含有藥物的中空顆粒的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及含有藥物的中空顆粒，具體地，涉及在壁（殼）部分中含有藥物作為主 要組分的中空顆粒。
【背景技術】
[0002] 在固體藥物制劑中，一般而言，將藥物單獨造粒，或將藥物和其它制劑化的組分混 合并造粒以生產含有藥物的顆粒，然后將其與其它組分混合，與其它微粒混合，或與其它組 分一起添加，進一步造粒等，并將混合物制片以產生片劑，或制劑化以產生微粒，或包裝在 膠囊中以產生膠囊劑。
[0003] 此外，為了以期望的時間在期望部位實現藥物吸收、由此提供期望的效力，必須或 者給上述含有藥物的顆粒本身賦予期望的功能諸如腸可溶性、胃可溶性等，或者進一步施 加能夠賦予期望的功能的處理。
[0004] 通過給含有藥物的顆粒賦予功能，可以施加更有效的治療。為了提供作為固體藥 物制劑最普遍的片劑，含有藥物的顆粒需要具有足以防止在壓制步驟中破裂從而導致功能 受損的強度。但是，在被賦予功能（諸如水溶性、胃可溶性、腸可溶性等）的含有藥物的顆 粒中，不容易同時地解決增強顆粒強度、同時在期望部位維持適當溶出。
[0005] 在口腔崩解片劑的情況下，進一步需要這樣的含有藥物的顆粒：其具有受控的粒 度以防止在口腔中的砂樣感覺。在膠囊劑的情況下，需要允許包封給定量的含有藥物的顆 粒的流動性。
[0006] -般而言，此外，還已知生產含有藥物的顆粒的方法，其包括用藥物涂布芯顆粒。 為了減小制劑的大小，需要具有高藥物含量的顆粒。但是，通過用藥物涂布芯顆粒來生產含 有藥物的顆粒的方法伴有問題，諸如藥物涂布所需的長時間、得到的顆粒的大尺寸、不能達 到足夠高的藥物含量等。
[0007] 為了賦予期望的功能，例如使用常規流化床造粒機（包括旋轉式流化床造粒機、 Wurster-型流化床造粒機等）、配備碾磨機構的混合式流化床造粒機等，并且可以提及：包 括用具有例如腸可溶性、胃可溶性等的功能性添加劑涂布單獨的藥物或藥物和其它添加劑 的混合物的方法，以及包括用功能性添加劑涂布預先生產的含有藥物的顆粒的方法。但是， 通過該方法涂布的含有藥物的顆粒具有以下問題：它們通常具有低強度且是易碎的，由于 它們的多芯形狀而在表面上具有許多凹陷和凸起，和具有低流動性。
[0008] 另外，可以提及這樣的方法：包括通過攪拌式造粒機將單獨的藥物或藥物和其它 添加劑的混合物與大量功能性添加劑（諸如功能性聚合物等）混合，加入粘合劑溶液，和將 混合物造粒。但是，通過該方法，具有期望的功能的含有藥物的顆粒通常需要使用更大量的 功能性添加劑，不可制備具有高藥物含量的顆粒，并且得到的各個顆粒不是均勻的。由于攪 拌造粒通常是利用壓力造粒的機制，可以得到具有高密度的含有藥物的顆粒。由于密度過 高，此后當將顆粒與其它添加劑混合并制片時，混合均勻度方面會發生問題。所述方法還具 有以下問題：通常難以控制含有藥物的顆粒的粒度。另外，所述方法具有以下其它問題：當 在該方法中使用水溶性聚合物作為功能性添加劑時，含有藥物的顆粒緩慢地崩解，并且會 延遲藥物的溶出。
[0009] 作為其它方法，可以提及這樣的方法：包括用藥物或含有藥物的組合物涂布芯顆 粒以產生含有藥物的顆粒，并進一步用功能性添加劑涂布它們。但是，在該方法中，所述進 一步涂布步驟會延長操作時間并增加成本。另外，所述方法具有以下問題：由于將藥物層和 功能性添加劑層層合在芯顆粒上，含有藥物的顆粒的粒度變大。
[0010] 目的在于為此后的釋放控制進行涂布的專利文獻1公開了一種制備球形細顆粒 的方法，所述球形細顆粒具有不超過200ym的平均粒度，所述方法包括：將粘合劑溶液加 入到具有保留溶劑的性能的填充劑粉末和藥物粉末的混合物中，和通過高速滾動將混合物 造粒。據稱，為了實現根據該方法的釋放控制功能，此后需要進行涂布等。
[0011] 專利文獻2公開了一種生產單芯顆粒的方法。具體地，它描述了一種生產中空球 形顆粒的方法，所述方法包括：在流化床造粒機中，在不小于冰融化溫度的溫度，將造粒物 質（其通過將含有作為活性成分的藥物和/或粘合劑的水溶液逐滴加入到液氮中而得到） 與填充劑和/或粉末（其任選地含有藥物）混合，或在融化的同時將它們流化造粒，以允許 共存的粉末與其附著。但是，專利文獻中與制造設備有關的描述為："可以使用這樣的設備： 其在造粒過程中沒有巨大沖擊，且能夠均勻地混合粉末和冷凍的造粒物質。所述巨大沖擊 在這里是指不會破壞微粒的沖擊"。由此可見，由于所述的方法需要不會破壞微粒的制造設 備，微粒的強度是有問題的。此外，在所述的方法中，通過逐滴加入到液氮中來生產造粒物 質，且粉末與其附著。因此，所述尺寸取決于造粒的冰物質的尺寸，并生產具有0.5mm- 10 mm的尺寸的顆粒，這大于一般應用中的顆粒的尺寸。此外，據稱，僅水溶性聚合物可以用于 根據該方法的造粒，且因此，僅在此后執行涂布等時，才可以賦予釋放控制的功能。
[0012] 專利文獻3公開了一種含有藥物的顆粒，其包含組分諸如藥物、水溶性聚合物、和 糖或糖醇，所述顆粒通過將每種組分造粒和散粒來得到。具體地，它公開了如下得到的顆 粒：將藥物、D-甘露醇和聚乙烯吡咯烷酮裝載到高剪切造粒機、垂直造粒機中，并在噴霧純 水的同時將混合物造粒。
[0013] 專利文獻4公開了一種構造，其包括芯和涂布所述芯的薄膜層，且所述芯至少含 有帶有令人不舒服的味道的藥物和水溶脹物質。具體地，它公開了如下得到的芯（顆粒）： 將藥物、低取代的羥丙基纖維素、乳糖水合物和羥丙基纖維素裝載到高剪切造粒機、垂直造 粒機中，并在逐滴加入95%乙醇溶液的同時將混合物造粒。
[0014] 非專利文獻1描述了，為了選擇適合用于制備口腔快速崩解片劑的崩解劑的目 的，制備用于片劑成型的微粒的方法，所述方法包括：在攪拌下將對乙酰氨基酚、甘露醇和 崩解劑混合，并在加入羥丙基纖維素水溶液的同時攪拌所述混合物造粒。具體地，它公開了 如下得到的微粒（顆粒）：將藥物、D-甘露醇和低取代的羥丙基纖維素裝載到高剪切造粒機 中，逐滴加入通過將羥丙基纖維素溶解在純水中而得到的造粒液體，和將混合物造粒。
[0015] 但是，使用在專利文獻3、4和非專利文獻1中具體地描述的起始原料和方法生產 的所有顆粒都不是如在下述對比實施例中所示的中空顆粒。
[0016] 如上所述，不容易對含有藥物的顆粒同時令人滿意地賦予強度和功能性。另外，未 知方便地生產這樣的顆粒：其具有期望的粒度和良好流動性，能夠增加藥物含量，在顆粒均 一性、和與其它組分的混合均勻度方面優異。
[0017] [專利文獻] 專利文獻 1:JP-A- 專利文獻 2:JP-A-2000-72660 專利文獻 3:W02011/019043 專利文獻 4:JP-A-H03-130214 [非專利文獻] 非專利文獻 1:ReportsoftheMiePrefectureIndustrialResearchInstitute, 2010，第 34 卷，第 30-37 頁。

【發明內容】

[0018] 本發明要解決的問題 已經期望用于方便地得到含有藥物的顆粒的技術，所述顆粒具有可耐受壓制、涂布等 的足夠強度，且被賦予能夠在期望部位控制溶出等的期望的功能性。另外，已經期望用于方 便地生產顆粒的技術，所述顆粒具有期望的粒度和良好流動性，能夠增加藥物含量，具有優 良的顆粒均一性，且表現出與其它組分的良好混合均勻度。
[0019] 解決問題的方式 本發明的發明人已經進行了深入研究并發現，通過非常方便的方法，可以有效地生產 含有藥物的顆粒，所述顆粒具有足夠的顆粒強度且能夠發揮聚合物功能諸如顆粒本身的良 好崩解性能、在期望部位的溶出控制等，所述方法包括：將藥物粉末和聚合物（特別是具有 期望的功能性的聚合物）混合，并在噴霧能夠溶解聚合物的溶劑的同時將所述混合物攪拌 造粒，這導致本發明的完成。他們已經發現，所述顆粒具有中空結構。此外，根據本發明，他 們已經發現，可以自由地控制含有藥物的顆粒的粒度和粒度分布寬度，并且可以方便地生 產根據該目的的顆粒。此外，根據本發明，他們已經發現，可以生產這樣的顆粒：其具有良好 流動性，能夠增加藥物含量，具有優良的顆粒均一性，且表現出與其它組分的良好的混合 均勻度。
[0020] 因此，本發明涉及以下。
[0021] [1] 一種中空顆粒，其中所述顆粒由殼和空腔組成（theparticleiscomposed ofashellandahollow),且所述殼包含藥物和聚合物，且所述空腔相對于整個顆粒的體 積比為1%至50%(在本說明書中也被稱作"本發明的含有藥物的顆粒"）。
[0022] [2] -種中空顆粒，其具有這樣的結構：其中空腔被壁包圍，所述壁由包含藥物和 聚合物的組合物組成，且具有1%至50%的相對于整個顆粒的空腔體積比。
[0023] [3] -種中空顆粒，其具有包含藥物和聚合物的中空結構和4%至50%的相對于整 個顆粒的空腔體積比。
[0024] 在本發明中，以下中空顆粒是指同一顆粒：作為"由殼和空腔組成的顆粒，其中所 述殼包含藥物和聚合物"的中空顆粒，和作為"中空顆粒，其具有這樣的結構：其中空腔被壁 包圍，所述壁由包含藥物和聚合物的組合物組成"的中空顆粒，和作為"顆粒，其具有包含藥 物和聚合物的中空結構"的中空顆粒（或"具有包含藥物和聚合物的中空結構的顆粒"）。
[0025] [4]上述[1]或[2]的中空顆粒，其具有不小于15 的殼厚度（或壁厚度）。
[0026] [5]上述[1] - [4]中的任一項的中空顆粒，其中所述空腔（或中空結構）具有不 小于10ym的直徑。
[0027] [6]上述[1] - [5]中的任一項的中空顆粒，其中所述用作起始原料的聚合物的平 均粒度不小于用作起始原料的藥物的平均粒度的5倍。
[0028] [7]上述[1] - [5]中的任一項的中空顆粒，其中所述用作起始原料的聚合物的平 均粒度不小于用作起始原料的藥物的平均粒度的10倍。
[0029] [8]上述[1] - [5]中的任一項的中空顆粒，其中所述用作起始原料的聚合物的平 均粒度不小于用作起始原料的藥物的平均粒度的15倍。
[0030] [9]上述[1] - [5]中的任一項的中空顆粒，其中所述用作起始原料的聚合物的平 均粒度不小于用作起始原料的藥物的平均粒度的25倍。
[0031] [10]上述[1] - [9]中的任一項的中空顆粒，其具有相對于每100重量％的中空 顆粒為0. 1 - 96重量％的藥物含量。
[0032] [11]上述[1] - [10]中的任一項的中空顆粒，其具有相對于每100重量％的中空 顆粒為4 - 50重量％的聚合物含量。
[0033] [12]上述[1] - [11]中的任一項的中空顆粒，其中所述聚合物是選自以下的一種 或更多種：水溶性聚合物、水不溶性聚合物、腸可溶性聚合物、胃可溶性聚合物和可生物降 解的聚合物。
[0034] [13]上述[12]的中空顆粒，其中所述聚合物包括水溶性聚合物。
[0035] [14]上述[12]的中空顆粒，其中所述聚合物是選自以下的一種或更多種：水不溶 性聚合物、腸可溶性聚合物、胃可溶性聚合物和可生物降解的聚合物。
[0036] [15]上述[12]或[13]的中空顆粒，其中所述水溶性聚合物選自：甲基纖維素、羥 丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥基甲基纖維素、羧甲纖維素、聚乙烯吡咯 燒酮、聚乙烯醇、共聚維酮（copolyvidone)、聚乙二醇、聚乙烯醇-丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯 共聚物、乙酸乙烯酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物、聚乙烯醇-聚乙二醇-接枝共聚物、預凝膠 化淀粉、糊精、葡聚糖、支鏈淀粉、藻酸、明膠、果膠、以及其一種或更多種的混合物。
[0037] [16]上述[12]或[14]的中空顆粒，其中所述水不溶性聚合物選自：乙基纖維素、 乙酰基纖維素、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分 散體、乙酸乙烯酯樹脂、以及其一種或更多種的混合物。
[0038] [17]上述[12]或[14]的中空顆粒，其中所述腸可溶性聚合物選自：醋酸羥丙基 甲基纖維素琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸 共聚物LD、干燥的甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S、甲基丙烯酸-丙烯酸正丁基 酯共聚物、以及其一種或更多種的混合物。
[0039] [18]上述[12]或[14]的中空顆粒，其中所述胃可溶性聚合物選自：聚乙烯基縮 醛二乙基氨基乙酸酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、以及其一種或更多種的混合物。
[0040] [19]上述[12]或[14]的中空顆粒，其中所述可生物降解的聚合物選自：聚乳酸、 聚乙醇酸、聚己內酯及其共聚物、骨膠原、甲殼質、脫乙酰殼多糖、以及其一種或更多種的混 合物。
[0041] [20]上述[1] - [19]中的任一項的中空顆粒，其中所述構成殼（或壁）的組合物 進一步包含其它添加劑。
[0042][21]上述[20]的中空顆粒，其中所述其它添加劑選自：填充齊[J、粘合齊[J、甜味劑、 矯味劑、氣味掩蔽劑、香料、流化劑、抗靜電劑、著色劑、崩解劑、潤滑劑、塑化劑、抗凝血劑和 包衣劑。
[0043] [22]上述[20]的中空顆粒，其中所述其它添加劑選自：填充劑、粘合劑、甜味劑、 矯味劑、氣味掩蔽劑、香料、流化劑、抗靜電劑、著色劑和包衣劑。
[0044] [23]上述[20] - [22]中的任一項的中空顆粒，其中所述用作起始原料的其它添 加劑的平均粒度不超過用作起始原料的聚合物的平均粒度的1/5。
[0045] [24]上述[20] - [22]中的任一項的中空顆粒，其中所述用作起始原料的其它添 加劑的平均粒度不超過用作起始原料的聚合物的平均粒度的1/10。
[0046] [25]上述[20] - [22]中的任一項的中空顆粒，其中所述用作起始原料的其它添 加劑的平均粒度不超過用作起始原料的聚合物的平均粒度