細干顆粒白藜蘆醇活性劑組合物和包括其的局部制劑的制作方法
【專利說明】細干顆粒白黎蘆醇活性劑組合物和包括其的局部制劑
[0001] 相關申請的交叉引用
[0002] 根據35U.S.C. §119(6)，本申請要求于2013年3月15日提交的序列號為 61/798, 727的美國臨時專利申請的申請日的優先權，其內容通過引用合并于本文。 柳的]引言
[0004] 皮膚包括表層（被稱為表皮）和較深的結締組織層（被稱為真皮）。表皮隨著最 外面的細胞脫落并被從內皮層產生的細胞代替，而經受連續的更新。真皮由各種細胞類型 (包括成纖維細胞）組成。
[0005] 隨著真皮變得更薄且皮膚成纖維細胞的數量下降，在20歲之后人體的皮膚厚度 開始下降。由于皮膚老化，或者暴露于UV線和其他的環境損害，下層的真皮變化會導致與 受損皮膚相關的功能和形態學變化。成纖維細胞產品（包括膠原蛋白和蛋白多糖）的豐度 和功能的下降被認為在皺紋和受損皮膚中起重要作用。
[0006] 白襲蘆醇，也被稱為3, 5, 4' -=徑基二苯乙締，是一種多徑基取代的化合物，具有 如下通式：
[0008] 白襲蘆醇存在于紅提、木替、藍替和某些其它植物漿果或提取物中。據報道白襲蘆 醇具有抗衰老、抗癌和抗病毒的功效。由于其有益的性質，白襲蘆醇已被加入各種美容制劑 中，例如皮膚面霜。但是，白襲蘆醇的一個問題是其在美容制劑中通常是不穩定的。因此， 如果將白襲蘆醇用于化妝品配方中，則其只能W很少的量使用。如果含量過高，白襲蘆醇將 被水解，并導致加入了白襲蘆醇的美容制劑變得稱色。該化合物具有穩定性問題（對光和 熱敏感）、溶解性問題（幾乎不溶于水和親脂成分）、和生物利用率問題（由于其溶解性差， 無法到達體內），運些問題會限制其在食品和營養品W及美容應用中的用途。

【發明內容】

[0009] 本發明提供了適用于局部制劑的細干顆粒白襲蘆醇組合物，W及其制備方法和使 用方法。在干顆粒白襲蘆醇組合物中，白襲蘆醇活性劑與顆粒結合（associate)，例如，經由 包埋（entrapment)在顆粒的孔中和/或離子鍵合和/或非共價鍵合至顆粒的表面和/或 松散地與顆粒結合。也提供了包括本發明的干顆粒白襲蘆醇組合物的局部制劑及其使用方 法。
【附圖說明】
[0010] 圖1提供了示出向皮膚的遞送得到改善的研究的圖表結果。
[0011] 詳述
[0012] 提供了適用于局部制劑的細干顆粒白襲蘆醇組合物及其制備方法。在干顆粒白襲 蘆醇組合物中，白襲蘆醇活性劑與顆粒結合，如通過經由包埋在顆粒的孔中和/或離子鍵 合和/或非共價鍵合至顆粒的表面和/或松散地與顆粒結合。也提供了包括本發明的干顆 粒白襲蘆醇組合物的局部制劑及其使用方法。
[0013] 在進一步描述本發明之前，應理解的是，本發明不限于所述的特定實施方案，因而 可W變化。也應理解的是，本文所使用的術語僅出于描述特定實施方案的目的，并不旨在起 限制作用，因為本發明的范圍將僅通過所附權利要求來限定。
[0014] 在提供了值的范圍時，應理解的是介于該范圍的上限和下限之間的每個中間值 (除非上下文另外明確指出，所述中間值達到下限的單位的十分之一），和任何其它所闡述 或在所述闡述范圍內的中間值均包含在本發明內。運些較小范圍的上限和下限可W單獨地 包括在更小的范圍內，且也包括在本發明中，受到所闡述范圍中任何明確排除的限制。在所 闡述的范圍包括一個限定值或兩個限定值時，排除該一個或兩個被包括的限定值的范圍也 包括在本發明中。
[0015] 某些范圍在本文中通過前面帶有術語"大約"的數值表述。術語"大約"在本文中 用于為它之后的確切數字W及接近或近似該術語之后的數字的數字提供文字支持。在確定 數字是否接近或近似具體列舉的數字時，接近或近似的未列舉的數字可W是其中陳述它的 上下文中提供具體列舉的數字的基本等同的數字。
[0016] 本文所列舉的方法可W按照列舉事件的任何邏輯上可行的順序、W及按照所列舉 的事件順序來進行。
[0017] 除非另有限定，否則本文所使用的全部技術和科學術語都具有與本發明所屬技術 領域的普通技術人員普遍理解的相同的含義。盡管在對本發明的實踐或測試中也可W使用 與本文所描述的方法和材料相似或等價的任何方法和材料，但是現在僅對優選的方法和材 料進行描述。
[0018] 本文所提及的全部出版物均W引用的方式并入本文，從而公開和描述了與出版物 所引用的內容相關的方法和/或材料。
[0019] 應當注意的是，本文和所附權利要求中所使用的單數形式"一"和"所述"包括復 數對象，除非在上下文中另有清楚地指示。還應當注意的是，權利要求可能撰寫成排除任何 可選的要素。如此，運種陳述旨在用作前提基礎，用于如"單獨地"、"僅"等與主張要素的陳 述相關的排除式術語，或者用于"否定的"限制。
[0020] 本文所討論的出版物僅提供在本申請的申請日之前的公開內容。本文中的任何內 容都不能被解釋為承認本發明無權借助于在先發明的運種公開。另外，所提供的公開日期 可能不同于實際的公開日期，運可能需要單獨地確定。
[0021]制備細干顆粒活忡物的方法及伸用該方法產牛的細干顆粒活忡物
[0022] 如上所述，本發明的方面包括制備細干顆粒白襲蘆醇組合物的方法，其中，所述方 法包括采用足夠產生干顆粒白襲蘆醇組合物的方式，來將一定量的納米多孔巧顆粒（例 如，憐酸巧顆粒）與一種或更多種白襲蘆醇活性劑結合。如上所述，在干顆粒白襲蘆醇組合 物中，活性劑與顆粒結合，例如經由包埋在顆粒的孔中和/或離子鍵合和/或非共價鍵合至 顆粒的表面和/或松散地與顆粒結合。在實踐根據本發明的實施方案的方法中，在適合 的溶劑體系的存在下，在足W使活性劑進入顆粒的內部空間和/或離子鍵合和/或共價鍵 合和/或與顆粒的表面結合的條件下，使納米多孔巧顆粒和一種或多種白襲蘆醇活性劑結 合。在進一步描述方法步驟之前，更詳細地討論在本方法的某些實施方案中利用的顆粒、活 性劑和溶劑體系。 陽02引納米多孔巧顆粒
[0024] 本發明方法中采用的顆粒是納米多孔憐酸鹽顆粒。術語"納米多孔"是指按照利用 在ASTMD4284-88"Standard!"estMethodforDeterminingPoreVolumeDistribution ofCatalystsbyMer州ryIntrusionF*o;rosimetry(通過壓隸儀測定催化劑的孔體積分布 的標準測試法）"中所述的壓隸儀孔隙率測定方案所測定的顆粒孔隙率為30%或更大，諸 如40%或更大，包括50%或更大，其中，孔隙率可W從30%至85%，諸如從40%至70%，包 括從45%至55%。孔隙率也通過"孔容（ml/g)"來描述，并且在運種情況下可W從0.1ml/ g至2.Oml/g。在一些情況中，顆粒具有孔隙率使得其內表面積從10m7g至150m7g，諸如從 20m2/g至lOOmVg，包括30m2/g至80m2/g，所述內表面積按照在ASTMD3663-03用于催化劑 及催化劑載體表面積的標準測試法所述的，利用BET氣體吸附表面積測定方法來測定。孔 徑可W變化，在某些情況下從2皿至100皿，諸如5皿至80皿，包括10皿至60皿。另外，顆 粒可W具有從0. 2g/cm3至0. 5g/cm3范圍的振實密度，諸如從0. 25g/cm3至0. 45g/cm3,包括 從0. 3g/cm3至0. 4g/cm3。振實密度可W利用標準ASTMWK13023-通過恒定體積測量法測 定金屬粉末的振實密度的新方法來測量。
[00巧]在一些情況中，顆粒是均勻且球形的剛性顆粒。"剛性"的意思是顆粒是硬質的， 使得它們不易變形。"均勻"的意思是顆粒的形狀基本不變，使得顆粒具有基本相同的球形 形狀。術語"球形"在常規意義上用來表示圓形體，其表面在離中屯、基本等距的所有點處。 在某些實施方案中，所關注的是巧顆粒，其粒徑為20ym或更小，諸如10ym或更小，包括 5Jim或更小，其中在一些情況中，中值粒徑（mediumdiameter,中徑）是4Jim或更小，諸如 3ym或更小，包括2ym或更小。在某些實施方案中，所關注的是下述巧顆粒組合物，其中 組合物中的所有顆粒成員的中值粒徑是20Jim或更小，諸如10Jim或更小，包括5Jim或更 小，在一些情況中，中值粒徑是4Jim或更小，諸如3Jim或更小，包括2Jim或更小。在某些實 施方案中，所關注的是下述巧顆粒組合物，其中組合物中的所有顆粒的算術平均值或平均 數是20Jim或更小，諸如10Jim或更小，包括5Jim或更小，在一些情況中，中值粒徑是4Jim 或更小，諸如3ym或更小，包括2ym或更小。在一些情況中，針對上述范圍，顆粒的粒徑是 0. 1ym或更大，諸如0. 5Jim或更大，包括1. 0Jim或更大。
[00%] 在一些情況中，顆粒是化學純的。化學純的意思是顆粒基本由一種類型的化合物