一種黃酮類化合物的應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種黃酮類化合物的應用。
【背景技術】
[0002] 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR)是一種非典型高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白 激酶，又被稱為FK506結合蛋白12(FKBP12)_雷帕霉素復合物的結合蛋白（FRAP)，或者雷 帕霉素和FKBP12的革巴標蛋白（RAFT)，屬于磷酸肌醇激酶相關蛋白激酶家族（Phosphatidy linositol3_kinase (PI3K)-like kinase (PIKK) superfamily of kinases)。在細胞內，主 要通過形成哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復合物I (mTORCl)和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復合 物2(mT0RC2)兩種功能不同的蛋白復合物，發揮其生理活性。mTORCl包含mTOR，Raptor， Deptor，PRAS40 和 mLST8,而 mT0RC2 包含 mTOR，Riptor，Deptor，Protor，mSinl 和 mLST8。 mTORCl的主要功能是調節蛋白質的合成和細胞周期進程，mT0RC2則在肌動蛋白細胞骨架 組織和細胞存活方面發揮重要作用。
[0003] mTOR是PI3K/Akt/mT0R信號通路的一個效應分子，它作為細胞內重要的生長和代 謝調節中樞，參與細胞分化與存活、蛋白質合成、細胞凋亡、細胞自吞噬等重要的細胞生理 過程。mTOR信號通路調控異常與腫瘤發生密切相關，通過抑制mTOR通路可以有效阻斷各種 生長因子異常信號的轉導，從而抑制癌癥的發生、發展，mTOR已成為治療癌癥的重要靶標， 因此，對其抑制劑的篩選顯得尤為重要。
[0004] mTOR的抑制劑主要有兩類，一類是別構抑制劑，主要是雷帕霉素及其結構類似物， 通過與FKBP12形成復合物，再靶向結合到mTOR的非磷酸化催化位點域而抑制其激酶活性 和mTOR復合物的形成，將腫瘤細胞阻滯在Gl期，從而抑制腫瘤細胞生長并阻滯其細胞增殖 甚至促使細胞凋亡。另一類是ATP競爭型的小分子抑制劑，屬于小分子ATP類似物，可以 與ATP競爭結合mTOR的激酶結構域，從而抑制mTOR的激酶活性以及自身磷酸化，同時抑制 mTORCl 和 mT0RC2 的活性。
[0005] 據 "Zhang, Y. J. Drug Discov Today2011，325-331 和 Benjamin, D. Nat Rev Drug Discov2011，868-880"報道，mTOR抑制劑的骨架結構為大環內酯類化合物和/或含氮雜環 化合物。其中，大環內酯類化合物屬于別構抑制劑，主要是雷帕霉素及其結構類似物，雖然 這類化合物作為藥物已成功應用于腫瘤的治療，但是抗瘤譜窄，僅被用來治療淋巴癌、腎癌 和子宮內膜癌等某些癌癥，同時，該類抑制劑也會激活mTOR依賴的存活通路從而導致治療 效果不好，在臨床上已表現出了抗藥性。而ATP競爭型的小分子抑制劑主要是含氮雜環化 合物，但是部分含氮雜環化合物的ATP競爭型抑制劑特異性較低，容易對正常細胞產生細 胞毒性；而且在臨床實驗中，細胞活性弱，血藥濃度低。綜上所述，發現新的mTOR抑制劑受 到學術界和制藥界的廣泛關注。

【發明內容】

[0006] 本發明所要解決的技術問題是為了克服現有的已用于腫瘤治療的mTOR的抑制劑 抗瘤譜窄，具有耐藥性；特異性較低，容易對正常細胞產生細胞毒性；在臨床實驗中，細胞 活性弱，血藥濃度低等缺陷，而提供了一種黃酮類化合物的應用。本發明的黃酮類化合物可 用于制備mTOR抑制劑，尤其是mTORCl抑制劑。本發明的黃酮類化合物還可用于制備預防和 /或治療癌癥、代謝紊亂綜合癥、神經退行性疾病或炎癥的藥物。本發明的黃酮類化合物能 夠有效抑制mTOR的酶的催化活性，其最小抑制濃度為納摩爾級，對癌癥、代謝紊亂綜合癥、 神經退行性疾病或炎癥表現出很好的療效。
[0007] 本發明提供了一種如式I所示的黃酮類化合物、其立體異構體、互變異構體、水合 物或藥學上可接受的鹽在制備mTOR抑制劑中的應用；
[0009] 其中，1?1、1?2、1?3、1? 4、1?5、1?6、1?7、1?8、1? 9和1?1°各自獨立地為：氫、鹵素（優選氟、氯、溴或 碘）、取代或未取代的C 1~C2。的烷基、取代或未取代的C3~C2。的環烷基、取代或未取代的 C2~C2。的烯基、取代或未取代的C3~C2。的環烯基、取代或未取代的C 2~C2。的炔基、取代 或未取代的C5~C2。的芳基、取代或未取代的C 2~C2。的雜芳基、取代或未取代的C2~C2。的 雜環基、-氰基、硝基、

R11和R12各自獨立地為氫、取代或未取代的C1~C2。的烷基、取代或未取代的C 3~C2。的環 烷基、取代或未取代的C2~C2。的烯基、取代或未取代的C3~C 2。的環烯基、取代或未取代 的C2~C2。的炔基、取代或未取代的C 5~C2。的芳基、取代或未取代的C2~C2。的雜芳基，或 者，取代或未取代的C 2~C2。的雜環基；
[0010] 所述的"取代的C1~C2。的烷基"、所述的"取代的C 3~C2。的環烷基"、所述的"取 代的C2~C2。的烯基"、所述的"取代的C 3~C2。的環烯基"、所述的"取代的C2~C2。的炔 基"、所述的"取代的C 5~C2。的芳基"、所述的"取代的C2~C2。的雜芳基"，以及所述的"取 代的C 2~C2。的雜環基"中所述的"取代"是指被一個或多個下列取代基取代：取代或未取 代的C 1~C4的烷基（所述的"取代或未取代的C1~C4的烷基"中所述的"取代"是指被一 個或多個羥基所取代。所述的"取代或未取代的C 1~C4的烷基"較佳地為取代或未取代的 甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的異丙基、取代或未取 代的正丁基、取代或未取代的異丁基，或者，取代或未取代的叔丁基；所述的取代的甲基較 佳地為羥甲基。）X 1~C4的烷氧基（所述的C1~C4的烷氧基較佳地為甲氧基、乙氧基、正 丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基或叔丁氧基）、鹵素（所述的鹵素較佳地為氟、氯、溴 或碘）、羥基或氨基；當取代基為多個時，所述的取代基相同或不同；
[0011] R1、R2、R3、R4、R6、R 7、R8、R9 和 Riq 至少三個為羥基。
[0012] 所述的"取代或未取代的C1~C2。的烷基"較佳地為取代或未取代的C 1~C1。的烷 基，更佳地為取代或未取代的C1~C4的烷基。所述的取代或未取代的C 1~C4的烷基較佳 地為取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的 異丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的異丁基，或者，取代或未取代的叔丁基。
[0013] 所述的"取代或未取代的C3~C2。的環烷基"較佳地為取代或未取代的C 3~C1。的 環烷基，更佳地為取代或未取代的C3~C6的環烷基。所述的取代或未取代的C 3~C6的環 烷基較佳地為取代或未取代的環丙基、取代或未取代的環丁基、取代或未取代的環戊基，或 者，取代或未取代的環己基。
[0014] 所述的"取代或未取代的C2~C2。的烯基"較佳地為取代或未取代的C 2~C1。的烯 基，更佳地為取代或未取代的C2~C4的烯基。所述的取代或未取代的C 2~C4的烯基較佳 地為取代或未取代的乙烯基、取代或未取代的丙烯基、取代或未取代的烯丙基、取代或未取 代的1- 丁烯、2- 丁烯，或者，取代或未取代的異丁烯。
[0015] 所述的"取代或未取代的C3~C2。的環烯基"較佳地為取代或未取代的C 3~C1。的 環烯基，更佳地為取代或未取代的C3~C6的環烯基。所述的取代或未取代的C 3~C6的環 烯基較佳地為取代或未取代的環丙烯基、取代或未取代的環丁烯基、取代或未取代的環戊 烯基，或者，取代或未取代的環丁烯基。
[0016] 所述的"取代或未取