牛樟芝化合物在制備治療腎臟疾病的藥物中的用圖
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種分離自牛樟芝的化合物的醫療用途，特別涉及一種牛樟芝化合物 在制備治療腎臟疾病的藥物中的用途。
【背景技術】
[0002] 牛樟芝（Antrodia camphorata)，又稱樟芝、牛樟燕或紅樟芝等，屬于非裙菌目 (Aphyllophorales)、多孔菌科（Polyporaceae)的多年生蕈菌類，為臺灣特有種真菌，僅生 長于臺灣保育類樹種-牛樟樹（Cinnamoumkanehirai Hay)的中空腐朽心材內壁上。由于 牛樟樹分布數量極為稀少，加上人為的盜伐，使得寄生于其中方能生長的野生牛樟芝數量 更為稀少，且由于其子實體生長相當緩慢，生長期也僅在六月至十月之間，因此價格非常昂 貴。在臺灣民俗醫學上，牛樟芝具有解毒、減輕腹瀉癥狀、消炎、治療肝臟相關疾病及抗癌 等功用。牛樟芝如同一般食藥用的蕈菇類，具有許多復雜的成分，已知的生理活性成分中， 包括：三廠類化合物（triterpenoids)、多醣體（polysaccharides,如β-D-葡聚醣）、腺 苷（adenosine)、維生素（如維生素 Β、煙堿酸）、蛋白質（含免疫球蛋白）、超氧歧化酵素 (superoxide dismutase，SOD)、微量元素（如：|丐、磷、鍺）、核酸、固醇類以及血壓穩定物質 (如antodia acid)等，此些生理活性成分被認為具有抗腫瘤、增加免疫能力、抗過敏、抗病 菌、抗高血壓、降血糖及降膽固醇等多種功效。同時在近年來，已開始陸續發現其中的特定 成分可能具有抗發炎的功效，特別是可用于治療腎臟疾病等。
[0003] -般常見的腎臟疾病，常是透過攻擊腎絲球而影響腎臟功能。腎絲球疾病包括多 種基因及環境因素所導致之許多病癥，但不外乎主要分成腎絲球硬化癥及腎絲球腎炎兩大 類。腎絲球硬化癥是指腎臟中之腎絲球硬化。一般是指腎臟的微血管、腎絲球、及用以從血 液過濾尿液之腎臟功能單元損傷。尿蛋白（尿液中量最多的蛋白質）為腎絲球硬化癥之訊 號之一。腎臟損傷會影響腎臟過濾功能，且造成蛋白由血液滲漏至尿液中。然而，腎絲球硬 化癥僅為尿蛋白許多的成因之一。而腎臟切片可能為一判斷病人是否罹患腎絲球硬化癥或 其他腎臟疾病之必要判斷依據。腎絲球硬化癥，可特別意指局部性腎絲球硬化癥（FSGS)及 結節性腎絲球硬化癥。
[0004] 局部性腎絲球硬化癥（FSGS)是以局部腎絲球硬化及足細胞足突扁平化（foot process effacemen)的損傷特征來判斷。近20年的研究顯示，患有FSGS病患其末期腎臟 疾病發生率介于13至78%之間。雖然FSGS病源及發病原因尚未清楚，但主要應該是起因 于腎絲球上皮細胞本身損害，而導致腎絲球中復雜的反應產生，進而造成腎絲球硬化。
[0005] 結節性腎絲球硬化癥或毛細血管間腎小球腎炎，亦可稱之為糖尿病腎臟病變（糖 尿病腎病）或基 -威二氏癥（Kimmelstiel-Wilson syndrome),為一種進行性腎并，其是起 因于腎絲球之毛細血管病變。此病的特征為腎病變及彌漫性腎絲球硬化；并起因于長時間 罹患糖尿病，且各國的主要治療方式為洗腎。
[0006] 截至目前為止，雖然類固醇及免疫制劑為主要用于治療罹患原發性FSGS的方法， 但此些療法對于腎損傷發展的治療上效果仍然有線，且因其會產生各種副作用，故治療方 法僅僅是基于經驗法則，而較少根據病理證據。
[0007] 腎絲球腎炎則意指腎臟膜組織的發炎反應，其中膜組織是具有過濾功能，而可從 血液中分離廢棄物及多于流體。
[0008] 最常見的腎絲球腎炎為免疫球蛋白A型腎絲球腎炎（IgAN)，造成此腎炎加速發展 的病因仍無法預測，且臨床上仍無法預防及治療，故被視為可能會造成腎病的慢性腎衰竭 的主要因素之一。因此，在IgAN病患的腎臟中，即便其他免疫上、臨床上及病理上的因素階 會造成腎衰竭，但系統性T細胞活化及淋巴球/巨噬細胞/嗜中性白血球浸潤等不正常增 加，被視為造成IgAN轉換成慢性腎衰竭的主要過程之一。再者，氧化壓力亦為主要造成病 患中及動物模型中IgAN增加及發展的因素；曾有報導指出，在多數的人類及實驗性腎病中 (包括IgAN)，活性氧（ROS)會直接引發疾病。
[0009] 雖然醣質皮質固醇（glucocorticoid steroid)已廣泛應用在治療IgAN病患，但其 對于IgAN之維持腎臟功能且減緩尿蛋白的效果仍不清楚，且因長時間使用所導致之潛在 無法控制的抑制免疫反應之副作用，仍造成用藥上的問題。
[0010]目前諸多的實驗已得知牛樟芝萃取物具有諸多醫療功效，且其所含成分亦陸續被 分析出，但牛樟芝萃取物中是否具有其他可有效治療腎臟疾病的化合物，仍是亟待解決之 一課題。

【發明內容】

[0011] 據此，本發明是主要針對六種萃取自牛樟芝的化合物，檢測其是否具有可治療腎 臟疾病以及抗腎臟發炎之效果。
[0012] 本發明之一目的在提供一種牛樟芝化合物在制備治療腎臟疾病之藥物的用途，該 化合物是以式I表示：
[0014] 其中Rl為氫或乙酰基，R2為
該腎臟疾病是為腎絲球硬化癥或腎絲 球腎炎。
[0015] 較佳地，其中該化合物為式（II)所示：
[0016]
[0017] 較佳地，其中該化合物為式（III)所示：
[0019] 較佳地，其中該腎絲球硬化癥為局部性腎絲球硬化癥（FSGS)或結節性腎絲球硬 化癥。
[0020] 較佳地，其中該腎絲球腎炎為免疫球蛋白A型腎絲球腎炎（IgAN)。
[0021] 在上述化合物中，Antroquinonol B 以及 4-acetyl-Antroquinonol B 對于腎炎細 胞皆具有抗氧化之效果，由此可知，未來可利用上述牛樟芝化合物于制備治療腎臟疾病之 藥物，可預期地對于目前已知的腎臟疾病，包括腎絲球硬化癥及腎絲球腎炎，特別是局部性 腎絲球硬化癥（FSGS)、結節性腎絲球硬化癥、免疫球蛋白A型腎絲球腎炎（IgAN)等皆具有 抗發炎之功效。
【附圖說明】
[0022] 圖IA和圖IB圖顯示利用腎臟膈細胞（Mesangial cell)對6種牛樟芝化合物進行 細胞存活率分析（MTT cell viability assay)的結果。
[0023] 圖2A和圖2B分別顯示2種牛樟芝化合物對于抗氧化之測定結果。
[0024] 圖3A和圖3B分別顯示2種牛樟芝化合物進行抗發炎反應（MCP-I)的分析結果。
【具體實施方式】
[0025] 本發明主要針對兩種萃取自牛樟芝的化合物，檢測其是否具有可治療腎臟疾病以 及抗腎臟發炎的效果。Antroquinonol B、4-acetyl Antroquinonol B雖屬于已發現的化合 物，但在先前技術中并未揭露任何關于治療腎臟疾病及抗腎臟發炎的功效。
[0026] Antroquinonol B、4_acetyl Antroquinonol B 化合物的萃取及結構鑒定數據，是 如以下文獻所記載：Yang et al.，New constituents with iNOS inhibitory activity from mycelium of Antrodia camphorate. Planta Med. 2009Apr ;75 (5) : 512-6.，在此不再贊述。
[0027] 細胞培養方法
[0028] 在此是利用老鼠腎臟膈細