囊泡制劑、試劑盒和用圖
【專利說明】囊泡制劑、試劑盒和用途
[0001] 本發明涉及含有囊泡制劑的組合物、試劑盒、其制備方法或其用途。
[0002] 囊泡制劑為已知的。本發明提供用于局部使用的改進的制劑組合。
[0003] 美國專利號6, 165, 500描述一種用于應用提供有膜狀結構的藥劑的制劑，所述膜 狀結構由一個或若干個兩親性分子層或兩親性載體物質組成，以具體地用于將所述藥劑運 輸到天然屏障如皮膚和類似物質中并且運輸通過這些天然屏障。這些Transfersomes?由 一種或若干種組分組成，最常見的為堿性物質、一種或若干種邊緣活性物質以及藥劑的混 合物。
[0004] 美國專利申請公布號US 2004/0071767描述基于具有懸浮于藥學上可接受的介 質中的至少三種兩親性組分的復合聚集物的非留體抗炎藥（NSAID)的制劑。
[0005] 美國專利申請公布號US 2004/0105881描述展開面聚集物，所述聚集物可懸浮于 適合液體介質中并且包含至少三種兩親物（兩親性組分）并且能夠提高活性物通過半滲透 屏障如皮膚的運輸，特別是對于通過此類聚集物穿透屏障所進行的體內侵襲性藥物應用。 W02010/140061描述用于治療深部組織疼痛的"空白"囊泡制劑的用途。WO 2011/022707描 述相同"空白"囊泡用于治療與脂肪酸不足有關的病癥以及尤其是與炎癥有關的病癥的用 途。
[0006] 這些文件沒有公開或教授囊狀制劑用于治療紅斑痤瘡的用途。
[0007] 在此申請部分中引用的任何參考文獻并不承認該參考文獻為本申請的現有技術。 以上所述公布以引用的方式整體并入本文。
[0008] 本發明涉及包含囊泡制劑的組合物和試劑盒。
[0009] 本發明涉及一種包含以下兩種或更多種的組合物：
[0010] a)包含一種磷脂或硫脂和一種或多種表面活性劑的囊泡制劑，其中磷脂或硫脂與 表面活性劑的摩爾比的范圍為2:1至4:1，以及
[0011] b)包含一種或多種磷脂或硫脂和多種或多種表面活性劑的囊泡制劑，其中磷脂或 硫脂與表面活性劑的摩爾比的范圍為20:1至30:1，以及
[0012] c)包含一種或多種磷脂或硫脂和多種或多種表面活性劑的囊泡制劑，其中磷脂或 硫脂與表面活性劑的摩爾比的范圍為10:1至16:1。
[0013] 組合所述類型的囊泡制劑的益處涉及穿透皮膚的速度、深度以及穿透皮膚的效 力。可定制弱制劑以產生靶向進入深度、速度以及所要求的靶標類型的制劑。
[0014] 例如，如果需要具有其中一些囊泡制劑保留在表面上以吸收疏水性靶標的制劑， 則需要一些深入穿透的囊泡制劑以靶向表皮層內的疏水性物質，所述制劑可包含大約30% 含有一種或多種磷脂或硫脂和一種或多種表面活性劑的囊泡制劑（其中磷脂或硫脂與表 面活性劑的摩爾比的范圍為20:1至30:1)并且獲得大約70%包含一種或多種磷脂或硫脂 和一種或多種表面活性劑（其中磷脂或硫脂與表面活性劑的摩爾比的范圍為2:1至4:1)。
[0015] 可包括不同組合，以定制所述制劑。
[0016] 囊泡制劑描述于W02011/022707和W02010/140061以及整個本申請中。所述制劑 可為乳膏、洗劑、軟膏、凝膠、溶液、噴霧劑、漆或成膜溶液。
[0017] 囊泡制劑不需要包含任何已知的生物活性成分。
[0018] 所述組合物還可包含含有一種或多種磷脂或硫脂和多種或多種表面活性劑的囊 泡制劑，其中磷脂或硫脂與表面活性劑的摩爾比的范圍為17:1至19:1或者5:1至9:1。
[0019] 本發明涵蓋包含一種或多種磷脂或硫脂和有效于遞送脂肪酸和/或磷脂或硫脂 的一種或多種表面活性劑的囊泡制劑。所述表面活性劑可為非離子型。這些囊泡制劑適用 于任何施用方法，如皮下、局部或靜脈內施用。
[0020] 優選在任何藥物活性劑、即任何非脂質非表面活性劑藥物活性劑缺乏下配制本發 明的制劑。
[0021] 如本文所用術語"制劑"并不意味著暗指所述成分或組分與已受到法規批準用于 治療紅斑痤瘡的藥物活性劑、即任何非脂質非表面活性劑的活性劑組合。
[0022] 藥物活性劑在此被定義為有藥理學活性、代謝活性或免疫活性的藥劑。這可被定 義為具有生物活性的。
[0023] 本發明的囊泡制劑能夠（不希望受到理論約束）通過獨特的囊泡特性實現其功 能，所述囊泡為由表面活性劑和脂質如大豆磷脂酰膽堿組成的雙層囊泡。囊泡的獨特性源 于特定量的非離子型表面活性劑在制劑中的包含，這在一定程度上改變磷脂膜，使得所得 的囊泡處于固定的液晶態，并且由于這些表面活性劑還賦予膜穩定性，所以所述囊泡為可 極端變形的和穩定的（具有減小的硬度而不會破裂）。
[0024] 囊泡制劑形成為懸浮于（例如）局部應用的含水緩沖液的囊泡。所述囊泡為高度 親水性的，并且此特征與其極端可變形性一起成為其運輸穿過皮膚的能力的關鍵。當本發 明的制劑應用于皮膚并且允許干燥時，囊泡的再水化驅動力與其可變形性組合引起囊泡移 動到在皮膚穿透性屏障上方和下方的較高水含量的區域中。這驅動它們移動通過毛孔和細 胞內間隙。表面活性劑與非離子型表面活性劑的特定比率有助于經皮遞送囊泡。
[0025] -旦它們穿過皮膚，本發明的囊泡最終作為完整囊泡存在。囊泡的有效清除由于 其相對大的尺寸而不會通過皮膚微血管（毛細血管）進行，但是假設它們隨著間隙液體運 輸到皮膚應用部位下方的其它組織和/或更深組織。使用用標志物分子（酪洛芬）標記的 本發明的囊泡進行的臨床前研究顯示，囊泡不會進入血管，因為在局部應用之后，在最小全 身吸收的情況下（在檢測水平下或接近檢測水平）局部觀察到高濃度的標志物分子。
[0026] 本發明的組合物可缺乏生物活性劑或者可包含生物活性劑或化妝劑。
[0027] 適合生物活性劑包括：防腐劑、抗生素、麻醉劑、止痛劑、皮膚光亮劑、以及抗組胺 齊U、類固醇、抗炎劑、抗病毒劑、防曬乳、潤濕劑、煙堿、抗真菌劑、抗微生物劑、營養品、精油 或激素。
[0028] 所述制劑可包含化妝劑。
[0029] 本發明的組合物可包含如以上a)、b)和c)所列出的所有三種囊泡制劑。
[0030] 在本發明的另一個實施方案中，它涉及包括含有選自以下的不同組合物的兩個或 更多個隔室的試劑盒：
[0031] a)包含一種或多種磷脂或硫脂和一種或多種表面活性劑的囊泡制劑，其中磷脂或 硫脂與表面活性劑的摩爾比的范圍為2:1至4:1，以及
[0032] b)包含一種或多種磷脂或硫脂和多種或多種表面活性劑的囊泡制劑，其中磷脂或 硫脂與表面活性劑的摩爾比的范圍為20:1至30:1，以及
[0033] c)包含一種或多種磷脂或硫脂和多種或多種表面活性劑的囊泡制劑，其中磷脂或 硫脂與表面活性劑的摩爾比的范圍為10:1至16:1。
[0034] 本發明的試劑盒描述為包括對于涉及權利要求1所述的組合物的選項描述的囊 泡制劑。
[0035] 所述試劑盒可格式化為使得兩個或更多個隔室鄰接或不鄰接并且包裝在一起。試 劑盒可包括三個或更多個隔室。隔室可包含不同于關于a)、b)和c)所列出的那些的另外 的組合物。
[0036] 所述試劑盒可格式化為使得標記所述隔室中的一個或多個以指示剩余的或分配 的組合物的量。
[0037] 所述試劑盒可包括組件，在所述組件上或內可混合來自兩個或更多個隔室的組合 物。兩個或更多個隔室可形成多腔管。
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