一種抗血栓血管支架及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001]本發明屬于血管支架制備領域，涉及一種抗血栓血管支架及其制備方法和應用。
【背景技術】
[0002]心腦血管疾病泛指由于高脂血癥、血液黏稠、動脈粥樣硬化、高血壓等所導致的心臟、大腦及全身組織發生缺血性或出血性疾病。全世界每年死于心腦血管疾病的人數高達1500萬人，居各種死因首位，球囊血管成形術及冠狀動脈支架是目前最常用的治療手段，然而植入后仍有高達30%的病例會發生再狹窄及血栓。即使利用迄今最有效的藥物洗脫支架，其作用也僅僅是延遲了血栓和再狹窄的發生，并沒有從根本上解決問題。
[0003]CN101264345A公開了一種可降低晚期血栓發生率的可降解血管支架藥物涂層，該藥物涂層由1-50%的藥物和50-99%的藥物載體組成，所述藥物載體為可降解的聚合物。該藥物涂層雖然可以有效地緩解血栓的形成，但是并未從根本上解決問題，由于藥物載體為可降解的材料，當其降解完，藥物也就完全釋放掉，因此抗血栓作用消失，還是會再次引起遲發性的血管再狹窄。
[0004]水凝膠是由聚合物等材料通過三維交聯網絡結構和介質共同組成的多元體系，因其性質穩定，對環境的微小變化能夠快速響應，作為新型的生物醫用材料已經引起了許多研究者的關注。利用其良好的生物相容性能，水凝膠可用于藥物控制釋放系統，固定化酶，人造器官等等領域。納米氧化鋁基質很早就被FDA批準作為疫苗的輔助試劑，因氧化鋁在與血液、體液及人體組織液相接觸時，均表現出良好的生物相容性，不影響代謝過程，同時還能夠很好的負載活性物質，保持疫苗中活性物質的分散性及其生物活性。
[0005]因此，期望能夠利用納米氧化鋁作為抗血栓的藥物涂層來制備抗血栓血管支架，以阻止血栓和再狹窄的發生。

【發明內容】

[0006]針對現有技術的不足，本發明的目的在于提供一種抗血栓血管支架及其制備方法和應用。
[0007]為達此目的，本發明采用以下技術方案:
[0008]—方面，本發明提供一種抗血栓血管支架，所述抗血栓血管支架由人工血管以及涂覆在人工血管內壁的載藥水凝膠涂層構成，所述載藥水凝膠涂層以氧化鋁水凝膠為涂層基質承載抗血栓藥物而形成。
[0009]本發明的抗血栓血管支架中含有以氧化鋁水凝膠為涂層基質承載抗血栓藥物而形成的載藥水凝膠涂層，由于氧化鋁水凝膠自身不降解，并且人體對氧化鋁水凝膠的吸收很慢，因此該涂層可以長期穩定地存在于支架血管內壁，可以攜帶抗血栓藥物，使藥物一直被富集在支架血管內壁，阻止蛋白沉積，抗血栓作用持久，能夠阻止血栓在支架安放或血管替換部位形成，將能從根本上改變現有載藥支架的缺點。能夠切實有效的解決人工血管或者血管支架再狹窄甚至再梗阻的問題。
[0010]在本發明中，所述涂層基質是指形成載藥水凝膠涂層的基體材料，其是載藥水凝膠涂層的主要成分。
[0011]在本發明中，所述人工血管是以尼龍、滌綸、聚四氟乙稀為原料合成的血管替代品，人工血管可以商購獲得。
[0012]在本發明中，所述氧化鋁水凝膠承載的抗血栓藥物的量為氧化鋁水凝膠質量的2-15%，例如 2.5%、3%、3.5%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%或
14.
[0013]優選地，所述氧化鋁水凝膠中鋁的質量百分比含量為1_3%，例如1%、1.2%、
1.4%、1.6%、1.8%、2%、2.2%、2.5%、2.7%、2.9%或 3%。
[0014]在本發明中，所述抗血栓藥物為抗凝血藥、抗血小板藥或溶血栓藥物中的任意一種或至少兩種的組合。在兩種或兩種以上的抗血栓藥物組合時，應注意藥物與藥物之間的相互作用，只要組合的藥物不產生對人體不利的作用即可應用。
[0015]優選地，所述抗凝血藥為肝素類藥物中的任意一種或至少兩種的組合，在兩種或兩種以上的藥物組合時，只要組合的藥物不產生對人體不利的作用即可應用。
[0016]優選地，所述肝素類藥物為普通肝素或低分子量肝素藥物中的任意一種或至少兩種的組合。
[0017]優選地，所述肝素類藥物為依諾肝素鈉，那屈肝素鈣或達肝素鈉中的任意一種或至少兩種的組合。
[0018]優選地，所述抗血小板藥為阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定或雙嘧達莫中的任意一種或至少兩種的組合。在兩種或兩種以上的藥物組合時，應注意藥物與藥物之間的相互作用，只要組合的藥物不產生對人體不利的作用即可應用。
[0019]優選地，所述溶血栓藥物為尿激酶、鏈激酶或組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)中的任意一種或至少兩種的組合。在兩種或兩種以上的藥物組合時，應注意藥物與藥物之間的相互作用，只要組合的藥物不產生對人體不利的作用即可應用。
[0020]在本發明中，所述涂覆在人工血管內壁的載藥水凝膠涂層的厚度為100-200nm，例如 lOOnm、110nm、120nm、130nm、140nm、150nm、160nm、170nm、180nm、190nm 或 200nm。
[0021]另一方面，本發明提供了如第一方面所述的抗血栓血管支架的制備方法，所述方法為:制備載藥水凝膠溶液，將載藥水凝膠溶液涂覆于人工血管內壁，干燥得到所述抗血栓血管支架。
[0022]優選地，所述載藥水凝膠溶液的制備方法，包括以下步驟:
[0023]a、以異丙醇鋁(A1 (C3H70) 3)為原料制備氧化鋁水凝膠；
[0024]b、將步驟a得到的氧化鋁水凝膠與抗血栓藥物溶液混合均勻得到所述載藥水凝膠溶液。
[0025]在本發明中，步驟a所述以異丙醇鋁為原料制備氧化鋁水凝膠的方法為:
[0026]將異丙醇鋁加入去離子水中，60-80°C (例如 62 °C、65°C、67°C、69°C、70 °C、73°C、75 °C、77 °C 或 79 °C )下攪拌 10_30min(例如 12min、15min、18min、20min、23min、25min、27min或29min)，得到分散液，將分散液超聲處理l_3h(例如1.lh、l.3h、l.5h、l.7h、2h、
2.2h、2.5h、2.7h或2.9h)，冷卻至室溫，得到所述氧化鋁水凝膠。
[0027]優選地，在氧化鋁水凝膠的制備中，相對于lg異丙醇鋁，加入的去離子水的體積為 10_30mL，例如 12mL、15mL、17mL、19mL、20mL、22mL、24mL、26mL、28mL 或 29mL。
[0028]在本發明中，異丙醇鋁加入到去離子水中會發生分解，生成一水軟鋁石(A10(0H))，在該過程中，生成的副產物2-丙醇會逐漸揮發，而后將分散液在超聲下處理，形成一水軟鋁石水凝膠，冷卻之后得到氧化鋁(Α1203.Η20)水凝膠。所得氧化鋁水凝膠中鋁的質量百分比含量為 1_3%，例如 1%、1.2%、1.4%、1.6%、1.8%、2%、2.2%、2.5%、
2.7%、2.9%或 3%。
[0029]在本發明的制備方法中，步驟b所述抗血栓藥物溶液為將抗血栓藥物溶于pH =7.4的緩沖液中得到的藥物溶液。
[0030]優選地，所述緩沖液為Tris-鹽酸緩沖液或PBS緩沖液。
[0031]優選地，相對于10mg抗血栓藥物，所用pH = 7.4的緩沖液的體積為l_3mL，例如1.lmL、1.3mL、1.5mL、1.7mL、1.9mL、2mL、2.2mL、2.4mL、2.6mL、2.8mL 或 2.9mL。
[0032]優選地，步驟b中，相對于100 μ L氧化鋁水凝膠，所用抗血栓藥物溶液的體積為 30-80 μ L,例如 30 μ L、33 μ L、35 μ L、38 μ L、40 μ L、45 μ L、50 μ L、55 μ L、60 μ L、65 μ L、68 μ L、70 μ L、73 μ L、75 μ L 或 78 μ L0
[0033]優選地，所述干燥在真空干燥箱中室溫干燥l_3h，例如1.lh、1.3h、1.5h、1.7h、2h、2.2h、2.5h、2.7h 或 2.9h。
[0034]在本發明中，所述將載藥水凝膠溶液涂覆于人工血管內壁形成載藥水凝膠涂層的方法為:將載藥水凝膠溶液用緩慢的速度滴在血管內壁，該凝膠能夠均勻流延分布在血管內壁表層，而后通過真空干燥箱內室溫干燥l_3h后，就可以在人工血管內壁形成載藥水凝膠涂層，將該涂層的厚度控制在100-200nm。
[0035]作為本發明的優選技術方案，本發明所述抗血栓血管支架的制備方法具體包括以下步驟:
[0036](1)將異丙醇鋁加入去離子水中，相對于lg異丙醇鋁，加入的去離子水的體積為10-30mL，60-80°C下攪拌白色沉淀10_30min，得到分散液，將分散液超聲處理l_3h，冷卻至室溫，得到氧化鋁水凝膠；
[0037](2)將抗血栓藥物溶于pH = 7.4的緩沖液中得到抗血栓藥物溶液，相對于10mg抗血栓藥物，所用pH = 7.4的緩沖液的體積為l_3mL，將步驟(1)得到的氧化鋁水凝膠與抗血栓藥物溶液混合均勻，相對于100 μ L氧化鋁水凝膠，所用抗血栓藥物溶液的體積為30-80 μ L，得到載藥水凝膠溶液；
[0038](3)將載藥水凝膠溶液涂覆于人工血管內壁，在真空干燥箱中室溫干燥l_3h，得到所述抗血栓血管支架。
[0039]另一方面，本發明提供了如第一方面所述的抗血栓血管支架在制備抗血栓材料中的應用。
[0040]本發明的抗血栓血管支架中含有以氧化鋁水凝膠為涂層基質承載抗血栓藥物而形成的載藥水凝膠涂層，使藥物能夠長期穩定地存在于血管支架內，因而可以持續的阻止血栓在人工血管或血管支架內形成。
[0041]相對于現有技術，本發明具有以下有益效果:
[0042]本發明通過在人工血管中涂覆利用氧化鋁水凝膠為涂層基質承載抗血栓藥物而形成的載藥水凝膠涂層，得到抗血栓血管支架，在該支架內，載藥水凝膠涂層可以攜帶抗血栓藥物，由于氧化鋁水凝膠不降解以及人體吸收慢的特點，使藥物一直被富集在支架內壁，阻止蛋白沉積，抗血栓作用持久，能夠阻止血栓在支架安放或血管替換部位形成，將能從根本上改變現有載藥支架的缺點。不會引起由于基質的降解而發生的遲發性的血管再狹窄，甚至再梗阻的問題。
【具體實施方式】
[0043]下面通過【具體實施方式】來進一步說明本發明的技術方案。本領域技術人員應該明了，所述實施例僅僅是幫助理解本發明，