具有改善溶出度的美沙拉秦片劑的制作方法
【專利說明】具有改善溶出度的美沙拉秦片劑
[0001 ] 本申請是中國專利申請號201180040925.3(PCT/EP2011/065155)，申請日2011年9 月1日，發明名稱為"具有改善溶出度的美沙拉秦片劑"的分案申請。
[0002] 發明背景
[0003] 美沙拉秦或5-氨基水楊酸是一種處方用于治療炎性腸病（I抓）的氨基水楊酸鹽。 IBD本身能表現為各種形式，最常見形式是克隆氏病和潰瘍性結腸炎化C)。克隆氏病(CD)是 一種通常W非連續模式可W影響整個胃腸道的慢性透壁性腸炎。CD的最初位置最常見于下 回腸。炎癥通常由此處向小腸近端部分擴散。然而，經常也設及結腸。潰瘍性結腸炎是一種 僅僅影響結腸且顯示連續分布在胃腸粘膜的慢性炎性腸病。在大多數患者中，經常隨著近 端擴散，主要是結腸和直腸的遠端發炎。在最嚴重的病例中，整個結腸受到影響（"全結腸 災'）。
[0004] 迄今為止，克隆氏病或潰瘍性結腸炎是不可能治愈的。美沙拉秦通過誘導和保持 慢性炎性腸疾病的癥狀緩解在治療上述兩種疾病中起重要作用。其主要作用原理是發炎粘 膜的局部作用。全身吸收應當最小化，因為運將導致美沙拉秦的不期望的全身副作用和向 炎癥部位的低效分布。因此，口服美沙拉秦劑應該將活性物質選擇性地釋放到胃腸道的發 炎區域。因為克隆氏病和潰瘍性結腸炎的疾病模式不同，適當地治療不同的患者亞群要求 不同的制劑。
[0005] Salofalk⑧是一種已知市售腸溶包衣片劑。其由核忍與腸溶衣組成，其中腸溶衣 為聚丙締酸離。Salo化Ik?是一種由美沙拉秦、碳酸鋼、甘氨酸、聚維酬、微晶纖維素 化460)、膠態無水二氧化娃、硬脂酸巧、徑丙基甲基纖維素化464)、甲基丙締酸共聚物、滑石 粉、二氧化鐵化171)、氧化鐵化172)、聚乙二醇和聚甲基丙締酸醋組成的片劑。根據產品特 征概述，Salo化Ik勝的主要作用部位據說是回腸末端和升結腸。
[0006] W098/326767公開了一種片劑，其包括400mg美沙拉秦、占核忍重量10至50%的中 間層（因而厚度為200至840皿)和外部胃耐受(gas化oresis化nt)包衣。在抑7.5下溶出花 費256 ± 10.8分鐘，證實其是一種緩釋制劑。在該文件中的中間層據說具有厚度30WI1至3mm 和/或基于核忍重量計重量增加5至200%。
[0007] EP2072043公開了 一種美沙拉秦延遲釋放片劑，其包括片忍、與片忍接觸且覆蓋其 的第一包衣層、和與第一包衣層接觸且覆蓋其的第二包衣層，其中所述片忍包括美沙拉秦、 粘合劑和至少一種顆粒間超級崩解劑（3啡日'(113；[]11日旨^]11：);所述第一包衣層不含或基本 上不含甲基丙締酸/甲基丙締酸甲醋共聚物，且其包含纖維素衍生物和/或聚維酬;和所述 第二包衣層包括甲基丙締酸/甲基丙締酸甲醋共聚物和抗粘劑，其中抗粘劑的存在量為甲 基丙締酸/甲基丙締酸甲醋共聚物重量的約40%至約60%。
[000引 Mesalazine 500mg EC片劑可從Disphar獲得。運些片劑具有與Salofalk⑩相同 的適應癥，即治療潰瘍性結腸炎和克隆氏病。已經發現該片劑與Salofalk汲不是生物等效 性的。進行閃爍照相（Scintigra地ic)研究來確定活性成分實際上遞送到回盲區和升結腸 (參見化unner等人，Aliment Pharmacol Ther 23,137-144)。由于存在產生堿性環境的賦 形劑，據信來自Salofalk?片劑的美沙拉秦的吸收不知為何超過來自Mesalazine SOOmg EC片劑的美沙拉秦。因為不是生物等效性的，運些Disphar片劑仍然沒有被證明不次于 Salofal k⑩;換句話說，運兩種產品沒有被證實同等有效。
[0009]根據體外溶出試驗，進一步顯現目前市售的腸溶片顯示出釋放特征的一些變化； 溶出度可W在寬的限度內變化。
[0010]因此，需要能夠解決上述問題的新片劑。
[00川發明簡述
[0012] 本發明的一個目的是提供一種用于制備片劑的方法，其中片忍的硬度控制在規定 限度內，即在80至105N、優選83至103N、更優選88N至98N、更優選90至96N、特別地約92至 94N，由此獲得低可變性的溶出度且由此得到的EC片劑與Sa化falk曝同等有效，盡管不是 生物等效性的。該發現是令人驚奇的，因為通常可接受的是同屬類(generics)要求生物等 效性。本申請人表明合理性選擇適當控制的硬度和足夠的中間層一起將得到具有指定溶出 度的片劑，其將不次于Salofalk⑩。已經表明硬度與片劑的溶出速率有關。溶出速率可能 與硬度不是直接相關；相反，其通過崩解與其相關。根據L丄achman等人化丄achman，H. A Lieberman,J丄 Kanig,The theory and practice of industrial pharmacy. 1976.第二 版，第112-116頁，Lea&Febiger)，片劑的崩解時間直接與壓制力和片劑硬度成正比。進一 步，它們表明高壓制力可W降低崩解片的溶出速率。在另一方面，已經報道，根據 M.E.Aulton(M.E.Aulton,Pharmaceutics,The science of dosage form design.2002.第 二版，第411-412頁，化urcMll Livingstone)，在某些情況下，高壓制力可導致崩解時間 長，且在其它情況下，其導致崩解時間短。對于腸溶包衣的美沙拉秦片劑，J.N.C.Healey (J.N.C.Healey(1990)Gastrointestinal Transit and Release of Mesalazine Tablets in Patients with Inflammatory Bowel Disease,Scandinavian Journal of Gastroenterology，vol. 25 ,No. sl72，pp47-51，D0I10.3109/00365529009091910)表明在人 體中崩解和藥物吸收之間也存在相關性。從上述參考文獻可W得出結論:不能根據片劑的 硬度直接預測溶出度。本申請人已經能夠顯示出在具有合適中間層的片劑中的該相互關 系，且能夠W令人驚奇的方式能夠顯示出所得溶出度可W提供不次于Salo化Ik愈的片劑。
[0013] 本發明的片劑包括核忍、中間層和設置在其上的腸溶衣。本發明進一步提供一種 使用如此制備的片劑治療患有炎性腸病的患者的方法。
[0014] 因此，本發明提供一種制備美沙拉秦腸溶包衣片的方法，其包括：
[0015] (i)將包括美沙拉秦、其可藥用鹽或醋的組合物制粒成美沙拉秦顆粒；
[0016] (ii)壓片包含在(i)中獲得的美沙拉秦顆粒的核忍組合物，得到片忍；
[0017] (iii)用至少一個中間層和腸溶衣包衣在(ii)中獲得的片忍；
[001引其中將片忍硬度控制在80N至105N之間且包括端值，并且中間層占片劑重量的小 于2%。
[0019] 根據一個實施方案，將最終核忍硬度控制在約83N至103N之間、優選88N至98N之 間，更優選約90N至約96N之間，特別是約92-94N之間，且包括端值。
[0020] 根據一個實施方案，W片劑重量計，中間層的存在量為約0.1 % W上、優選約0.5% W上，且存在量為約2 % W下，優選約1 % W下，優選地存在量為約0.5 %至約1.5 %，更優選 地為約0.5%至約0.9%。
[0021]根據一個實施方案，所述中間層不含或基本上不含甲基丙締酸/甲基丙締酸甲醋 共聚物，和/或包括纖維素衍生物和/或聚乙締化咯燒酬，任選地具有多元醇。
[00剖根據另一個實施方案，當使用USP溶出裝置IK獎法）、l(K)rpm、pH7.2憐酸鹽緩沖 液、37°C測量時，在40分鐘之后，所述片劑釋放不少于約80%的美沙拉秦。
[00剖根據另一個實施方案，當使用USP溶出裝置IK獎法）、l(K)rpm、pH7.2憐酸鹽緩沖 液、37°C測量時，在15分鐘之后，所述片劑釋放不超過約10%的美沙拉秦。
[0024] 根據另一個實施方案，所述片劑為延遲釋放片劑。
[0025] 根據另一個實施方案，所述片劑在回盲區和升結腸(優選后者)釋放美沙拉秦。
[0026] 根據另一個實施方案，所述腸溶衣層包括丙締酸聚合物，優選甲基丙締酸/甲基丙 締酸甲醋共聚物或丙締酸錠乙醋(ammoni皿ethyl ac巧late)B型共聚物或其混合物。
[0027] 根據另一個實施方案，W片劑重量計，所述腸溶丙締酸共聚物的存在量為約1% W 上、約3% W上、或約5% W上，和/或存在量為約20% W下、約15% W下或約12% W下。
[0028] 根據另一個實施方案，所述方法