治療胰臟癌的醫藥配方及其應用
【技術領域】
[0001] 本發明是關于一種含有（Z)-亞丁基苯酞（(z)-butylidenephthalide)的醫藥配 方的應用，尤其是關于該醫藥配方于治療胰臟癌的應用。
【背景技術】
[0002] 胰臟為位于生物體后腹膜腔的一柔軟長形腺體。一般而言，人體的胰臟長度約15 公分至20公分，寬度約2. 5公分，重量約75克至100克。"胰臟癌"是指由胰臟細胞所生成 的惡性腫瘤。在所有胰臟癌中，胰臟管腺癌占約90 %，且其中有80 %是發生在胰臟的前端。
[0003] 胰臟癌通常好發于中老年人，且男性罹病率約為女性的二倍。初期的胰臟癌通常 是不會表現明顯癥狀，但隨著胰臟腫瘤漸漸擴大，病患會陸續發生上腹痛、背痛、黃疸、體重 減輕、及下痢等癥狀。此外，典型的胰臟癌會出現組織纖維化、以及周圍組織粘連現象，且由 于胰臟癌細胞經常發生滲透至周邊神經及/或侵襲血管的現象，因此，幾乎90%以上的胰 臟癌，發現時都已無法通過手術治療。胰臟癌病患五年的存活率低于5%，為一預后極差的 疾病。
[0004] 目前臨床上對于胰臟癌的治療方式主要包括外科手術、化學藥物治療、及放射 線照射治療等。一般而言，若胰臟癌病患的病況尚能進行手術時，則會以手術為優先治 療方式，以提高病患存活機率；關于化學藥物治療方法，通常是依胰臟癌臨床分期不同， 選擇單一或多種藥物組合來進行治療，例如使用5-fluorouracil(5-FU)或吉西他濱 (gemcitabine)等抗代謝藥物（anti-metabolites)，但化學藥物治療效果仍偏低，且在胰 臟癌復發的情況中，傳統化學治療亦幾乎無效；至于放射線照射治療，由于無法治愈非切除 性胰臟腫瘤，故放射線照射治療通常僅作為治療胰臟癌過程中的輔助性治療。鑒于此，目前 臨床上仍需要一種可治療胰臟癌的藥物。
[0005] 本案發明人研究后發現，（Z)-亞丁基苯酞（Z-butylidenephthalide，Z-BP)可抑 制胰臟癌細胞生長，而可用于治療胰臟癌。尤其，當以緩釋劑型使用時，可于胰臟癌病患進 行手術開刀治療之后，將含有（Z)-亞丁基苯酞的緩釋藥劑植入病患胰臟癌區域，達成局部 穩定高劑量，滲透周圍胰臟組織，以殺死"侵潤性殘余癌細胞"，達到治療效果。

【發明內容】

[0006] 本發明的一個目的，在于提供一種使用一醫藥配方于制備藥劑的用途，其中該藥 劑是用于治療胰臟癌，且該醫藥配方包含（Z)-亞丁基苯酞（(z)-butylidenephthalide， Z-BP)，且實質上不包含（E)-亞丁基苯酞（(E)-butylidenephthalide，E-BP)。較佳地，于 該醫藥配方中，（Z)-亞丁基苯酞是并于生物可相容聚合物基質中，以緩釋劑型方式提供該 藥劑。
[0007] 本發明的另一目的，在于提供一種于一個體中治療胰臟癌的方法，包含投予該個 體有效量的一醫藥配方，其中該醫藥配方包含（Z)-亞丁基苯酞，且實質上不包含（E)-亞丁 基苯酞。較佳地，于該醫藥配方中，（Z)-亞丁基苯酞是并于生物可相容聚合物基質中，以緩 釋劑型方式使用該醫藥配方。
[0008] 本發明的詳細技術內容及部分實施方式，將描述于以下內容中，以供本發明所屬 領域具通常知識者據以明了本發明的特征。
【附圖說明】
[0009] 圖IA為顯示（E)-亞丁基苯酞對于胰臟癌細胞株D細胞存活率的影響的長條圖；
[0010] 圖IB為顯示（Z)-亞丁基苯酞對于胰臟癌細胞株的細胞存活率的影響的長條圖；
[0011] 圖2為制備P (CPP-SA)共聚物的流程圖；
[0012] 圖 3 為 p (CPP-SA) -Z-BP 圓盤的照片；
[0013] 圖4為p (CPP-SA) -Z-BP圓盤于第0至25天持續緩慢釋放Z-BP的吸光值曲線圖；
[0014] 圖5A為顯示p (CPP-SA) -Z-BP降低PACA-2細胞存活率的長條圖；
[0015] 圖5B為顯示p (CPP-SA) -Z-BP誘發PACA-2細胞雕亡的照片；
[0016] 圖6A顯示經Z-BP處理不同時間后，胰臟癌細胞株內細胞雕亡相關的基因表現量 增加的電泳圖；
[0017] 圖6B顯示經不同濃度Z-BP處理后，胰臟癌細胞株內細胞雕亡相關基因表現量增 加的電泳圖；
[0018] 圖7A顯示以Nurrl微小RNA處理PACA-2,而抑制經Z-BP誘導的Nurrl表現量的 電泳圖；
[0019] 圖7B顯示以Nurrl微小RNA處理PACA-2,而回復經Z-BP抑制的細胞存活率的長 條圖；
[0020] 圖8A為顯示Z-BP處理可增加胰臟癌細胞中Nur77基因相關路徑中相關蛋白質的 表現量的電泳圖；
[0021] 圖8B為顯示Z-BP處理可增加胰臟癌細胞中細胞雕亡路徑相關蛋白質的表現量的 電泳圖
[0022] 圖9為顯示將P(CPP-SA)-Z-BP通過皮下植入小鼠體內后，胰臟腫瘤尺寸的曲線 圖；以及
[0023] 圖10為顯示將P(CPP-SA)-Z-BP通過皮下植入小鼠體內后，小鼠體重的曲線圖。
【具體實施方式】
[0024] 以下將具體地描述根據本發明的部分具體實施態樣；只是，在不背離本發明精神 下，本發明尚可以多種不同形式的態樣來實踐，不應將本發明保護范圍解釋為限于說明書 所陳述的內容。此外，除非文中有另外說明，于本申請文件中所使用的"一"、"該"及類似用 語應理解為包含單數及復數形式；所謂"治療"是指投予一有效量的醫藥配方給病患，該病 患有腫瘤、腫瘤征兆、由腫瘤衍生的疾病或癥狀、或為易患腫瘤的體質，以達到治愈、緩和、 減輕、醫治或改善腫瘤、腫瘤征兆、由腫瘤衍生的疾病或癥狀或易患腫瘤的體質的目的；所 謂"有效量"，是指投予至個體時，可有效至少部分改善懷疑個體的狀況的化合物數量；所謂 "個體"是指哺乳動物，哺乳動物可為人類或非人的動物；所謂"毫克/公斤體重"是指個體 每公斤體重所須的劑量（毫克）；所謂"緩釋劑型" (controlled release dosage form)是 指于投予至一個體后可緩慢且持續釋放所含活性成分的劑型。
[0025]亞丁基苯酞（butylidenephthalide ;BP)可由當歸（Angelica sinensis)中萃取 而得。本案發明人研究發現，于亞丁基苯酞中，相較于（E)-亞丁基苯酞，（Z)-亞丁基苯酞 (即，下式（I)化合物）具有明顯優異的抑制胰臟癌細胞生長的功效，可用于治療胰臟癌：
[0027] 因此，本發明提供一種醫藥配方，該醫藥配方包含（Z)-亞丁基苯酞，且實質上不 包含（E)-亞丁基苯酞。適用于本發明的（Z)-亞丁基苯酞可由商業上購得（例如可購自 景明化工股份有限公司，臺灣）或由天然材料中萃取而得，或者由當歸的氯仿萃取物分離 出來。此外，于使用萃取分離的（Z)-亞丁基苯酞以前，可進一步采用例如驟沸塔層析法 (flash column chromatography)、高效液相層析法、或結晶法的純化方法以處理（Z)-亞丁 基苯酞，提高（Z)-亞丁基苯酞的純度。
[0028] 視需要地，可于本發明的醫藥配方中更包含一生物可相容的聚合物基質，（Z)-亞 丁基苯酞并含于該基質中，從而以緩釋劑型使用該醫藥配方，提供持續性治療胰臟癌的效 果。合宜的生物可相容的聚合物基質通常為疏水性且具合宜的降解特性。較佳地，該生物可 相容的聚合物基質是選自以下群組：聚（乳酸-共聚合-乙醇酸）、聚葡萄胺糖（chitosan)、 膠原、水凝膠、聚酸酐、以及前述各項的任意組合。通過緩釋劑型的使用方式，可于該醫藥配 方投予至生物體內后，在一段長時間內（例如，20、30、35、40、50、60天內）在投藥部位緩慢 且持續釋放出（Z)-亞丁基苯酞至鄰