一種枸櫞酸咖啡因凍干粉及其制備方法
【技術領域】
[0001 ] 本發明屬化學制藥領域，具體涉及一種枸櫞酸咖啡因凍干粉及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 呼吸暫停是新生兒，尤其是早產兒常見的臨床癥狀，特別是極低出生體重早產兒 (〈1000克），大約90%發生呼吸暫停。早產嬰兒出現短暫呼吸中止（5至10秒）屬正常情 況，但反復、長時間發作可導致低氧血癥，致缺氧性腦損傷、顱內出血及呼吸衰竭、肺出血， 乃至死亡。呼吸暫停病情危急，需緊急處理。目前早產兒呼吸暫停的治療措施包括非藥物 治療和藥物治療。非藥物治療包括輕微呼吸暫停間歇發作的嬰兒給予溫和皮膚刺激，長期 和經常性呼吸暫停補充氧氣，氧氣袋和面罩通氣或氣管插管和正壓通氣。如果呼吸暫停反 復持續發作，必須實施藥物治療。枸櫞酸咖啡因制劑，包括注射劑和口服溶液，于1997年 12月31日在法國獲準用于治療早產新生兒呼吸暫停。1998年9月獲得美國孤兒藥資格， 并于1999年9月21日獲得美國FDA上市許可。目前，在歐美地區，枸櫞酸咖啡因制劑已成 為臨床上治療早產兒呼吸暫停的首選藥物。國外兒科教科書將枸櫞酸咖啡因制劑列入治療 早產兒呼吸暫停的首要藥物。枸櫞酸咖啡因注射液及口服溶液也已被當前世界衛生組織核 心基本藥物標準目錄以及兒童基本藥物標準目錄明確收載，并成為國外新生兒重癥監護室 (NI⑶）的常用藥物之一。
[0003] 新生兒給藥方式以及給藥劑量準確成為人們關注的一個問題。新生兒對吞服片劑 和膠囊有困難，影響了藥物治療的順應性；普通制劑如口服液計量不準，導致新生兒用藥量 不夠或用藥量偏大，而凍干粉加入少量注射用水溶解注射，也可加入少量水或流體食物，借 助兒童飼藥器放入新生兒口腔，隨吞咽動作進入消化道，在口腔內無粘膜吸收，體內吸收、 代謝過程與普通片劑一致，就可解決這一問題。與普通制劑相比，劑量準確、吸收快、生物利 用度高、對消化道黏膜刺激性小等優點，受到廣泛關注。因此，開發一種枸櫞酸咖啡因凍干 粉，將具有重要的市場價值和社會效益。

【發明內容】

[0004] 本發明的一個目的在于提供一種枸櫞酸咖啡因凍干粉，該凍干粉的成分簡單穩定 性好，可以較長時間的貯存。
[0005] 本發明的另一個目的在于提供一種枸櫞酸咖啡因凍干粉的制備方法，該方法制得 的枸櫞酸咖啡因凍干粉質地疏松，加水后能迅速溶解而恢復藥液的原有特性。
[0006] 本發明的提供的枸櫞酸咖啡因凍干粉是由枸櫞酸咖啡因、骨架劑組成。所述的枸 櫞酸咖啡因和骨架劑的重量比為1:0-1:12,優選1:0-1:5,跟優選1:0-1:1。
[0007] 從處方中輔料的選擇來分析，本發明人遵循的原則是，在不影響藥物穩定性、滿足 臨床需要的產品的前提下，輔料的成分越簡單越好。輔料的成分越簡單，制劑在生產工藝 中可大大簡化配料步驟，同時，可避免輔料分成復雜帶來的難以預料的副作用，為了解決上 述問題本發明公開一種枸櫞酸咖啡因凍干粉制備方法，枸櫞酸咖啡因凍干粉由枸櫞酸咖啡 因、骨架劑組成，其中枸櫞酸咖啡因與骨架劑的重量比為1:0-1:10,優選1:0-1:5,跟優選 由如下步驟制備：
[0008] (1)將處方量的枸櫞酸咖啡因加入到注射用水中，加熱至40°C，然后在上述溶液 中加入骨架劑，攪拌溶解，用枸櫞酸鈉或枸櫞酸調節溶液PH4-5,補加滅菌注射用水至全 量；
[0009] (2)在步驟⑴所配制好的溶液中加入活性炭，活性炭的用量為溶液體積的0.lg/ mL，過濾；
[0010] (3)將步驟（2)得到的濾液置于已降溫在-20°c的冷凍箱內，初步冷凍3小時，然 后再將其降到-5〇°C，抽真空，在10小時內升溫至-8~-6°C，并維持6小時，再在7-10小 時內升溫至22-30°C，并維持6小時，即得到枸櫞酸咖啡因凍干粉。
[0011] 本發明技術方案與現有技術相比，具有以下有益效果：
[0012] 本發明枸櫞酸咖啡因凍干粉劑量準確，入少量水溶解，借助兒童飼藥器放入新生 兒口腔，隨吞咽動作進入消化道，在口腔內無粘膜吸收，體內吸收、代謝過程與普通片劑一 致。服藥順應性好，特別適宜新生兒，質量穩定，起效迅速；解決了枸櫞酸咖啡因片劑和膠囊 起效慢，服用不方便，口服液攜帶不方便，不利定量服用等缺點。本發明枸櫞酸咖啡因凍干 粉中輔料用量小，制備工藝簡單，具有可觀的經濟和社會效益。
【具體實施方式】
[0013] 下面結合具體實施例來進一步描述本發明，本發明的優點和特點將會隨著描述而 更為清楚。但是應理解所述實施例僅是范例性的，不對本發明的范圍構成任何限制。本領 域技術人員應該理解的是，在不偏離本發明的精神和范圍下可以對本發明技術方案的細節 和形式進行修改或替換，但這些修改或替換均落入本發明的保護范圍。
[0014] 實施例1
[0015]每瓶含枸櫞酸咖啡因20mg(相當于咖啡因10mg)，1000瓶枸櫞酸咖啡因凍干粉的 組成為：
[0016]
[0017] (1)將處方量的枸櫞酸咖啡因加入到注射用水中，加熱至40°C，然后在上述溶液 中加入骨架劑，攪拌溶解，枸櫞酸或枸櫞酸鈉調節PH4-5,補加滅菌注射用水至全量；
[0018] (2)在步驟⑴所配制好的溶液中加入活性炭，活性炭的用量為溶液體積的0.lg/ mL，過濾；
[0019] (3)將步驟（2)得到的濾液置于已降溫在_20°C的冷凍箱內，初步冷凍3小時，然 后再將其降到-5〇°C，抽真空，在10小時內升溫至-8~-6°C，并維持6小時，再在7-10小 時內升溫至22-30°C，并維持6小時，即得到枸櫞酸咖啡因凍干粉。
[0020] 實施例2
[0021] 每瓶含枸櫞酸咖啡因30mg(相當于咖啡因15mg)，1000瓶枸櫞酸咖啡因凍干粉的 組成為：
[0022]
[0023] (1)將處方量的枸櫞酸咖啡因加入到注射用水中，加熱至40°C，然后在上述溶液 中加入骨架劑，攪拌溶解，枸櫞酸或枸櫞酸鈉調節PH4-5,補加滅菌注射用水至全量；
[0024] (2)在步驟⑴所配制好的溶液中加入活性炭，活性炭的用量為溶液體積的0.lg/ mL，過濾；
[0025] (3)將步驟（2)得到的濾液置于已降溫在_20°