0時，B不是NR11或O或者R8和R9均不是任選取代的羥基或氨基；當A是O時，B不是NR11，O，SO2或CO并n＝1；和當A-B是CR7＝CR9時，n是1R10是選自(C1-4)烷基；(C2-4)鏈烯基和芳基，其中任一個可以被上述所定義的基團R12任選取代；羧基；氨基羰基，其中氨基基團可被羥基，(C1-6)烷基，(C2-6)鏈烯基，(C1-6)烷基磺酰基，三氟甲基磺酰基，(C2-6)鏈烯基磺酰基，(C1-6)烷氧基羰基，(C1-6)烷基羰基，(C2-6)鏈烯氧基羰基或(C2-6)鏈烯基羰基任選取代以及可被(C1-6)烷基或(C2-6)鏈烯基進一步任選地取代；(C1-6)烷基磺酰基；三氟甲磺酰基；(C2-6)鏈烯磺酰基；(C1-6)烷氧基羰基；(C1-6)烷基羰基；(C2-6)鏈烯氧基羰基；和(C2-6)鏈烯基羰基；和R11是氫；三氟甲基，(C1-6)烷基；(C2-6)鏈烯基；(C1-6)烷氧基羰基；(C1-6)烷基羰基；或氨基羰基，其中氨基基團可被(C1-6)烷氧基羰基，(C1-6)烷基羰基，(C2-6)鏈烯氧基羰基，(C2-6)鏈烯基羰基，(C1-6)烷基，(C2-6)鏈烯基任選取代以及可被(C1-6)烷基或(C2-6)鏈烯基進一步任選取代；或者R3和R6，R7，R8或R9中之一含羧基基團而其它含羥基或氨基基團時它們可一起形成環酯或酰胺鍵。
本發明也提供了治療哺乳動物特別是人的細菌感染的方法，該方法包括向需要這種治療的哺乳動物給藥有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的衍生物。
本發明也提供了式(I)化合物或其藥學上可接受的衍生物在制備用于治療哺乳動物細菌感染的藥物中的用途。
本發明也提供了含有式(I)化合物或其藥學上可接受的衍生物，和藥學上可接受的載體的藥物組合物。
一方面，當U是CH2時，R5不是雜芳基。另一方面，當U是CH2時，R5不是吲哚基，喹啉基或苯并噻吩基。
優選的是，Z1，Z2，Z3，Z4和Z5中一個是N，一個是CR1a和其它是CH，或者Z1，Z2，Z3，Z4和Z5中一個是CR1a和其它是CH。
優選的是，Z5是CH或N，Z3是CH或CF且Z1，Z2和Z4每個是CH，或者Z1是N，Z3是CH或CF且Z2，Z4和Z5每個是CH。
當R1或R1a是取代的烷氧基時它優選是被任選N-取代的氨基，胍基或脒基取代的(C2-6)烷氧基，或是被哌啶基取代的(C1-6)烷氧基。R1和R1a烷氧基的合適的例子包括甲氧基，三氟甲氧基，正丙基氧，異丁氧基，氨基乙氧基，氨基丙氧基，氨基丁氧基，氨基戊氧基，胍基丙氧基，哌啶-4-基甲氧基，苯二甲酰亞氨基戊氧基或2-氨基羰基丙-2-氧基。
優選的是，R1和R1a各自是甲氧基，氨基(C3-5)烷氧基，胍基(C3-5)烷氧基，哌啶基(C3-5)烷氧基，硝基或氟；R1更優選的是甲氧基，氨基(C3-5)烷氧基或胍基(C3-5)烷氧基。R1a更優選的是H或F。最優選R1是甲氧基，以及R1a是H或當Z3是CR1a時它可以是C-F。
當Z5是CR1a時，R1a優選是氫，氰基，羥甲基或羧基，最優選氫。
優選n是0。
R2優選是氫；被羧基取代的(C1-4)烷基，任選取代的羥基，任選取代的氨基羰基，任選取代的氨基或(C1-4)烷氧基羰基；或被(C1-4)烷氧基羰基或羧基取代的(C2-4)鏈烯基。R2更優選的基團是氫，羧甲基，羥乙基，氨基羰基甲基，乙氧基羰基甲基，乙氧基羰基烯丙基和羧基烯丙基，最優選的是氫。
R3優選的例子包括氫；任選取代的羥基；(C1-4)烷基；乙烯基；任選取代的1-羥基-(C1-4)烷基；任選取代的氨基羰基；羧基(C1-4)烷基；任選取代的氨基羰基(C1-4)烷基；氰基(C1-4)烷基；任選取代的2-氧-噁唑烷基和任選取代的2-氧-噁唑烷基(C1-4烷基)。更優選的R3基團是氫；CONH2；1-羥基烷基如CH2OH，CH(OH)CH2CN；CH2CO2H；CH2CONH2；CONHCH2CONH2；1，2-二羥基烷基如CH(OH)CH2OH；CH2CN；2-氧-噁唑烷-5-基和2-氧-噁唑烷-5-基(C1-4烷基)。最優選的R3是氫。
R3優選的是在3-或4-位上。
當R3和R6，R7，R8或R9一起形成環酯或酰胺鍵時，所形成的環優選的是5-7元環。還優選的是不形成酯或酰胺鍵的基團A或B是CH2。
當A是CH(OH)時優選R-立體化學結構。
優選A是NH，NCH3，CH2，CHOH，CH(NH2)，C(Me)(OH)或CH(Me)。
優選B是CH2或CO。
優選A-B是CHOH-CH2，NR11-CH2或NR11-CO。
特別優選的是那些n＝0，A是NH和B是CO，或A是CHOH和B是CH2的化合物，此時更優選A是CHOH的R-異構體。
優選R11是氫或(C1-4)烷基如甲基，更優選氫。
U最優選是CH2。
優選R5是芳族雜環(A)，其具有1-4個雜原子，其中一個是N或NR13。
環(A)的例子包括任選取代的(a)和(b)是芳族的1H-吡咯并[2，3-b]-吡啶-2-基，1H-吡咯并[3，2-b]-吡啶-2-基，3H-咪唑并[4，5-b]-吡啶-2-基，3H-喹唑啉-4-酮-2-基，苯并咪唑-2-基，苯并[1，2，3]-噻二唑-5-基，苯并[1，2，5]-噁二唑-5-基，苯并呋喃-2-基，苯并噻唑-2-基，苯并[b]噻吩-2-基，苯并噁唑-2-基，苯并吡喃-4-酮-3-基，咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基，咪唑-[1，2-a]-嘧啶-2-基，吲哚-2-基，吲哚-6-基，異喹啉-3-基，[1，8]-二氮雜萘-3-基，噁唑并[4，5-b]-吡啶-2-基，喹啉-2-基，喹啉-3-基，喹喔啉-2-基，2，3-二氫化茚-2-基，萘-2-基，1，3-二氧-異吲哚-2-基，苯并咪唑-2-基，苯并噻吩-2-基，1H-苯并三唑-5-基，1H-吲哚-5-基，3H-苯并噁唑-2-酮-6-基，3H-苯并噁唑-2-硫酮-6-基，3H-苯并噻唑-2-酮-5-基，3H-喹唑啉-4-酮-2-基，3H-喹唑啉-4-酮-6-基，4-氧-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-基，苯并[1，2，3]噻二唑-6-基，苯并[1，2，5]噻二唑-5-基，苯并[1，4]噁嗪-2-酮-3-基，苯并噻唑-5-基，苯并噻唑-6-基，肉啉-3-基，咪唑并[1，2-a]噠嗪-2-基，咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基，吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基，吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基，吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基，吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪-3-基，吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮-2-基，吡啶并[1，2a]嘧啶-4-酮-3-基，喹唑啉-2-基，喹喔啉-6-基，噻唑[3，2-a]嘧啶-5-酮-7-基，噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基，噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基，2H-異喹啉-1-酮-3-基。
(a)是非芳族的(2S)-2，3-二氫-1H-吲哚-2-基，(2S)-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己烯-2-基，3-(R，S)-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-3-基，3-(R)-(2，3-二氫-[1，4]二氧雜環己烯并[2，3-b]吡啶-3-基，2，3-二氫-[1，4]二氧雜環己烯并[2，3-b]吡啶-3-基，和3-取代的-3H-喹唑啉-4-酮-2-基。
一種情況是，當R13是任選取代的(C1-4)烷基，任選的取代基不是羧基。
R13如果在環(a)或當在環(b)時在另外的(C1-4)烷基如甲基或異丙基上，則優選是H。更優選的是，在環(b)上的R13當NR13與X3相連時是氫，當NR13與X5相連時是(C1-4)烷基。
R14和R15均優選地各自選自氫，鹵素，羥基，(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，三氟甲氧基，硝基，氰基，芳基(C1-4)烷氧基和(C1-4)烷基磺酰基。更優選R15是氫。
更優選每個R14選自氫，氯，氟，羥基，甲基，甲氧基，三氟甲氧基，芐氧基，硝基，氰基和甲基磺酰基。最優選的R14選自氫，羥基，氟或硝基。優選0-3基團R14是氫之外的取代基。優選當R14不是氫時，X4是CR14和/或CR14是Y2的一種成分。
最優選的基團R5包括4，6-二氟-吲哚-2-基，1H-吡咯并[2，3-b]-吡啶-2-基，1H-吡咯并[3，2-b]-吡啶-2-基，8-羥基-喹啉-2-基，喹喔啉-2-基，苯并咪唑-2-基，苯并[1，2，3]-噻二唑-5-基，苯并噻吩-2-基，4，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基，苯并噻唑-5-基和3-(R)-2，3-二氫-[1，4]二氧雜環己烯并[2，3-b]吡啶-3-基。
這里用的術語″烷基″包括直鏈和支鏈的基團，例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基和己基。術語′鏈烯基′也應當按照這樣解釋。
鹵或鹵素包括氟，氯，溴和碘。
鹵代烷基基團包括1-3個鹵原子。
除非另有定義，這里使用的術語″雜環″包括任選取代的芳族和非芳族的，單環和稠環，每個環適當含多達4個選自氧、氮和硫的雜原子，這些環可以是未被取代的或被多至三個基團C-取代，該基團選自(C1-4)烷基硫代基；鹵代；羧基(C1-4)烷基；鹵代(C1-4)烷氧基；鹵代(C1-4)烷基；(C1-4)烷基；(C2-4)鏈烯基；(C1-4)烷氧基羰基；甲酰基；(C1-4)烷基羰基；(C2-4)鏈烯氧基羰基；(C2-4)鏈烯基羰基；(C1-4)烷基羰基氧；(C1-4)烷氧基羰基(C1-4)烷基；羥基；羥基(C1-4)烷基；巰基(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；硝基；氰基，羧基；如用于R3中相應的取代基任選取代的氨基或氨基羰基；(C1-4)烷基磺酰基；(C2-4)鏈烯基磺酰基；或氨基磺酰基，其中氨基基團是被(C1-4)烷基或(C2-4)鏈烯基任選取代的；任選取代的芳基，芳基(C1-4)烷基或芳基(C1-4)烷氧基和氧代基團。
每個雜環適當地具有4-7個，優選5或6個環原子。稠合的雜環體系可以包括碳環和需要時只包括一個雜環。在含雜環基團的本發明中化合物根據雜環基的性質可以出現二種或多種互變異構形式；所有這些互變異構形式均包括在本發明的范圍內。
在氨基形成如上所述的單或稠合非芳族雜環的一部分時該取代的氨基中適當的任選取代基包括H；三氟甲基；被羥基，(C1-6)烷氧基，(C1-6)烷基硫代基，鹵或三氟甲基任選取代的(C1-4)烷基；(C2-4)鏈烯基；芳基；芳基(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基羰基；(C1-4)烷基羰基；甲酰基；(C1-6)烷基磺酰基；或氨基羰基，其中氨基被(C1-4)烷氧基羰基，(C1-4)烷基羰基，(C2-4)鏈烯基氧基羰基，(C2-4)鏈烯基羰基，(C1-4)烷基或(C2-4)鏈烯基任選取代并可進一步被(C1-4)烷基或(C2-4)鏈烯基任選取代。
當本發明使用術語″芳基″時，該芳基包括任選取代的苯基和萘基。
芳基可以被多至5個優選多至3個基團任選取代，該基團選自(C1-4)烷基硫代基；鹵素；羧基(C1-4)烷基；鹵代(C1-4)烷氧基；鹵代(C1-4)烷基；(C1-4)烷基；(C2-4)鏈烯基；(C1-4)烷氧基羰基；甲酰基；(C1-4)烷基羰基；(C2-4)鏈烯基氧羰基；(C2-4)鏈烯基羰基；(C1-4)烷基羰氧基；(C1-4)烷氧基羰基(C1-4)烷基；羥基；羥基(C1-4)烷基；巰基(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；硝基；氰基；羧基；如用R3中相應的取代基任選取代的氨基或氨基羰基；(C1-4)烷基磺酰基；(C2-4)鏈烯基磺酰基；或氨基磺酰基，其中氨基基團是被(C1-4)烷基或(C2-4)鏈烯基任選取代的；苯基，苯基(C1-4)烷基或苯基(C1-4)烷氧基。
術語″酰基″包括甲酰基和(C1-6)烷基羰基。
優選的本發明化合物包括(R)-2-{4-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-1-(6-甲氧基喹啉-4-基)-乙醇；(R)-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-2-{4-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙醇；2-({1-[(R)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-哌啶-4-基氨基}-甲基)-喹啉-8-醇；(R)-2-{4-[(苯并[1，2，3]噻二唑-5-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇；(R)-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-2-{4-[(喹喔啉-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙醇；2-({1-[(R)-2-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]二氮雜萘-4-基)-乙基]-哌啶-4-基氨基}-甲基)-喹啉-8-醇；4-[(4，7-二氟-1H-吲哚-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-羧酸(6-甲氧基-[1，5]二氮雜萘-4-基)-酰胺；(R)-2-(4-{[(R)-1-(2，3-二氫-[1，4]二氧雜環己烯并[2，3-]吡啶-3-基)甲基]-氨基}-哌啶-1-基)-1-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇；(R)-2-{4-[(苯并噻唑-5-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇；和(R)-2-{4-[(4，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-1-(6-甲氧基[1，5]二氮雜萘-4-基)-乙醇；和它們的藥學上可接受的衍生物。
本發明化合物中有些可以從溶劑如含水溶劑和有機溶劑中結晶或重結晶。在這種情況下可以形成溶劑化物。本發明包括在其范圍內化學計量的溶劑化物包括水合物以及通過如冷凍干燥方法等產生的含可變量水的化合物。
由于要將式(I)化合物用在藥物組合物中，因此優選將它們做成基本上純的形式例如純度至少60％，更合適的是純度至少75％而優選為純度85％，尤其是純度至少98％(％是以重量為基礎的)。這些化合物的不純制劑可被用來制備藥物組合物的更純的形式；該化合物的這些不純制劑應當含至少1％，更合適至少5％而優選10-59％的式(1)化合物或其藥學上可接受的衍生物。
本發明具體的化合物包括那些在實施例中提到的化合物及它們藥學上可接受的鹽。
上述式(1)化合物的藥學上可接受的衍生物包括游離堿形式或它們的酸加成鹽或季銨鹽，例如它們與無機酸如鹽酸、硫酸或磷酸的鹽，或與有機酸如乙酸、富馬酸、琥珀酸，馬來酸、檸檬酸、苯甲酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸或酒石酸的鹽。式(1)化合物也可以將其制成N-氧化物。具有游離羧基的式(I)化合物也可制成一種體內水解的酯。本發明也延伸至所述所有衍生物。
合適的藥學上可接受的可體內水解的酯形成基團的實例，包括那些容易在人體內斷裂離開母體或其鹽而形成酯的基團。這種類型的合適的基團包括下列部分式(i)，(ii)，(iii)，(iv)和(v)的那些基團 其中Ra是氫，(C1-6)烷基，(C3-7)環烷基，甲基，或苯基，Rb是(C1-6)烷基，(C1-6)烷氧基，苯基，芐基，(C3-7)環烷基，(C3-7)環烷氧基，(C1-6)烷基(C3-7)環烷基，1-氨基(C1-6)烷基，或1-(C1-6烷基)氨基(C1-6)烷基；或Ra和Rb一起形成可被一個或二個甲氧基基團任選取代的1，2-亞苯基；Rc代表可被甲基或乙基基團任選取代的(C1-6)亞烷基以及Rd和Re各自代表(C1-6)烷基；Rf代表(C1-6)烷基；Rg代表氫或被多至三個選自鹵素、(C1-6)烷基，或(C1-6)烷氧基的基團任選取代的苯基；Q是氧或NH；Rh是氫或(C1-6)烷基；Ri是氫，可被鹵素任選取代的(C1-6)烷基，(C2-6)鏈烯基，(C1-6)烷氧基羰基，芳基或雜芳基；或Rh和Rl一起形成(C1-6)亞烷基；Rj代表氫，(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基羰基；和Rk代表(C1-8)烷基，(C1-8)烷氧基，(C1-6)烷氧基(C1-6)烷氧基或芳基。
合適的可體內水解的酯基團的實例，包括例如酰氧基(C1-6)烷基基團如乙酰氧基甲基、新戊酰基氧乙基、α-乙酰氧基乙基、α-新戊酰氧基乙基、1-(環己基羰氧基)丙-1-基、和(1-氨基乙基)羰氧基甲基；(C1-6)烷氧基羰氧基(C1-6)烷基基團，如乙氧基羰氧基甲基、α-乙氧基羰氧基乙基和丙氧基羰氧基乙基；二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基，特別是二(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷基基團如二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二乙基氨基甲基或二乙基氨基乙基；2-((C1-6)烷氧基羰基)-2-(C2-6)鏈烯基基團如2-(異丁氧基羰基)戊-2-烯基和2-(乙氧基羰基)丁-2-烯基；內酯基團如2-苯并[c]呋喃酮基和二甲氧基苯并[c]呋喃酮基。
另外合適的藥學上可接受的可體內水解的酯形成基團是下式的基團 其中Rk是氫、C1-6烷基或苯基。
R優選是氫。
式(I)化合物也可制成相應的N-氧化物。
式(1)的某些化合物可以以旋光異構體的形式存在，如非對映異構體和所有比例的異構體混合物，如外消旋的混合物。本發明包括所有這些形式，特別是純的異構體形式。例如，本發明包括的化合物中A-B基團CH(OH)-CH2是兩種異構體的構型，R-異構體是優選的。可用常規方法將不同異構體形式的一種與另一種分離或拆分，或者通過常規的合成方法或通過立體定向合成或不對稱合成方法可得到任何一種指定的異構體。
本發明的另一方面提供了一種制備式(I)化合物、及其藥學上可接受的衍生物的方法，該方法包括使式(IV)化合物與式(V)化合物反應 其中n是如式(1)所定義的；Z1’，Z2’，Z3’，Z4’，Z5’，R1’和R3’是如式(1)所定義的Z1，Z2，Z3，Z4，Z5，R1和R3或可轉化為這些基團的基團；Q1是NR2′R4′或可轉化為該基團的基團，其中R2′和R4′是如式(I)所定義的R2和R4或可轉化為R2和R4的基團，和Q2是H或R3或Q1和Q2一起形成可任選地保護的氧代基；和X和Y可以是下列的組合(i)X是A′-COW，Y是H和n是0；(ii)X是CR6＝CR8R9，Y是H和n是0；(iii)X是環氧乙烷，Y是H和n是0；(iv)X是N＝C＝O和Y是H和n是0；(v)X和Y之一是CO2Ry而另一個是CH2CO2RX；(vi)X是CHR6R7和Y是C(＝O)R9；(vii)X是CR7＝PRZ3和Y是C(＝O)R9和n＝1；(viii)X是C(＝O)R7和Y是CR9＝PRZ3和n＝1；(ix)Y是COW和X是NHR11′，NCO或NR11′COW和n＝0或1或當n＝1時X是COW和Y是NHR11′，NCO或NR11′COW；(x)X是C(O＝)R6和Y是NHR11′，或X是NHR11′和Y是C(＝O)R8和n＝1；(xi)X是NHR11′和Y是CR8R9W和n＝1；(xii)是CR6R7W和Y是NHR11′或OH和n＝1；(xiii)X是CR6R7SO2W和Y是H和n＝0；(xiv)X是W或OH和Y是CH2OH和n＝1；(xv)X是NHR11′和Y是SO2W或X是NR11′SO2W和Y是H，和n＝0；(xvi)X是NR11′COCH2W或NR11′SO2CH2W和Y是H和n＝0；(xvii)X是W和Y是CONHR11′；其中W是離去基如鹵素或咪唑基；RX和Ry是(C1-6)烷基；RZ是芳基或(C1-6)烷基；A′和NR11′是如式(I)所定義的A和NR11，或可轉化為A和NR11的基團；和環氧乙烷是 其中R6，R8和R9是如式(I)所定義；以及此后可任選地或如果需要可將Q1和Q2轉化為NR2′R4′；將A′，Z1′，Z2′，Z5′，Z4′，Z5′，R1′，R2′，R3′，R4′和NR11′轉化為A，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5，R1，R2，R3，R4和NR11；將A-B轉化為另一個A-B，R1，R2，R3和/或R4相互轉化，和/或形成其藥學上可接受的衍生物。
變異方法(i)最初產生式中A-B是A′-CO的式(I)化合物。
變異方法(ii)最初產生式中A-B是CHR6-CR8R9的式(I)化合物。
變異方法(iii)最初產生式中A-B是CR6(OH)-CR8R9的式(I)化合物。
變異方法(iv)最初產生式中A-B是NH-CO的式(I)化合物。
變異方法(v)最初產生式中A-B是CO-CH2或CH2-CO的式(I)化合物。
變異方法(vi)最初產生式中A-B是CR6R7-CR9OH的式(I)化合物。
變異方法(vii)和(viii)最初產生式中A-B是CR7＝CR9的式(I)化合物。
變異方法(ix)最初產生式中A-B是CO-NR11或NR11-CO的式(I)化合物。
變異方法(x)最初產生式中A-B是CHR6-NR11或NR11-CHR8的式(I)化合物。
變異方法(xi)最初產生式中A-B是NR11′-CR8R9的式(I)化合物。
變異方法(xii)最初產生式中A-B是CR6R7-NR11′orCR6R7-O的式(I)化合物。
變異方法(xiii)最初產生式中A-B是CR6R7-SO2的式(I)化合物。
變異方法(xiv)最初產生式中A-B是O-CH2的式(I)化合物。
變異方法(xv)最初產生式中A-B是NR11SO2的式(I)化合物。
變異方法(xvi)最初產生式中A-B是NR11′-CO或NR11′-SO2和n＝1的式(I)化合物。
變異方法(xvii)最初產生式中A-B是NR11′-CO的式(I)化合物在變異方法(i)和(ix)中的反應是標準的酰胺或脲生成反應，包括例如1.羧酸的活化(例如活化為酰氯、混合酸酐、活性酯、O-酰基-異脲或其它種類)，和用胺處理(Ogliaruso，M.A.；Wolfe，J.F.in The Chemistry ofFunctional Groups(Ed.Patai，S.)Suppl.BThe Chemistry of Acid Derivatives，Pt.1(John Wiley and Sons，1979)，pp442-8；Beckwith，A.L.J.in The Chemistryof Functional Groups(Ed.Patai，S.)Suppl.BThe Chemistry of Amides(Ed.Zabricky，J.)(John Wiley and Sons，1970)，p73ff。該酸和酰胺優選在活化劑例如1-(二甲基-氨基-丙基)-3-乙基碳二酰亞胺鹽酸鹽(EDC)或1-羥基苯并三唑(HOBT)或O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)的存在下反應；或者
2.以下a和b的特定方法a.通過修飾的庫爾提斯反應方法使酸原位轉變為胺(Shioiri，T.，M.，Hamada，Y.，Chem.Pharm.Bull.1987，35，2698)。
b.在中性條件下使該酸組分原位轉化為酰氯(Villeneuve，G.B.；Chan，T.H.，Tetrahedron.Lett.1997，38，6489)。
A’例如可以是保護的羥亞甲基。
變異方法(ii)是用本領域技術人員眾所周知的方法的一種標準的加成反應。該方法優選在極性有機溶劑如乙腈中在有機堿如三乙胺存在下進行。
在變異方法(iii)中的偶合作用可以在室溫下在1當量高氯酸鋰作為催化劑的存在下在乙腈中進行(一般方法見J.E.Chateauneuf等，J.Org.Chem.，56，5939-5942，1991)或者更優選用三氟甲磺鐿在二氯甲烷中進行。在某些情況下，高溫例如40-70℃可能是有利的。或者，可用堿如1當量的丁基鋰處理哌啶，并將所得到的鹽與環氧乙烷在惰性溶劑如四氫呋喃中反應，優選在高溫如80℃下反應。用手性環氧化合物將會得到單一的非對映異構體。或者，通過制備HPLC或通過常規的經由手性酸所生成鹽的結晶而拆分，可將非對映異構體的混合物分離。
變異方法(iv)是一種從異氰酸酯與胺的反應而生成脲的標準反應并且是用本領域技術人員眾所周知的方法進行的(例如見March，J；AdvancedOrganic Chemistry，第3版(John Wiley and Sons，1985)，p802-3)。該方法優選在極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中進行。
在變異方法(v)中，該方法是兩步法首先用堿進行縮合反應，該堿優選為氫化鈉或烷氧基鈉、氨基鈉、烷基鋰或二烷基氨基鋰，優選在非質子傳遞溶劑如醚、THF或苯中進行；第二步，用無機酸優選HCl在含水有機溶劑中在0-100℃下進行水解。類似的反應路線見DE330945，EP31753，EP53964和H.Sargent，J.Am.Chem.Soc.68，2688-2692(1946)。相似的Claisen方法描述在Soszko等Pr.Kom.Mat.Przyr.Poznan.Tow.Przyj.Nauk.，(1962)，10，15中。
在變異方法(vi)中，該反應是在堿存在下，此堿優選為有機金屬或金屬氫化物如NaH、二異丙基氨基鋰或NaOEt，優選在非質子傳遞溶劑，優選THF、醚或苯中在-78至25℃下進行(類似方法見Gutswiller等(1978)J.Am.Chem.Soc.100，576)。
在變異方法(vii)和(viii)中，如果用堿，則優選地使用NaH、KH、烷基鋰如丁基鋰、金屬烷氧化物如NaOEt、氨基鈉或二烷基氨基鋰如二異丙基氨基鋰。類似的方法描述在US3989691和M.Gates等(1970)J.Amer.Chem.Soc.，92，205，以及Taylor等(1972)JACS94，6218。
在變異方法(x)中，其中X或Y是CHO，該反應是一種標準的還原性烷基化反應，使用例如如硼氫化鈉或三乙氧基硼氫化鈉(Gribble，G.W.“有機合成試劑百科全書”(Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis)(Ed.Paquette，L.A.)(John Wiley and Sons，1995)，p4649).
變異方法(xi)或(xii)是本領域技術人員眾所周知的標準烷基化反應，例如其中醇或胺用烷基鹵化物在堿存在下處理(例如見March，J；AdvancedOrganic Chemistry，第3版(John Wiley and Sons，1985)，p364-366和p342-343)。該方法是優選在極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中進行的。
在變異方法(xiii)中，該反應是一種本領域技術人員眾所周知的標準的磺酰胺(sulphonamide)形成反應。例如，這可以是磺酰鹵與胺的反應。
在變異方法(xiv)中，其中X是W如鹵素、甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，使Y中的羥基基團通過用堿處理醇而優選地轉化為OM基團，其中M是堿金屬。該堿優選為無機堿如NaH、二異丙基氨基鋰或鈉。當X是OH時，Y中的羥基基團在Mitsunobu條件下被活化(Fletcher等，J Chem Soc.(1995)，623)。或者，X＝O和Y＝CH2OH這兩基團能通過用二氯碳二亞胺(DCC)活化而被直接反應(Chem.Berichte 1962，95，2997或Angewante Chemie 196375，377)。
在變異方法(xv)中，該反應是在有機堿如三乙胺或吡啶的存在下進行的，如Fuhrman等人在J.Amer.Chem.Soc.；67，1245，1945中所述。該X＝NR11′SO2W或Y＝SO2W中間體能從必需的胺生成，例如通過類似于由同一作者Fuhrman等人在J.Amer.Chem.Soc.；67，1245，1945中所述的方法與SO2Cl2反應而生成。
在變異方法(xvi)中，該反應是一種烷基化反應，在J.Med.chem.(1979)22(10)1171-6中報導了該反應的例子。式(IV)化合物可以由相應的X為NHR11′的化合物通過用酸WCH2COOH的適當衍生物如酰基氯進行酰化反應而制備，或者通過用磺酸WCH2SO3H的適當衍生物如磺酰氯進行磺化反應而制備。
在變異方法(xvii)中，該離去基W優選為氯或三氟甲磺酰基，并且該反應是鈀催化的方法，稱為″Buchwald″反應(J.Yin and S.L.Buchwald，Org.Lett.，2000，2，1101)。
羰基A或B還原成CHOH的反應容易用本領域技術人員眾所周知的還原劑來實現例如用硼氫化鈉在含水乙醇中或氫化鋁鋰在醚的溶液中實現該還原反應。該方法與EP53964，US384556和J.Gutzwiller等人的J.Amer.Chem.Soc.，1978，100，576所述的方法相類似。
羰基A或B可通過用還原劑如肼在乙二胺中在130-160℃下在氫氧化鉀存在下處理而還原成CH2。
羰基基團A或B與有機金屬試劑反應產生的基團中R8是OH且R9是烷基。
在A或B上的羥基可以用本領域技術人員眾所周知的氧化劑氧化成羰基，該氧化劑如二氧化錳、氯代鉻酸吡啶鎓或二鉻酸吡啶鎓。
羥烷基A-B基團CHR7CR9OH或CR7(OH)CHR9通過用酸酐如乙酸酐處理可脫水得到基團CR7＝CR9。
CR7＝CR9通過還原而轉化為CHR7CHR9的方法是本領域技術人員眾所周知的，例如，使用鈀/碳催化劑加氫。CR7＝CR9轉化得到A-B基團CR7(OH)CHR9或CHR7CR9OH的方法是本領域技術人員眾所周知的，例如將其通過環氧化隨后用金屬氫化物還原、水合、硼氫化反應或羥汞化反應。
酰胺的羰基可以用還原劑如氫化鋁鋰還原為相應的胺。
A或B中的羥基可以通過例如在Mitsunobu條件下用疊氮酸活化或取代轉化為疊氮基或者通過用二苯基磷酸疊氮化物和堿處理轉化為疊氮基，進而將該疊氮基通過加氫可還原為氨基。
可轉化為NR2R4的基團Q1的例子是NR2′R4′或鹵素。鹵素通過常規的烷基化可被胺HNR2′R4′取代。
當Q1Q2一起形成保護的氧代基團時，該基團可以是縮醛如亞乙二氧基，接著通過酸處理可將其除去而得到式(VI)化合物 其中各種變項如同對式(I)所說明的一樣。
式(VI)的中間體是新的，并由此形成本發明的一部分。
將式(VI)的酮通過上面對變異方法(x)所述的常規的還原性烷基化而與胺HNR2′R4′反應。
可轉化為Z1、Z2、Z3、Z4和Z5的基團Z1′、Z2′、Z3′、Z4′、Z5′的例子包括CR1a′，其中R1a′是可轉化為R1a的基團。Z1′、Z2′、Z3′、Z4′和Z5′優選的是Z1、Z2、Z3、Z4和Z5。
R1a′、R1′和R2′優選的是R1a、R1和R2。R1′優選的是甲氧基。R2′優選氫。R3′是R3或更優選氫、乙烯基、烷氧基羰基或羧基。R4′是R4或更優選H或N-保護的基團如叔丁氧基羰基、芐氧基羰基或9-芴基甲基氧羰基。
R1′、R2′、R3′和R4′的轉化以及R1、R2、R3和R4的互變都是常規的方法。在含有可任選保護的羥基的化合物中，可以被除去而不破壞分子的其余部分的合適的常規羥基保護基包括酰基和烷基甲硅烷基。N-保護基可用常規方法除去。
例如，R1′甲氧基通過用鋰和二苯基膦(一般方法見Ireland等人的J.Amer.Chem.Soc.，1973，7829)或HBr處理可轉化為R1′羥基。用帶有一個離去基團如鹵化物和一個保護的氨基、哌啶基、脒基或胍基基團或可轉化為胍基的基團的合適的烷基衍生物將上述羥基進行烷基化，在轉化/去保護之后產生被任選地N-取代的氨基、哌啶基、胍基或脒基取代的R1烷氧基。
R3鏈烯基通過用合適的反應劑如9-硼雙環[3.3.1]壬烷使其硼氫化、環氧化和還原或羥汞化作用可轉化為羥烷基。
R31，2-二羥基烷基可用四氧化鋨或本領域技術人員眾所周知的其它反應劑從R3鏈烯基制備(見Advanced Organic Chemistry，Ed.March，J.，John Wileyand Sons，1985，p732-737及其中所引用的文獻)或接著通過水解使其環氧化(見Advanced Organic Chemistry，Ed.March，J.John Wiley and Sons，1985，p332，333及其中所引用的文獻)。
R3乙烯基可以是通過標準的同系化反應而延伸的鏈，例如通過轉化為羥乙基接著氧化為醛，然后進行Wittig反應。
含環氧的R3′基團用氰化物陰離子開環產生CH(OH)-CH2CN基團。
含環氧的R3′基團用疊氮化物陰離子開環產生α-羥基疊氮化物衍生物，該衍生物能還原成α-羥基胺。該α-羥基胺轉化為氨基甲酸酯接著用堿閉環得到含R3的2-氧-噁唑烷基基團。
取代的含R3的2-氧-噁唑烷基可以從相應的醛通過常規的與甘氨酸陰離子等效物反應接著由所得的氨基醇環化而制得(M.Grauert等，Ann.Chem.，1985，1817；Rozenberg等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1994，33(1)，91)。所得的該2-氧-噁唑烷基含有一個羧基，可用標準的方法將該羧基轉化為其它的R10基團。
R3中的羧基可以通過用鉻酸和硫酸在水/甲醇中使相應的醇CH2OH發生Jones氧化反應而制備(E.R.H.Jones等，J.Chem.Soc.，1946，39)。可將其它的氧化劑用于這一轉化，例如由三氯化釕催化的高碘酸鈉(G.F.Tutwiler等，J.Med.Chem.，1987，30(6)，1094)，三氧化鉻-吡啶(G.Just等，Synth.Commun.，1979，9(7)，613)、高錳酸鉀(D.E.Reedich等，J.Org.Chem.，1985，50(19)，3535)、和氯鉻酸吡啶鎓(D.Askin等，Tetrahedron Lett.，1988，29(3)，277)。
或者該羧基基團也可用兩步法形成，先將醇氧化為相應的醛，該氧化例如使用被草酰氯(N.Cohen等，J.Am.Chem.Soc.，1983，105，3661)或二環己基碳二亞胺(R.M.Wengler，Angew.Chim.Int.Ed.Eng.，1985，24(2)，77)活化的二甲基亞砜，或者用高釕酸四丙基銨氧化(Ley等，J.Chem.Soc.Chem.Commun.，1987，1625)。然后將該醛單獨氧化為相應的酸，使用的氧化劑例如氧化銀(II)(R.Grigg等，J.Chem.Soc.Perkinl，1983，1929)、高錳酸鉀(A.Zurcher，Helv.Chim.Acta.，1987，70(7)，1937)、被三氯化釕催化的高碘酸鈉(T.Sakata等，Bull.Chem.Soc.Jpn.，1988，61(6)，2025)、氯鉻酸吡啶鎓(R.S.Reddy等，Synth.Commun.，1988，18(51)，545)或三氧化鉻(R.M.Coates等，J.Am.Chem.Soc.，1982，104，2198)。
R3CO2H也可以從相應的二醇CH(OH)CH2OH的氧化裂解而制備，該氧化裂解是使用由三氯化釕催化的高碘酸鈉和乙腈-四氯化碳-水的溶劑體系(V.S.Martin等，Tetrahedron Letters，1988，29(22)，2701)。
合成R3中的羧基的其它途徑是本領域技術人員眾所周知的。
含氰基或羧基的R3基團可通過將醇轉化為適宜的離去基而制備，該離去基例如通過與對甲苯磺酰氯反應而得的相應的甲苯磺酸鹽(M.R.Bell，J.Med.Chem.，1970，13，389)，或用三苯基膦、碘、和咪唑的碘化物(G.Lange，Synth.Commun.，1990，20，1473)。第二步是用氰化物陰離子替換該離去基(L.A.Paquette等，J.Org.Chem.(1979，44(25)，4603；P.A.Grieco等，J.Org.Chem.，1988，53(16)，3658)。最后使腈基團進行酸性水解得到所需的酸(H.Rosemeyer等，Heterocycles，1985，23(10)，2669)。該水解也可用堿如氫氧化鉀來進行(H.Rapoport，J.Org.Chem.，1958，23，248)或用酶解方法進行(T.Beard等，Tetrahedron Asymmetry，1993，4(6)，1085)。
R3中其它的功能基團可以通過羧基或氰基的常規轉化方法來制得。
四唑是通過疊氮化鈉與氰基反應而制備的(例如，F.Thomas等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1996，6(6)，631；K.Kubo等，J.Med.Chem.，1993，36，2182)或通過疊氮基三正丁基錫烷與氰基反應接著用酸水解而制備(P.L.Ornstein，J.Org.Chem.，1994，59，7682 and J.Med.Chem，1996，39(11)，2219)。
3-羥基-3-環丁烯-1，2-二酮-4-基基團(例如，R.M.Soll，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1993，3(4)，757和W.A.Kinney，J.Med.Chem.，1992，35(25)，4720)可通過以下順序來制備(1)用三乙胺，四溴化碳-三苯膦處理R3是(CH2)nCHO(n＝0、1、2)的化合物，先得到(CH2)nCH＝CHBr；(2)將該中間體脫去溴化氫得到相應的溴乙炔衍生物(CH2)nC≡CBr(對此第二步參見D.Grandjean等，Tetrahedron Lett.，1994，35(21)，3529)；(3)將該溴乙炔與4-(1-甲基乙氧基)-3-(三-正丁基錫烷基)環丁-3-烯-1，2-二酮進行鈀催化的偶合(Liebeskind等，J.Org.Chem.，1990，55，5359)；(4)在氫和鈀/活性碳催化的標準條件下使乙炔部分還原為-CH2CH2-(見Howard等，Tetrahedron，1980，36，171)；以及最后(5)甲基乙氧酯用酸水解產生相應的3-羥基-3-環丁烯-1，2-二酮基團(R.M.Soll，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1993，3(4)，757)。
四唑-5-基氨基羰基基團是可以從相應的羧酸和2-氨基四唑通過用標準的肽偶合劑例如1，1′-羰基二咪唑脫水來制備的(P.L.Ornstein等，J.Med Chem，1996，39(11)2232)。
烷基-和鏈烷基-磺酰基羧酰胺類似地是用標準肽偶合劑(如1，1′-羰基二咪唑)由相應的羧酸和烷基-或鏈烯基-磺酰胺通過脫水而制備的(P.L.Ornstein等，J.Med.Chem.，1996，39(11)2232)。
異羥肟酸基團是從相應的酸通過標準的酰胺偶合反應而制備的，例如參見N.R.Patel等，Tetrahedron，1987，43(22)，5375。
2，4-噻唑烷二酮基團是從醛通過與2，4-噻唑烷二酮縮合并接著加氫除去烯烴的雙鍵而制備的。
從腈制備5-氧-1，2，4-噁二唑的方法在Y.Kohara等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1995，5(17)，1903中作了報導。
1，2，4-三唑-5-基基團可以從相應的腈通過酸條件下與醇反應接著與肼反應和然后與R10-取代的活化羧酸反應而制備(見J.B.Polya，“ComprehensiveHeterocyclic Chemistry″第1版，p762，Ed A.R.Katritzky and C.W.Rees，Pergamon Press，Oxford，1984和J.J.Ares等，J.Heterocyclic Chem.，1991，28(5)，1197)。
R3烷基或鏈烯基上其它的取代基可通過常規方法相互轉化，例如羥基是可以通過酯化、酰化或醚化而衍生的。通過轉化為離去基團并被所需的基團取代或適當氧化或與激活的酸、異氰酸酯或烷氧基異氰酸酯反應，可使羥基轉化為鹵素、硫醇、烷硫基、疊氮基、烷基羰基、氨基、氨基羰基、氧代、烷基磺酰基、鏈烯基磺酰基或氨基磺酰基。伯羥基和仲羥基可以被適當的試劑例如有機金屬試劑分別氧化成醛或酮并可被烷基化，得到相應的仲醇或叔醇。羧酸酯基團可通過用適當的還原劑如LiAlH4還原該酸的酯而轉化為羥甲基基團。
哌啶上的NH2取代基可用常規方法轉化為NR2R4，該常規方法的例子有用酰基衍生物R5COW或R5SO2W生成酰胺或磺酰胺的反應(對U是CO或SO2的化合物，或U是CH2的化合物而言)、用烷基鹵化物R5CH2-鹵化物在堿存在下的烷基化反應、用酰基衍生物R5COW的酰化反應/還原反應、或用醛R5CHO的還原性烷基化反應。
當R3和R6中一個、R7、R8或R9含一個羧基且其他基含有一個羥基或氨基時，它們可以一起形成一個環酯或酰胺鍵。這鍵在式(IV)化合物和哌啶部分偶合時或在標準肽偶合劑存在下會自發地形成。
在某些情況下，相互轉化作用可于擾一些基團，例如在R1′、R2′、R3′或R4′的轉化過程中或在式(IV)與(V)化合物偶合過程中的A或B中的A或B羥基基團和哌啶取代基NH2需要保護，例如對于羥基保護為羧基酯或甲硅烷基酯以及對于哌啶NH2保護為酰基衍生物。
式(IV)和(V)化合物是已知的化合物(例如見Smith等，J.Amer.
Chem.Soc.，1946，68，1301)，或可用類似方法制備。
X是CR6R7SO2W的式(IV)化合物是可以通過類似于Ahmed El Hadri等，J.Heterocyclic Chem.，1993，30(3)，631的方法制備的。因此，X是CH2SO2OH的式(IV)化合物，可以通過相應的4-甲基化合物與N-溴代琥珀酰亞胺反應，接著用亞硫酸鈉處理而制備。其中的離去基W可通過常規方法轉化為另一離去基W，如鹵素基團。
式(IV)的異氰酸酯是可以方便地從4-氨基衍生物如4-氨基-喹啉和碳酰氯或碳酰氯等效物(如三碳酰氯)制備的，或者它可以更方便地從4-羧酸通過與二苯基磷酰基疊氮化物(DPPA)進行“一釜法”庫爾提斯反應來制備(見T.Shiori等.Chem.Pharm.Bull.35，2698-2704(1987))。
4-氨基衍生物可以在市場上買到或者可以通過常規方法將相應的4-氯或4-三氟甲基磺酸鹽衍生物用氨處理(O.G.Backeberg et.al.，J.Chem.Soc.，381，1942)或用丙胺鹽酸鹽處理(R.Radinov et.al.，Synthesis，886，1986)而制備。
式(IV)的4-鏈烯基化合物可用常規方法從相應的4-鹵代-衍生物通過如Heck合成方法來制備，如在Organic Reactions，1982，27，345中所述。
式(IV)化合物的4-鹵代衍生物是可以從市場上買到的，或可以用本領域技術人員眾所周知的方法制備。4-氯代喹啉可從相應的喹啉-4-酮通過與磷酰氯(POCl3)或五氯化磷PCl5反應而制備。4-氯代喹唑啉是從相應的喹唑啉-4-酮通過與磷酰氯(POCl3)或五氯化磷PCl5反應而制備的。通過T.A.Williamson in Heterocyclic Compounds，6，324(1957)Ed.R.C.Elderfield所述的標準途徑可以制備喹唑啉酮和喹唑啉。
式(IV)的活化羧基衍生物X＝A′COW可以從X＝A′CO2H衍生物制備而該衍生物則通過常規方法例如同系化反應從CO2H衍生物制備。
式(IV)化合物的4-羧基衍生物是可從市場上買到的或可以通過本領域技術人員眾所周知的用于制備羧基雜芳族化合物常規方法來制備。例如，通過T.A.Williamson在Heterocyclic Compounds，6，324(1957)Ed.R.C.Elderfield中所述的標準方法可制備喹唑啉。這些4-羧基衍生物可通過常規方法被活化，例如通過轉化為酰鹵或酸酐而使其活化。
噠嗪的制備可用類似于在Comprehensive Heterocyclic Chemistry，Volume 3，Ed A.J.Boulton和A.McKillop中所述的那些方法，而1，5-二氮雜萘的制備可用類似于在Comprehensive Heterocyclic Chemistry，Volume2.Ed A.J.Boulton and A.McKillop中所述的那些方法。
式(IV)化合物的4-環氧乙烷衍生物的制備是從4-羧酸首先用草酰氯使其轉化為酰氯，然后與三甲基甲硅烷基重氮甲烷反應得到重氮酮衍生物。接著與5M鹽酸反應得到氯代甲酮。在含水甲醇中用硼氫化鈉還原得到氯代醇，該氯代醇，用堿如氫氧化鉀在乙醇-四氫呋喃中處理進行閉環后得到上述該環氧化合物。
或者另一種方法也是優選的方法是，從溴甲基酮可制備4-環氧乙烷衍生物，該溴甲基酮可從4-羥基化合物通過本領域技術人員眾所周知的其它方法來制備。例如，將羥基化合物通過與三氟甲磺酸酐在標準條件下反應可轉化為相應的4-三氟甲磺酸酯(見K.Ritter，Synthesis，1993，735)。根據W.Cabri等，J.Org.Chem，1992，57(5)，1481的方法在鈀催化條件下通過與丁基乙烯基醚進行Heck反應可轉化為相應的丁氧基乙烯基醚。(或者是，通過該三氟甲磺酸酯或類似的氯代衍生物與(1-乙氧基乙烯基)三丁基錫進行Stille偶合，可得到相同的中間體，見T.R.Kelly，J.Org.Chem.，1996，61，4623。然后用類似于J.F.W.Keana，J.Org.Chem.，1983，48，3621和T.R.Kelly，J.Org.Chem.，1996，61，4623的方法將該烷氧基乙烯基醚通過用N-溴代琥珀酰亞胺在含水四氫呋喃中處理而轉化為相應的溴甲基酮。
4-羥基衍生物可從氨基芳族化合物制備，即按照類似于在N.E.Heindel等，J.Het.Chem.，1969，6，77中所述的方法通過與丙炔酸甲基酯反應并接著環化而制得的。例如，用該方法可使5-氨基-2-甲氧基吡啶轉化為4-羥基-6-甲氧基-[1，5]二氮雜萘。
如果用手性還原劑如(+)或(-)-B-氯代雙異松莰苯基甲硼烷[′DIP-氯化物′]代替氫硼化鈉，則可將該前手性的氯代甲酮轉化為手性的氯代醇，其ee值一般為85-95％[見C.Bolm等，Chem.Ber.125，1169-1190，(1992)]。該手性環氧化物重結晶得到的在母液中的物質具有高旋光純度(一般ee為95％)。
該(R)-環氧化合物當其與哌啶衍生物反應時，得到的乙醇胺化合物是單一的非對映體，其在芐基位置具有(R)-立體化學構型。
或者，該環氧化物也可以用碘化三甲基硫鎓化物通過Wittig方法從4-醛制備[見G.A.Epling和K-Y Lin，J.Het.Chem.，1987，24，835-857]或通過4-乙烯基衍生物的環氧化反應來制備。
4-羥基-1，5-二氮雜萘可從3-氨基吡啶衍生物通過與乙氧基亞甲基丙二酸二乙基酯反應產生4-羥基-3-羧酸酯衍生物接著水解成酸，再通過在喹啉中的熱脫羧基作用而制備(例如J.T.Adams等，J.Amer.Chem.Soc.，1946，68，1317中所述的用于4-羥基-[1，5]二氮雜萘-3-羧酸的方法)。將4-羥基-[1，5]二氮雜萘通過在磷酰氯中加熱可轉化為4-氯代衍生物，或者通過分別與甲磺酰氯或三氟甲磺酸酐在有機堿存在下反應可轉化為4-甲磺酰氧基或4-三氟甲磺酰氧基的衍生物。從該4-氯代衍生物通過與正丙基胺在吡啶中反應可制得4-氨基-1，5-二氮雜萘。
同樣，6-甲氧基-1，5-二氮雜萘衍生物可從3-氨基-6-甲氧基吡啶制備。
1，5-二氮雜萘可通過本領域技術人員眾所周知的其他方法制備(例如見P.A.Lowe在″Comprehensive Heterocyclic Chemistry″第2卷，p581-627，Ed A.R.Katritzky and C.W.Rees，Pergamon Press，OxFOrd，1984)。
4-羥基和4-氨基-1，2-二氮雜萘可以按照本領域技術人員眾所周知的方法制備[見A.R.Osbom和K.Schofield，J.Chem.Soc.2100(1955)]。例如，2-氨基乙酰苯是被亞硝酸鈉和酸重氮化而產生4-羥基-1，2-二氮雜萘，并轉化為氯代和氨基衍生物，如對1，5-二氮雜萘的制備中所述。
對于式(V)化合物，合適的胺是可以從相應的4-取代地哌啶酸或醇制備的。在第一種情況中，含有帶取代基的酸的N-保護的哌啶可進行庫爾提斯重排并可將該中間體異氰酸酯與醇反應轉化為氨基甲酸酯。向胺轉化是可以通過用于該胺保護基除去的本領域技術人員眾所周知的方法來實現。例如，酸取代的N-保護的哌啶可以進行庫爾提斯重排例如在用二苯基磷酰基疊氮化物處理并加熱時進行，并且該中間體異氰酸酯在2-三甲基甲硅烷基乙醇存在下反應得到氨基甲酸三甲基甲硅烷基乙基酯(T.L.Capson&C.D.Poulter，Tetrahedron Lett.，1984，25，3515)。在用四丁基銨氟化物處理時進行裂解可得到4-胺取代的N-保護的哌啶。
在第二種情況中，含有帶取代基的醇的N-保護的哌啶進行Mitsunobu反應(例如在Mitsunobu，Synthesis，(1981)，1中所綜述)，例如在偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦存在下與琥珀酰亞胺反應得到鄰苯二甲酰亞胺基乙基哌啶。除去鄰苯二甲酰基基團，例如通過用甲肼處理，得到式(V)的胺。
R5CH2-鹵化物、酰基衍生物R5COW和R5SO2W或醛R5CHO均可從市場上買到或者用常規方法制備。將R5-酯用氫化鋁鋰或氫化二異丁基鋁部分還原可制備醛或者更優選的是，用氫化鋁鋰或氫硼化鈉還原成醇，接著用二氧化錳(II)氧化成醛。該醛也可以從羧酸開始用兩步法制備，即例如通過與氯甲酸異丁酯反應轉化這混合酸酐接著用氫硼化鈉還原(R.J.Alabaster等，Synthesis，598，1989)得到羥甲基取代的雜芳族化合物或芳族化合物，和然后用標準的氧化劑如二氯甲酸吡啶鎓或二氧化錳(II)氧化。酰基衍生物R5COW可通過R5-酸活化而制得。R5CH2-鹵化物如溴化物可從醇R5CH2OH通過與三溴化磷在DCM/三乙胺中反應而制備。或者，將R5H雜環用適當的試劑處理可生成這種醛R5CHO和磺酸衍生物R5SO2W。例如，通過其與己胺在三氟乙酸或甲磺酸中甲酰基化，這是按一種改進的Duff方法[O.I.Petrov等Collect.Czech.Chem.Commun.62，494-497(1997)]。R5H雜環與氯磺酸反應得到該磺酸衍生物(所用的方法類似于Techer等，C.R.Hebd.SeancesAcad.Sci.Ser.C；270，1601，1970中的方法)。
R5雜環是可以買到的或者可用常規方法制備。
胺R2′R4’NH是可從市場上買到的或者可用常規方法制備。例如，胺R5CH2NH2可從溴甲基衍生物通過與疊氮化鈉在二甲基甲酰胺(DMF)中反應，接著使該疊氮基甲基衍生物在鈀-碳上氫化而制得。另一種方法是用苯鄰二甲酰亞胺鉀/DMF得到鄰苯二甲酰亞氨基甲基衍生物，接著將其在DCM中與肼在反應釋放出上述的伯胺。
R1a’，R1’，R2’，R3’和R4’的轉化可在它們反應產生式(I)化合物之前用與上述對它們反應后轉化的相同的方法在式(IV)中間體上和在式(V)上進行。
關于制備式(I)化合物的進一步細節可在實施例中找到。
可將式(I)化合物單獨地制備或制成含有至少2個，例如5-1000個化合物，而更優選10-100個式(I)化合物的化合物庫。式(I)化合物的庫可以通過一種聯合的“分開和混合(split and mix)”的方法來制備或者通過本領域技術人員眾所周知的方法，即使用溶液相化學或固相化學方法進行多個平行合成來制備。
因此另一方面本發明提供了一種化合物庫(library)，含有至少二個式(1)化合物或其藥學上可接受的衍生物。
式(IV)和(V)的中間體也均是本發明的一部分。
可將本發明的抗菌化合物通過與用于其它抗菌素的類似方法配制成用于任何常規給藥方式的人用或獸用藥。
本發明的藥物組合物包括那些用于口服、局部、非腸胃道的劑型并且它們可被用于治療哺乳動物包括人的細菌感染。
可將該組合物配制成可按任何途徑給藥的劑型。該組合物可以是片劑、膠囊、粉劑、顆粒劑、錠劑、膏劑、或液體制劑，如口服或無菌的非腸胃道用的溶液或懸浮液。
本發明的局部用制劑可以以例如軟膏、膏劑或洗液、眼用軟膏和眼或耳滴劑、浸藥繃帶和氣溶膠，還可含有合適的常用添加劑如防腐劑、有助于藥物滲透的溶劑、以及軟膏和膏劑中的潤膚劑。
該制劑還可含可配伍的常規的載體，例如奶油或軟膏和洗液用的乙醇或油醇。這些載體的含量為該制劑的約1％至約98％，更常用的是它們可高達占該制劑的98％。
口服片劑和膠囊可以是以單位劑量形式，可含有常規的賦型劑，例如粘結劑如糖漿、阿拉伯膠、凝膠、山梨糖醇、黃蓍膠、聚乙烯吡咯烷酮；填充劑如乳糖、糖、玉米沉粉、磷酸鈣、山梨糖醇或甘氨酸；制片潤滑劑如硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅；崩解劑如馬鈴薯淀粉；或可用的濕潤劑如月桂基硫酸鈉。這些片劑可按普通制藥實踐中眾所周知的方法對其進行包衣。口服液體制劑可以是例如含水的或油的懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑，或可以是干燥品，在使用前再用水或其他媒介物溶解。這種液體制劑可含常用的添加劑，例如懸乳劑如山梨糖醇、甲基纖維素、葡糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁膠或氫化食用脂肪；乳化劑如卵磷脂、失水山梨糖醇單油酸酯、或阿拉伯膠；非水載體(可包括食用油)如杏仁油、油性酯如甘油、丙二醇、或乙醇；防腐劑如對羥基苯甲酸甲酯或乙酯、或山梨酸，并且如果需要還包含常用的調味劑或著色劑。
栓劑含有常用的栓劑基料，如可可酯或其它甘油酯。
對于非腸胃道用藥來說，流體單位劑量形式是用本發明化合物和無菌載體優選水來制備的。是將化合物懸浮還是溶解在載體中，這取決于所用的載體和濃度。在配制溶液時，將化合物溶于滅菌的注射和過濾用的水中，然后灌入適當的小瓶或安瓿并進行封口。
將局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑溶于載體中來使用是有利的。為了提高穩定性，可將該組合物在裝到小瓶之后冷凍并真空除去水。然后將凍干的粉密封在小瓶中并伴隨有注射用水的小瓶，在使用前可以重新構成液體。將非腸胃道用的混懸液以基本上相同的方式來制備，只是將化合物懸浮而不是溶解在載體中并且不能用過濾來進行滅菌。可將化合物在懸浮于無菌載體之前與環氧乙烷接觸來使其滅菌。最好在該組合物中包含表面活性劑或濕潤劑以便使化合物均勻分布。
根據給藥方法的不同，該組合物可以含有0.1％重量，優選10-60％重量的活性物質。在單位劑量的組合物時，每個單位優選含50-500mg的活性組分。用于治療成年人的優選劑量范圍為每天100-3000mg，例如每天1500mg，取決于用藥途徑和次數。該劑量相當于每天1.5至50mg/kg。適宜的劑量是每天5至20mg/kg。
當按上述劑量范圍給藥式(I)化合物或其藥學上可接受的衍生物時，沒有顯示出毒理作用。
式(1)化合物可以是只有本發明成分的治療劑或是與其它抗菌素聯合的治療劑。如果該其他抗菌素是β-內酯，則也可用β-內酯酶抑制劑。
式(I)化合物具有抗廣譜有機體包括格蘭氏陰性和格蘭氏陽性有機體活性。
本說明書中引用的所有公開文獻，包括但不限于專利和專利申請作為參考文獻引用，如同專門和單獨指定每一篇全文引入本發明作為參考一樣。
以下實施例舉例說明式(1)的某些化合物的制備和式(1)的某些化合物抗各種細菌有機體的活性。
實施例實施例1(R)-2-{4-[(1H-吲哚-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-1-(6-甲氧基喹啉-4-基)-乙醇，草酸氫鹽. (a)6-甲氧基喹啉-4-羧酸該標題化合物是用W.E.Doering和J.D.Chanleey，JAmer.Chem.Soc.，1946，68，586中所述方法的改進方法制備的。將醌(它是由奎寧通過與叔丁醇鉀和二苯酮在甲苯中反應而制得)(225g，0.70mol)，叔丁醇(1升)和水(10ml)的混合物用叔丁醇鉀(170g，1.5mol)處理。在30度C下攪拌該混合物，同時通入空氣吹泡3天。用二乙醚和水稀釋該混合物并使各層分開。水相用乙酸乙酯萃取。合并的二乙醚和乙酸乙酯萃取液經硫酸鎂干燥和蒸發，得到回收的原料(大約100g)。用5M鹽酸將水相酸化至pH5。過濾收集沉淀，用水和甲醇清洗，然后干燥，得到6-甲氧基喹啉-4-羧酸，黃色固體(64.6g，46％)。
δH(d-6DMSO)6.23-5.95(1H，m)，5.34-5.06(2H，m)，3.37-2.92(SH，m)，2.70(1H，m)，2.38-2.15(3H，m)，1.94-1.52(2H，m)。
(b)[R]-2-(6-甲氧基喹啉-4-基)環氧乙烷將6-甲氧基喹啉-4-羧酸(10g)的二氯甲烷溶液與草酰氯(5ml)和二氯甲烷(2滴)回流加熱1小時并蒸發至干。將該殘余物在二氯甲烷(100ml)中用三甲基甲硅烷基重氮甲烷在己烷(50ml)中的2M溶液處理在室溫下攪拌18小時。加5M鹽酸(150ml)以及在室溫下將該溶液攪拌3小時。用碳酸氫鈉將其堿化，用乙酯乙酸萃取和在硅膠上進行色譜分離，用乙酸乙酸/己烷洗脫，得到氯甲酮(4.2g)。將一批氯甲酮(20g)在室溫下用(+)-B-氯代二異松莰烯基硼烷(chlorodiisopinocamphenylborane)(40g)在二氯甲烷(400ml)中還原18小時，接著用二乙醇胺(30g)處理3小時。在硅膠上用色譜分離該產物，用乙酸乙酸/己烷洗脫，得到氯乙醇(16.8g)，將其溶于四氫呋喃(100ml)中并在水(13ml)中與氫氧化鈉(2.6g)反應1.5小時。將反應混合物蒸干并在硅膠上進行色譜分離，用乙酸乙酸/己烷洗脫，得到標題化合物為固體(10.4g)(84％ee，用手性的HPLC)。從乙醚-戊烷重結晶得到母液(7.0g)(90％ee)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 202(MH+)絕對立體化學(R)的定義是通過NMR對Mosher酯的研究作出的。Mosher酯是由與1-叔丁基哌嗪反應所得的產物衍生的。
(c)4-叔-丁氧基羰基氨基-1-[2-(R)-羥基-2-(6-甲氧基喹啉-4-基)]乙基哌啶向[R]-2-(6-甲氧基喹啉-4-基)環氧乙烷(實施例1b)(8.07g，40.3mmol)和高氯酸鋰(4.44g，40.3mmol)的無水N，N-二甲基甲酰胺(100mL)的攪拌溶液中加4-叔丁氧基羰基胺基哌啶鹽酸鹽(11.0g，45.7mmol)和碳酸鉀(6.72g，48.4mmol)。將該混合物在90度C下加熱26小時，然后冷卻，過濾，和蒸發。殘余物溶于乙酸乙酯中，用水清洗，干燥和蒸發。將粗產物在硅膠上進行色譜分離，用2-5％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到膠狀物(11.l1g)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 402 (MH+)。
(d)4-氨基-1-[2-(R)-羥基-2-(6-甲氧基喹啉-4-基)]乙基哌啶將叔-丁氧基羰基氨基化合物(1c)(11.11g，27.7mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，在冰中冷卻后用三氟乙酸(30mL)處理。溶液在室溫下攪拌1.5小時，然后真空蒸發。加甲苯(50mL)后再蒸發，殘余物用氯化氫在1，4-二噁烷(30mL)中的4M溶液處理。將所得固體研制，過濾出來并用醚清洗。然后將其溶解在熱的甲醇中使其重結晶，濃縮溶液并用二氯甲烷稀釋，得到三鹽酸鹽(9.4g)。將其溶于水中，堿化至pH9并蒸干。用10％甲醇/二氯甲烷(共600mL)將殘余物萃取幾次。將萃取液過濾和蒸發，得到游離堿，為半固體泡沫(6.45g)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 302(MH+)。
(e)標題化合物將胺(1d)(50mg，0.17mmol)在二氯乙烷(1ml)中的溶液用1H吲哚-2-甲醛(0.17mmol)和三乙酸基氫硼化鈉(37mg，0.18mmol)處理。16小時后將該反應混合物用甲醇(1ml)稀釋并加氫硼化鈉(70mg)。0.5小時后，混合物在二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。將二氯甲烷萃取液干燥并蒸發。殘余物在硅膠上進行色譜分離，用甲醇/二氯甲烷梯度洗脫，得到標題化合物為一種油(24mg，33％)。該物質在氘氯仿(deuterochloroform)(2ml)中的溶液用草酸(15mg)的乙醚(10ml)溶液處理。將所得的沉淀物離心，然后通過在乙醚中重新懸浮來進行清洗并再進行離心。真空干燥后得到標題化合物為二草酸鹽(30mg)。
δH(d6-DMSO-草酸鹽)1.95(2H，m)，2.25(2H，m)，2.95(2H，m)，3.10-3.30(3H，m)，3.65(2H，m)，3.95(3H，s)，4.40(2H，s)，5.80(1H，dd)，7.45(2H，m)，7.65(2H，m)，7.80(1H，t)，7.95-8.10(1H，t)，8.50(1H，s)，8.80(1H，d)，9.05(1H，s)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 431(MH+)。
實施例2(R)-2-{4-[(喹啉-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-1-(6-甲氧基喹啉-4-基)-乙醇，草酸氫鹽
該化合物是通過與實施例(1e)相同的方法從胺(1d)和喹啉-2-甲醛制備的，得到該標題化合物為一種油(26mg，35％)。用與實施例1相同的方法將該化合物轉化為草酸氫鹽(25mg)。
δH(CDCl3-游離堿)8.78(1H，d)，8.10(3H，m)，7.80(1H，d)，7.60(1H，t)，7.55(1H，d)，7.50(1H，d)，7.45(1H，d)，7.35(1H，dd)，7.15(1H，d)，5.45(1H，dd)，4.15(2H，s)，3.90(3H，s)，3.30(1H，m)，2.85(2H，m)，2.70(1H，m)，2.45(2H，m)，2.25(1H，m)，2.05(2H，m)，1.60(2H，m)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 443(MH+)。
實施例3(R)-2-{4-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-1-(6-甲氧基喹啉-4-基)-乙醇，草酸氫鹽 該化合物是通過與實施例(1e)相同的方法從胺(1d)和苯并呋喃-2-甲醛制備到的，得到該標題化合物為一種油(25mg，34％)。用與實施例1相同的方法將該化合物轉化為草酸氫鹽(32mg)。
δH(d6-DMSO-草酸氫鹽)1.95(2H，m)，2.25(2H，m)，2.95(2H，m)，3.10-3.30(3H，m)，3.65(2H，m)，3.95(3H，s)，4.35(2H，s)，5.80(1H，dd)，7.05(1H，s)，7.25-7.40(2H，m)，7.45-7.50(2H，m)，7.55-7.70(3H，m)，7.95(1H，d)，8.75(1H，d)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 432(MH+)。
實施例4(R)-2-{4-[(喹啉-3-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-1-(6-甲氧基喹啉-4-基)-乙醇，草酸氫鹽
該化合物是通過與實施例(1e)相同的方法從胺(1d)和喹啉-3-甲醛制備的，得到該標題化合物為一種油(26mg，35％)。用與實施例1相同的方法將該化合物轉化為草酸氫鹽(30mg)。
δH(d6-DMSO-草酸氫鹽)1.95(2H，m)，2.25(2H，m)，2.95(2H，m)，3.10-3.30(3H，m)，3.65(2H，m)，3.95(3H，s)，4.40(2H，s)，5.80(1H，dd)，7.45(2H，m)，7.65(2H，m)，7.80(1H，t)，7.95-8.10(3H，m)，8.50(1H，s)，8.80(1H，d)，9.05(1H，s)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 443(MH+)。
實施例5(R)-2-{4-[(3-氯-苯并噻吩-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-1-(6-甲氧基喹啉-4-基)-乙醇，草酸氫鹽 該化合物是通過與實施例(1e)相同的方法從胺(1d)和3-氯代苯并噻吩-2-甲醛制備的，得到該標題化合物為一種油(28mg，34％)。用與實施例1相同的方法將該化合物轉化為草酸氫鹽(36mg)。
δH(d6-DMSO-草酸氫鹽)1.95(2H，m)，2.25(2H，m)，2.95(2H，m)，3.10-3.30(3H，m)，3.65(2H，m)，3.95(3H，s)，4.35(2H，s)，5.85(1H，dd)，7.30(4H，m)，7.65(1H，d)，7.80(1H，d)，8.00(1H，d)，8.05(1H，dd)，8.78(1H，d)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 482，484(MH+)。
實施例6(R)-2-{4-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-4-羥甲基-哌啶-1-基}-1-(6-甲氧基喹啉-4-基)-乙醇，草酸氫鹽
(a)4-芐氧基羰基氨基哌啶-4-羧基烯丙基酯將4-氨基-1-叔丁氧基羰基哌啶-4-羧酸(18.0g)溶于0.03M氫氧化鈉水溶液(750mL)和1，2-二甲氧基乙烷(100mL)。用稀鹽酸將pH調至9.5，將該懸浮液加到N-(芐氧基羰氧基)琥珀酰亞胺(28.8g)在1，2-二甲氧基乙烷(100mL)的冰冷溶液中。加氫氧化鈉水溶液使pH保持在9.5，并將該混合物在室溫下攪拌。7小時后再加N-(芐氧基羰基氧)琥珀酰亞胺(3g)，然后攪拌過夜。蒸去1，2-二甲氧基乙烷后，用乙醚萃取含水的殘余物然后酸化到pH4并用乙酸乙酯萃取。將該萃取液用稀鹽酸、水和鹽水清洗，干燥和蒸發。研制該油狀的殘余物得到4-芐氧基羰基氨基-1-叔丁氧基羰基哌啶-4-羧酸(23g)。將該酸(9.62g)通過用烯丙基溴(2.2mL)、碳酸鉀(7.04g)和碘化鉀(催化)在丙酮(100mL)中回流下處理20小時使其酯化。蒸發，將殘余物在二氯甲烷和水之間分配并蒸發有機相，得到烯丙基酯(10.2g)。然后將其用三氟乙酸的二氯甲烷溶液處理(1.5小時，室溫)，酸化該三氟甲磺酸鹽和用二氯甲烷/甲醇萃取后得到哌啶游離堿(6.58g).
MS(+ve離子電噴霧)m/z 319(MH+).
(b)4-芐氧基羰基氨基-1-[(R)-2-羥基-2-(6-甲氧基喹啉-4-基)-乙基]-哌啶-4-羧酸，烯丙基酯將哌啶(6a)(1.85g，5.8mmol)和環氧化物(1b)(1.2g，5.8mmol)在乙腈(10ml)中的溶液用高氯酸鋰(0.62g，5.8mmol)處理并在室溫下攪拌20小時。蒸發該混合物并將該殘余物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉的水溶液之間分配。將所得的二氯甲烷萃取液干燥和蒸發，得到一種油。將其在硅膠上色譜分離，用甲醇/二氯甲烷梯度洗脫，得到標題化合物為油(1.6g)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 520(MH+)。
(c)4-氨基-1-[(R)-2-羥基-2-(6-甲氧基喹啉-4-基)-乙基]-哌啶-4-羧酸，丙基酯將(6b)(1.58g)在乙醇(100ml)中的溶液經過10％披鈀活性炭(0.1g)氫化16小時。過濾，蒸發，并在硅膠上進行色譜分離，用甲醇/二氯甲烷梯度洗脫，得到標題化合物，是一種油(0.53g)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 388(MH+)。
(d)(R)-2-(4-氨基-4-羥基甲基哌啶-1-基)-1-(6-甲氧基喹啉-4-基)-乙醇將酯(6c)(0.52g，1.3mmol)在四氫呋喃(8ml)中的溶液在0度C下用氫化鋰鋁的四氫呋喃溶液(1M；1.4ml，1.4mmol)處理。1小時后加氫氧化鈉水溶液(2M，20ml)并將該混合物用二氯甲烷(30ml)萃取。干燥，蒸發，并在硅膠上進行色譜分離，用甲醇/二氯甲烷梯度洗脫，得到標題化合物，是一種油(0.24g)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 332(MH+)。
(e)標題化合物將胺(6d)(50mg)和苯并呋喃-2-甲醛(22mg)在二氯甲烷(2ml)中的溶液用三乙酰氧基硼氫化鈉(42mg)處理。0.5小時后加甲醇(1ml)接著加硼氫化鈉(20mg)。將該混合物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。將所得的二氯甲烷萃取液干燥并蒸發，得到一種油。在硅膠上進行色譜分離，用甲醇/二氯甲烷梯度洗脫，得到標題化合物，是一種油(55mg)。用與實施例1相同的方法將其轉化為草酸氫鹽(65mg)。
δH(CDCl3-游離堿)2.05(2H，m)，2.60-2.80(4H，m)，2.85-3.10(2H，m)，3.50(2H，s)，3.85(2H，2)，3.95(3H，s)，5.55(1H，dd)，6.55(1H，s)，7.15-7.30(4H，m)，7.35-7.45(2H，m)，7.52(1H，m)，7.65(1H，d)，8.05(1H，d)，8.80(1H，d)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 462(MH+)。
實施例7(R)-2-{4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-1-(6-甲氧基喹啉-4-基)-乙醇，草酸氫鹽 (a)(R)-2-(1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4，5]癸-8-基)-1-(6-甲氧基喹啉-4-基)-乙醇將[R]-2-(6-甲氧基喹啉-4-基)環氧乙烷(1b)(470mg)和1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]-癸烷(0.33ml)溶于干燥的二氯甲烷(5ml)并加三氟甲磺酸釔(30mol％)。將該混合物攪拌6小時，經硅澡土過濾，蒸發，和在硅膠上色譜分離(二氯甲烷然后甲醇-二氯甲烷)得到標題化合物(690mg)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 345(MH+)。
(b)1-[(R)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-哌啶-4-酮將縮醛(7a)用5M的鹽酸(10ml)在丙酮(20ml)中在60度C下處理過夜使之分解。用碳酸氫鈉溶液將混合物堿化，并濃縮。萃取入二氯甲烷，蒸發并在硅膠上進行色譜分離(二氯甲烷然后甲醇-二氯甲烷)得到黃色膠狀物(482mg)，該膠狀物經放置后固化。從沸騰的乙酸乙酯/己烷中重結晶得到淡黃色固體產物(220mg)，經手性高效液體色譜顯示有＞98％的對映體過量。
c)標題化合物將酮(7b)(0.1g)，2-氨基甲基苯并咪唑二鹽酸鹽(73mg)，二異丙基乙基胺(45mg)，和3A分子篩(0.1g)在甲醇(3ml)中的混合物用三乙酰氧基硼氫化鈉(0.18g)處理并攪拌16小時。將混合物過濾和蒸發。殘余物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。將二氯甲烷萃取液干燥并蒸發，得到一種油。在硅膠上進行色譜分離，用甲醇/二氯甲烷梯度洗脫，得到標題化合物，是一種油(55mg)。用與實施例1相同的方法將其轉化為草酸氫鹽(70mg)。
δH(CDCl3-游離堿)1.50(2H，m)，2.00(2H，m)，2.1-2.6(4H，m)，2.80(2H，m)，3.25(1H，m)，3.90(3H，s)，4.20(2H，s)，5.40(1H，dd)，7.15(1H，d)，7.25(2H，m)，7.35(1H，dd)，7.60(3H，m)，8.05(1H，d)，8.80(1H，d)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 432(MH+)。
實施例8 3-(1-[(R)-2-羥基-2-(6-甲氧基喹啉-4-基)-乙基]-哌啶-4-基氨基}-甲基)-苯并吡喃-4-酮，草酸氫鹽 該化合物(43mg)是用與實施例(1e)相同的方法從胺(1d)和4-氧-4H-苯并吡喃-3-甲醛制備的。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 460(MH+)。
實施例9(R)-2-{4-[(5-溴-1H-吲哚-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇，草酸氫鹽 該化合物(14mg)是用與實施例(1e)相同的方法從胺(1d)和5-溴-1H-吲哚-2-甲醛制備的。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 509(MH+)。
實施例10(R)-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-2-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙醇，草酸氫鹽 該化合物(43mg)是用與實施例(1e)相同的方法從胺(1d)和1-甲基-1H-苯并咪唑-2-甲醛制備的。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 446(MH+)。
實施例11(R)-2-{4-[(6-甲氧基-苯并噻唑-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇，草酸氫鹽 該化合物(43mg)是用與實施例(1e)相同的方法從胺(1d)和6-甲氧基-苯并噻唑-2-甲醛制備的。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 479(MH+)。
實施例12(R)-2-{4-[(4，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-1-(6-甲氧基喹啉-4-基)-乙醇，草酸氫鹽 (a)(4，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-甲胺將甘氨酸(2.0g)和3，5-二氟-苯-1，2-二胺在5M鹽酸(5mL)中的混合物加熱回流18小時并蒸發。加碳酸鈉溶液至pH10，將該溶液用二氯甲烷萃取。將含水部分蒸干，殘余物用5％甲醇/氯仿萃取，干燥并蒸發，得到一種泡沫(0.6g)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 184(MH+)。
(b)標題化合物用實施例(7c)的方法從胺(12a)(52mg)和酮(7b)(0.085g)制得該標題化合物，為一種油(63mg)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 468(MH+)。
1H NMR(CDCl3)δ1.50(2H，m)，2.00(2H，m)，2.1-2.6(4H，m)，2.80(2H，m)，3.25(1H，m)，3.90(3H，s)，4.20(2H，s)，5.40(1H，dd)，6.75(1H，brt)，7.05(1H，br d)，7.15(1H，d)，7.25，7.35(1H，dd)，7.60(1H，d)，8.05(1H，d)，8.80(1H，d)。
用與實施例1相同的方法將其轉化為草酸氫鹽(78mg)。
下列化合物(13-15)是用實施例12的方法制備的實施例13(R)-2-{4-[(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基1-哌啶-1-基}-1-(6-甲氧基喹啉-4-基)-乙醇，草酸氫鹽MS(+ve離子電噴霧)m/z 468(MH+)。
實施例14(R)-2-{4-[(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-1-(6-甲氧基喹啉-4-基)-乙醇，草酸氫鹽
MS(+ve離子電噴霧)m/z 468(MH+)。
實施例15(R)-2-{4-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-1-(6-甲氧基喹啉-4-基)-乙醇，草酸氫鹽MS(+ve離子電噴霧)m/z 450(MH+)。
實施例16(R)-2-{4-[(4，6-二氟-1H-吲哚-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇，草酸氫鹽 (a)2，4-二氟-α-疊氮肉桂酸甲酯向2，4-二氟苯甲醛(1.0g)和疊氮基乙酸乙酯(3.6g)的甲醇(25ml)溶液中在-5至-10度C下在10分鐘內加25％甲醇鈉的甲醇溶液(6.0ml)。將此混合物在此溫度下攪拌2小時，然后在室溫下過夜。加乙醚和氯化銨(飽和水溶液)并分離各相。有機相用氯化銨清洗，干燥并蒸發，得到疊氮酯(1.43g)。
(b)4，6-二氟吲哚-2-羧酸甲酯將該疊氮基肉桂酸酯(16a)(1.43g)在甲苯中加熱回流3小時。蒸去甲苯并將殘余物在硅膠上進行色譜分離(1∶1汽油/二氯甲烷)得到該吲哚酯(0.16g)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 212(MH+)。
(c)4，6-二氟吲哚-2-甲醛將THF(2ml)中的酯(16b)(0.15g)在0度C下用滴加氫化鋰鋁(1M THF溶液，0.71ml)進行處理。1.5小時后，另外再加氫化鋰鋁(0.1ml)。0.5小時后用8％氫氧化鈉、乙酸乙酯和硫酸鈉處理該混合物，過濾并蒸發。將所得到的粗醇溶于二氯甲烷(3ml)中并與氧化錳(II)一起攪拌6小時。過濾和蒸發溶劑得到所述的醛(90mg)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 182(MH+)。
(d))標題化合物在室溫下將所述的醛(16c)(30mg)和胺(1d)(50mg)在1∶1的二氯甲烷/甲醇(4m1)中用3A分子篩攪拌過夜。加氫硼化鈉(10mg)，再將該混合物攪拌8小時。混合物用二氯甲烷稀釋，加水，并分離各相。有機相用水清洗，干燥并蒸發。在硅膠上進行色譜分離(5-10％甲醇/二氯甲烷)得到該標題化合物為游離堿(50mg)。
1H NMR(CDCl3)δ1.52(m)，1.99(寬峰t)，2.20(t)，2.38(t)，2.45-2.65(m)，2.83(dd)，3.28(寬峰 d)，3.92(s)，4.00(s)，5.43(dd)，6.38(s)，6.49(td)，6.87(d)，7.18(d)，7.38(dd)，7.65(d)，8.04(d)，8.77(d)，8.98(寬峰)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 467(MH+)。
將該游離堿的氯仿溶液用2摩爾當量的草酸(0.1M的乙醚溶液)處理。所得的沉淀用乙醚清洗并干燥，得到該草酸氫鹽。
實施例17(R)-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-2-{4-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙醇，草酸氫鹽 (a)7-氮雜吲哚-2-羧酸將7-氮雜吲哚(2.0g)在四氫呋喃(30ml)中的溶液冷卻到-70度C并滴加正丁基鋰(1.6M在己烷中，11.1ml)。在-70度C下0.5小時后，用二氧化碳吹泡10分鐘表接著攪拌10分鐘。使混合物溫熱至0℃并真空蒸發至大約一半體積。加新的THF(15ml)，再將混合物冷卻到-70℃并滴加叔丁基鋰(1.7M在戊烷中，10.5ml)。在-70℃下攪拌1小時后，用二氧化碳吹泡10分鐘表接著攪拌30分鐘。加水(1.2ml)并將混合物溫熱到室溫后倒入飽和的氯化銨中。用乙醚清洗，過濾，并酸化至pH3.5。收集白色沉淀并干燥，得到所述的酸(2.38g)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 163(MH+)。
(b)7-氮雜吲哚-2-羧酸甲酯將上述的酸(17a)(1.0g)部分地溶解在DMF(20ml)和甲醇(2ml)中并用滴加三甲基甲硅烷基二偶氮甲烷(2M在己烷中，3.1ml)處理。將混合物攪拌過夜然后蒸發。在硅膠上色譜分離(0-20-50-100％乙酸乙酯/己烷)得到該酯(0.35g)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 177(MH+)。
(c)7-氮雜吲哚-2-甲醛該化合物是用實施例16c的方法從酯(17b)制備的(74％)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 147(MH+)。
(d)標題化合物該化合物是用實施例16d的方法從醛(17c)和胺(1d)制備，在硅膠上經色譜分離(5％甲醇/二氯甲烷)得到該游離堿(35％).
1H NMR(CDCl3)δ1.51(m)，1.99(寬峰 t)，2.18(t)，2.38(t)，2.50(m)，2.61(m)，2.80(dd)，3.25(寬峰 d)，3.91(s)，4.07(s)，5.42(dd)，6.30(s)，7.05(dd)，7.16(d)，7.35(dd)，7.63(d)，7.84(d)，8.03(d)，8.28(d)，8.78(d)，10.03(寬峰)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 432(MH+)。
將該游離堿用實施例16的方法轉化為草酸氫鹽。
實施例18(R)-1-(6-甲氧基-[1，5]-二氮雜萘-4-基)-2-{4-[(喹喔啉-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙醇，二甲磺酸鹽 (a)喹喔啉-2-甲醛該化合物是用實施例16c的方法從喹喔啉-2-羧酸甲酯制備的，不純化就使用。
該化合物也可通過用二氧化硒將2-二甲基喹喔啉氧化而制備，如Landquist等人在J.Chem.Soc.2052(1956)中所述。
(b)4-羥基-6-甲氧基-[1，5]-二氮雜萘將5-氨基-2-甲氧基吡啶(55g，0.44mol)在甲醇(1000ml)中與丙炔酸甲酯(40ml，0.44mol)一起攪拌48小時，然后蒸發并通過在硅膠上(二氯甲烷)色譜分離接著從二氯甲烷-己烷中重結晶而將產物提純(44.6g，48％)。
將含該不飽和酯(10.5g，0.05mol)的溫熱道氏載熱體A(50ml)中在3分鐘內加入到回流的道氏載熱體A中，再回流20分鐘后將該混合物冷卻，倒入乙醚中，過濾沉淀得到標題化合物(6.26g，70％)。
(c)溴甲基-(6-甲氧基-[1，5]-二氮雜萘-4-基)-酮將1，5-二氮雜萘(18b)(10g，0.057mol)在含2，6-二甲基吡啶(9.94ml，0.086mol)和4-二甲基氨基吡啶(0.07g，0.0057mol)的二氯甲烷(200ml)中的溶液在冰中冷卻，并用三氟甲磺酸酐(10.5ml，0.063mol)處理。攪拌2.5小時后將混合物用飽和氯化銨溶液清洗，干燥，蒸發和在硅膠(二氯甲烷)上純化。在有三乙胺(12ml，0.086mol)，丁基乙烯基醚(22ml，0.17mol)，乙酸鈀(II)(0.97g，0.0044mol)和1，3-雙(二苯基膦基)丙烷(1.77g，0.0044mol)的DMF(200ml)中的三氟甲磺鹽在60度C下加熱3小時然后蒸發和硅膠色譜(二氯甲烷)分離，得到黃色固體(10.7g，95％)。將其溶解在THF(250ml)，水(40ml)中，用N-溴代琥珀酰亞胺(7.4g，0.042mol)處理1小時，然后蒸發和進行硅膠色譜(二氯甲烷)分離得到上述的酮(10.42g，98％)。
(d)(R)-2-溴-1-(6-甲氧基-[1，5]-二氮雜萘-4-基)乙醇將該酮(18c)(6.6g，0.023mol)的甲苯溶液用(+)-B-氯代二異松莰烯基硼烷((+)-DIP-氯化物)(12g，0.037mol)處理，攪拌過夜，然后加二乙醇胺(15g，0.14mol)，將該混合物攪拌3小時，過濾和蒸發。在硅膠上進行色譜分離(乙酸乙酯-己烷)得到白色固體(4.73g，73％)。
(e)(R)-2-(6-甲氧基-[1，5]-二氮雜萘-4-基)環氧乙烷將上述的醇(18d)(4.8g，0.017mol)的甲醇(20ml)溶液與碳酸鉀(2.6g，0.019mol)一起攪拌1小時，然后蒸發和在硅膠上進行色譜分離(乙酸乙酯-己烷-二氯甲烷)，得到固體(3.14g，92％)，(91％ee，用手性HPLC)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 203(MH+)。
(f)(R)-1-[2-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]二氮雜萘-4-基)]乙基-4-氨基哌啶用實施例(1c，d)的方法從環氧乙烷(18e)制備該化合物。
(g)標題化合物用實施例16d的方法從醛(18a)和胺(18f)制備該標題化合物。在硅膠上進行色譜分離(10％甲醇/二氯甲烷)得到游離堿(54％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.61(m)，2.03(寬峰 t)，2.22(t)，2.42(dd)，2.68(m)，2.86(寬峰 d)，3.09(dd)，3.30(寬峰 d)，4.03(s)，4.23(s)，5.73(dd)，7.1 1(d)，7.78(m)，8.09(m)，8.20(d)，8.78(d)，8.9 1(s)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 445(MH+)。
將該游離堿溶于氯仿中，用2摩爾當量的甲磺酸(0.1M在醚中)處理，得到二甲磺酸鹽。
實施例19 2-({1-[(R)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-哌啶-4-基氨基}-甲基)-喹啉-8-醇，草酸氫鹽 該化合物是用實施例16d的方法從8-羥基喹啉-2-甲醛和胺(1d)制備的。在硅膠上色譜分離(10-20％甲醇/二氯甲烷)得到該游離堿(53％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.62(m)，2.02(寬峰 t)，2.22(t)，2.41(t)，2.52(dd)，2.69(m)，2.83(dd)，3.28(寬峰 d)，3.92(s)，4.16(s)，5.41(dd)，7.18(m)，7.31(m)，7.39(m)，7.48(d)，7.63(d)，8.03(d)，8.11(d)，8.77(d)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 459(MH+)。
將該游離堿用實施例20的方法轉化為草酸氫鹽。
實施例20(R)-2-{4-[(苯并[1，2，3]噻二唑-5-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇，草酸氫鹽 (a)苯并[1，2，3]噻二唑-5-甲醛該化合物是用實施例16c的方法從苯并[1，2，3]噻二唑-5-羧酸甲酸(0.291g)制備的，(除了將醇與氧化錳(II)一起攪拌過夜之外)并且不提純就使用。
(b)標題化合物該化合物是用實施例16d的方法從醛(20a)和胺(1d)帛9的。在硅膠上色譜分離(10％甲醇/二氯甲烷)得到該游離堿，是一種泡沫。
1H NMR(CDCl3)δ1.60-1.90(m)，2.03(寬峰 t)，2.25(t)，2.38-2.70(m)，2.86(寬峰 d)，3.09(dd)，3.30(寬峰 d)，3.95(s)，4.1 1(s)，5.47(dd)，7.18(d)，7.38(dd)，7.65(d)，7.75(d)，8.09(m)，8.05(m)，8.60(s)，8.78(d)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 450(MH+)。
將該游離堿用實施例16的方法轉化為草酸氫鹽。
實施例21(R)-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-2-{4-[(喹喔啉-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基-1-乙醇，草酸氫鹽 該化合物是用實施例16d的方法從醛(18a)制備的。在硅膠上色譜分離(10％甲醇/二氯甲烷)得到該游離堿(38％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.62(m)，2.05(寬峰 t)，2.24(t)，2.43(t)，2.52(dd)，2.69(m)，2.85(dd)，3.30(寬峰 d)，3.92(s)，4.22(s)，5.43(dd)，7.1 8(d)，7.37(dd)，7.65(d)，7.78(m)，8.03(d)，8.10(m)，8.78(d)，8.92(s)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 444(MH+)。
將該游離堿用實施例16的方法轉化為草酸氫鹽。
實施例22(R)-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-2-14-[(1-H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙醇，草酸氫鹽
(a)1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲醛該化合物是用實施例16c的方法從1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-羧酸甲酯(0.1g)和胺(1d)制備的，(除了將醇與氧化錳(II)一起攪拌過夜之外)并且不提純就使用。
(b)標題化合物該化合物是用實施例16d的方法從醛(22a)和胺(1d)制備的。在硅膠上色譜分離(10％甲醇/二氯甲烷)得到該游離堿，是一種泡沫。
1H NMR(CDCl3)δ1.50(m)，2.00(寬峰 t)，2.19(t)，2.38(t)，2.42-2.68(m)，2.81(寬峰 d)，3.36(寬峰 d)，3.90(s)，4.09(s)，5.41(dd)，6.04(s)，7.06(m)，7.18(d)，7.38(dd)，7.60(m)，7.60(m)，8.09(m)，8.05(d)，8.41(m)，8.78(d)，9.15(s)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 432(MH+)。
將該游離堿用實施例16的方法轉化為草酸氫鹽(69mg)。
實施例23 2-({1-[(R)-2-羥基-2-(6-甲氧基-[15]二氮雜萘-4-基)-乙基]-哌啶-4-基氨基}-甲基)-喹啉-8-醇，二甲磺酸鹽 該化合物是用實施例16d的方法從8-羥基喹啉-2-甲醛和胺(18f)制備的.在硅膠上色譜分離得到該游離堿。
1H NMR(CDCl3)δ1.49-1.73(m)，1.92-2.10(m)，2.1-2.25(m)，2.31-2.48(m)，2.60-2.74(m)，2.69(m)，2.78-2.81(m)，3.09(dd)，3.25-3.38(m)，4.02(s)，4.16(s)，5.73(dd)，7.05-7.22(m)，7.26-7.34(m)，7.36-7.48(m)，7.79(d)，8.09(d)，8.20(d)，8.77(d)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 460(MH+)。
將該游離堿用實施例18的方法轉化為二甲磺酸鹽。
實施例24(R)-2-{4-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基1-哌啶-1-基}-1-(6-甲氧基喹啉-4-基)-乙醇，草酸氫鹽 (a)3-氟-苯-1，2-二胺將2-氟-6-硝基-苯胺[K.L.Kirk和L.A.Cohen J.Org.Chem.34，384-389(1969)](1.05g)在乙醇(50ml)中的溶液在10％鈀/碳(0.5g)上氫化，過濾和蒸發，得到棕色固體，不提純就使用。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 127(MH+)。
(b)(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-甲胺甘氨酸(7.0g)和3-氟-苯-1，2-二胺(28a)的混合物在5M鹽酸(5mL)中的混合物加熱回流20小時并蒸發。加碳酸鈉溶液至pH10，用二氯甲烷萃取該溶液。將含水的部分蒸干并將殘余物用10％甲醇/氯仿萃取，干燥和蒸發，得到一種泡沫(0.53g)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 166(MH+)。
(c)標題化合物該化合物是用實施例(7c)的方法從胺(24b)(93.5mg)和重結晶的酮(7b)(0.17g)制備的。在硅膠上提純(2-15％甲醇-二氯甲烷)得到標題化合物，是一種油(0.102g)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 450(MH+)。
1H NMR(CDCl3)δ1.50(2H，m)，2.00(2H，寬峰 t)，2.10-2.60(4H，m)，2.80(2H，寬峰 dd)，3.25(1H，寬峰 d)，3.90(3H，s)，4.20(2H，s)，5.41(1H，dd)，6.95(1H，m)，7.15(2H，m)，7.35(2H，m)，7.62(1H，d)，8.05(1H，d)，8.80(1H，d)。
用實施例16的方法將其轉化為草酸氫鹽(0.13g)。
實施例25(R)-2-{4-[(苯并噻唑-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇，草酸氫鹽 (a)2-氯甲基-苯并噻唑該化合物是用B.C.Mylari等人[Syn.Commun.19，2921-4(1989)]的方法從2-氨基-苯硫醇制備的。
(b)標題化合物將胺(1d)(0.2g)和2-氯甲基苯并噻唑(25a)(0.122g)在含二丙基乙胺(0.2ml)和碘化鉀(4晶體)的干燥的DMF(3ml)溶液在室溫下攪拌18小時并蒸發至干。加碳酸氫鈉溶液并用二氯甲烷萃取該混合物，用水洗滌和在硫酸鈉上干燥。將該產物在硅膠(2-5％甲醇-二氯甲烷)上色譜分離得到一種泡沫(0.066g)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 449(MH+)。
1H NMR(CDCl3)δ1.55(2H，m)，2.05(2H，寬峰 t)，2.15-2.75(4H，m)，2.85(2H，寬峰 dd)，3.30(1H，寬峰 d)，3.91(3H，s)，4.29(2H，s)，5.48(1H，dd)，7.19(1H，d)，7.40(3H，m)，7.65(1H，d)，7.90(1H，d)，8.00(1H，d)，8.04(1H，d)，8.78(1H，d)。
用實施例16的方法將其轉化為草酸氫鹽(0.09g)。
實施例26(R)-2-(4-{[(R)-1-(2，3-二氫-[1，4]二噁烯并[2，3-]吡啶-3-基)甲基]氨基}-哌啶-1-基)-1-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇，草酸氫鹽 (a)8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-醇將2-氟-4-甲氧基-苯胺(3.80g，26.7mmol)和丙炔酸甲酯(2.37ml，0.267mol)在甲醇(100ml)中在室溫下攪拌72小時，然后在50℃下加熱24小時。將其蒸發并在硅膠(二氯甲烷)上色譜純化該產物得到一種固體(1.66g)，取其一部分在二氯甲烷-己烷中重結晶。將含該不飽和酯(0.96g)的溫熱道氏載熱體A(5ml)用三分鐘時間加入到回流的道氏載熱體A(15ml)中回流20分鐘后將該混合物冷卻并倒入乙醚中。過濾沉淀得到標題化合物(0.50g，61％)。
(b)1，1，1-三氟-甲磺酸8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基酯將含羥基喹啉(26a)(0.48g)和二甲基氨基吡啶(0.03g)的二氯甲烷(20ml)和2，6-二甲基吡啶(0.48ml)用滴加三氟甲磺酸酐(triflic anhydride)(0.48ml)處理并將該混合物在室溫下攪拌4小時。用飽和氯化銨洗滌，干燥，蒸發，以及在硅膠(二氯甲烷)上色譜分離，得到黃色固體(0.69g)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 326(MH+)。
(c)2-溴-1-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙酮用實施例(18c)的方法將該三氟甲磺酸酯(26b)(19.1g)轉化為溴甲基酮(8.6g)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 298/300(MH+).
(d)8-氟-6-甲氧基-4-(R)-環氧乙烷基(oxiranyl)-喹啉用實施例(18d，e)的方法將該溴甲基酮(26c)(8.6g)轉化為環氧乙烷化合物(1.04g)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 220(MH+).
(e)1-[(R)-2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-2-羥基-乙基]-哌啶-4-酮該化合物是用實施例(7a，b)的方法從環氧乙烷(26d)(1.04g)制備得到酮(1.1g)，是一種泡沫。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 319(MH+)。
(e)標題化合物這化合物從酮(26e)(0.10g)和C-[(R)-1-(2，3-二氫-[1，4]二噁烯并[2，3-b]吡啶-3-基)]-甲基胺[C.Comoy等，Med.Chem.Res.6，392-399(1996)])(0.055g)用實施例(7c)的方法制備。在硅膠上(2-10％甲醇-二氯甲烷)純化得到該標題化合物，是一種泡沫。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 469(MH+)。
1H NMR(CDCl3)δ1.50(2H，m)，1.95(2H，寬峰 t)，2.20-2.60(4H，m)，2.80(2H，寬峰 dd)，2.95(2H，m)，3.25(1H，寬峰 d)，3.90(3H，s)，4.10(1H，m)，4.28(1H，dd)，4.45(1H，m)，5.40(1H，dd)，6.88(1H，m)，7.00(1H，s)，7.12(1H，dd)，7.25(1H，dd)，7.70(1H，d)，7.82(1H，m)，8.80(1H，d)。
用實施例16的方法將其轉化為草酸氫鹽(0.131g)。
實施例27 1-{4-[(8-羥基-喹啉-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙酮，草酸鹽 (a)(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙酸乙酯在氬氣下將6-甲氧基-4-甲基-喹啉(0.791g，4.572mmol)溶于無水二乙醚中并冷卻至0℃。向該攪拌的混合物中加50％w/w甲苯中氨基鈉漿液(0.36g，4.57mmol)。使所得的漿液溫熱到室溫并攪拌1小時。向其中加碳酸二乙酯(0.28ml，2.29mmol)。然后將該反應混合物攪拌回流10小時后用水(2ml)淬滅。該混合物在乙酸乙酯(2×100ml)和水(20ml)之間分配。合并有機相，在硫酸鎂上干燥。減壓除去渾發物并將殘余物在硅膠上用乙酸乙酯-己烷梯度提純。這樣提供的所需產物是棕色的油(90mg，7％)。
MS(APCI+)m/z 246(MH+)。
(b){1-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙酰基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯將酯(27a)(90mg，0.367mmol)溶于四氫呋喃和水(3∶1，3ml)的混合物中并加氫氧化鈉(44mg，1.10mmol)。將溶液在室溫下攪拌10小時并然后減壓除去溶劑。殘余物再溶于含水鹽酸(1N，5ml)中然后真空除去溶劑。將得到殘余物溶于N，N′-二甲基甲酰胺(3ml)中并向其中加O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(139mg，0.367mmol)，哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.404mmol)和二異丙基乙胺(0.19ml，1.10mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌10小時。然后真空除去溶劑并將殘余物在乙酸乙酯(2×100ml)和水(20ml)之間分配。合并有機相，在硫酸鎂上干燥然后減壓濃縮。所得的油在硅膠上用乙酸乙酯-己烷梯度提純。這樣提供的所需產物是白色的固體(139mg，95％)。
MS(APCI+)m/z 400(MH+)。
(c)標題化合物將酰胺(27b)(177mg，0.444mmol)溶于二氯甲烷(2ml)中并加三氟乙酸(1ml)。所得到的溶液在室溫下攪拌2小時后減壓除去揮發物。殘余物溶于二氯甲烷和甲醇(3∶1，3ml)并加4A分子篩(1g)。向該溶液中加8-羥基-喹啉-2-甲醛(77mg，0.444mmol)并將其在室溫下在氬氣下攪拌10小時。然后向反應混合物中加硼氫化鈉(34mg，0.888mmol)并在室溫下再攪拌3小時。加水(2ml)使混合物淬滅。真空除去揮發物并將殘余物在乙酸乙酯(2×100ml)和水(20ml)之間分配。合并有機相并在硫酸鎂上干燥。減壓除去溶劑并將殘余物在硅膠上用二氯甲烷-甲醇梯度提純。這樣提供的所需產物是無色的油(17mg，8％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.40-1.60(4H，m)，1.85-2.00(2H，m)，2.75-3.00(2H，m)，3.16(1H，m)，3.81(1H，m)，3.97(3H，s)，4.13(2H，s)，4.17(2H，s)，4.45(1H，m)，7.19(1H，dd)，7.30(2H，m)，7.34(1H，d)，7.52(2H，m)，7.56(1H，dd)，8.13(1H，d)，8.91-8.95(2H，m)。
MS(APCI+)m/z 457(MH+)。
用類似于實施例1的方法產生草酸鹽。
實施例100 (R)-2-{4-[(苯并噻唑-5-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇，草酸氫鹽 (a)苯并噻唑-5-羧酸將4-氯-3-硝基-苯甲酸(22g)懸浮在含氫氧化鈉(4.33g)的水(750ml)中并加亞硫酸鈉水合物(32g)，將該混合物回流加熱24小時。用5M鹽酸中和并用乙酸乙酯萃取得到一種泡沫體(13.5g)，將其在含鋅粉(1.5g)的甲酸(300ml)中加熱回流6小時。將反應混合物冷卻，過濾和蒸發，殘余物用水稀釋，調節pH至6.5并將其蒸干。在硅膠上色譜分離(甲醇-二氯甲烷，然后甲醇-乙酸乙酯)得到產物(10.4g)。
MS(-ve離子電噴霧)m/z 178(M-H)-。
(b)苯并噻唑-5-基-甲醇將在四氫呋喃(20ml)和三乙胺(0.49ml)中的酸(100a)(0.53g)冷卻至0℃并滴加氯甲酸異丁酯(0.42ml)，將溶液在0℃下攪拌1小時，然后過濾入攪拌的硼氫化鈉(0.24g)的冰水(50ml)溶液中。將混合物在0℃下攪拌0.5小時，用2M鹽酸中和，蒸發至一半體積，用二氯甲烷萃取。將有機部分干燥，蒸發至干并在硅膠上進行色譜分離(乙酸乙酯)得到醇(0.345g)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 166(MH)+(c)苯并噻唑-5-甲醛將醇(100b)(0.61g)在二氯甲烷(25ml)中的攪拌溶液用二氧化鎂(3.6g)處理18小時并過濾和蒸發得到一種固體(0.505g)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 164(MH)+。
(d)標題化合物將胺(1d；94％ee)(0.70g)和甲醛(100c)(0.505g)在二氯甲烷(15ml)和甲醇(15ml)中的溶液用3A分子篩處理并將混合物在室溫下攪拌18小時。將該混合物用硼氫化鈉(140mg)分批處理，18小時后用水稀釋該溶液，用二氯甲烷萃取和在硅膠上色譜分離(甲醇-二氯甲烷)得到該標題化合物的游離堿，是一種油(0.559g)。
δH(CDCl3)1.50-2.10(6H，m)，2.20-2.70(2H，m)，2.85(2H，m)，3.30(1H，m)，3.90(3H，s)，4.05(2H，s)，5.45(1H，dd)，7.20(1H，d)，7.35(1H，dd)，7.48(1H，d)，7.62(1H，d)，7.90(1H，d)，8.05(1H，d)，8.10(1H，s)，8.75(1H，d)，9.0(1H，s)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 449(MH+)。
用與實施例1相同的方法制備草酸氫鹽。
下列實施例化合物是用類似的方法制備的。
A用實施例16的方法B用實施例7的方法C用實施例25的方法
實施例150 4-[(4，7-二氟-1-H-吲哚-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-羧酸(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-酰胺，草酸鹽
(a)8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基胺三甲磺酸酯(26b)(0.69g)在吡啶(10ml)中的溶液用正丙基胺鹽酸鹽(1.2g)處理并將該混合物回流加熱16小時。將該反應混合物蒸發，溶于0.05M HCl中，用二氯甲烷洗滌，用氫氧化鈉溶液堿化，以及用二氯甲烷再萃取。將合并的有機相干燥(Na2SO4)，蒸發，并在硅膠上色譜分離(2-5％甲醇/二氯甲烷)得到橙色固體(1.0g)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z193(MH+).
(b)4-(1-咪唑基羰基)氨基-8-氟-6-甲氧基喹啉將胺(150a)(0.213g)在無乙醇的氯仿(5ml)中的懸浮液用4-N，N-二甲基氨基吡啶(0.153g)和1，1′-羰基二咪唑(0.246g)處理5.5小時并將反應混合物過濾，蒸發至干，和未純化就使用。
(c)[1-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯向咪唑基羰基化合物(150b)在無水DMF(3ml)的攪拌溶液中加4-叔丁氧基羰基氨基哌啶鹽酸鹽(0.26g)和碳酸鉀(0.15g)。將該混合物在70℃下加熱12小時，然后冷卻，過濾，和蒸發。殘余物溶于乙酸乙酯，用水洗滌，干燥和蒸發。將粗產物在硅膠上進行色譜分離，用24％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到一種膠狀物(0.465g)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 419(MH+)。
(d)4-氨基-哌啶-1-羧酸(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-酰胺將叔丁氧基羰基氨基化合物(150c)(0.465g)溶于二氯甲烷(4ml)，在冰中冷卻，以及用三氟乙酸(3ml)處理。將溶液在室溫下攪拌2小時，然后真空蒸發。殘余物用碳酸氫鈉溶液堿化并蒸發。用10％甲醇/二氯甲烷萃取，干燥和蒸發，得到一種泡沫。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 317(MH+)。
(e)4，7-二氟吲哚-2-羧酸乙酯將2，5-二氟苯肼(4.0g)，丙酮酸乙酯(3.1ml)和冰醋酸(40ml)的混合物加熱回流1.5小時。將混合物蒸發，然后加甲苯和再蒸發。粗產物(6.7g)與無水對甲苯磺酸(19.1g)加熱回流5.5小時。冷卻和混合物溶于乙酸乙酯中，用碳酸氫鈉和鹽水洗滌，干燥和蒸發。在硅膠上色譜分離(1∶1二氯甲烷/汽油)接著重結晶(二氯甲烷/己烷)得到吲哚酯(0.75g)。
(f)4，7-二氟吲哚-2-甲醛該化合物是用實施例(16c)的方法從酯(150e)制備的(55％)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 182(MH+)。
(g)標題化合物將胺(150d)(0.10g)和4，7-二氟-1H-吲哚-2-甲醛(150f)(0.06g)和3A分子篩在二氯甲烷(4ml)和甲醇(4ml)中的混合物在室溫下攪拌6小時，加硼氫化鈉并將混合物再攪拌24小時。用水淬滅并分離有機層，干燥，蒸發，以及在硅膠上色譜分離(2％甲醇/二氯甲烷)得到一種固體(0.042g)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 484(MH+)用實施例16的方法將其轉化為草酸鹽。
用類似于實施例150的方法制備實施例151和152的化合物 用類似于實施例26的方法制備實施例170和171的化合物 用實施例150的方法從6-三氟甲氧基-喹啉-4-基胺制備實施例180和181的化合物 實施例300(R)-2-{4-[(4，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基1-哌啶-1-基}-1-(6-甲氧基[1，5]二氮雜萘-4-基)-乙醇，草酸氫鹽 (a)1-[(R)-2-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]二氮雜萘-4-基)-乙基]-哌啶-4-酮該化合物是用實施例(7a和b)的方法從環氧乙烷(18e)制備的，并且具有90％的ee。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 302(MH+)(b)標題化合物該化合物是用實施例(7c)的方法從酮(300a)和胺(12a)制備的。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 469(MH+)用實施例16的方法將其轉化為草酸鹽。
下列實施例化合物是用類似的方法制備的。
D用實施例18的方法E用實施例300的方法 實施例400 4-[(4，7-二氟-1H-吲哚-2-基甲基)-氨基J-哌啶-1-羧酸(6-甲氧基-[1，5]二氮雜萘-4-基)-酰胺，草酸鹽 (a)4-氨基-6-甲氧基-[1，5]二氮雜萘將1，1，1-三氟-甲磺酸6-甲氧基-[1，5]二氮雜萘-4-基羧酸酯(8.0g)[如實施例(18c)中所述的方法制備]和丙胺鹽酸鹽(15.8g)在吡啶(120ml)中的溶液加熱回流4小時。蒸發溶劑并將混合物溶于0.05M鹽酸(600ml)中和用二氯甲烷洗滌。用40％氫氧化鈉將混合物堿化并用二氯甲烷萃取，萃取液經干燥，蒸發和在硅膠上色譜分離(2-5％甲醇/二氯甲烷)得到澄色固體(3.6g，63％)。
1H NMR(CDCl3)δ4.05(3H，s)，5.25(2H，br s)，6.71(1H，d，J＝5Hz)，7.08(1H，d，J＝9Hz)，8.09(1H，d，J＝9Hz)，8.39(1H，d，J＝5Hz)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z176(MH+)。
(b)4-叔丁氧基羰基氨基-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮雜萘-4-基)氨基羰基哌啶向4-氨基-6-甲氧基-[1，5]二氮雜萘(實施例400a)(2.1g，13.5mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(1.62g)在無水氯仿(45ml)中的溶液中加N，N′-羰基二咪唑(3.28g，20.1mmol)。將該混合物在室溫下攪拌4h，然后蒸發并將殘余物溶于無水DMF(45ml)中。加4-叔丁氧基羰基氨基哌啶鹽酸鹽(3.34g，13.5mmol)和碳酸鉀(1.89g)，并將該混合物在70℃下加熱過夜。將混合物蒸發，殘余物與水(120ml)混合。濾出固體并將其干燥(3.89g)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 402(MH+)。
(c)4-氨基-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮雜萘-4-基)氨基羰基哌啶將叔丁氧基羰基氨基化合物(400b)(3.88g，9.7mmol)用三氟乙酸和氯化氫(4M在二噁烷中)(如實施例(1d)所述)處理。將粗的鹽酸化物溶于水中并用二氯甲烷洗二次，堿化至pH9并蒸發至干。用10％甲醇/二氯甲烷萃取，得到游離堿(3.45g)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 302(MH+)。
(d)標題化合物將胺(400c)(0.10g)和4，7-二氟-1H-吲哚-2-甲醛(150f)(0.06g)和3A分子篩在二氯甲烷(4ml)和甲醇(4ml)中的混合物在室溫下攪拌6小時，加氫硼化鈉(0.020g)并再攪拌該混合物24小時。用水淬滅并分離有機層，干燥，蒸發和硅膠色譜分離(2％甲醇/二氯甲烷)得到一種固體(0.062g)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 467(MH+)。
1H NMR(CDCl3)δ1.45(2H，m)，1.75(2H，寬峰 s)，2.05(2H，寬峰 d)，2.82(1H，m)，3.12(2H，t)，4.02(3H，s)，4.05(2H，s)，4.18(2H，寬峰 d)，6.45(1H，寬峰 s)，6.70(2H，m)，7.12(1H，d)，8.24(1H，d)，8.30(1H，d)，8.68(1H，d)，9.08(2H，寬峰 s).
用實施例16的方法將此化合物轉化為草酸鹽。
下列實施例化合物是用類似方法制備的。
A用實施例400的方法B用實施例(406a)然后用實施例400的方法C用實施例403的方法
D用實施例(400a-c)然后用實施例25的方法 實施例403 4-[(4，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-羧酸(6-甲氧基-[1，5]二氮雜萘-4-基)-酰胺，草酸鹽 (a)4-氧-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮雜萘-4-基)氨基羰基哌啶，乙二醇縮酮將4-氨基-6-甲氧基-[1，5]二氮雜萘(400a)(0.32g，2mmol)在氯仿(6ml)中的溶液用N，N-二甲基氨基吡啶(0.24g，2mmol)然后用1，1′-羰基二咪唑(0.42g，2.6mmol)處理。2小時后蒸發除去氯仿，殘余物用4-氧哌啶，乙二醇縮酮(0.31g，0.22mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中處理。混合物在100℃下加熱1小時，然后在乙酸乙酯與稀鹽水之間分配。有機萃取物用水(3x)、鹽水洗滌，干燥和蒸發，得到黃色固體(0.8g)。在硅膠上色譜分離得到產物為白色固體(0.47g，71％)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 345(MH+)。
(b)4-氧-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮雜萘-4-基)氨基羰基哌啶將實施例(403a)化合物(0.46g，1.4mmol)在丙酮(25ml)和水(5ml)中的溶液用濃鹽酸(0.2ml)處理并將該混合物加熱回流4小時。將冷卻的混合物在乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。將有機萃取物干燥和蒸發得到白色固體(0.4g)。色譜分離后得到該標題化合物(0.2g，46％)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 301(MH+)。
(c)標題化合物該化合物是用實施例(7c)的方法從酮(403b)(0.08g)和(4，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-甲胺(12a)(0.049g)制備得到的一種固體(0.046g)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 468(MH+)。
用實施例16的方法將此化合物轉化為草酸鹽。
實施例406 4-[(1H-吲哚-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-羧酸(6-甲氧基-喹啉-4-基)-酰胺，草酸鹽 (a)4-氨基-6-甲氧基喹啉在85℃下用二苯基磷酰基疊氮化合物(4.3ml，20mmol)和三乙胺(3.5ml)在叔丁醇(25ml)中進行6-甲氧基喹啉-4-羧酸(1a)(4g，20mmol)的庫爾提斯重排，色譜分離(硅膠，乙酸乙酯-二氯甲烷)后得到N-叔丁氧基氨基甲酸酯(2.47g)。用鹽酸水溶液回流處理，接著堿化和用乙酸乙酯萃取，得到4-氨基-6-甲氧基喹啉(0.74g)。
該化合物也可以從4-羥基-6-甲氧基喹啉用磷酰氯進行氯化得到4-氯喹啉，接著用正丙基胺鹽酸化物(用實施例(400a)的方法)處理而制得。
(b)4-(1-咪唑基羰基)氨基-6-甲氧基喹啉將4-氨基-6-甲氧基喹啉(406a)(2.0g，11mmol)在無乙醇氯仿(60ml)中的懸浮液用4-N，N-二甲基氨基吡啶(1.4g，11.4mmol)和1，1′-羰基二咪唑(2.6g，15.9mmol)處理。過1小時該懸浮液呈澄清后出現沉淀。再2小時后，過濾得到的產物真空干燥后為白色固體(1.8g，59％)。
(c)4-叔丁氧基羰基氨基-1-(6-甲氧基喹啉-4-基)氨基羰基哌啶將咪唑基羰基化合物(406b)(0.268g，1mmol)，4-叔丁氧基羰基氨基哌啶鹽酸鹽(0.24g，1mmol)和碳酸鉀(0.14g)在DMF(2ml)中在70℃下加熱12小時。將該混合物蒸發并將殘余物溶于乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌，干燥和蒸發。將粗產物在硅膠上(0-4％甲醇/二氯甲烷)色譜分離得到純的產物(0.28g)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 401(MH+)。
(d)4-氨基-1-(6-甲氧基喹啉-4-基)氨基羰基哌啶將叔丁氧基羰基氨基化合物(406c)(0.275g，0.69mmol)用三氟乙酸和氯化氫處理，如實施例(1d)所述。將該粗的鹽酸鹽溶于水，堿化(pH8-9)并蒸發，并將殘余物用10％甲醇/二氯甲烷萃取得到游離堿(0.23g)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 301(MH+).
(e)標題化合物這標題化合物是用實施例(400d)的方法從胺(406d)(0.065g)和1H-吲哚-2-甲醛(0.032g)制備得到游離堿(0.028g)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 430(MH+)。
用實施例16的方法將此化合物轉化為草酸鹽。
實施例600.7-硝基-1H-吲哚-2-羧酸{1-[(R)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-哌啶-4-基}-酰胺甲磺酸鹽 將7-硝基-1H-吲哚-2-羧酸(34mg)在二甲基甲酰胺(0.4ml)中用O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(63mg)，二異丙基乙胺(0.03ml)，和胺(1d)處理并將混合物在室溫下攪拌4小時。使其在二氯甲烷與碳酸氫鈉溶液之間分配，并將有機層蒸發和在硅膠上用甲醇-乙酸乙酯梯度純化得到標題化合物游離堿，是一種泡沫。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 490(MH+)。
1HNMR(CDCl3)δ1.70(6H，m)，2.10-2.65(4H，m)，2.90(2H，m)，3.35(1H，br.d)，3.95(3H，s)，5.50(1H，m)，6.20(1H，br.d)，7.00(1H，s)，7.20(1H，s)，7.25(1H，m)，7.38(1H，dd)，7.65(1H，d)，7.95(1H，d)，8.10(1H，d)，8.30(1H，d)，8.80(1H，d)。
將該化合物在乙醚中用甲磺酸處理使其轉化為甲磺酸鹽。
下列化合物是用類似于實施例600的方法制備的
實施例620 4-[(5-羥基-喹喔啉-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-羧酸(5，8-二氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-酰胺草酸鹽 (a)1，5-二氟-4-甲氧基-苯胺將1，2，4-三氟-5-硝基苯(10g，56.5mmol)溶于甲醇，在冰中冷卻并用25％甲醇鈉在甲醇中處理。在室溫下攪拌6小時后將混合物用水稀釋和用乙酸乙酯萃取得到1，4-二氟-2-甲氧基-5-硝基苯(10.1g)。將其溶于乙醇(400ml)中并在10％鈀/炭上氫化得到該標題化合物(7.8g)。
(b)1，1，1-三氟-甲磺酸5，8-二氟-6-甲氧基-喹啉-4-基酯用實施例(26a)的方法從胺(620a)(7.8g)制備5，8-二氟-6-甲氧基喹啉-4-醇(1.41g)并用實施例(26b)的方法將其轉化為標題化合物。在硅膠(二氯甲烷)上純化，得到黃色固體(0.76g)。
(c)4-氨基-哌啶-1-羧酸(5，8-二氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-酰胺該化合物是用實施例(150a-d)的方法從三氟甲磺酸酯(620b)制備的。
(d)標題化合物該化合物是用實施例(150g)的方法從胺(620c)(0.1g)和5-羥基-喹喔啉-2-甲醛[從5-羥基-2-甲基喹喔啉(Y.Abe等人，J.Med.Chem.41，4062(1998))通過用二氧化硒在乙酸乙酯中氧化而制得(見實施例18a)]制備(0.057g)。在硅膠上純化(5-10％甲醇/二氯甲烷)得到標題化合物游離堿(0.059g)。
1HNMR(CDCl3)δ1.54(m)，1.76(寬峰 s)，2.08(m)，2.90(m)，3.12(m)，4.02(s)，4.10(m)，4.24(s)，7.25(m)，7.63(m)，8.45(d)，8.57(寬峰 d)，8.67(d)，8.77(s)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 495(MH+)。
用實施例16的方法將此化合物轉化為草酸鹽。
實施例621.4-[(8-羥基-喹喔啉-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-羧酸(5，8-二氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-酰胺草酸鹽 該化合物是用實施例(150g)的方法從胺(620d)(0.05g)和8-羥基-喹喔啉-2-甲醛[從8-羥基-2-甲基喹喔啉(Y.Abe等人，J.Med.Chem.41，4062(1998))通過用二氧化硒在乙酸乙酯中氧化而制得(見實施例18a)]制備(0.025g)。在硅膠上純化(5-10％甲醇/二氯甲烷)得到該標題化合物(0.027g)。
1H NMR(CDCl3)δ1.51(m)，2.08(m)，2.89(m)，3.11(m)，4.01(s)，4.11(m)，4.25(s)，7.26(m)，7.66(m)，8.44(d)，8.56(寬峰 d)，8.67(d)，8.96(s)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 495(MH+)。
用實施例16的方法將此化合物轉化為草酸鹽。
實施例622.(R)-2-{4-[(8-羥基-1-氧-1，2-二氫-異喹啉-3-基甲基)-氨基-1-哌啶-1-基}-1-(6-甲氧基喹啉-4-基)-乙醇三鹽酸鹽 (a)2-甲氧基甲氧基-6-甲基苯甲酸乙基酯將2-羥基-6-甲基苯甲酸乙基酯(4.56g，25.3mmol)和二異丙基乙胺(13.2ml，76mmol)在干燥二氯甲烷(30ml)中的溶液在冰浴中冷卻。緩慢地加氯甲基甲基醚(3.83ml，50.6mmol)并使混合物于0℃靜置，緩慢溫熱至室溫。36小時后再加一部分氯甲基甲基醚(1.9ml)并將混合物在室溫下保存過夜。然后用10％檸檬酸、水和鹽水洗滌，干燥和蒸發后得到該標題化合物(6.34g，100％)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 225(MH+)。
(b)8-甲氧基甲氧基-1-氧-1H-異苯并吡喃-3-羧酸乙酯在-78℃下將正-丁基鋰(1.6M在己烷中，16.0ml，25.5mmol)加到二異丙基胺(3.64ml，25.5mmol)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(4.01ml，25.5mmol)在干燥THF(36ml)中的溶液中。10分鐘后滴加該酯(622a)(5.10g，22.8mmol)在干燥THF(18ml)中的溶液，使內部溫度保持在＜-60℃。將此深紅色的溶液在-78℃下攪拌40分鐘，然后將草酸二乙酯(3.10ml，22.8mmol)的THF(18ml)溶液在5分鐘內加入。將混合物在-78℃下攪拌6.5小時，然后用10％檸檬酸處理。溫熱到室后分離各相，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有機相用鹽水洗滌，干燥和蒸發。在硅膠上色譜分離(20-40％乙酸乙酯/己烷)得到該標題化合物(2.05g，32％)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 235(從MH+損失的甲氧基甲基)。
(c)8-甲氧基甲氧基-1，2-二氫-1-氧-異喹啉-3-羧酸乙酯將異苯并吡喃(622b)(2.04g，7.34mmol)與乙酸銨(4.99g)一起在乙醇(200ml)中加熱回流24小時。蒸去溶劑并將殘余物溶于乙酸乙酯和水中。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有機相用水洗滌，干燥和蒸發。在硅膠(50-100％乙酸乙酯/己烷)上色譜分離得到不純的產物并回收異苯并吡喃。后者再用含乙酸銨(1.3g)的乙醇(50ml)中回流48小時，然后如前一樣處理。將粗產物與起始的不純產物合并用于硅膠色譜(0-2％甲醇/二氯甲烷)。洗脫的物質再進行色譜分離(50-100％乙酸乙酯/己烷)得到該標題化合物(0.87g，42％)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 278 (MH+)。
(d)8-羥基-3-羥基甲基-2H-異喹啉-1-酮將上述的酯(622c)(0.66g，2.38mmol)和氫硼化鈉(0.14g，3.6mmol)在叔丁醇(3ml)中加熱回流1小時同時加甲醇(0.6ml)。連續加熱2小時，然后將冷卻的混合物在乙酸乙酯與水之間分配。水相用乙酸乙酯再萃取，合并的有機相用鹽水洗滌，干燥和蒸發，得到該標題化合物(0.51g，91％)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 236(MH+)。
(e)8-甲氧基甲氧基-1，2-二氫-1-氧-異喹啉-3-甲醛將醇(622d，0.51g，2.17mol)與氧化錳(IV)(3.12g)在1∶1二氯甲烷/THF(40ml)中在室溫下攪拌5小時。過濾和蒸發該混合物，得到該醛(0.32g，63％)。
MS(-ve離子電噴霧)m/z 232(M-H-)。
(f)(R)-2-{4-[(8-甲氧基甲氧基-1-氧-1，2-二氫-異喹啉-3-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-1-(6-甲氧基喹啉-4-基)-乙醇將該醛(622e)(0.0.80g，0.34mol)和4-氨基-1-[2-(R)-羥基-2-(6-甲氧基喹啉-4-基)]乙基哌啶(1d)(0.105g，0.35mmol)與3A分子篩一起在干燥二氯甲烷(2ml)和甲醇(2ml)中攪拌過夜。加氫硼化鈉(0.02g)再將該混合物在室溫下攪拌過夜。再加兩次氫硼化鈉(每次0.02g)后再將該混合物攪拌過夜。加水和二氯甲烷，各相分離后水相用二氯甲烷萃取。合并的有機相用水洗滌，干燥和蒸發。在硅膠上色譜分離(2-10％甲醇/二氯甲烷)得到該標題化合物(0.064g，35％)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 519(MH+)。
(g)標題化合物將該甲氧基甲基化合物(622f)(0.097g，0.19mmol)部分地溶于5M鹽酸(5ml)和1，4-二噁烷(5ml)中并在室溫下攪拌4小時。蒸干后得到該標題化合物(0.105g，95％)。
δH(d6-DMSO，250MHz)，2.24(2H，m)，2.39(2H，m)，3.1-3.5(5H，m)，3.83(1H，m)，4.11(4H，s)，4.20(2H，s)，6.38(1H，d)，6.86(1H，d)，6.94(1H，s)，7.09(1H，d)，7.62(1H，t)，7.76(1H，dd)，7.83(1H，s)，8.05(1H，d)，8.32(1H，d)，9.08(1H，d)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 475(MH+)。
實施例623.(R)-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-2-{4-[(噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙醇草酸氫鹽 (a)5-氨基-6-硫代-1，6-二氫-吡啶-3-羧酸甲酯將硫化鈉九水合物(nonahydrate)(2.17g)和硫(0.29g)的混合物在沸水(20ml)中加熱直到溶液呈均勻相，將其加到6-氯-5-硝基-煙酸甲基酯[如由A.H.Berrie等，J.Chem.Soc.2590-2594(1951)中所述的方法制備](3.10g)在甲醇(50ml)中的溶液中。混合物沸騰15分鐘，冷卻。所得的二硫化物收集并用水洗滌，得到黃色固體(2.46g)。將含該固體(5g)的乙酸(100ml)和4MHCl的二噁烷溶液(50ml)用鋅粉(12g)處理并將該混合物在室溫下攪拌30分鐘，過濾并蒸干。加乙酸鈉和硫酸鈉并將該混合物用溫的氯仿萃取和在硅膠上色譜分離，用氯仿然后用甲醇-氯仿洗脫，得到黃色固體(2.3g)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 185(MH+)。
(b)噻唑并[5，4-b]吡啶-6-羧酸甲基酯將該胺(623a)(0.7g)在甲酸(30ml)中加熱回流30分鐘，蒸發并在硅膠(氯仿)上色譜分離得到一種固體(0.65g)。
MS(+ve離子電噴霧) m/z 195(MH+)(c)噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基-甲醇將酯(623b)(200mg)在干四氫呋喃(15ml)和干乙醚(15ml)的溶液冷卻到-45℃，用1M氫化鋰鋁的乙醚(1.55ml)溶液處理并將該混合物回流加熱18小時。將其冷卻并小心地加飽和碳酸鈉溶液。加二氯甲烷和無水硫酸鈉并將該混合物攪拌15分鐘后過濾。蒸發濾液得到白色固體(95mg)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 167(MH+)。
(d)噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲醛將醇(623c)(65mg)/氯仿與二氧化錳(200mg)一起攪拌5分鐘，過濾和蒸發并在硅膠上色譜分離，用二氯甲烷然后用氯仿洗脫，得到固體(65mg)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 165(MH+)。
(e)標題化合物將胺(1d；94％ee)(81mg)和甲醛(623d)(40mg)在二氯甲烷(3ml)和甲醇(3ml)中的溶液用3A分子篩處理并將混合物在50℃加熱4小時。將該混合物冷卻并用氫硼化鈉(27mg)處理并在室溫下攪拌18小時。將其過濾，蒸發至干，用水稀釋，用氯仿萃取和在硅膠上色譜分離(甲醇-二氯甲烷)得到標題化合物游離堿是一種油(40mg)。
δH(CDCl3)1.60(2H，m)，2.10(2H，br.t)，2.15-2.70(4H，m)，2.80(2H，dd)，3.30(1H，寬峰d)，3.90(3H，s)，4.05(2H，s)，5.45(1H，dd)，7.17(1H，d)7.35(1H，dd)，7.66(1H，d)，8.04(1H，d)，8.38(1H，s)，8.65(1H，s)，8.75(1H，d)，9.12(1H，s)。
*MS(+ve離子電噴霧)m/z 450(MH+)。
用與實施例1相同的方法制備草酸氫鹽。
實施例624.(R)-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-2-{4-[(1-羧甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙醇三鹽酸鹽 (a)(R)-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-2-{4-[(1-叔丁氧基羰基甲基-1H-吡咯并[2，3b]吡啶-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙醇向氫化鈉(60％在礦物油中，0.02g，0.5mmol)在干THF中的懸浮液中在0℃下加(R)-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-2-{4-[(1H-吡咯并[2，3b]吡啶-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙醇(實施例17游離堿)(0.20g，0.46mmol).在0℃下攪攪拌0.5小時后，加溴乙酸叔丁酯(0.081ml，0.5mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后再保持48小時。蒸發溶劑，將殘余物在二氯甲烷/甲醇和水之間分配。有機相用水洗滌，干燥和蒸發。在硅膠上(2-10％甲醇/二氯甲烷)色譜分離，得到叔丁酯(0.053g，21％)，為第一次洗脫產物。
MS(+ve離子電噴霧)m/z546(MH+)。
(b)標題化合物將該叔丁酯(624a，0.053g)溶于鹽酸水溶液(2.5M)中并使溶液在室溫下保持11小時。將其蒸干得到標題化合物(0.058g)。
1H NMR(CD3OD)δ2.41(2H，m)，2.60(2H，m)，3.4-3.65(4H，m)，3.85(1H，m)，4.04(1H，m)，4.19(4H，s)，4.73(2H，s)，5.44(2H，s)，6.45(1H，d)，7.27(1H，s)，7.61(1H，dd)，7.86(2H，m)，8.23(1H，d)，8.35(1H，d)，8.52(1H，d)，8.66(1H，d)，9.07(1H，d)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 490(MH+)。
實施例625.(R)-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-2-{4-[羧基甲基-(1-羧基甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}乙醇二鹽酸鹽
(a)(R)-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-2-{4-[叔丁氧基羰基甲基-(1-叔丁氧基羰基甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙醇該化合物是按實施例624a制備的，其二酯是由色譜分離的第二洗脫產物(0.063g，21％)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 660(mi+)。
(b)標題化合物將二叔丁酯(624a，0.063g)溶于鹽酸水溶液(2.5M)中并將該溶液在室溫下保持過夜。將其蒸干得到標題化合物(0.058g)。
1H NMR(CD3OD)δ2.3-2.55(4H，m)，3.35-3.65(4H，m)，3.81(1H，m)，4.00(1H，m)，4.12(2H，s)，4.18(4H，s)，4.71(2H，s)，5.75(2H，s)，6.45(1H，d)，7.23(1H，s)，7.69(1H，t)，7.84(1H，s)，7.86(1H，d)，8.22(1H，d)，8.33(1H，d)，8.59(1H，d)，8.78(1H，d)，9.06(1H，d)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 548(MH+)。
生物活性測定了試驗化合物對以下各種不同有機體的最大抑制濃度MIC，這些有機體是金色鏈球菌(S.aureus)Oxford，金色鏈球菌(S.aureus)WCUH29，肺炎鏈球菌(S.pneumoniae)1629，肺炎鏈球菌(S.pneumoniae)N1387，肺炎鏈球菌(S.pneumoniae)ERY2，糞內孢霉菌(E.Faecalis)1，流感嗜血桿菌(H.Influenzae)Q1，粘膜炎微球菌(M.Catarrhalis)1502。對于以上一種或多種革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌，實施例1-8，11-13，16-25，50-63，67，71，73，74，91-107，150，300-306，308，309，400-402，405，407-411，601，602，604，611-614，622的MIC小于或等于0.125μg/ml；實施例10，14，15，64-66，68-70，72，75-85，87，108-113，115-123，150，151，170，171，307，310，312，403，404，406，412-414，603，605，606-610，623的MIC小于或等于2μg/ml；實施例9，11，86，88-90，114，620，624，625的MIC小于或等于32μg/ml。
權利要求
1.式(I)化合物或其藥學上可接受的衍生物 其中Z1，Z2，Z3，Z4和Z5的一個是N，一個是CR1a以及其余的是CH，或者Z1，Z2，Z3，Z4和Z5的一個或二個各自是CR1a而其余的是CH；R1和R1a各自是氫；羥基；(C1-6)烷氧基，其可被(C1-6)烷氧基，氨基，哌啶基，胍基或脒基(其中任一個可被一個或二個(C1-6)烷基，酰基或(C1-6)烷基磺酰基團任選地N-取代)，CONH2，羥基，(C1-6)烷基硫代基，雜環基硫代基，雜環基氧基，芳基硫代基，芳氧基，酰基硫代基，酰氧基或(C1-6)烷基磺酰氧基任選地取代；(C1-6)烷氧基取代的(C1-6)烷基；鹵素；(C1-6)烷基；(C1-6)烷基硫代基；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；疊氮基；酰基；酰氧基；酰硫基；(C1-6)烷基磺酰基；(C1-6)烷基亞砜；芳基磺酰基；芳基亞砜或可被一個或二個(C1-6)烷基，酰基或(C1-6)烷基磺酰基基團任選地N-取代的氨基，哌啶基，胍基或脒基基團；條件是，當Z1，Z2，Z3，Z4和Z5均是CR1a或CH時，則R1不是氫；R2是氫，或可被1-3個基團取代的(C1-4)烷基或(C2-4)鏈烯基，所述基團選自可被一個或二個(C1-4)烷基任選地取代的氨基；羧基；(C1-4)烷氧基羰基；(C1-4)烷基羰基；(C2-4)鏈烯氧基羰基；(C2-4)鏈烯基羰基；氨基羰基，其中氨基基團可被羥基，(C1-4)烷基，羥基(C1-4)烷基，氨基羰基(C1-4)烷基，(C2-4)鏈烯基，(C1-4)烷基磺酰基，三氟甲基磺酰基，(C2-4)鏈烯基磺酰基，(C1-4)烷氧基羰基，(C1-4)烷基羰基，(C2-4)鏈烯基氧基羰基或(C2-4)鏈烯基羰基任選取代；氰基；四唑基；可被R10任選地取代的2-氧-噁唑烷基；3-羥基-3-環丁烯-1，2-二酮-4-基；2，4-噻唑烷二酮-5-基；四唑-5-基氨基羰基；可被R10任選地取代的1，2，4-三唑-5-基；5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基；鹵素；(C1-4)烷基硫代基；三氟甲基；可被任選地取代的羥基，取代基為(C1-4)烷基，(C2-4)鏈烯基，(C1-4)烷氧基羰基，(C1-4)烷基羰基，(C2-4)鏈烯氧基羰基，(C2-4)鏈烯基羰基；氧代基；(C1-4)烷基磺酰基；(C2-4)鏈烯基磺酰基；或(C1-4)氨基磺酰基，其中氨基是可被(C1-4)烷基或(C2-4)鏈烯基任選地取代的。R3是氫；或R3在2-，3-或4-位并且是羧基；(C1-6)烷氧基羰基；氨基羰基，其中氨基基團可被羥基，(C1-6)烷基，羥基(C1-6)烷基，氨基羰基(C1-6)烷基，(C2-6)鏈烯基，(C1-6)烷基磺酰基，三氟甲基磺酰基，(C2-6)鏈烯基磺酰基，(C1-6)烷氧基羰基，(C1-6)烷基羰基，(C2-6)鏈烯氧基羰基或(C2-6)鏈烯基羰基任選地取代并且可以進一步被(C1-6)烷基，羥基(C1-6)烷基，氨基羰基(C1-6)烷基，(C2-6)鏈烯基任選地取代；氰基；四唑基；可被R10任選地取代的2-氧-噁唑烷基；3-羥基-3-環丁烯-1，2-二酮-4-基；2，4-噻唑烷二酮-5-基；四唑-5-基氨基羰基；可被R10任選地取代的1，2，4-三唑-5-基；或5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基；或可被上面列舉的用于R3的和/或0-2個各自選自下列基團R12的任一取代基任選地取代的(C1-4)烷基或乙烯基鹵素；(C1-6)烷基硫代基；三氟甲基；(C1-6)烷氧基羰基；(C1-6)烷基羰基；(C2-6)鏈烯氧基羰基；(C2-6)鏈烯基羰基；可被(C1-6)烷基，(C2-6)鏈烯基，(C1-6)烷氧基羰基，(C1-6)烷基羰基，(C2-6)鏈烯氧基羰基，(C2-6)鏈烯基羰基或氨基羰基任選地取代的羥基，其中該氨基可被(C1-6)烷基，(C2-6)鏈烯基，(C1-6)烷基羰基或者(C2-6)鏈烯基羰基任選地取代；可任選地被一-取代或二-取代的氨基，該取代基為(C1-6)烷氧基羰基，(C1-6)烷基羰基，(C2-6)鏈烯氧基羰基，(C2-6)鏈烯基羰基(C1-6)烷基，(C2-6)鏈烯基，(C1-6)烷基磺酰基，(C2-6)鏈烯基磺酰基或氨基羰基，其中該氨基可被(C1-6)烷基，(C2-6)鏈烯基任選地取代；氨基羰基，其中該氨基可被(C1-6)烷基，羥基(C1-6)烷基，氨基羰基(C1-6)烷基，(C2-6)鏈烯基，(C1-6)烷氧基羰基，(C1-6)烷基羰基，(C2-6)鏈烯氧基羰基或(C2-6)鏈烯基羰基任選地取代并且可進一步任選地取代，該取代基為(C1-6)烷基，羥基(C1-6)烷基，氨基羰基(C1-6)烷基或(C2-6)鏈烯基；氧代基；(C1-6)烷基磺酰基；(C2-6)鏈烯基磺酰基；或(C1-6)氨基磺酰基，其中該氨基基團可被(C1-6)烷基或(C2-6)鏈烯基任選地取代；或者當R3在3位時，為上述的任選地被取代的羥基；另外當R3是被羥基或含取代基的氨基和含取代基的羧基二取代時，這些可以一起分別形成一個環酯或酰胺鍵；R4是一個-U-R5基團，其中U是選自CO，SO2和CH2而R5是可任選地被取代的雙環的碳環或雜環的環體系(A) 在每一環中包含多至四個雜原子，其中環(a)是芳族或非芳族的；X1當是芳環的一部分時為C或當是非芳環的一部分時為CR14；X2當是芳環或非芳環的一部分時為N，NR13，O，S(O)x，CO或CR14或者當是非芳環的一部分時另外還可以是CR14R15；X4是N，NR13，O，S(O)x，CO或CR14；X3和X5各自是N或C；Y1是1-3個原子的連接基團，其每一個原子當作為芳環或非芳環部分時各自選自N，NR13，O，S(O)x，CO和CR14或者當作為非芳環部分時另外還可以是CR14R15，Y2是構成一個芳環的2或3個原子的連接基團，Y2的每個原子各自選自N，NR13，O，S(O)x，CO和CR14；R14和R15的每一個各自選自H；(C1-4)烷基硫代基；鹵素；羧基(C1-4)烷基；鹵代(C1-4)烷氧基；鹵代(C1-4)烷基；(C1-4)烷基；(C2-4)鏈烯基；(C1-4)烷氧基羰基；甲酰基；(C1-4)烷基羰基；(C2-4)鏈烯氧基羰基；(C2-4)鏈烯基羰基；(C1-4)烷基羰氧基；(C1-4)烷氧基羰基(C1-4)烷基；羥基；羥基(C1-4)烷基；巰基(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；硝基；氰基；羧基；可被作為R3中相應的取代基任選取代的氨基或氨基羰基；(C1-4)烷基磺酰基；(C2-4)鏈烯基磺酰基；或氨基磺酰基，其中該氨基可被(C1-4)烷基或(C2-4)鏈烯基任選地一取代或二取代；芳基；芳基(C1-4)烷基；芳基(C1-4)烷氧基，或R14和R15可以一起代表氧代基；每個R13各自是H；三氟甲基；可被羥基，(C1-6)烷氧基，(C1-6)烷基硫代基，羧基，鹵素或三氟甲基任選地取代的(C1-4)烷基；(C2-4)鏈烯基；芳基；芳基(C1-4)烷基；芳基羰基；雜芳基羰基；(C1-4)烷氧基羰基；(C1-4)烷基羰基；甲酰基；(C1-6)烷基磺酰基；或氨基羰基，其中氨基基團可被(C1-4)烷氧基羰基，(C1-4)烷基羰基，(C2-4)鏈烯氧基羰基，(C2-4)鏈烯基羰基，(C1-4)烷基或(C2-4)鏈烯基任選地取代以及被(C1-4)烷基或(C2-4)鏈烯基任選地進一步取代；n是0或1；每個x各自是0，1或2；A是NR11，O或CR6R7，B是NR11，O，SO2或CR8R9并且其中每個R6，R7，R8和R9各自選自氫；(C1-6)烷氧基；(C1-6)烷基硫代基；鹵素；三氟甲基；疊氮基；(C1-6)烷基；(C2-6)鏈烯基；(C1-6)烷氧基羰基；(C1-6)烷基羰基；(C2-6)鏈烯氧基羰基；(C2-6)鏈烯基羰基；可被作為R3中的相應取代基任選取代的羥基，氨基或氨基羰基；(C1-6)烷基磺酰基；(C2-6)鏈烯基磺酰基；或氨基磺酰基其中氨基基團可被(C1-6)烷基或(C2-6)鏈烯基任選取代；或者當n＝1時R6和R8一起代表一個鍵而R7和R9均為如上所定義的；或者R6和R7或R8和R9一起代表氧代基；條件是當A是NR11時，B不是NR11或O；當A是CO時，B不是CO，O或SO2；當n是0且A是NR11時，CR8R9只能是CO；當A是CR6R7且B是SO2時，n是0；當n是0時，B不是NR11或O或者R8和R9均不是任選取代的羥基或氨基；當A是O時，B不是NR11，O，SO2或CO并n＝1；和當A-B是CR7＝CR9時，n是1R10是選自(C1-4)烷基；(C2-4)鏈烯基和芳基，其中任一個可以被上述所定義的基團R12任選取代；羧基；氨基羰基，其中氨基基團可被羥基，(C1-6)烷基，(C2-6)鏈烯基，(C1-6)烷基磺酰基，三氟甲基磺酰基，(C2-6)鏈烯基磺酰基，(C1-6)烷氧基羰基，(C1-6)烷基羰基，(C2-6)鏈烯氧基羰基或(C2-6)鏈烯基羰基任選取代以及可被(C1-6)烷基或(C2-6)鏈烯基進一步任選地取代；(C1-6)烷基磺酰基；三氟甲磺酰基；(C2-6)鏈烯磺酰基；(C1-6)烷氧基羰基；(C1-6)烷基羰基；(C2-6)鏈烯氧基羰基；和(C2-6)鏈烯基羰基；和R11是氫；三氟甲基，(C1-6)烷基；(C2-6)鏈烯基；(C1-6)烷氧基羰基；(C1-6)烷基羰基；或氨基羰基，其中氨基基團可被(C1-6)烷氧基羰基，(C1-6)烷基羰基，(C2-6)鏈烯氧基羰基，(C2-6)鏈烯基羰基，(C1-6)烷基，(C2-6)鏈烯基任選取代以及可被(C1-6)烷基或(C2-6)鏈烯基進一步任選取代；或者R3和R6，R7，R8或R9中之一含羧基基團而其它含羥基或氨基基團時它們可一起形成環酯或酰胺鍵。
2.根據權利要求1的化合物，其中Z5是CH或N，Z3是CH或CF并且Z1，Z2和Z4每個均是CH，或Z1是N，Z3是CH或CF和Z2，Z4和Z5每個均是CH。
3.根據前面任一權利要求的化合物，其中R1是甲氧基、氨基(C3-5)烷氧基或胍基(C3-5)烷氧基。
4.根據前面任一權利要求的化合物，其中R2是氫、羧甲基、羥乙基、氨基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基烯丙基或羧基烯丙基。
5.根據前面任一權利要求的化合物，其中R3是氫；任選取代的羥基；(C1-4)烷基；乙烯基；任選取代的1-羥基(C1-4)烷基；任選取代的氨基羰基；羧基(C1-4)烷基；任選取代的氨基羰基(C1-4)烷基；氰基(C1-4)烷基；在3-或4-位上任選取代的2-氧-噁唑烷基或任選取代的2-氧-噁唑烷基(C1-4烷基)。
6.根據前面任一權利要求的化合物，其中n是0，A-B是CHOH-CH2、NR11-CH2或NR11-CO而R11是氫或(C1-4)烷基。
7.根據前面任一權利要求的化合物，其中U是CH2和R5是其中一個雜原子是N的具有1-4個雜原子的芳族雜環的環(A)或NR13，R13是H時在環(a)上或在另外的(C1-4)烷基中，R14和R15各自是選自氫、鹵素、羥基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲氧基、硝基、氰基、芳基(C1-4)烷氧基和(C1-4)烷基磺酰基。
8.根據權利要求1-6的任一項的化合物，其中R5是4，6-二氟-吲哚-2-基、1H-吡咯并[2，3-b]-吡啶-2-基、1H-吡咯并[3，2-b]-吡啶-2-基、8-羥基-喹啉-2-基、喹喔啉-2-基、苯并咪唑-2-基、苯并[1，2，3]噻二唑-5-基、苯并噻吩-2-基、4，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基、苯并噻唑-5-基或3-(R)-2，3-二氫[1，4]二氧雜環己烯并[2，3-b]吡啶-3-基。
9.權利要求1的化合物，選自(R)-2-{4-[(4-氟-1 H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-1-(6-甲氧基喹啉-4-基)-乙醇；(R)-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-2-{4-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙醇；2-({1-[(R)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-哌啶-4-基氨基}-甲基)-喹啉-8-醇；(R)-2-{4-[(苯并[1，2，3]噻二唑-5-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇；(R)-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-2-{4-[(喹喔啉-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙醇；2-({1-[(R)-2-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]二氮雜萘-4-基)-乙基]-哌啶-4-基氨基}-甲基)-喹啉-8-醇；4-[(4，7-二氟-1H-吲哚-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-羧酸(6-甲氧基-[1，5]二氮雜萘-4-基)-酰胺；(R)-2-(4-{[(R)-1-(2，3-二氫-[1，4]二氧雜環己烯并[2，3-]吡啶-3-基)甲基]-氨基}-哌啶-1-基)-1-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇；(R)-2-{4-[(苯并噻唑-5-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇；和(R)-2-{4-[(4，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基}-1-(6-甲氧基[1，5]二氮雜萘-4-基)-乙醇；和它們的藥學上可接受的衍生物。
10.一種治療哺乳動物特別是人的細菌感染的方法，該方法包括向需要該治療的哺乳動物給藥有效量的權利要求1的化合物。
11.權利要求1的化合物在制備用于治療哺乳動物細菌感染的藥物中的用途。
12.一種藥物組合物，含有權利要求1的化合物和藥學上可接的載體。
13.一種制備權利要求1化合物的方法，該方法包括使式(IV)化合物與式(V)化合物反應 其中n如式(I)中所定義；Z1′，Z2′，Z3′，Z4′，Z5′，R1′和R3′是如式(I)所定義的Z1，Z2，Z3，Z4，Z5，R1和R3或可轉化為這些基團的基團；Q1是NR2′R4′或可轉化為該基團的基團，其中R2′和R4′是如式(I)所定義的R2和R4或可轉化為R2和R4的基團，和Q2是H或R3或Q1和Q2一起形成可任選地保護的氧代基；和X和Y可以是下列的組合(i)X是A′-COW，Y是H和n是0；(ii)X是CR6＝CR8R9，Y是H和n是0；(iii)X是環氧乙烷，Y是H和n是0；(iv)X是N＝C＝O和Y是H和n是0；(v)X和Y之一是CO2Ry而另一個是CH2CO2RX；(vi)X是CHR6R7和Y是C(＝O)R9；(vii)X是CR7＝PRZ3和Y是C(＝O)R9和n＝1；(viii)X是C(＝O)R7和Y是CR9＝PRZ3和n＝1；(ix)Y是COW和X是NHR11′，NCO或NR11′COW和n＝0或1或當n＝1時X是COW和Y是NHR11′，NCO或NR11′COW；(x)X是C(O＝)R6和Y是NHR11′，或X是NHR11′和Y是C(＝O)R8和n＝1；(xi)X是NHR11′和Y是CR8R9W和n＝1；(xii)X是CR6R7W和Y是NHR11′或OH和n＝1；(xiii)X是CR6R7SO2W和Y是H和n＝0；(xiv)X是W或OH和Y是CH2OH和n＝1；(xv)X是NHR11′和Y是SO2W或X是NR11′SO2W和Y是H，和n＝0；(xvi)X是NR11′COCH2W或NR11′SO2CH2W和Y是H和n＝0；(xvii)X是W和Y是CONHR11′；其中W是離去基如鹵素或咪唑基；RX和Ry是(C1-6)烷基；RZ是芳基或(C1-6)烷基；A′和NR11′是如式(I)所定義的A和NR11，或可轉化為A和NR11的基團；和環氧乙烷是 其中R6，R8和R9是如式(I)所定義；以及此后可任選地或如果需要可將Q1和Q2轉化為NR2′R4′；將A′，Z1′，Z2′，Z5′，Z4′，Z5′，R1′，R2′，R3′，R4′和NR11′轉化為A，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5，R1，R2，R3，R4和NR11；將A-B轉化為另一個A-B，R1，R2，R3和/或R4交互轉化，和/或形成其藥學上可接受的衍生物。
全文摘要
在治療哺乳動物特別是人的細菌感染的方法中用的式(1)氨基哌啶衍生物及其藥學上可接受的衍生物。
文檔編號C07D491/04GK1452619SQ01815242
公開日2003年10月29日 申請日期2001年7月25日 優先權日2000年7月26日
發明者戴維·T·戴維斯, 格雷厄姆·E·瓊斯, 安德魯·P·萊特富特, 羅杰·E·馬克韋爾, 尼爾·D·皮爾遜 申請人:史密斯克萊·比奇曼公司