與間水楊酸形成的煙堿鹽的制作方法
【專利說明】
[0001] 相關申請
[0002] 本申請要求Myers 2013年7月11日申請的標題為"Nicotine Salt with Meta-Salicylic AcicT的美國臨時申請序列號第61/845,333號的優先權。本申請要求Cassella 2014年7月3 日申請的標題為"Drug Delivery and Cessation System,A 卵aratus,and Method"的美國臨時申請序列號第62/020,766號的優先權。此處將其整個全部公開內容援 引加入本文。在上述申請的審查期間發生的任何放棄都明確地撤銷，并懇請對所有相關技 術的重新考慮。
技術領域
[0003] 本發明大體上設及煙堿遞送領域。本發明教導了間水楊酸煙堿。更具體地，本發明 教導了冷凝煙堿氣霧劑，其中將間水楊酸煙堿氣化。本發明設及氣霧劑煙堿遞送裝置。所述 遞送裝置可W通過啟動機構激活W將包含間水楊酸煙堿的薄膜氣化。更具體地，本發明設 及用于治療煙堿渴求和用于實現戒煙的間水楊酸煙堿的薄膜。本發明還設及用于將藥物劑 量遞送至使用者W及用于藥物中斷(化Ug cessation)控制的方法、系統、裝置和電腦軟件， 更具體地設及用于將煙堿的劑量遞送至使用者W及用于煙堿中斷(nicotine cessation) 控制的方法、系統、裝置和電腦軟件。
【背景技術】
[0004] 由于煙堿通過吸煙者的肺被吸收，因此吸煙提供了煙堿血液水平的初始的快速上 升。通常，在吸煙的10分鐘內，保持30-4化g/ml的由香煙產生的血液水平峰值化址kanen等， Am Soc.Pharm Exp化erap 2013)。煙堿血液水平的迅速上升被假定為是誘發吸煙者經歷 的癥狀的中樞神經系統中煙堿型膽堿能受體處和自主神經中樞處的突觸后作用的原因，并 且可能也是與戒煙相關的渴求癥狀的原因。
[0005] 盡管已開發了許多煙堿替代治療，但似乎沒有一種治療再現由香煙提供的全身煙 堿血濃度的藥代動力學特征。因此，未證明常規的煙堿替代治療能夠特別有效地使得人們 放棄吸煙。例如，在戒煙治療中許多可商購的用于煙堿替代的產品意圖在血液中提供穩定 的煙堿基線濃度。煙堿口香糖和煙堿透皮貼是戒煙產品的兩個實例，盡管其在大于約30分 鐘的時間提供與香煙提供的煙堿血液濃度相似的煙堿血液濃度，但不再現通過吸煙獲得的 煙堿血液濃度的初始的快速上升。煙堿口香糖為離子交換樹脂，當患者巧嚼時其緩慢地釋 放煙堿，且口中存在的煙堿通過口腔吸收被遞送至系統循環。煙堿貼提供持續的穩定的釋 放速率，其導致低的穩定的煙堿血液水平。因此，煙堿口香糖和煙堿透皮貼兩者均不能再現 通過吸煙獲得的煙堿血液水平的藥代動力學特征，并因此不滿足許多吸煙者當試圖放棄吸 煙時經歷的渴求癥狀。
[0006] 由于吸入的蒸汽主要通過舌、口和喉吸收且不沉積于肺中，因此產生煙堿蒸汽的 吸入產品也是無效的。無煙的煙堿產品例如巧嚼煙、口腔鼻煙或煙草袋將煙堿遞送至口腔 黏膜，如使用煙堿口香糖那樣，釋放的煙堿在口腔黏膜處僅緩慢地且無效率地被吸收。來自 運些產品的煙堿血液水平要求約30分鐘的使用W獲得約12ng/mL的最大煙堿血液濃度，其 小于由吸一根香煙獲得的峰值的一半。使用口腔吸收途徑獲得的低煙堿血液水平可能是由 于首過肝代謝。口服給藥制劑和錠劑也是相對無效的。
[0007] 藥物薄膜在高至600°C的溫度下在小于500毫秒內在氣流中的快速氣化可能產生 具有高收率和高純度的藥物氣霧劑，并伴隨最小程度的藥物降解。冷凝藥物氣霧劑可用于 使用吸入醫學裝置有效地肺部遞送藥物。已證明其中沉積于金屬基底的藥物薄膜通過電阻 加熱而氣化的裝置和方法。包括處于包裝內的能夠經歷放熱的金屬氧化還原反應的燃料的 基于化學的熱包也可W用于產生能夠使薄膜氣化W產生高純度氣霧劑的快速熱脈沖，例如 在2004年5月20 日申請的標題為"Self-Contained heating Unit and Drug-Supply Unit Employing Same"的美國申請第10/850,895號中，和2004年5月20日申請的標題為 "Percussively Ignited or Electrically Ignited Self-Contained Heating Unit and Drug Supply Unit Empl〇}dng Same"的美國申請第10/851,883號中公開的那樣，運兩件申 請的全文均援引加入本文。運些裝置和方法適于能夠W物理上和化學上穩定的固體的形式 沉積的化合物。除非在被沉積至金屬表面上不久后即被氣化，否則液體可能自所述表面蒸 發或移動。因此，盡管運樣的裝置可用于氣化液體，但液體藥物的使用可能帶來某些不期望 的復雜度。煙堿在室溫下為液體，具有相對高的蒸汽壓。因此，已知的裝置和方法并非特別 適于使用液體藥物制備煙堿氣霧劑。
[0008] 推測對煙堿渴求和戒煙的治療可W通過能夠再現在吸煙期間的高煙堿血液濃度 的快速發生的治療方案和/或治療而解決。在約5分鐘的期間內，吸煙者通常吸入約10次。因 此，能夠模擬吸煙的使用特征的煙堿遞送裝置可W包含約5-20劑量，每劑量多達約20化g煙 堿，隨后其可W在使用者要求時間歇地釋放。
[0009] 因此，仍亟需對于能夠提供與通過吸煙獲得的藥代動力學特性相似的藥代動力學 特性并因此直接解決與戒煙相關的渴求癥狀的煙堿替代治療。
[001日]發明概述
[0011]因此，本發明的一個方面教導了間水楊酸煙堿。本發明的一個方面提供了包含揮 發性間水楊酸煙堿化合物的化合物，其中所述化合物在被加熱時選擇性地氣化。
[0012]本發明的一個方面提供了包含如圖13中所述的電子多劑量平臺巧MD)的煙堿遞送 裝置。
[0013] 本發明的一個方面提供了煙堿遞送裝置，其包含界定氣道的外殼、設置于所述氣 道內的至少一個熱包化eat package)、設置于所述至少一個熱包上的至少間水楊酸煙堿、 和設置用于啟動所述至少一個熱包的機構，其中所述氣道包含至少一個空氣入口和具有至 少一個空氣出口的吹口（mouthpiece)。
[0014] 本發明的一個方面提供了煙堿遞送裝置，其包含界定氣道的外殼、設置于所述氣 道內的至少一個沖擊激活(percussively activated)熱包、設置于所述至少一個沖擊激活 熱包上的至少間水楊酸煙堿、和設置用于撞擊所述至少一個沖擊激活熱包的機構，其中所 述氣道包含至少一個空氣入口和具有至少一個空氣出口的吹口。為清楚的目的，本文中的 "沖擊激活熱包"指已設置使得其可W通過沖擊而被點燃或激活熱包。本文中的"未激活熱 包"或"非激活熱包"指裝置中的沖擊激活熱包，但其尚未被放置于裝置中W使其可W被直 接地撞擊或激活，但當如此放置時所述熱包自身經設置W待通過沖擊而激活。
[0015] 本發明的一個方面提供了通過將來自包含間水楊酸煙堿的薄膜的化合物選擇性 地氣化而制備煙堿的氣霧劑的方法。
[0016] 本發明的一個方面提供了將煙堿遞送至人的方法，其包括提供煙堿遞送裝置(其 包含界定氣道的外殼、設置于所述氣道內的至少兩個或更多個熱包、設置于所述熱包上的 至少間水楊酸煙堿、和設置用于激活所述熱包的機構，其中所述氣道包含至少一個空氣入 口和具有至少一個空氣出口的吹口），通過所述吹口吸入，并將所述熱包激活，其中所述激 活熱包將所述至少間水楊酸煙堿氣化W在氣道中形成包含煙堿的氣霧劑，其被人吸入。
[0017] 本發明的一個方面提供了使用煙堿氣霧劑治療煙堿渴求和戒煙的方法。
[0018] 本發明的一個方面提供了利用通過劑量減少的電子劑量控制和/或逐漸降低而通 過行為修正治療逐漸降低煙堿劑量。
[0019] 應理解的是，先前的一般描述和W下的詳細描述僅為示例性和示例性的，且并非 對于如所要求保護的某些實施方案的限制。
[0020] 本發明設及制備方法W及用作吸煙替代物和戒煙輔助或如W下將討論的那樣用 于治療疾病的促進煙堿至患者的吸入遞送的組合物。本發明的一個實施方案能夠W產生與 通過吸煙獲得的血液煙堿濃度類似的血液煙堿濃度的方式將煙堿遞送入患者的血液中，由 此解決吸煙者發生的對于煙堿的生理學渴求。此外，如果期望，所公開的含煙堿的劑型為患 者提供了與將劑型重復地插入或移出患者的口腔相關的物理操作和口腔刺激的機會，W由 此解決吸煙者發生的一些生理學渴求。
[0021] 本發明的一個目的是提供含煙堿的劑型，其可用作長期戒煙程序的一部分。另一 個目的是提供含煙堿的劑型，其適于在任何不允許或期望吸煙時用作吸煙替代物。本發明 的另一個目的是提供高度不含香煙中存在的毒素的煙堿氣霧劑。本發明的另一個目的是提 供含煙堿的劑型，其可W將煙堿血漿濃度保持在緩解戒煙癥狀的范圍內。本發明的另一個 目的是提供含煙堿的劑型，其能夠提供與通過吸煙獲得的煙堿血漿濃度相似的煙堿血漿濃 度，包括相似的煙堿遞送的藥理學特性。此外，本發明教導了含煙堿的劑型，其解決了期望 戒煙的個體的生理學需要。本發明還教導了含煙堿的劑型，其易于使用W促進患者依從性。 本發明還教導了通過允許患者自滴定用于克服人類個體的渴求的煙堿的量而戒除/縮減對 于香煙的渴求。
[0022] 本發明教導了新的煙堿鹽間水楊酸煙堿。應注意的是間水楊酸也被稱為3-徑基苯 甲酸。在一個方面中，本發明教導了用于遞送煙堿的新組合物，其包括通過在有效地產生所 述間水楊酸煙堿組合物的經加熱的蒸汽并將藥物組合物的經加熱的蒸汽冷凝W形成冷凝 氣霧劑顆粒的條件下將熱穩定的間水楊酸煙堿組合物氣化而形成的冷凝氣霧劑，其中所述 冷凝氣霧劑顆粒的特征在于少于10%的煙堿降解產物，其中所述氣霧劑MMAD小于3微米且 其中所述熱穩定的間水楊酸煙堿組合物包含間水楊酸煙堿。
[0023] 在一些變體中，所述氣霧劑包含至少50重量％的煙堿冷凝顆粒。在其他變體中，所 述氣霧劑包含至少90重量％或95重量％的煙堿冷凝顆粒。相似地，在一些變體中，所述氣霧 劑基本上不含熱降解產物，且在一些變體中，所述冷凝氣霧劑具有0.1-3WI1范圍內的MMAD。 在某些實施方案中，所述顆粒具有小于5微米，優選地小于3微米的MMAD。優選地，所述顆粒 具有0.2-5微米，或最優選地0.2-3微米的總氣體動力學中位數直徑。通常，所述氣霧劑包含 質量有效量的煙堿，且在一些變體中可W包含藥學上可接受的賦形劑。在一些變體中，所述 載氣為空氣。在一些變體中，可W使用其他氣體或多種氣體的組合。在一些變體中，煙堿游 離堿的百分比為至少10%。在一些變體中，所述氣霧劑中煙堿游離堿的百分比為至少20%。 在一些變體中，所述氣霧劑中煙堿游離堿的百分比為至少30%。在一些變體中，所述氣霧劑 中煙堿游離堿的百分比為至少40%。在一些變體中，所述氣霧劑中煙堿游離堿的百分比為 至少50%。在一些變體中，所述氣霧劑中煙堿游離堿的百分比為1 %至10%。在一些變體中， 所述氣霧劑中煙堿游離堿的百分比為10%至20%。在一些變體中，所述氣霧劑中煙堿游離 堿的百分比為20%至30%。在一些變體中，所述氣霧劑中煙堿游離堿的百分比為30%至 40 %。在一些變體中，所述氣霧劑中煙堿游離堿的百分比為40 %至50 %。
[0024] 在本發明的另一個方面，本發明提供了用于吸入遞送的組合物，其包含冷凝為顆 粒的氣化煙堿的氣霧劑，其特征在于少于5%的藥物降解產物，且其中所述氣霧劑具有0.1-3微米的總氣體動力學中位數直徑。
[0025] 在氣霧劑組合物的一些變體中，所述載氣為非拋射劑非有機溶劑載氣。在氣霧劑 組合物的一些變體中，所述載氣為空氣。在一些變體中，所述氣霧劑基本上不含有機溶劑和 拋射劑。
[0026] 在其他實施方案中，提供包含少于5%的煙堿降解產物W及載氣和冷凝顆粒的混 合物的煙堿氣霧劑，所述載氣和冷凝顆粒的混合物是通過煙堿蒸汽在所述載氣中冷凝而形 成的;其中由于所述蒸汽通過與載氣接觸而冷卻，氣霧劑的MMAD在0.1-3微米的大小范圍內 隨時間增加。
[0027] 在一些實施方案中，所述氣霧劑包含至少50重量％的煙堿冷凝顆粒。在其他變體 中，所述氣霧劑包含至少90重量％或95重量％煙堿冷凝顆粒。在一些變體中，所述氣霧劑的 MMAD為小于2微米且隨時間增加。在一些變體中，所述載氣為空氣。在一些變體中，可W使用 其他氣體或多種氣體的組合。
[0028] 各實施方案的冷凝氣霧劑通常是通過W下而形成的：在導熱且不可滲透的基底上 制備期望厚度的包含間水楊酸煙堿的膜并將所述基底加熱W使所述膜氣化，并將所述蒸汽 冷卻由此制備包含所述組合物的氣霧劑顆粒。快速加熱和氣流的組合有助于減少分解的 量。因此，使用通常將基底加熱至高于200°C，優選地至少250°C，更優選地至少300°C或350 °C的溫度，并且在2秒的時間段內，優選地在1秒的時間段內，更優選地在0.5秒的時間段內 產生間水楊酸煙堿組合物的基本上完全的氣化的熱源。
[0029] 通常，氣化化合物的蒸汽流速為約1-10L/分鐘。進一步地，氣化化合物的蒸汽流速 可W為約2-化/分鐘。
[0030] 膜厚度使得通過加熱基底氣化間水楊酸煙堿并將氣化的化合物冷凝而形成的氣 霧劑包含10重量％或更少的煙堿降解產物。薄膜的使用允許更快的氣化速率，且因此通常 允許較少的煙堿熱降解。通常，所述膜具有0.05至30微米的厚度。在一些變體中，所述膜具 有0.5至25微米的厚度。在一些變體中，所述膜具有約21微米的厚度。所選擇的基底表面區 域的面積使得產生有效劑量的煙堿氣霧劑。
[0031] 在相關的方面，本發明教導了用于遞送煙堿冷凝氣霧劑的藥盒，其通常包含不含 溶劑和賦形劑并且包含熱穩定的間水楊酸煙堿的組合物；W及用于形成和經由吸入遞送冷 凝氣霧劑的裝置。用于形成藥物氣霧劑的裝置通常包含設置用于加熱組合物W形成蒸汽的 元件、允許蒸汽冷凝W形成冷凝氣霧劑的元件、和允許使用者吸入冷凝氣霧劑的元件。通 常，設置用于加熱組合物的元件包含導熱基底并且當煙堿W氣霧劑形式給藥時通常在基底 上形成包含有效劑量的煙堿的間水楊酸煙堿組合物膜。裝置中的熱源可被操作從而將熱供 應至基底W產生基底溫度，其通常為高于300°C，W基本上在2秒或更短的時間段內，更優選 地在500毫秒或更短的時間段內將間水楊酸煙堿組合物自基底氣化。所述裝置可W包含其 他特征例如呼吸-啟動、鎖定元件、劑量計數/記錄或逐漸降低方法。
[0032] 在另一個方面中，本發明教導了用于遞送煙堿氣霧劑的藥盒，其包含間水楊酸煙 堿組合物的薄膜和用于W冷凝氣霧劑的形式分配所述膜的裝置。通常，膜厚度為0.5-30微 米。所述膜可W包含藥學上可接受的賦形劑，并且通常W使得基本上在500毫秒或更少的時 間內將膜基本上氣化的速率加熱。
[0033] 為了實現前述目的，并且根據本文中實施的且廣泛地描述的發明，提供了含煙堿 的劑型。所述劑型設置為具有含煙堿的組合物，其中所述煙堿組合物包含間水楊酸煙堿。
[0034] 當結合附圖閱讀本發明的W下詳細說明時，將更完全地理解本發明的運些和其他 目的和特征。
【附圖說明】
[0035] 圖1為鄰水楊酸、對水楊酸和3-徑基苯甲酸(間水楊酸）。
[0036] 圖2顯示間水楊酸煙堿粉末的典型量熱掃描。
[0037] 圖3顯示鄰位異構體。
[0038] 圖4顯示對位異構體。
[0039] 圖5顯示間位異構體。
[0040] 圖6為顯示間水楊酸煙堿的等溫質量損失小于鄰水楊酸煙堿的等溫質量損失的熱 重分析圖。
[0041] 圖7顯示熱重分析。掃描數據自室溫至500°C，顯示在暴露于高溫之后最小化的酸 的碳化。
[0042] 圖8顯示在煙堿雜質方法中運行的典型樣品的色譜。
[0043] 圖9顯示在間水楊酸鹽雜質方法中運行的典型樣品的色譜。
[0044] 圖10顯示各沖擊器階段中的粒徑分布。
[0045] 圖11顯示粒徑分布。
[0046] 圖12顯示煙堿質量損失隨時間的變化。
[0047] 圖13顯示間水楊酸質量損失隨時間的變化。
[004引圖14顯示未裝袋的穩定性總結。
[0049]圖15顯示未裝袋的穩定性總結。
[(K)加]圖16煙堿裝置1。