一種摻雜釓的空心囊泡結構納米復合材料及其制備與應用
【專利摘要】本發明涉及一種摻雜釓的空心囊泡結構納米復合材料，該復合材料以摻雜釓的二氧化硅空心囊泡為主體，在主體表面修飾光敏劑和帶硅烷的聚乙二醇，主體中，釓的摩爾數和二氧化硅的質量之比為(0.8～1.5)mmol：(80～120)mg，主體、光敏劑和帶硅烷的聚乙二醇的重量比為(40～50)：(0.5～1.6)：(30～50)；以醋酸釓為刻蝕劑，以實心二氧化硅微球為硅源和硬模板，以醋酸鹽高溫下產生的CO2為軟模板，一步合成空心囊泡微球，再修飾光敏劑使材料具有光動力學和光熱性質，用于制備造影劑或具有光動力學和光熱治療效果的功能材料。與現有技術相比，本發明合成方便，在MR和超聲成像效果明顯，同時還具有光動力學和光熱治療效果，在診療一體化應用中，有很好的發展前景。
【專利說明】
一種摻雜釓的空心囊泡結構納米復合材料及其制備與應用
技術領域
[0001 ]本發明涉及復合材料技術領域，具體涉及一種摻雜釓的空心囊泡結構納米復合材 料及其制備與應用。
【背景技術】
[0002] 二氧化硅中空微球是一類具有獨特形態的材料:粒徑可控，比表面積大，密度低， 穩定性好。由于其內部中空，可以封裝氣體或者小分子物質，同時，也可以封裝具有特殊功 能的化合物;因此可以應用到藥物控釋;水污染處理;化學催化;生物化學等方面。
[0003] 目前制備空心二氧化硅微球的方法主要是模板法:硬模板法，軟模板法。硬模板法 模板材料較易去除；空腔大小可根據模板大小進行可控調節，殼層厚度可由控制硅源的投 料量來調節。但是硬模板法過程繁瑣。軟模板法由于模板本身較小，故制備小粒徑空心微球 時，一般采用此法。但是軟模板法不易控制微球粒徑，限制了該法的應用。
[0004] 水溶性順磁性的納米材料，可以作為核磁共振造影劑，順磁性的金屬離子包括Fe3 +、Fe2+、Gd3+和Dy3+。其中Gd3+有7個未成對電子，自旋磁矩大，電場對稱，弛豫率高，易與水配 位，且配位水分子為8~9個，是造影劑的最佳選擇。MRI技術能夠十分有效的顯示出軟組織 的解剖學細節，而造影劑能使圖像更加清楚，從而實現生理活動的實時觀察。
[0005] 微泡在超聲波的作用下會發生振動，散射強超聲信號。當入射聲波的頻率與氣泡 共振頻率一致時，入射聲波的能量全部被氣泡共振吸收，形成共振散射。超聲造影就是利用 造影劑使后散射回聲增強，明顯提高超聲診斷的分辨力、敏感性和特異性的技術。
[0006] 超聲成像是利用超聲的物理特性和人體器官組織聲學性質上的差異，以波性、曲 線或圖像的形式顯示和記錄，借以進行疾病的診斷的檢查方法。超聲成像具有:診斷安全及 時、對人體無創傷、價格低廉。輕便快捷，運用廣泛等優點。目前在臨床上已經普及，是醫學 影像學中的重要組成部分。
[0007] 酞菁是由四個異吲哚單元組成的平面大環共輒體系。酞菁因為其特有的18電子共 輒大環體系符合休特爾規則而具有芳香性。酞菁因其具有特殊的二維共輒Ji-電子結構并且 對光、熱具有較高的穩定性，故常作為光動力學常用的光敏劑。
[0008] 光熱治療（Photothermal therapy，PTT)是一種能夠通過光熱轉換試劑將近紅外 光轉化成為熱量，用于治療疾病的一種方法。通常作為光熱轉換試劑納米材料是一種能吸 收某種光特別是近紅外光，通過等離子體共振或者能量躍迀產生的熱，從而在局部導致高 溫，最終殺死腫瘤細胞的功能材料。

【發明內容】

[0009] 本發明的目的就是為了提供一種集診斷和治療于一體的、多功能的摻雜釓的空心 囊泡結構納米復合材料及其制備與應用。
[0010] 本發明的目的可以通過以下技術方案來實現:一種摻雜釓的空心囊泡結構納米復 合材料，該復合材料以摻雜釓的二氧化硅空心囊泡為主體，在所述主體表面修飾光敏劑和 帶硅烷的聚乙二醇，所述主體中，IL的摩爾數和二氧化娃的質量之比為（0.8~1.5)mmol: (80~120)mg，所述主體、光敏劑和帶硅烷的聚乙二醇的重量比為（40~50) :(0.5~1.6): (30~50)。
[0011] 實心球刻蝕成為空心球是一個表面催化反應。我們首先用反相微乳液法合成粒徑 均勾的實心Si〇2微球，在微球的外表面包覆一層金屬的乙酸鹽，乙酸鹽與二氧化娃反應，形 成一個布滿活性基團的表層。活性表層在高溫高壓反應釜中，乙酸根受熱分解生成H 20和 C02。反應以實心硅球為硬模板和硅源，以表面形成的C02為軟模板，隨著反應的進行，實心球 慢慢的變成空心球，并且表面也會存在許多尺寸很小的二氧化硅微泡。
[0012] 水溶性順磁性的納米材料，可以作為核磁共振造影劑，順磁性的金屬離子包括Fe3 +、Fe2+、Gd3+和Dy3+。其中Gd3+有7個未成對電子，自旋磁矩大，電場對稱，弛豫率高，易與水配 位，且配位水分子為8-9個，是造影劑的較佳選擇。MRI技術能夠有效地顯示出軟組織的解剖 學細節，而造影劑能夠使圖像對比更清楚，從而實現生理活動的實時觀察。
[0013] 所述的主體呈囊泡狀，所述復合材料的粒徑為130~250nm。摻雜金屬釓的空心二 氧化硅囊泡粒徑為200~250nm，且粒徑均勻；表面帶有大量的羥基，便于之后修飾PEG等改 善其生物相容性;空腔結構穩定，可用于超聲造影;摻雜的鑭系金屬可用于核磁共振造影； 同時我們可以利用空腔負載小分子藥物，實現診療一體化。
[0014] 所述的光敏劑為二羥基硅酞菁。酞菁是一種常見的光敏劑，與其它類型光敏劑相 比，具有以下優點：良好的光熱穩定性和生理活性;合適的光物理參數;較佳的吸收波長和 摩爾消光系數。由于在近紅外區（620~900nm)，酞菁化合物的吸收波長(660~900nm)正好 在人體組織最佳透射波段范圍內，對皮膚光毒性遠遠小于卟啉，光與熱穩定性也好于卟啉。 二羥基硅酞菁可以通過水解直接修飾在空心二氧化硅囊泡表面，有利于提高光敏劑的穩定 性。
[0015] -種如上所述摻雜釓的空心囊泡結構納米復合材料的制備方法，包括以下幾個步 驟：
[0016] (1)制備實心二氧化硅微球；
[0017] (2)將步驟（1)所得實心二氧化硅微球置于刻蝕劑中，得到混合液，將混合液置于 反應釜中，水熱法反應得到產物，并洗滌產物至少3次，得到摻雜釓的空心二氧化硅囊泡；
[0018] (3)將步驟(2)所得摻雜釓的空心二氧化硅囊泡分散于蒸餾水中，加入NaOH溶液， 混合均勻后加入含有光敏劑的N，N-二甲基甲酰胺溶液，避光反應，離心洗滌后得到表面修 飾有光敏劑的摻雜釓的空心二氧化硅囊泡；
[0019] (4)將步驟(3)所得表面修飾有光敏劑的摻雜釓的空心二氧化硅囊泡加入至乙醇 和氨水的混合液中，加入甲氧基-聚乙二醇-硅烷，在保護氣保護下進行反應，所得產物用蒸 餾水洗滌至少2次后即得所述摻雜釓的空心囊泡結構納米復合材料。
[0020] 步驟(1)所述制備實心二氧化硅微球包括以下步驟：
[0021] (a)將乙醇和23~28%質量濃度的氨水以10:1的體積比混合，得到乙醇氨水溶液；
[0022] (b)在步驟(a)所得乙醇氨水溶液中滴加原硅酸四乙酯，原硅酸四乙酯和乙醇氨水 溶液的體積比為(1~8): 55，攪拌4~8h得到微球；
[0023] (c)將步驟(b)所得微球用乙醇和水的體積比為1:1的混合液洗滌至少5次，即得實 心二氧化硅微球。
[0024] 本發明克服了之前單純用硬模板或者軟模板的不足，以實心二氧化硅為硬模板和 硅源，以刻蝕劑高溫下產生的C02為軟模板，一步法合成由表面無數個小空心硅球構成的大 的摻雜釓的空心囊泡二氧化硅微球。
[0025] 步驟(2)所述反應釜為帶有聚四氟乙烯內襯的反應釜，所述刻蝕劑為醋酸釓，刻蝕 劑的濃度為30~70mmol/L，實心二氧化硅微球的質量和醋酸釓的摩爾之比為(80~120)mg: (0.8~1.5)mmo 1，所述反應的溫度為170~200 °C，反應的時間為12~36h，所述洗滌所用的 溶液為用檸檬酸溶液，該檸檬酸溶液的濃度為〇. 05~1.5mol/L。
[0026] 步驟(3)所述蒸餾水為二次水，所述摻雜釓的空心二氧化硅囊泡重量和蒸餾水的 體積之比為（15~30)mg: (25~35)mL，所述NaOH溶液的濃度為(0.15~0.3)M，體積為1 OOyL， 所述光敏劑為二羥基硅酞菁，所述含有光敏劑的N，N-二甲基甲酰胺溶液中二羥基硅酞菁的 質量與N，N-二甲基甲酰胺的體積之比為（10~20)mg:(8~14)mL，加入的二羥基硅酞菁的質 量與所述摻雜IL的空心二氧化娃囊泡的質量之比為(0.8~1.2)mg: (50~70)mg，所述反應 為時間為10~24h。
[0027] 步驟（4)所述乙醇和氨水的混合液中乙醇和氨水的體積比為（0.8~1.5) : (1~ 1.5) ，所述甲氧基-聚乙二醇-硅烷和表面修飾有光敏劑的摻雜釓的空心二氧化硅囊泡的質 量比為1:1，所述混合液的體積與甲氧基-聚乙二醇-硅烷的質量之比為(2.5~5)mL: (1.5~ 3.5) mg，所述保護氣為N2,所述反應的溫度為24~35°C，反應的時間為10~36h。
[0028] -種如上所述摻雜釓的空心囊泡結構納米復合材料的應用，用于制備腫瘤診斷和 治療中所用的核磁共振造影劑或超聲造影劑;或者該復合材料用于制備利用光熱及光動力 學治療腫瘤的功能材料。
[0029] 該復合材料表面裸露的Si-ΟΗ鍵可同光敏劑SP⑶(二羥基硅酞菁）和mPEG-Silane (甲氧基-聚乙二醇-硅烷)所帶的基團Si-ΟΗ發生水解反應，使光敏劑或PEG通過共價作用直 接鍵合到二氧化硅的表面。SPCD在660nm的激光激發下可以產生單線態氧，可用于光動力學 治療。同時，SPCD在808nm的激光照射下可以將光能轉換成熱能。兩種療法結合可以更有效 地殺死癌細胞。同時在材料的表面鍵合的甲氧基-聚乙二醇-硅烷(mPEG-Silane)可以改善 材料的生物相容性，延長體內循環時間。并且結合光熱、光動力協同治療有效地殺死癌細 胞。該材料有望作為一種集診斷治療于一體的多功能材料，將在納米醫學領域得到進一步 的研究和應用。
[0030]與現有技術相比，本發明的有益效果體現在以下幾方面：
[0031 ] (1)本發明通過St^jer法制備粒徑均一的實心Si〇2，以釓的醋酸鹽為刻蝕劑，合成 了摻雜了釓的二氧化硅囊泡，通過進一步的修飾(囊泡表面修飾二羥基硅酞菁和甲氧基-聚 乙二醇-硅烷），得到良好生物相容性的SPCD修飾的摻雜釓的Si02囊泡(HS-Gd-SPCD/PEG)。 [0032] (2)所得到的納米材料同時具有核磁造影、超聲成像、光熱治療、光動力治療的功 能，在腫瘤的成像及治療方面具有潛在的應用前景。
【附圖說明】
[0033] 圖1為實施例1中制備HS-Gd-SPCD/PEG的工藝流程圖；
[0034]圖2為實施例1中制得的實心Si02的TEM圖像；
[0035]圖3為實施例1中制得的摻雜釓的空心二氧化硅囊泡的TEM圖像；
[0036]圖4為實施例1中制得的HS-Gd-SPCD/PEG的紫外-可見-近紅外光譜；
[0037]圖5為實施例1中制得的HS-Gd-SPCD/PEG的熒光光譜；
[0038] 圖6為實施例1中制得的HS-Gd-SPCD/PEG的紅外光譜；
[0039]圖7為實施例1中制得的HS-Gd-SPCD/PEG的單線態氧檢測圖譜；
[0040]圖8為不同濃度HS-Gd-SPCD/PEG溶液水平的超聲造影效果；
[00411圖9為不同濃度HS-Gd-SPCD/PEG溶液水平的核磁共振造影效果；
[0042]圖10為注射材料HS-Gd-SPCD/PEG小鼠腫瘤部位的超聲造影效果；
[0043]圖11為注射材料HS-Gd-SPCD/PEG小鼠腫瘤部位的光熱成像照片；
[0044]圖12為注射材料HS-Gd-SPCD/PEG小鼠腫瘤部位的升溫-降溫曲線。
【具體實施方式】
[0045] 下面對本發明的實施例作詳細說明，本實施例在以本發明技術方案為前提下進行 實施，給出了詳細的實施方式和具體的操作過程，但本發明的保護范圍不限于下述的實施 例。
[0046] 實施例1
[0047] -種摻雜釓的空心囊泡結構納米復合材料，該復合材料以摻雜釓的二氧化硅空心 囊泡為主體，在所述主體表面修飾二羥基硅酞菁和帶硅烷的聚乙二醇，主體中，釓的摩爾數 和二氧化娃的質量之比為lmol: 100g，主體呈囊泡狀，所述復合材料的粒徑為130~250nm。 主體、二羥基硅酞菁和帶硅烷的聚乙二醇的重量比為40:1.33:46.55(即30:1:35)。
[0048] 該摻雜釓的空心囊泡結構納米復合材料的制備過程如圖1所示，具體包括以下幾 個步驟：
[0049] (1)制備實心Si02:將50mL乙醇與5mL氨水混合均勻；將5mL原硅酸四乙酯逐滴加入 到混合液中，攪拌一定時間，反應結束;用乙醇和水的混合液洗滌5次，并將所得的微球分散 到二次水中；得到實心二氧化硅微球，對該實心Si02微球進行透射電鏡掃描，其結果如圖2 所示，合成的Si〇2微球的粒徑均勾，納米粒子的尺寸為230nm左右。
[0050] (2)制備釓摻雜的二氧化硅囊泡(HS-Gd):將100mg實心Si〇2和lmmol的醋酸釓溶解 于20mL二次水中分散均勻，得到混合液;將所得的混合液轉移至聚四氟乙烯內襯的反應釜 中，放入提前預熱好的烘箱里，180°C條件下，反應12h;所得到的產物用濃度為0.1m〇l/L的 檸檬酸的水溶液離心洗滌3次，即得到摻釓的二氧化硅囊泡(HS-Gd)，分散在二次水中備用， 對該HS-Gd進行透射電鏡掃描，其結果如圖3所示，合成的HS-Gd囊泡的粒徑均勻，殼層薄而 不破，空腔適宜，囊泡的尺寸為250nm左右。
[0051 ] (3)制備酞菁修飾的摻釓囊泡(HS-Gd-SPCD):將lmL SPCD的DMF溶液逐滴滴加到 50mL含20mg的摻釓的二氧化硅囊泡和100yL 2M NaOH的混合液中，其中SPCD的質量與DMF的 體積之比為3.33mg: 10mL，反應過夜。用乙醇離心洗滌5次，將所得HS-Gd-SPCD分散至乙醇 中，備用。
[0052] (4)制備摻雜釓的空心囊泡結構納米復合材料(HS-Gd-SPCD/PEG):向含有15mgHS- Gd-SPCD的乙醇氨水溶液中加入15mg甲氧基-聚乙二醇-硅烷(mPEG-Silane)混合均勻，其 中，乙醇氨水溶液中含有10mL乙醇和10mL氨水;氮氣(N2)保護下，反應10小時，用水離心洗 滌 3次，即得到HS-Gd-SPCD/PEG。
[0053] 對HS-Gd-SP⑶/PEG和制備過程中各中間產物進行紫外-可見-近紅外光譜測試，其 結果如圖4所示，沒有修飾SPCD時，在670nm處沒有特征吸收峰，修飾了 SPCD的材料，和單純 的SPCD-樣，出現了SPCD的特征吸收峰：600~700nm的Q-Band吸收峰，300~400nm的B-Band 吸收峰，進一步證實有酞菁已經成功修飾在HS-Gd的表面。
[0054] 對HS-Gd-SPCD/PEG和制備過程中各中間產物進行熒光光譜測試，其結果如圖5所 示，激發波長為400nm，收波范圍是550nm-750nm，沒有修飾SP⑶時，在680nm處沒有特征吸收 峰，修飾了 SPCD的材料出現了與純的SPCD位置相近的熒光發射峰，證實有酞菁的成功修飾。 [0055] 對HS-Gd-SPCD/PEG和制備過程中各中間產物進行紅外光譜測試，其結果如圖6所 示，通過對比各個樣品的特征峰，證明SP⑶和PEG都已成功修飾。
[0056] 實施例2
[0057] 將50yL的9，10二甲基蒽（DMA)，滴加到4mL的實施例1中制得的HS-Gd-SPCD/PEG的 溶液中，HS-Gd-SPCD/PEG分散在乙醇：水=4:1的混合溶劑里。對混合溶液用660nm激光照 射，每5min檢測一次溶液的熒光。熒光激發波長是360nm，發射波長是380-550nm。循環檢測 lh，用于檢驗單線態氧的產生。檢測結果如圖7所示，DMA的熒光強度下降趨勢呈現規律性變 化，說明SP⑶在660nm激發下可以產生單線態氧。
[0058] 實施例3
[0059] 將實施例1制得的HS-Gd-SPCD/PEG配制成不同的濃度，分別為0yg/mL、10yg/mL、50 yg/mL、100yg/mL、200yg/mL、400yg/mL和650yg/mL，測試在相同探頭頻率、不同機械指數條 件下，HS-Gd-SPCD/PEG囊泡溶液在體外超聲造影的效果，結果如圖8所示，結果顯示，濃度相 同時，機械指數越大，造影效果越好。相同機械指數時，在一定的濃度范圍內，濃度越大造影 效果越好，但是當達到一個共振飽和閾值之后，濃濃度增大，反而會使造影效果變差。
[0060] 實施例4
[0061 ] 將實施例1中制得的HS-Gd-SPCD/PEG復合納米材料配制成9組不同濃度的HS-Gd-SPCD/PEG 溶液，從 0-8,濃度依次增大（0、0·05、0· 10、0·20、0·30、0·40、0·50、0·60、0·70、 0.80、1. Omg/mL)，在0.5Τ的核磁共振儀檢測，結果如圖9所示。隨著材料濃度增大，溶液中Gd 的含量增加，^弛豫時間減小，1\成像越來越亮。
[0062] 實施例5
[0063]將實施例1中所制備的HS-Gd-SPCD/PEG的生理鹽水溶液通過尾靜脈注射到4T1的 荷瘤鼠體內。在腫瘤部位涂上超聲膠作為耦合劑，采集注射材料前后超聲的圖像，其結果如 圖10所示，材料注射到體內后，腫瘤部位的亮度逐漸增強。持續大約3min，亮度慢慢減弱。
[0064] 實施例6
[0065]將實施例1中所制備的HS-Gd-SPCD/PEG的生理鹽水溶液通過尾靜脈注射到4T1的 荷瘤鼠體內。12h后，用戊巴比妥鈉 (5%，lOOyL)溶液麻醉小鼠，采集注小鼠腫瘤部位光熱成 像的圖像，其中，小鼠腫瘤部位的光熱成像照片如圖11所示，小鼠腫瘤部位的升溫-降溫曲 線如圖12所示，我們的材料經過12h可以富集到小鼠腫瘤部位，808nm激光照射，升溫明顯， 說明我們的材料在活體水平具有一定的光熱效果。
[0066] 實施例7
[0067] -種摻雜釓的空心囊泡結構納米復合材料，該復合材料以摻雜釓的二氧化硅空心 囊泡為主體，在所述主體表面修飾二羥基硅酞菁和帶硅烷的聚乙二醇，主體中，釓的摩爾數 和二氧化娃的質量之比為0.8mol: 120g，主體呈囊泡狀，所述復合材料的粒徑為130nm。主 體、二羥基硅酞菁和帶硅烷的聚乙二醇的重量比為40:0.5:30。
[0068]該摻雜釓的空心囊泡結構納米復合材料的制備和實施例1類似，具體包括以下幾 個步驟：
[0069] (1)制備實心Si02:將50mL乙醇與5mL氨水混合均勻，其中氨水的質量分數為23%; 將lmL原硅酸四乙酯逐滴加入到混合液中，攪拌4h，反應結束；用體積比為1:1的乙醇和水的 混合液洗滌5次，并將所得的微球分散到二次水中；得到實心二氧化硅微球；
[0070] (2)制備釓摻雜的二氧化硅囊泡(HS-Gd):將80mg實心Si〇2和1.5mmol的醋酸釓溶 解于50mL二次水中分散均勻，得到混合液;將所得的混合液轉移至聚四氟乙烯內襯的反應 釜中，放入提前預熱好的烘箱里，170 °C條件下，反應36h;所得到的產物用濃度為0.05mol/L 的檸檬酸的水溶液離心洗滌3次，即得到摻釓的二氧化硅囊泡(HS-Gd)，分散在二次水中備 用；
[0071] (3)制備酞菁修飾的摻釓囊泡(HS-Gd-SPCD):將1.68mL(l · 2mg)SPCD的DMF溶液逐 滴滴加到116.7mL含50mg的摻釓的二氧化硅囊泡和100yL 0.15M NaOH的混合液中，其中 SPCD的質量與DMF的體積之比為1 Omg: 14mL，反應1 Oh。用乙醇離心洗滌5次，將所得HS-Gd-SP⑶分散至乙醇中，備用。
[0072] (4)制備摻雜釓的空心囊泡結構納米復合材料(HS-Gd-SPCD/PEG):向含有15mgHS- Gd-SPCD的乙醇氨水溶液中（50mL)加入15mg甲氧基-聚乙二醇-硅烷(mPEG-Si lane)混合均 勻，其中，乙醇氨水溶液中含有8mL乙醇和15mL氨水;氮氣(N2)保護下，24°C條件下反應10小 時，用水離心洗滌3次，即得到HS-Gd-SPCD/PEG。
[0073] 實施例8
[0074] -種摻雜釓的空心囊泡結構納米復合材料，該復合材料以摻雜釓的二氧化硅空心 囊泡為主體，在所述主體表面修飾二羥基硅酞菁和帶硅烷的聚乙二醇，主體中，釓的摩爾數 和二氧化娃的質量之比為1.5mol :80g，主體呈囊泡狀，所述復合材料的粒徑為250nm。主體、 二羥基硅酞菁和帶硅烷的聚乙二醇的重量比為50:1.6:50。
[0075] 該摻雜釓的空心囊泡結構納米復合材料的制備和實施例1類似，具體包括以下幾 個步驟：
[0076] (1)制備實心Si02:將50mL乙醇與5mL氨水混合均勻，其中氨水的質量分數為28% ; 將8mL原硅酸四乙酯逐滴加入到混合液中，攪拌8h，反應結束；用體積比為1:1的乙醇和水的 混合液洗滌5次，并將所得的微球分散到二次水中；得到實心二氧化硅微球；
[0077] (2)制備釓摻雜的二氧化硅囊泡(HS-Gd):將120mg實心Si02和0.8mmol的醋酸釓溶 解于11.43mL二次水中分散均勻，得到混合液;將所得的混合液轉移至聚四氟乙烯內襯的反 應釜中，放入提前預熱好的烘箱里，200°C條件下，反應20h;所得到的產物用濃度為1.5mol/ L的檸檬酸的水溶液離心洗滌3次，即得到摻釓的二氧化硅囊泡(HS-Gd)，分散在二次水中備 用；
[0078] (3)制備酞菁修飾的摻釓囊泡(HS-Gd-SPCD):將0 · 32mL(0 · 8mg)SPCD的DMF溶液逐 滴滴加到58.33mL含70mg的摻釓的二氧化硅囊泡和100yL 0.3M NaOH的混合液中，其中SPCD 的質量與DMF的體積之比為20mg: 8mL，反應24h。用乙醇離心洗滌5次，將所得HS-Gd-SPCD分 散至乙醇中，備用。
[0079] (4)制備摻雜釓的空心囊泡結構納米復合材料(HS-Gd-SPCD/PEG):向含有35mgHS-Gd-SPCD的乙醇氨水溶液中（25mL)加入35mg甲氧基-聚乙二醇-硅烷(mPEG-Silane)混合均 勻，其中，乙醇氨水溶液中含有15mL乙醇和10mL氨水;氮氣(N 2)保護下，35°C條件下反應36 小時，用水離心洗滌3次，即得到HS-Gd-SPCD/PEG。
[0080] 上述對實施例的描述是為便于該技術領域的普通技術人員能理解和使用發明。熟 悉本領域技術的人員顯然可以容易地對這些實施例做出各種修改，并把在此說明的一般原 理應用到其他實施例中而不必經過創造性的勞動。因此，本發明不限于上述實施例，本領域 技術人員根據本發明的揭示，不脫離本發明范疇所做出的改進和修改都應該在本發明的保 護范圍之內。
【主權項】
1. 一種摻雜釓的空心囊泡結構納米復合材料，其特征在于，該復合材料以摻雜釓的二 氧化硅空心囊泡為主體，在所述主體表面修飾光敏劑和帶硅烷的聚乙二醇，所述主體中，釓 的摩爾數和二氧化娃的質量之比為(0.8~1.5)mmol: (80~120)mg，所述主體、光敏劑和帶 硅烷的聚乙二醇的重量比為(40~50): (0.5~1.6): (30~50)。2. 根據權利要求1所述的一種摻雜釓的空心囊泡結構納米復合材料，其特征在于，所述 的主體呈囊泡狀，所述復合材料的粒徑為130~250nm。3. 根據權利要求1所述的一種摻雜釓的空心囊泡結構納米復合材料，其特征在于，所述 的光敏劑為二羥基硅酞菁。4. 一種如權利要求1~3任一所述摻雜釓的空心囊泡結構納米復合材料的制備方法，其 特征在于，該制備方法包括以下幾個步驟： (1) 制備實心二氧化硅微球； (2) 將步驟（1)所得實心二氧化硅微球置于刻蝕劑中，得到混合液，將混合液置于反應 釜中，水熱法反應得到產物，并洗滌產物至少3次，得到摻雜釓的空心二氧化硅囊泡； (3) 將步驟（2)所得摻雜釓的空心二氧化硅囊泡分散于蒸餾水中，加入NaOH溶液，混合 均勻后加入含有光敏劑的N，N-二甲基甲酰胺溶液，避光反應，離心洗滌后得到表面修飾有 光敏劑的摻雜釓的空心二氧化硅囊泡； (4) 將步驟(3)所得表面修飾有光敏劑的摻雜釓的空心二氧化硅囊泡加入至乙醇和氨 水的混合液中，加入甲氧基-聚乙二醇-硅烷，在保護氣保護下進行反應，所得產物用蒸餾水 洗滌至少2次后即得所述摻雜釓的空心囊泡結構納米復合材料。5. 根據權利要求4所述的一種摻雜IL的空心囊泡結構納米復合材料的制備方法，其特 征在于，步驟(1)所述制備實心二氧化硅微球包括以下步驟： (a) 將乙醇和23~28%質量濃度的氨水以10:1的體積比混合，得到乙醇氨水溶液； (b) 在步驟(a)所得乙醇氨水溶液中滴加原硅酸四乙酯，原硅酸四乙酯和乙醇氨水溶液 的體積比為（1~8): 55，攪拌4~8h得到微球； (c) 將步驟(b)所得微球用乙醇和水的體積比為1:1的混合液洗滌至少5次，即得實心二 氧化硅微球。6. 根據權利要求4所述的一種摻雜IL的空心囊泡結構納米復合材料的制備方法，其特 征在于，步驟(2)所述反應釜為帶有聚四氟乙烯內襯的反應釜，所述刻蝕劑為醋酸釓，刻蝕 劑的濃度為30~70mmol/L，實心二氧化硅微球的質量和醋酸釓的摩爾之比為(80~120)mg: (0.8~1.5)mmo 1，所述反應的溫度為170~200 °C，反應的時間為12~36h，所述洗滌所用的 溶液為用檸檬酸溶液，該檸檬酸溶液的濃度為〇. 05~1.5mol/L。7. 根據權利要求4所述的一種摻雜IL的空心囊泡結構納米復合材料的制備方法，其特 征在于，步驟(3)所述蒸餾水為二次水，所述摻雜釓的空心二氧化硅囊泡重量和蒸餾水的體 積之比為（15~30)mg: (25~35)mL，所述NaOH溶液的濃度為(0.15~0.3)M，體積為IOOyL，所 述光敏劑為二羥基硅酞菁，所述含有光敏劑的N，N-二甲基甲酰胺溶液中二羥基硅酞菁的質 量與N,N-二甲基甲酰胺的體積之比為（10~20)mg: (8~14)mL，加入的二羥基硅酞菁的質量 與所述摻雜IL的空心二氧化娃囊泡的質量之比為(0.8~1.2)mg: (50~70)mg，所述反應為 時間為10~24h。8. 根據權利要求4所述的一種摻雜IL的空心囊泡結構納米復合材料的制備方法，其特 征在于，步驟（4)所述乙醇和氨水的混合液中乙醇和氨水的體積比為（O . 8~1.5): (1~ 1.5) ，所述甲氧基-聚乙二醇-硅烷和表面修飾有光敏劑的摻雜釓的空心二氧化硅囊泡的質 量比為1:1，所述混合液的體積與甲氧基-聚乙二醇-硅烷的質量之比為(2.5~5)mL: (1.5~ 3.5) mg，所述保護氣為N2,所述反應的溫度為24~35°C，反應的時間為10~36h。9. 一種如權利要求1~3任一所述摻雜釓的空心囊泡結構納米復合材料的應用，其特征 在于，該復合材料用于制備腫瘤診斷和治療中所用的核磁共振造影劑或超聲造影劑;或者 該復合材料用于制備具有光熱及光動力學治療效果的功能材料。
【文檔編號】A61K41/00GK105903038SQ201610212509
【公開日】2016年8月31日
【申請日】2016年4月7日
【發明人】吳惠霞, 郭琳琳, 王研科, 常旭, 宗路艷, 楊仕平
【申請人】上海師范大學