光學純的芐基-4-氯苯基的c-糖苷衍生物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及光學純的芐基-4-氯苯基的C-糖苷衍生物或 其藥用可接受的鹽，制備這些化合物及其中間體的方法，含有這些化合物的藥物制劑和藥 物組合物，以及本發明的光學純的芐基-4-氯苯基的C-糖苷衍生物或其藥用可接受的鹽作 為鈉-葡萄糖協同轉運蛋白（SGLT)抑制劑在制備治療和/或預防各種糖尿病（包括胰島 素依賴型的糖尿病和非胰島素依賴型糖尿病）或各種糖尿病相關疾病（包括胰島素抗性疾 病和肥胖）的藥物中的應用。
【背景技術】
[0002] 全世界大約有1億人患有II型糖尿病，其特征在于因過量肝葡萄糖產生和外周胰 島素抗性所致的高血糖。高血糖被認為是形成糖尿病并發癥的主要危險因素，并且可能與 晚期II型糖尿病的胰島素分泌受損直接相關。因此可以預計胰島素的正常化可以改善II 型糖尿病患者的血糖。目前已有的糖尿病藥物大多數為促胰島素分泌藥或胰島素增敏劑， 如磺酰脲類、格列奈類、噻唑烷二酮類、和二甲雙胍等，具有潛在的副作用，如易引起體重增 加、低血糖、乳酸酸中毒等，因此，亟需開發作用機制新穎、安全、有效的抗糖尿病藥物。
[0003] 在腎臟，葡萄糖可以自由地從腎小球濾過（約180g/天），但幾乎在近曲小管主動 轉運而重吸收。其中兩個鈉-萄萄糖轉運體對葡萄糖的重吸收發揮了重要作用，即SGLT-1 和SGLT-2,而SGLT-2的作用尤為突出。SGLT-2是僅在近端小管的S1段特異表達的跨膜 蛋白，其最主要的生理作用之一是吸收流過腎小管血液中的糖份，占重吸收作用的90%， SGLT-2以鈉-葡萄糖1 : 1的比率進行轉運，SGLT-2抑制劑能抑制血糖在腎小管的吸收， 使糖份從尿中大量排出。而SGLT-1主要在遠曲小管表達，占重吸收作用的10%，SGLT-1以 鈉-葡萄糖2 : 1的比率轉運。另外在腸道和其他組織中也發現了 SGLT-1。這些轉運體通 過Na+/ATP酶泵發揮作用，并且通過葡萄糖轉運體2(GLUT2)轉移回血液中。這表明最有可 能發展成藥物作用靶點的是SGLT-2轉運體，一方面是它對葡萄糖的絕對重吸收作用，另一 方面是它僅表達于腎臟。在對家族型腎病尿糖的研究，也證實了該途徑的可行性。家族性 腎病尿糖主要表現為不定量的尿糖（約10_120g/天），但患者一般狀況良好，沒有發現對健 康不利的長期負面影響。這種良性尿糖主要是由于SGLT-2轉運體基因突變所致，這表明 選擇性地對SGLT-2的藥理抑制除了誘導糖尿外不會產生不良后果。已有證據表明SGLT-2 抑制劑的一個重要的臨床優勢是不易引起低血糖癥。而抑制SGLT-1會引起糖-半乳糖吸 收不良綜合征，可導致脫水，且已有證據表明SGLT-1抑制劑將延緩碳水化合物的吸收，會 引起個體難以耐受的胃腸道癥狀，而選擇高的SGLT-2抑制劑不會阻斷SGLT-1在腸道轉運 吸收葡萄糖的作用，因此不易引起胃腸道癥狀。另外，SGLT-1同樣高度表達于人體心肌組 織，對其阻斷后將可能會引起心臟功能新或器質性病變。因此，開發對SGLT-2具有高選擇 性的化合物對研究治療糖尿病的藥物具有重要意義。
[0004] SGLT-2抑制劑通過作用于SGLT-2轉運體抑制腎糖的重吸收來治療高血糖，為糖 尿病的治療提供了新的途徑。盡管這個途徑并不能直接作用于II型糖尿病的病理生理學， 但是通過增加腎臟葡萄糖的排泄來降低血糖，會引起凈能量的不足，促進體重下降并間接 改善肥胖癥狀。研究發現這些藥物和現有的降糖藥物或胰島素合用，發生低血糖的風險更 低，并有潛在降低體重的作用。該類藥物不依賴于細胞的功能和胰島素抵抗，故SGLT-2 抑制劑在對一般的糖尿病病人有效的情況下，同時對雙胍類、DPP-4抑制劑類藥物治療失敗 的糖尿病患者也有很好的療效。因此，此類藥物將來也可以和雙胍類、DPP-4抑制劑類等降 糖藥聯合應用。
[0005] 其中，W00127128,US2005209166等專利文獻公開了一系列作為SGLT-2抑制劑的 化合物。
[0006] 本申請人也在專利W02013/000275A1公開了 一系列C-糖苷類SGLT-2抑制 劑化合物，其中化合物4對SGLT-2有較好的抑制作用和較好的選擇性，其結構式為
【主權項】
)
1. 式（I)所示化合物的立體異構體化合物或其藥用可接受的鹽，其中所述立體異構體 化合物選自式（II)化合物和式（III)化合物：
4尺，55,61〇-2-(3-(4-(((11?，38,55)-二環[3.1.0]己烷-3-基）氧基）芐基）-4-氯苯 基）-6-(羥甲基）四氫-2H-吡喃-3,4, 5-三醇， 其名稱為（2S，3R，
其名稱為（2S，3R，4R，5S， 6R) ~2~ (3- (4- (((IR, 3r, 5S)- 二環[3. 1. 0]己烷基）氧基）芐基）氣苯基）(輕 甲基）四氫-2H-吡喃-3,4, 5-三醇。
2. 權利要求1所述的式（II)化合物的制備方法，該方法包括，將式b溶解于有機溶劑 中，加入式a，控制溫度在0°C至70°C條件下反應，制備得到式c，式c與
反應得 到式d-Ι，式d-Ι進行脫保護得到式d-2,將式d-2在溫度-78°C至30°C范圍條件下反應生 成式e，式e經過純化得到式（II )化合物，
其中，X代表氟、氯、溴或碘， G代表羥基保護基，選自三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、芐基、對甲氧基芐基、對硝基芐 基、特戊酰基、烯丙基、甲氧甲基、芐氧甲基或三甲基硅烷基乙基，優選地，所述的G選自三 甲基娃烷基。
3. 權利要求2所述的式（II)化合物的制備方法，其中所述有機溶劑選自N-甲基吡咯 烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氧六環和乙腈，優選為N-甲基吡咯烷酮。
4. 權利要求2所述的式（II)化合物的制備方法，式e純化得到式（II)化合物的純化 方法為：將式e進行羥基保護反應生成式f，式f進行脫保護反應生成式（II)化合物，
其中，代表羥基保護基，選自乙醜基、二甲基娃烷基、二乙基娃烷基、芐基、對甲氧基 芐基、對硝基芐基、特戊酰基、烯丙基、甲氧甲基、芐氧甲基、三甲基硅烷基乙基、丙酰基、異 丁酰基或苯甲酰基，優選地，所述的G'選自乙酰基、特戊酰基、丙酰基、異丁酰基或苯甲酰 基。
5. 權利要求1所述的式（III)化合物的制備方法，該方法包括，將式a溶解于有機溶劑 中，加入式b，控制溫度在0°C至70°C條件下反應，制備得到式c'，式c'與1
反 應得到式d' -1，式d' -1進行脫保護得到式d' -2,將式d' -2在溫度-78°C至30°C范 圍條件下反應生成式e'，式e'經過純化得到式（III)化合物，
其中，X代表氟、氯、溴或碘， G代表羥基保護基，選自三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、芐基、對甲氧基芐基、對硝基芐 基、特戊酰基、烯丙基、甲氧甲基、芐氧甲基或三甲基硅烷基乙基，優選地，所述的G選自三 甲基娃烷基。
6. 權利要求5所述的式（III)化合物的制備方法，其中所述有機溶劑可選自甲苯、N， N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氧六環和乙腈，優選為甲苯。
7. 權利要求5所述的式（III)化合物的制備方法，式e'純化得到式（III)化合物的 純化方法為：將式e'進行羥基保護反應生成式P，式P進行脫保護反應生成式（III) 化合物，
其中，代表羥基保護基，選自乙醜基、二甲基娃烷基、二乙基娃烷基、芐基、對甲氧基 芐基、對硝基芐基、特戊酰基、烯丙基、甲氧甲基、芐氧甲基、三甲基硅烷基乙基、丙酰基、異 丁酰基或苯甲酰基，優選地，所述的G'選自乙酰基、特戊酰基、丙酰基、異丁酰基或苯甲酰 基。
8. 如下所示的式（II)化合物的中間體，
9. 如下所示的式（II)化合物的中間體， 其中，X代表溴或碘。
10. 如下所示的式（III)化合物的中間體，
11. 如下所示的式（III)化合物的中間體， 其中，X代表溴或碘。
12. 包括權利要求1所述的式（II)和/或式（III)化合物或其藥用可接受的鹽與一種 或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，為藥學上可接受的任一劑型。
13. 如權利要求12所述的藥物組合物，還包括一種或多種降糖藥物，所述的降糖藥物 選自磷酸西格列汀、維格列汀、沙格列汀、苯甲酸阿格列汀、利格列汀、替格列汀、吉米格列 汀、二甲雙胍、苯乙雙胍、依西那肽或利拉魯肽。
14. 權利要求1所述的式（II)和/或式（III)化合物或其藥用可接受的鹽作為鈉-葡 萄糖協同轉運蛋白抑制劑在制備治療和/或預防糖尿病（包括胰島素依賴型的糖尿病和非 胰島素依賴型糖尿病）或糖尿病相關疾病（包括胰島素抗性疾病和肥胖）的藥物中的應 用。
15.治療和/或預防糖尿病（包括胰島素依賴型的糖尿病和非胰島素依賴型糖尿病） 或糖尿病相關疾病（包括胰島素抗性疾病和肥胖）的方法，該方法包括給予需要其的包括 人在內的哺乳動物施用有效劑量的權利要求1所述的式（II)和/或式（I II )化合物或其 藥用可接受的鹽。
【專利摘要】本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及式(II)和式(III)所示的光學純的芐基-4-氯苯基的C-糖苷衍生物，制備這些化合物及其中間體的方法，含有這些化合物的藥物制劑和藥物組合物，以及本發明的光學純的芐基-4-氯苯基的C-糖苷衍生物作為鈉-葡萄糖協同轉運蛋白(SGLT)抑制劑在制備治療和/或預防胰島素依賴型的糖尿病，非胰島素依賴型糖尿病，胰島素抗性疾病或肥胖等各種糖尿病及其相關疾病的藥物中的應用。
【IPC分類】C07C41-16, A61P5-50, C07D309-10, A61K31-351, A61P3-10, A61P3-04, C07C43-247
【公開號】CN104761522
【申請號】CN201410004395
【發明人】吳永謙
【申請人】山東軒竹醫藥科技有限公司
【公開日】2015年7月8日
【申請日】2014年1月3日