一種含有依托考昔的藥物組合物及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物領域，具體而言，涉及一種藥物組合物及其制備方法，特別是涉及 一種含有依托考昔的藥物組合物及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 依托考昔（Etoricoxib)是一種高選擇性環氧化酶-2 (C0X-2)抑制劑，化學名： [5-氯-2- (6-甲基吡啶-3-基）-3- (4-甲基磺酰苯基）吡啶]，其結構式如下：
依托考昔具有抗炎、退熱、和鎮痛的作用，適用于治療骨關節炎急性期和慢性期的癥狀 和體征，也可以治療急性痛風性關節炎。依托考昔已經被監督管理部門批準在臨床上用作 非甾體抗炎藥，與傳統抗炎藥相比起性能有所提高，是唯一已經證實的治療急性痛風性關 節炎有效的昔布類藥物。依托考昔已被美國風濕病學會痛風診治指南推薦用于急性痛風性 關節炎的治療，我國骨關節炎診治指南以及中華醫學會骨科學分會的骨科疼痛處理專家意 見也推薦有胃腸道風險的患者使用選擇性C0X-2抑制劑，可選用依托考昔。
[0003] 中國專利（CN200580037915)公開了一種Wurster造粒方法，用于制備依托考昔的 口服顆粒制劑，未能有效提高生物利用度。中國專利（CN201410212618)公開了依托考昔 片及其制備方法，該發明采用粉末直接壓片法制備依托考昔片，簡化了操作，但是直接壓片 會導致所制得的片劑硬度不一，限制了制劑的崩解時效，降低了藥物的溶出度。國際專利 (TO2014033526)公開了含有依托考昔的藥物組合物，與標準品相比，藥物溶出度低。
[0004] 本領域技術人員可知，依托考昔原料的水溶性差，溶解度小的藥物的溶出度受其 比表面積和藥物成品表面性質的影響較大，粉末直接壓片制備的片劑雖然操作簡便，但片 劑的硬度不能有效保證，片劑硬度低，容易破損，不利于儲藏和運輸，若硬度過大，不利于制 劑的崩解，嚴重影響藥物的溶出效果。。而采用濕法制粒制備的片劑崩解較慢，藥物釋放到 溶出介質的速度較慢。
[0005] 本發明提供了一種含有依托考昔的藥物組合物及其制備方法，該方法采用干法制 粒工藝，加入特定的崩解劑，有效促進藥物崩解，加快溶出，提高了生物利用度，同時干法制 粒減少了原材料的使用，所用輔料簡單易得，生產工藝簡單，有效降低了生產成本。

【發明內容】

[0006] 為了提高依托考昔的溶出速度，提高生物利用度，獲得穩定的依托考昔片，本發明 通過深入的實驗研究，對制劑處方的組成進行了大量篩選，采用了干法制粒的制備工藝，嚴 格控制每一步的制備條件，得到了具有高溶出度的依托考昔藥物組合物。
[0007] -種含有依托考昔的藥物組合物，該藥物組合物為片劑，其包含10% (重量）-60% (重量）依托考昔，2% (重量）-12% (重量）崩解劑及其他藥學上可接受的賦形劑。
[0008] 其中該藥物組合物除了含有10% (重量)_ 60% (重量)依托考昔，2% (重量)_ 12% (重量）崩解劑，還可以含有24% (重量）-80% (重量）填充劑，1% (重量）-8% (重量）潤 滑劑及其他藥學上可接受的賦形劑。
[0009] 其中依托考昔與崩解劑的重量比為5:1-15:1，其中優選10:1。
[0010] 其中崩解劑可選自淀粉、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯聚維酮 (PVPP)、低取代羥丙基纖維素、聚維酮、微晶纖維素中的一種或幾種。
[0011] 其中所述崩解劑為羧甲基淀粉鈉和交聯羧甲基纖維素鈉。
[0012] 其中所述制劑的崩解劑可選甲基淀粉鈉和交聯羧甲基纖維素鈉。
[0013] 其中所述崩解劑羧甲基淀粉鈉和交聯羧甲基纖維素鈉的重量比為1:1-1:5,優選 1:3〇
[0014] 其中所用述填充劑為無水磷酸氫鈣、磷酸氫鈣、乳糖、微晶纖維素、甘露醇、預膠化 淀粉，優選無水磷酸氫鈣、微晶纖維素中一種或者兩種。
[0015] 其中所述潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸、氫化植物油、二氧 化硅，優選硬脂酸鎂。
[0016] 該組合物的制備方法如下： a) 稱量：將處方量依托考昔、無水磷酸氫鈣、交聯羧甲基纖維素鈉和微晶纖維素混合， 再加入內加的硬脂酸鎂混合，得到混合物I; b) 制粒：將混合物I用壓輥式干法制粒機制粒得到混合物II; c) 總混：混合物II加入外加的硬脂酸鎂混合均勻； d) 壓片：Φ8πιπι淺凹沖壓片，硬度范圍控制在7-12kp; e) 包衣：按9%-15% (w/w)的比例配制包衣液，包衣至增重為1%-5%。
[0017] 其中在該組合物的制備工藝中，壓片硬度范圍為9-llkp，配制包衣液的比例為 12%-14% (w/w)，包衣增重范圍為2%-4%。
[0018] 本發明人員經過大量的試驗研究發現，使用羧甲基淀粉鈉和交聯羧甲基纖維素鈉 不僅能使片劑更加穩定，同時能有效促進藥物的崩解，提高藥物的生物利用度。后經研究人 員發現，羧甲基淀粉鈉和交聯羧甲基纖維素鈉中的鈉原子與原料藥依托考昔中的氧原子通 過化學鍵和，能行成穩定的空間結構，保證了原料藥的穩定性，同時羧甲基淀粉鈉與交聯羧 甲基纖維素鈉極易溶于水，遇水迅速崩解，有效促進了原料藥的崩解速率，提高其生物利用 率。
[0019] 本領域技術人員可知，制劑配方中輔料種類的增加、減少或變更、制劑工藝的改變 都可能導致藥物自身性質的變化。本發明所述依托考昔藥物組合物的原輔料重量比例是經 過大量嚴格篩選試驗、工藝驗證、穩定性研究后所得，并非通過制劑教材或其他參考資料就 可直接得到，經過篩選試驗，工藝驗證，穩定性研究證實本發明原輔料比例合理，制備工藝 穩定，成品制劑質量穩定，符合制劑學及國家食品藥品監督管理局對分散片的制劑指導原 則要求。
【附圖說明】
[0020] 圖1位實施例1~8、比較例1~4和對照原研藥物的依托考昔片溶出釋藥曲線圖。
[0021]
【具體實施方式】
[0022] 下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。但這些實施例僅限于說明本發明而不 用于限制本發明的范圍。
[0023] 實施例1 處方組成：
制備方法： a) 稱量：將50g依托考昔、70g無水磷酸氫鈣、3g交聯羧甲基纖維素鈉、lg羧甲基淀粉 鈉和70g微晶纖維素混合，再加入內加的lg硬脂酸鎂混合，得到混合物I; b) 制粒：將混合物I用壓輥式干法制粒機制粒得到混合物II; c) 總混：混合物II加入外加的硬脂酸鎂1. 0g混合均勻； d) 壓片：C>8mm淺凹沖壓片，硬度范圍控制9-llkp; e) 包衣：按12-14% (w/w)的比例配制包衣液，包衣制得依托考昔片。
[0024] 實施例2 處方組成：
制備方法： a) 稱量：將60g依托考昔、33g無水磷酸氫鈣、2. 25g交聯羧甲基纖維素鈉、0. 75g羧甲 基淀粉鈉和99g微晶纖維素混合，再加入內加的lg硬脂酸鎂混合，得到混合物I; b) 制粒：將混合物I用壓輥式干法制粒機制粒得到混合物II; c) 總混：混合物II加入外加的硬脂酸鎂1. 0g混合均勻； d) 壓片：C>8mm淺凹沖壓片，硬度范圍控制約9-llkp; e) 包衣：按12-14% (w/w)的比例配制包衣液，包衣制得依托考昔片。
[0025] 實施例3
制備方法： a) 稱量：將80g依托考昔、84g無水磷酸氫f丐、2. 25g交聯羧甲基纖維素鈉0. 75g羧甲 基淀粉鈉和28g微晶纖維素混合，再加入內加的lg硬脂酸鎂混合，得到混合物I; b) 制粒：將混合物I用壓輥式干法制粒機制粒得到混合物II; c) 總混：混合物II加入外加的硬脂酸鎂1. 0g混合均勻； d) 壓片：C>8mm淺凹沖壓片，硬度范圍控制約9-llkp; e) 包衣：按12-14% (w/w)的比例配制包衣液，包衣制得依托考昔片。
[0026] 實施例4
制備方法： a) 稱量：將60g依托考昔、66g無水磷酸氫f丐、1. 5g交聯羧甲基纖維素鈉、1. 5g羧甲基 淀粉鈉和66g微晶纖維素混合，再加入內加的lg硬脂酸鎂混合，得到混合物I; b) 制粒：將混合物I用壓輥式干法制粒機制粒得到混合物II; c) 總混：混合物II加入外加的硬脂酸鎂1. 0g混合均勻； d) 壓片：C>8mm淺凹沖壓片，硬度范圍控制約9-llkp; e) 包衣：按12-14% (w/w)的比例配制包衣液，包衣制得依托考昔片。
[0027] 實施例5
制備方法： a) 稱量：將60g依托考昔、97. 5g無水磷酸氫f丐、2. 5g交聯羧甲基纖維素鈉、0. 5g羧甲 基淀粉鈉和32. 5g微晶纖維素混合，再加入內加的2g硬脂酸鎂混合，得到混合物I;