一種含有甲硝唑的藥物組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種含有甲硝唑的藥物組合物。
【背景技術】
[0002] 細菌性陰道炎（BV)是一種由陰道加特納菌和一些壓氧菌的混合感染，導致陰道內 微生態平衡失調，引起的陰道分泌物增多，白帶有魚腥臭味及外陰瘙癢灼熱的綜合征。可分 為嗜血桿菌性陰道炎、棒狀桿菌陰道炎、壓氧菌性陰道病炎、加特納菌性陰道炎等。本病也 可通過性接觸傳染，在性關系混亂的人群中發病率較高。
[0003] 細菌性陰道炎發病原因主要包括以下幾方面：（1)間接接觸感染：接觸被細菌污 染的公共廁所的坐便器、浴盆、浴池坐椅、毛巾，使用不潔衛生紙，都可以造成感染：（2)性 傳遞：是導致發病的原因之一，女方有癥狀者至少有10%的男方有細菌性尿道炎。（3)大量 服用抗生素：抗生素改變了陰道的微環境，致病的細菌病原體大量繁殖，導致局部的細菌性 陰道炎發作。（4)過度講究衛生：有些女性為了保持衛生，經常采用藥用洗液來灌洗陰道， 很容易破壞陰道的酸堿環境，容易感染上細菌性陰道炎。臨床表現：1〇%?50%的患者無癥 狀，有癥狀者自述有魚腥臭味的灰白色的白帶，陰道灼熱感、瘙癢。白帶增多并不是本病的 特有癥狀，如淋病、霉菌性陰道炎、滴蟲性陰道炎都可以出現白帶增多的臨床癥狀。本病患 者多為育齡婦女，起病緩慢，自覺癥狀不明顯，主要表現為白帶增多。陰道分泌物檢查有如 下特點：（I)PH值達5.0?5. 5,比正常高。（2)白帶為灰色或灰綠色，均質，如面糊樣黏稠 度，可有氣泡。（3)有爛魚樣惡臭。婦女月經后或性交后惡臭加重，性伴侶生殖器也可發出 同樣的惡臭味。（4)合并滴蟲或念珠菌感染者可出現外陰瘙癢、陰道燒灼感或性交疼痛等。 本病常可合并其他陰道性傳播疾病，其臨床表現可受到合并癥的影響而有所不同。當合并 淋球菌感染時，陰道分泌物表現為明顯膿性并可出現尿痛、排尿困難等尿路刺激癥狀；合并 滴蟲感染時，可出現泡沫狀陰道分泌物，瘙癢加劇，呈奇癢；合并念珠菌感染時，陰道分泌物 可呈現為凝乳狀或豆腐渣樣。
[0004] 臨床用于治療細菌性陰道炎常用的制劑為甲硝唑凝膠劑，甲硝唑凝膠劑對革蘭氏 陰性厭氧桿菌：類桿菌屬的脆弱類桿菌、普通類桿菌、吉氏類桿菌、卵圓類桿菌、多形類桿菌 等和梭狀桿菌屬。革蘭氏陽性厭氧桿菌：真桿菌屬、梭狀芽胞桿菌屬。革蘭氏陽性厭氧球 菌：消化球菌屬和消化鏈球菌屬等都具有很好的抑制作用。在臨床應用廣泛。
【發明內容】
[0005] 申請人在研究中發現，甲硝唑凝膠雖然在臨床應用廣泛，但其具有一定的刺激性， 給患者帶來一定的痛苦，而這種刺激性有可能是凝膠輔料或者有關物質增多導致，因此，申 請人通過多次創造性試驗研究，得到一種新的甲硝唑凝膠，該凝膠是由甲硝唑、卡波姆934、 丙二醇、枸櫞酸鈉、L-精氨酸為原料制備得到，通過刺激性篩選試驗獲得，其中一定比例的 枸櫞酸鈉和L-精氨酸對于甲硝唑凝膠劑的有關物質變化影響較小，具有更好的安全性以 及穩定性。
[0006] 本發明通過下述技術方案實現的。
[0007] -種含有甲硝唑的藥物組合物，該藥物組合物包括：甲硝唑、卡波姆934、丙二 醇、增溶劑、PH調節劑。
[0008] 上述所述的藥物組合物含有絡合劑。
[0009] 上述所述的藥物組合物包括甲硝唑35-45重量份，卡波姆934 40_50重量份，丙 二醇120-140重量份，增溶劑聚山梨酯80 8-12重量份，絡合劑依地酸二鈉2-3重量份，pH 調節劑為氫氧化鈉2-4重量份。
[0010] 上述所述的優選的藥物組合物包括甲硝唑35-45重量份，卡波姆934 40-50重 量份，丙二醇100-120重量份，增溶劑和pH調節劑為枸櫞酸鈉和L-精氨酸15-20重量份。
[0011] 優選枸櫞酸鈉與L-精氨酸的重量比為1:0. 25-0. 40。
[0012] 上述所述的藥物組合物制備成藥物制劑。
[0013] 所述的藥物制劑包括凝膠劑。
[0014] 所述的凝膠劑的制備方法為： (1) 取L-精氨酸，50%重量的枸櫞酸鈉，加水溶解完全，加入卡波姆934,攪拌均勻； (2) 加入剩余50%重量的枸櫞酸鈉，加水，加熱至45°C -55°C ; (3) 加入甲硝唑，攪拌均勻，加入丙二醇，攪拌均勻，灌裝，得到凝膠劑。
[0015] 所述的藥物組合物在制備治療細菌性陰道病藥物中的應用。
[0016] 本發明的發明目的是為了獲得一種刺激性小、有關物質變化小的凝膠劑，該凝膠 劑具有更好的穩定性和安全性，對于臨床用藥具有重要意義。
[0017] 下述試驗研究是在多次試驗基礎上，針對本發明保護的技術方案進行的結論性論 證試驗。
[0018] 一、刺激性篩選試驗 試驗1組：甲硝唑37. 5g，卡波姆934 45g，丙二醇130g，增溶劑聚山梨酯80 10g，絡 合劑依地酸二鈉2. 5g，pH調節劑為氫氧化鈉3g。
[0019] 制備方法：取注射用水2. 8kg，加入依地酸二鈉，攪拌均勻，加入卡波姆934,攪拌 均勻，加入10%氫氧化鈉溶液(取氫氧化鈉，加入注射用水配制成濃度為10%的溶液)，得到 備用液體A ;取甲硝唑，加入0. 78kg注射用水，加熱至50°C，加入丙二醇和吐溫80,攪拌溶 解完全后，加入上述備用液體A中，攪拌均勻，灌裝，得到凝膠劑1000支。
[0020] 試驗2組：甲硝唑37. 5g，卡波姆934 45g，丙二醇130g，增溶劑聚山梨酯80 l〇g，絡合劑依地酸二鈉2. 5g，pH調節劑為枸櫞酸鈉6. 5g。
[0021] 制備方法：取注射用水2. 8kg，加入依地酸二鈉，攪拌均勻，加入卡波姆934,攪拌 均勻，加入枸櫞酸鈉，得到備用液體A ;取甲硝唑，加入0. 78kg注射用水，加熱至50°C，加入 丙二醇和吐溫80,攪拌溶解完全后，加入上述備用液體A中，攪拌均勻，灌裝，得到凝膠劑 1000 支。
[0022] 試驗3組：甲硝唑37. 5g，卡波姆934 45g，丙二醇130g，增溶劑聚山梨酯80 l〇g，絡合劑依地酸二鈉2. 5g，pH調節劑為L-精氨酸9. 0g。
[0023] 制備方法：取注射用水2. 8kg，加入依地酸二鈉，攪拌均勻，加入卡波姆934,攪拌 均勻，加入L-精氨酸，得到備用液體A ;取甲硝唑，加入0. 78kg注射用水，加熱至50°C，力口 入丙二醇和吐溫80,攪拌溶解完全后，加入上述備用液體A中，攪拌均勻，灌裝，得到凝膠劑 1000 支。
[0024] 試驗4組：甲硝唑37. 5g，卡波姆934 45g，丙二醇130g，水楊酸鈉14g，L-精氨酸 3. 92g〇
[0025] 制備方法：取L-精氨酸，50%重量的水楊酸鈉，加水2. 8kg溶解完全，加入卡波姆 934,攪拌均勻；加入剩余50%重量的水楊酸鈉，加水0. 97kg，加熱至50°C;加入甲硝唑，攪拌 均勻，加入丙二醇，攪拌均勻，灌裝，得到凝膠劑1000支。
[0026] 試驗5組：甲硝唑37. 5g，卡波姆934 45g，丙二醇130g，水楊酸鈉14g，L-賴氨酸 3. 92g〇
[0027] 制備方法：取L-賴氨酸，50%重量的水楊酸鈉，加水2. 8kg溶解完全，加入卡波姆 934,攪拌均勻；加入剩余50%重量的水楊酸鈉，加水0. 97kg，加熱至50°C;加入甲硝唑，攪拌 均勻，加入丙二醇，攪拌均勻，灌裝，得到凝膠劑1000支。
[0028] 試驗6組：甲硝唑37. 5g，卡波姆934 45g，丙二醇130g，枸櫞酸鈉14g，L-精氨酸 3. 92g〇
[0029] 制備方法：取L-精氨酸，50%重量的枸櫞酸鈉，加水2. 8kg溶解完全，加入卡波姆 934,攪拌均勻；加入剩余50%重量的枸櫞酸鈉，加水0. 97kg，加熱至50°C;加入甲硝唑，攪拌 均勻，加入丙二醇，攪拌均勻，灌裝，得到凝膠劑1000支。
[0030] 試驗方法：試驗方法： 試驗方法：取雌兔40只，隨機分為8組，分別為空白組、機械刺激組、試驗1組-試驗6 組。每天定時以消毒的玻璃套管將凝膠劑緩緩推入陰道深處(機械刺激組只使用玻璃套管 不加藥物，空白組不使用），給藥前用消毒過的玻璃套管刺激使其排尿，給藥后將家兔仰臥 位固定IOmin后放回，連續給藥7天，給藥量為3. 75mg/kg。于末次試驗后24h內將雌兔處 死解剖，肉眼觀察并記錄陰道充血和炎癥情況。取陰道組織，以10%甲醛液固定，分成上、 中、下三段，制成5 μ m石蠟包埋切片，常規染色進行組織學炎癥刺激程度判定染色，光鏡下 觀察。按Eckstein標準，以充血、水腫、炎癥細胞浸潤及上皮細胞壞死4項指標評分。每項 刺激程度分別判定為〇~4分，0分為無刺激反應，4分為嚴重損傷，總分在0~9分為可接受， 9~10分為邊緣值，彡11分為不可接受。
[0031] 試驗結果：各組雌兔陰道潰瘍、浸潤、水腫和充血評分及總分值見表1。
[0032] 表1雌兔陰道刺激實驗結果
【主權項】
1. 一種含有甲硝唑的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物包括：甲硝唑、卡波姆934 、丙二醇、增溶劑、PH調節劑。
2. 根據權利要求1所述的一種含有甲硝唑的藥物組合物，其中藥物組合物含有絡合 劑。
3. 根據權利要求1或2所述的一種含有甲硝唑的藥物組合物，藥物組合物包括甲硝 唑35-45重量份，卡波姆934 40-50重量份，丙二醇120-140重量份，增溶劑聚山梨酯80 8-12重量份，絡合劑依地酸二鈉2-3重量份，pH調節劑為氫氧化鈉2-4重量份。
4. 根據權利要求1所述的一種含有甲硝唑的藥物組合物，藥物組合物包括甲硝唑 35-45重量份，卡波姆934 40-50重量份，丙二醇100-120重量份，增溶劑和pH調節劑為 枸櫞酸鈉和L-精氨酸15-20重量份。
5. 根據權利要求4所述的一種含有甲硝唑的藥物組合物，其中枸櫞酸鈉與L-精氨酸的 重量比為1:0. 25-0. 40。
6. 根據權利要求3、4或5所述的一種含有甲硝唑的藥物組合物，其特征在于藥物組合 物制備成藥物制劑。
7. 根據權利要求6所述的一種含有甲硝唑的藥物組合物，其中藥物制劑包括凝膠劑。
8. 根據權利要求7所述的一種含有甲硝唑的藥物組合物，其中凝膠劑的制備方法為： (1) 取L-精氨酸，50%重量的枸櫞酸鈉，加水溶解完全，加入卡波姆934,攪拌均勻； (2) 加入剩余50%重量的枸櫞酸鈉，加水，加熱至45°C -55°C ; (3) 加入甲硝唑，攪拌均勻，加入丙二醇，攪拌均勻，灌裝，得到凝膠劑。
9. 根據權利要求3或4所述的一種含有甲硝唑的藥物組合物，其特征在于該藥物組合 物在制備治療細菌性陰道病藥物中的應用。
【專利摘要】本發明屬于醫藥技術領域，本發明公開了一種含有甲硝唑的藥物組合物，該藥物組合物中包括：甲硝唑、卡波姆934、丙二醇、增溶劑、pH調節劑，還包括絡合劑，本發明還公開了另外一種含有甲硝唑的藥物組合物，該藥物組合物包括甲硝唑35-45重量份，卡波姆934？40-50重量份，丙二醇100-120重量份，增溶劑和pH調節劑為枸櫞酸鈉和L-精氨酸15-20重量份。試驗表明，本發明藥物組合物制備成陰道凝膠劑，具有更好的安全性和穩定性。
【IPC分類】A61P15-02, A61P31-04, A61K9-06, A61K47-32, A61K47-12, A61K47-18, A61K31-4164
【公開號】CN104546689
【申請號】CN201510006432
【發明人】張軼, 蔣朝文, 曹捷
【申請人】北京紫光制藥有限公司
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2015年1月7日