包括葡糖激酶活化劑的固體組合物及其制備和使用方法
【專利說明】包括葡糖激酶活化劑的固體組合物及其制備和使用方法
[0001] 發明的背景 發明領域
[0002] 本發明設及一種包括葡糖激酶（GK)活化劑的適用于口服給藥的固體藥物組合 物。本發明還設及制備和使用運樣的藥物組合物的方法，W及包括運種組合物的固體劑型。
[0003] 相關技術描述
[0004] 2型糖尿病是一種代謝素亂，其中疾病進展的典型特征是W下一種或多種癥狀： 外周組織的膜島素抵抗，高血糖，膜島B細胞的補償（isletb-cellcompensation),高膜 島素血癥，血脂異常，增加的肝臟糖異生，和B細胞量和功能的損失。異常葡萄糖和脂質代 謝的病理生理學后果是對各種器官的毒性，所述器官包括但不限于腎臟，眼，外周神經元， 脈管系統和屯、臟。因此，存在對藥劑的醫療需要，所述藥劑可W在糖尿病患者中通過改善血 糖控制，并幫助維持B細胞質量和功能而延遲或阻止疾病進展。
[0005] 葡糖激酶（GK)是一種酶，所述酶尤其促進葡萄糖憐酸化為葡萄糖-6-憐酸。在脊 椎動物中，GK介導的葡萄糖憐酸化，通常會發生在細胞中的肝，膜，腸和大腦。在每個運些 器官中，GK可W通過作為葡萄糖傳感器，引發響應于血糖的上升或下降的水平的在代謝或 細胞的功能中的變化而在調節碳水化合物代謝中發揮作用。
[0006] 小分子GK活化是用于治療2型糖尿病，因為它們可W激活GK和從而間接降低人 體對膜島素的需求。WO2005/066145描述了新穎的化合物，其是作為GK活化劑有用的，并 且因此尤其對于2型糖尿病的治療是有用的。特別是，WO2005/066145描述了GK活化劑， {2- [3-環己基-3-(反式-4-丙氧基-環己基）-脈基]-嚷挫-5-基硫烷基}-乙酸和其可 藥用鹽（本文中統稱為"脈衍生物1"或"UD1")。
[0007] 與常規的抗糖尿病藥物，如雙脈類相比較，GK活化劑，如UDl，可W為糖尿病患者 提供改善的血糖控制。GK活化劑可能需要每天給藥多達數次W上，持續多年的過程。因此， 希望包裝藥物，W提高患者便利性。口服劑型是優選的，因為口服給藥的便利性通常可W提 高患者對規定的給藥方案的順從性。因此，需要一種固體組合物，其包括作為GK活化劑，如 UD1，其中所述固體組合物具有促進其在口服劑型中使用的特性。運些性質尤其包括，組合 物內的活性成分和活性成分（例如，在胃中）釋放的穩定性，從而允許有效吸收（例如，在 小腸的上部）。

【發明內容】

[0008] 本發明提供包含葡糖激酶（GK)活化劑的固體組合物，其用于口服遞送的藥物。
[0009] 在一個方面，本發明提供包含作為GK活化劑和藥學上可接受的載體，賦形劑，稀 釋劑或它們的混合物的固體組合物。在一些實施方案中，固體組合物包含游離酸的形式的 GK活化劑。在一些實施方案，包括其中GK活化劑是游離酸的形式的實施中，所述固體組合 物還包含水溶性表面活性劑。在一些進一步的實施方案中，固體組合物包括GK活化劑，水 溶性的表面活性劑，和藥學上可接受的堿性的賦形劑和/或粘合劑。
[0010] 在另一個方面，本發明提供了制備包含GK活化劑的固體組合物的方法。運樣的方 法包括在溶劑的存在下混合GK活化劑與一種或多種另外的成分，并從混合物中除去溶劑。 在一些實施方案中，所述除去步驟包括噴霧干燥。在一些進一步的實施方案中，除去步驟包 括在加熱的環境內（例如，在流化床或托盤內）干燥。
[0011] 在另一個方面，本發明提供了使用固體組合物的方法，所述固體組合物包含GK活 化劑和藥學上可接受的載體，賦形劑，稀釋劑或它們的混合物。在一些實施方案中，所述方 法包括，但不限于，W下的一個或多個：治療2型糖尿病的方法，治療1型糖尿病的方法，改 善血糖控制的方法，降低血糖的方法，增強葡萄糖的憐酸化的方法，提高膜島素敏感性的方 法，和類似的方法。
[0012] 在另一個方面，本發明提供包含固體組合物的固體劑型，所述固體組合物包含GK活化劑和藥學上可接受的載體，賦形劑，稀釋劑或它們的混合物。在一些實施方案中，固體 劑型是膠囊。在一些實施方案中，固體劑型是片劑。在其他實施方案中，固體劑型是粉末 (例如，被懸浮在液體中，被包裝在小藥囊內等）。在另外的其它實施方案中，固體劑型在合 適的藥物包衣物質或基質物質中被膠囊化，或微膠囊化，或納米膠囊化，其中運樣的包衣物 質或基質物質可W包括，但不限于，緩釋物質，控釋物質，腸溶釋放物質，快速溶解的物質， AfrAfr寸寸O
[0013] 附圖的簡要說明
[0014] 圖1示出，用化-Ka福射從含有未微粉化的結晶{2-[3-環己基-3-(反式-4-丙 氧基-環己基）-脈基]-嚷挫-5-基硫烷基}-乙酸的樣品收集的PXRD分析的衍射圖。
[0015] 圖2示出了，用化-Ka福射由含有微粉化結晶的口-[3-環己基-3-(反式-4-丙 氧基-環己基）-脈基]-嚷挫-5-基硫烷基}-乙酸的樣品收集的PXRD分析的衍射圖。 [001引詳細說明
[0017] 2型糖尿病患者可展現降低的其膜腺分泌足夠控制餐后血糖水平的膜島素的能 力。最初，2型糖尿病患者可W通過下列飲食限制，例如消耗具有低血糖指數的食物，W控制 疾病的進展。但是隨著病情的發展，飲食本身不足W控制血糖水平。因此，醫療干預變得必 要。在運個階段（或甚至在運個階段之前），醫生可能會開口服抗糖尿病劑的藥方W幫助控 制血糖。普通的口服抗糖尿病劑包括橫酷脈類，如格列本脈，和雙脈類，如二甲雙脈。
[0018] 運些常見的抗糖尿病藥經常在諸多患者群體引起不良副作用，并且經常不能提供 血糖控制的理想水平。因此，科學家繼續尋找化合物，所述化合物可W代替或補充運些常見 抗糖尿病藥的使用。葡糖激酶（GK)活化代表運樣的一類化合物。
[0019] GK是一種酶，它尤其促進葡萄糖憐酸化為葡萄糖-6-憐酸。在脊椎動物中，GK介 導的憐酸化一般發生在肝，膜，腸和大腦的細胞中。在所有運些器官中，通過充當葡萄糖傳 感器，引發響應于血糖的上升和/或下降的水平的代謝或細胞的功能的變化，GK可W起到 調節碳水化合物代謝的作用。
[0020] 小分子的GK活化劑是在治療2型糖尿病中有用的，因為它們可增強葡萄糖憐酸化 的速率，并由此降低血液中的葡萄糖的量。因此，GK活化劑降低機體對膜島素的需求，尤其 是在食物攝入后。W運種方式，GK活化劑為2型糖尿病患者的備用治療選擇，如果不采用 GK活化劑所述患者可能難W實現有效的血糖控制。
[0021] 各種GK活化劑是已知的。例如，{2- [3-環己基-3-(反式-4-丙氧基-環己基）-脈 基]-嚷挫-5-基硫烷基}-乙酸是GK活化劑，運種分子和其藥學上可接受的鹽的制備和藥 物使用在WO2005/066145中描述。
[0022] GK活化劑的治療半衰期可從隨化合物不同而變化。通常，然而，預期的是，將一天 給予運樣的藥物高達數次。由于運種給藥頻率，可能方便的是，口服給藥GK活化劑。因此， 本發明設及適用于口服遞送GK活化劑，特別是{2-[3-環己基-3-(反式-4-丙氧基-環己 基）-脈基]嚷挫-5-基硫烷基}-乙酸和/或藥學上可接受的鹽OJDl)的新固體組合物。
[0023] 運種固體組合物的制備提出了一些技術問題，其根據活性化合物的化學和物理性 能而變化。例如，得到的制劑必須具有足夠的穩定性W承受藥品包裝過程，并保持在儲存期 間組成完整性。此外，組合物必須是能夠釋放藥物進入胃腸道（例如胃），W允許有效吸收 (例如，在小腸的上部）。
[0024] 被發現的是，{2- [3-環己基-3-(反式-4-丙氧基-環己基）-脈基]-嚷挫-5-基 硫烷基}-乙酸，作為游離酸（稱為"UD1-FA")具有相對于它的一些可藥用鹽更大的穩定 性。由于增加的穩定性可能會導致增強的保存期限，并且可W減少在處理和包裝中的困難， 期望有使用UDl-FA的固體組合物。此外，該固體組合物必須是運樣的，它釋放GK活化劑進 入胃和/或小腸的上部內的溶液。否則，吸收可能不會發生到相當的程度。因此，在至少一 個方面中，本發明設及包含UDI-FA的固體組合物，使得該固體組合物中的UDI-FA是在低抑 的媒介物中生物可利用的。業已發現，人們可W通過在所述的固體組合物中包括水溶性表 面活性劑而制備含有UDl-FA的運樣的固體組合物。
[00巧]UDl-FA
[0026] UDl-FA可W同時存在于無定形和結晶形式中。在本發明的各種實施方案中， UDl-FA可W存在于無定形或結晶形式，或作為無定形和結晶形式的混合物。如本文所用，術 語"無定形"當用于提到UDl-FA時，是指UDl-FA的固態形式，其特征是固體中原子的位置 不存在任何長程有序，其中"長程有序"是指有序的規模大于分子之內典型原子間距離的約 5-10倍。此外，術語"結晶"在用于提及UDl-FA時，是指UDl-FA的固態形式，其特征作為在 固體內原子的位置具有長程有序。運種結晶固體不必完全是由UDl-FA分子構成，也可W在 結晶晶格中包含溶劑分子，從而形成UDl-FA的溶劑合物或水合物。
[0027] 在本發明的一些實施方案中，固體組合物包含無定形的形式中的UD1-FA。然而，在 本發明的一些實施方案中，固體組合物包含一種或多種結晶形式中的UD1-FA。此外，在一些 實施方案中，固體組合物包括無定形形式和W-種或多種結晶形式中的UD1-FA。在固體組 合物中的無定形與結晶形式的相對量將取決于各種因素，包括，但不限于，制備固體組合物 的方法，該在固體組合物中其它組分的特性和相對量，不論固體組合物是否已被包裝成劑 型，并且，如果包裝成成品劑型，也包括包裝過程和劑型的性質。例如，所述固體組合物中的 UDl-FA可W在加入非晶化劑后具有較低結晶度。在一些實施方案中，固體組合物包含一種 或多種結晶形式中的UD1-FA，其中固體組合物中至少50%，或至少70%，或至少90%，或至 少95%，或至少99%的UDl-FA存在于一種或多種結晶形式中。
[0028] 在一些實施例中，在固體組合物中UDl-FA是存在于結晶形式中的，運種結晶形式 是基本上不含包括溶劑化物的分子。例如，在一些運樣的實施方案中，UDl的結晶形式是至 少約95 %重量，或至少約97 %重量，或至少約99 %重量，或至少約99. 5 %重量UD1-FA。
[0029] 本發明可W采用具有任何適合在固體藥物組合物中使用的粒徑的UD1-FA。在一些 實施方案中，固體組合物包含UDl-FA粒子，使得在該組合物中至少80%，或至少85%，或至 少90 %，或至少95 % (基于在組合物中UDl-FA粒子的總重量計）的UDl-FA粒子具有300nm 至Imm之間的粒度。在一些進一步的實施方案中，固體組合物包括UDl-FA粒子，使得在組 合物中至少80 %，或至少85 %，或至少90 %，或至少95 %的UDl-FA粒子（基于在組合物中 UDl-FA粒子的總重量）具有500皿至500ym的粒度。在一些進一步的實施方案中，固體組 合物包含UDl-FA粒子，使得在組合物中至少80 %，或至少85 %，或至少90 %，或至少95 % 的UDl-FA粒子（基于UDl-FA粒子在組合物中的總重量計）具有SOOnm至300ym的粒度。 在一些進一步的實施方案中，固體組合物包含UDl-FA粒子，使得在組合物中至少80%，或 至少85 %，或至少90 %，或至少95 %的UDl-FA粒子（基于在組合物中UDl-FA粒子的總重 量計）具有Iym至IOOym的粒度，在一些進一步的實施方案中，固體組合物包含UDl-FA 粒子，使得在組合物中的至少90 %的UDl-FA粒子（基于組合物中的UDl-FA粒子的總重量 計）的粒度大于0. 1ym。在一些進一步的實施方案中，固體組合物包含UDl-FA粒子，使得 在組合物中的至少95 %的UDl-FA粒子（基于UDl-FA粒子在組合物中的總重量）的粒度小 于IOym。在一些進一步的實施方案中，固體組合物包含UDl-FA粒子，使得在組合物中至 少75 %的UDl-FA粒子（基于所述UDl-FA粒子在組合物中的的總重量）的粒度小于5ym。 在一些進一步的實施方案中，固體組合物包含UDl-FA粒子，使得在組合物中的至少95%的 UDl-FA粒子（基于在組合物中UDl-FA粒子的總重量）具有0. 1Jim至100Jim的粒度，或 至少90%的UDl-FA粒子（基于在組合物中UDl-FA粒子的總重量）具有0. 1ym至10ym 的粒度，或至少85%的UDl-FA粒子（基于在組合物中UDl-FA粒子的總重量）具有0. 4ym 至6Jim的粒度。
[0030] 在一些實施方案中，固體組合物包含微粉化的UD1-FA，運意味著在組合物中的至 少80%，或至少85%，或至少90%，或至少95 %的UDl-FA粒子（基于在組合物中UDl-FA 粒子的總重量）具有1ym至100Jim的粒度。
[0031] 在本發明的一些實施方案中，固體組合物包含UDl-FA的一個特定的結晶形式，在 本文中稱為"A型"。圖1示出了A型的未微粉化的樣品的粉末X射線衍射的衍射圖（化 Ka，25°C)。W下，表1中示出了，在圖