具有增強的軸向疲勞特性的聚合物支架的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及藥物洗脫醫療裝置；更特別地，本發明設及通過遞送球囊（delivery balloon)擴展的聚合物支架。
【背景技術】
[0002] 可徑向擴展的內置假體是適于植入解剖學管腔（anatomicallumen)中的人工裝 置。"解剖學管腔"是指管狀器官（例如血管、泌尿道和膽管）的腔、導管。支架是一般為圓 柱形并且作用是使一段解剖學管腔保持打開W及有時使其擴展的內置假體的實例（見于 Lau等的美國專利No. 6, 066, 167中的支架的一個實例）。支架經常被用于血管中的動脈粥 樣硬化狹窄（atheroscleroticstenosis)的治療。"狹窄"是指身體通道或孔口的直徑變 窄或收縮。在運樣的治療中，支架對血管壁進行加固并且防止血管系統中血管成形術之后 的再狹窄。"再狹窄"是指已明顯成功地治療（例如，通過球囊血管成形術、支架植入術或瓣 膜成形術）狹窄之后，血管或屯、臟瓣膜中狹窄的復發。
[0003] 用支架治療患病部位或病變設及支架的遞送和展開二者。"遞送"是指通過解剖學 管腔將支架引入并運送至期望的治療部位（例如病變）。"展開"對應于支架在治療區域處 的管腔內的擴展。支架的遞送和展開通過W下步驟完成：將支架放置在導管一端周圍，將導 管的該端通過皮膚插入到解剖學管腔中，將解剖學管腔中的導管推進至期望治療位置，使 支架在治療位置擴展，W及從所述管腔中移出所述導管。
[0004] 在球囊可擴展支架的情況下，將支架安裝于設置在導管上的球囊周圍。安裝支架 通常設及在插入解剖學管腔中之前將支架壓縮或卷曲到球囊上。在管腔內的治療部位處， 通過使球囊膨脹來擴展支架。然后可使球囊放氣并從支架和管腔中撤出導管，將支架留在 治療部位。在自擴展支架的情況下，支架可經由可伸縮護套固定至導管。當支架處在治療 部位時，可撤回護套W使支架自擴展。 陽〇化]支架必須能夠滿足多個基本的功能性要求。支架必須能夠承受結構載荷，例如，當 支架在展開后因支撐血管壁而施加在支架上的徑向壓縮力。因此，支架必須擁有足夠的徑 向強度。展開之后，盡管支架可能會承受各種力，支架也必須在其整個使用壽命中充分保持 其尺寸和形狀。特別地，盡管承受運些力，支架也必須在期望治療時間中使血管充分保持規 定直徑。治療時間可W對應于血管壁重塑所需的時間，在運之后支架對于血管保持期望直 徑不再是必要的。
[0006] 徑向強度（支架抵抗徑向壓縮力的能力）設及圍繞支架圓周方向的支架徑向屈 服強度和徑向剛度。支架的"徑向屈服強度"或"徑向強度"（出于本申請的目的）可W理 解為壓縮載荷，如果超出該強度，則產生屈服應力情況，導致支架的直徑不會回到其空載直 徑，即，支架出現不可回復形變。當超出徑向屈服強度時，預計支架會屈服得更加嚴重并且 僅需極小的力就會造成重大變形。
[0007] 甚至在超出徑向屈服強度之前，徑向壓縮載荷后支架中也可存在永久形變， 但是支架中某處的運種永久形變程度并未嚴重到足W對支架徑向支撐血管的總體能 力有顯著影響。因此，在一些情況下，本領域可將"徑向屈服強度"視為最大徑向載 荷，超過該最大徑向載荷支架剛度會顯著變化。"徑向屈服強度"單位有時為力/長度 (force-divided-b廠length)，其為徑向屈服強度基于每單位長度的表達。因此，對于每單 位長度的徑向屈服強度（例如，FN/mm)，具有兩個不同長度Ll和L2的支架的徑向載荷 (如果超過該值，將導致支架剛度的顯著變化），因此將分別為乘積F*Ll和F* 12。然 而，F值在兩種情況下是相同的，使得可使用簡明表達式來評價與支架長度無關的徑向屈服 強度。通常來說，當支架長度變化時，確定剛度損失點的徑向力基于每單位長度沒有大的改 變。
[000引常用類型的外周支架是由超彈性材料（例如儀鐵諾（Nitinol))制成的自擴展支 架。運種類型的材料因其能夠在嚴重形變例如壓潰載荷或縱向彎曲后恢復其原始結構而眾 所周知。然而，運種自擴展支架具有不期望的品質；最顯著的為支架所支撐的血管上超彈 性材料的高回復性，其通常稱為"慢性外向力"（C虹onicoutwardfo;rce，C0F)。Schwartz， LewisB.等，DoesStentPlacementhavealearningcurve：whatmistakesdoweas operatorshavetomakeandhowcantheybeavoided?,AbbottLaboratories；Abbott Park,IL，USA中討論了由COF導致的并發癥。認為由自擴展支架施加在血管上的COF是通 過自擴展支架治療的病變的高程度再狹窄的主要原因。已顯示出，即使由洗脫藥物的可自 擴展支架遞送的抗增殖藥物也不能緩解由支架的COF造成的再狹窄。通過球囊塑性形變W 支撐血管的支架沒有運種缺點。事實上，與由超彈性材料制成的自擴展支架相比，球囊擴展 支架具有可展開至期望直徑用于支撐血管而不在血管上施加剩余外向力的期望品質。
[0009] 球囊擴展聚合物支架（例如US2010/0004735中所描述的球囊擴展聚合物支架） 由生物可降解聚合物、生物可吸收聚合物、生物可再吸收聚合物或生物可蝕性聚合物制成。 術語生物可降解、生物可吸收、生物可再吸收、生物可溶解或生物可蝕性是指材料或支架在 遠離植入部位處降解、吸收、再吸收或侵蝕的性質。與金屬支架不同，US2010/0004735中描 述的聚合物支架旨在在體內僅保留有限的時間段。所述支架由生物可降解聚合物或生物可 蝕性聚合物制成。在許多治療應用中，支架在體內存在有限的時間段是必需的，直至完成其 預期功能，例如，保持血管通楊和/或藥物遞送。此外，已顯示出，與金屬支架相比，生物可 降解支架允許改善解剖學管腔的愈合，運可導致晚期血栓的發病率降低。在運些情況下，與 金屬支架相比，期望使用聚合物支架（特別是生物可蝕性聚合物支架）來治療血管，W便血 管中假體存在有限的時間。然而，開發聚合物支架時要克服許多挑戰。
[0010] 通過與用于形成支架的金屬材料相比較，可WW下列方式中的一些對被考慮用 作聚合物支架的聚合物材料（例如聚a-丙交醋）（"化LA")、聚a-丙交醋-共-乙交 醋）（"PLGA")、聚值-丙交醋-共-乙交醋）或具有少于10%D-丙交醋的聚a-丙交 醋-共-D-丙交醋）（"PLDLA")W及化LA/PDLA立體復合物（stereocomplex))進行描述。 合適的聚合物具有低強度重量比，運意味著需要更多的材料W提供與金屬的機械性能等效 的機械性能。因此，支桿（strut)必須制造得較厚且較寬W使支架具有W期望半徑支撐管 腔壁所需的強度。由運樣的聚合物制成的支架還傾向于易碎或者具有有限的斷裂初度。材 料中所固有的各向異性的和速率依賴性的無彈性性能（即，材料的強度/剛度隨材料形變 的速率變化而變化），僅加重了利用聚合物（特別是可生物吸收聚合物如化LA或PLGA)工 作時的復雜性。
[0011] 對制備用于旨在用于植入冠狀動脈內的聚合物支架（即，冠狀支架）的管的 加工步驟進行了多個研究。參見1152011/0062638(案卷號62571.390)。運些研究檢查 了徑向擴展支架的性質（例如徑向強度、徑向剛度、極限應變（ultimatestrain)、壓裂 (化ac化ring))，W及貫穿壁厚的性質均勻性。包括在運些研究之中的是關于機械性質如何 受不同比例組合下軸向擴展和徑向擴展程度變化的影響的報道扣S2011/0062638的表1)。 對于冠狀支架而言，使用徑向擴展為約400%且軸向擴展為約20%的擠出聚合物管。使用 激光將運種雙軸擴展管化iaxialIyexpandedtube)切成冠狀支架。
[0012] 植入冠狀動脈中的支架最初經歷徑向載荷（通常本質上為循環的），運是由于在 血液被累送至跳動的屯、臟并從跳動的屯、臟中累出時血管的周期性收縮和擴張。然而，植入 外周血管或冠狀動脈（例如，骼動脈、股動脈、順動脈、腎動脈和鎖骨下動脈）W外的血管中 的支架必須能夠承受徑向力和壓潰載荷或髓縮載荷（pinchingload)兩者。將運些支架類 型植入更接近身體表面的血管中。由于運些支架接近身體的表面，所W其特別容易遭受到 壓潰載荷或髓縮載荷，運可W使支架部分地或完全地巧塌，并從而阻斷血管中的流體流動。
[0013] 與設計成主要抵消徑向載荷的冠狀支架相比，外周支架必須將髓縮載荷或 壓潰載荷與徑向載荷之間的顯著差異考慮在內，關于金屬支架在Duerig,Tolomeo, Wholey,OverviewofsuperelasticstentDesign，MinInvasTherMlliedTechnol 9(3/4)，第 235-246 頁（2000)和Stoeckel，Pelton，Duerig，Self-Expanding化tinol Stents-MaterialandDesignConsiderations，EuropeanRadiology但003)中對其進行了 討論。支架相應的壓潰剛度和徑向剛度特性也可顯著變化。因此，一般來說，具有一定程度 徑向剛度的支架并不也表明支架所具有的髓縮剛度的程度。運兩種剛度特性不是相同的， 或者甚至不是相似的。
[0014] 除了壓潰載荷W外，與冠狀支架不同，用于外周血管的支架經歷相當不同的時變 載荷（time-varyingloading),W致于支架供使用的適合性的傳統量度（即，其徑向強度 /剛度）不是外周植入支架（"外周支架"）在所需時間內是否具有時間依賴性機械特性 W提供在外周血管內的支撐的準確量度。運是因為外周支架被置于與冠狀支架顯著不同 的環境中。血管尺寸更大。而且血管運動多得多，尤其是當位于接近附肢（appendage)處 時。因此，旨在用于外周血管的支架將需要能夠承受更復雜的載荷，包括軸向、彎曲、扭轉和 徑向載荷的組合。參見例如Bosiers，M.和Schwa;rtz，L.,DevelopmentofBioresorb油Ie ScaffoldsfortheSuperficial化moralAdery，SFA,CONTEMPORARYENDOVASCULAR MANAGEMENT("Inte;rventionsintheSFA"section)。外周植入支承架和支架面臨的運些 和相關挑戰也在US2011/0190872(案卷號104584. 10)中進行了討論。特別地，已經發現與 行走相關的軸向載荷是壓裂支架支桿的關鍵因素。
[0015] 需要開發用于治療外周血管的假體，其可W在足夠長的時間段中保持其結構完整 性W為血管提供機械支撐直到不再需要此支撐。還需要開發運樣的假體，其具有控制或降 低量的回縮并且可提供高度血管運動區域所需的期望軸向和徑向強度W及初性。

【發明內容】

[0016] 響應于運些需求，提供了外周可植入且生物可蝕的聚合物支架，其由具有機械特 性的雙軸擴展管形成，所述機械特性更好地適合于滿足施加于外周植入支架的要求。通過 形成具有組合的平衡、各向同性或較小各向異性的雙軸擴展管和相對高程度的總應變（雙 軸擴展期間）的外周支架，發現該支架更能夠在血管內提供結構支撐并維持其結構完整 性。
[0017] 根據具有400%徑向擴展和20%軸向擴展的擴展方法，制備了形成冠狀支架的 管，在軸向載荷相對徑向載荷的方向上產生了具有非常大的各向異性取向的管，即，所述管 材料主要具有圓周聚合物取向。對于外周血管而言，通過測試已發現，具有更平衡的雙軸 聚合物取向的支架可改善抗疲勞斷裂性。事實