一種提高紫杉醇口服生物利用度的紫杉烷類組合物及其應用
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域。更具體地，涉及一種提高紫杉醇口服生物利用度的紫 杉烷類組合物及其應用。
【背景技術】
[0002] 紫杉醇(分子式：C47H51N014)是從紅豆杉樹皮或針葉中提取的新型抗腫瘤藥物， 作用于細胞微管，可穩定微管并抑制微管解聚抑制細胞分裂和增殖，從而發揮抗腫瘤作用。 自1992年美國FDA批準上市以來，目前已廣泛應用于卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌等多 種腫瘤的治療。由于其難溶于水，目前臨床常用的紫杉醇注射液(商品名為泰素，taxol) 是將紫杉醇溶于聚氧乙烯蓖麻油與無水乙醇（1:1，V/V)的混合溶媒中，增加了紫杉醇的 水溶性。但是紫杉醇的這種注射劑目前被證實可導致一系列的不良反應，如過敏反應和神 經系統毒性等（WEISS R B, D0NEH0WER R C, WIERNIK P H, et al. Hypersensitivity reactions from taxol [J]· J Clin Oncol, 1990, 8(7): 1263-1268·)，并且對紫杉醇的 藥代動力學有一定影響（Sparrebooma, Van Tellingen, Nooi jen W J, et al. Nonlinear pharmacokinetics of paclitaxel in mice results from the pharmaceutical vehicle Cremophor EL[J]· Cancer Res, 1996, 56(9): 2112-2115·)。而且助溶劑聚氧乙烯菌麻 油在體內降解時會釋放組胺，會引起較嚴重的過敏反應以及腎毒性和神經毒性等不良反應 (Singla K, Garg A , Aggarwal L. Paclitaxel and its formulation[J]. Int J Pharm, 2002，235: 179-192)。同時，這種注射制劑不能用普通的聚氯乙烯（PVC)塑料容器或注射 容器配制、盛裝和注射，以避免藥液和PVC反應生成焦碳酸二乙酯等致敏物。根據臨床表 現，紫杉醇注射液的過敏反應可分為輕度過敏反應、嚴重過敏反應、超敏反應（即過敏性休 克）以及其他癥狀。紫杉醇注射液的過敏反應嚴重阻礙了其臨床應用。因此紫杉醇新型制 劑的開發，不僅僅要滿足增加其水溶性，而更應該滿足腫瘤患者需要長期用藥的特殊治療 要求。目前紫杉醇新劑型開發主要從提高紫杉醇的藥效并且降低不良反應為出發點。口服 抗腫瘤藥物比靜脈注射抗腫瘤藥物不僅更方便臨床使用而且也有更高的安全性，所以開發 合適口服給藥的紫杉醇制劑具有重要的臨床意義和需求。
[0003] 但是由于紫杉醇口服幾乎不吸收，所以要將紫杉醇開發成口服制劑還需要大量 的研究工作。目前在改善口服紫杉醇水溶性方面已經有大量的研究，例如可溶性半合成 紫杉醇衍生物，它不需要聚氧乙烯蓖麻油的增溶作用，并且還能夠降低紫杉醇的全身清 除率。Choia等的研究結果表明為，合用P-gp外排抑制劑環孢素 A提高紫杉醇口服生物 利用度。開發紫杉醇的新劑型是突破其口服給藥的另外一個重要研究方向，如微乳、膠 束、前體藥物、包合物、脂質體、納米粒、糊劑、凝膠、植入劑和藥物釋放支架等(張曉靜，張 頻.紫杉醇新劑型的開發及臨床研究進展.癌癥進展雜志，2007，1 (5):66-72)。近年 來也有紫杉醇與單克隆抗體、蛋白和多肽等結合能實現腫瘤的靶向治療的報道（Chen X Y, Plasenciac, Hou YP, et al. Synthesis and biological evaluation of dimeric RGD peptide-paclitaxel conjugate as a model for in-tegrin- targeted drug delivery[J]· J Med Chem，2005，48: 1098-1106)。這些新的劑型在降低不良反應及藥 效和毒性方面在研究中表現出了各自的優勢，但正真應用于臨床的劑型還較少，且應用于 腫瘤患者身上時表現出相應的局限性。例如，環抱素 A (Cs A)是一種免疫抑制劑，同時為 P-gp (P-glycoprotein, P-gp)的抑制劑，與紫杉醇合用后能夠有效提高紫杉醇的血藥濃 度及生物利用度，但是由于Cs A具有一定的不良反應，如腎毒性和免疫抑制作用等，從而限 制其作為多藥耐藥逆轉劑的臨床使用。
[0004] 因此，我們仍需不懈的努力研究紫杉醇口服制劑及其利用效率的問題。本課題 組前期研究發現一些中藥提取單體化合物能夠提高紫杉醇的口服生物利用度（申請號 CN201110004638. 9)。目前現有技術中尚未發現紫杉烷類藥物單體與紫杉醇單體合用后是 否能夠提高紫杉醇生物利用度的組合物的相關報道。

【發明內容】

[0005] 本發明要解決的技術問題是克服現有紫杉醇口服生物利用度低的問題，提供一種 可以抑制紫杉醇的腸道外排，進而提高紫杉醇血藥濃度、提高紫杉醇口服生物利用度的紫 杉烷類組合物。
[0006] 本發明另一目的是提供所述紫杉烷類組合物在提高紫杉醇口服生物利用度中的 應用。
[0007] 本發明另一目的是提供所述紫杉烷類組合物在制備抑制紫杉醇腸道外排的藥物 方面的應用。
[0008] 本發明再一目的是提供一種包含上述紫杉烷類組合物和紫杉醇的復方藥物組合 物。
[0009] 本發明上述目的通過以下技術方案實現： 一種提高紫杉醇口服生物利用度的紫杉烷類組合物，包含一種或幾種紫杉烷類單 體化合物；所述紫杉烷類單體化合物為三尖杉寧堿、巴卡亭IIIUO-去乙酰巴卡亭III、 7-表-10-去乙酰基紫杉醇、紫杉寧M或10-去乙酰基紫杉醇。
[0010] 一種包含紫杉醇和上述紫杉烷類組合物的復方藥物組合物。紫杉烷類組合物中 的紫杉烷類單體化合物可以抑制紫杉醇的腸道外排作用，從而提高紫杉醇的口服生物利用 度，與紫杉醇合用制備成口服藥，可以明顯提高SD大鼠口服后紫杉醇的血藥濃度。因此可 以提商紫杉醇的口服生物利用度，提商紫杉醇的抗癌效果。
[0011] 優選地，所述紫杉醇和紫杉烷類組合物的質量比為1 :〇. 5?1 :2。更優選地，所述 紫杉醇和紫杉烷類組合物的質量比為1 :〇. 5?1 :1。
[0012] 如上所述復方藥物組合物通過常規方法，加上輔料，制備成為口服劑型。
[0013] 優選地，所述口服劑型為滴丸劑、乳劑、膠囊劑/軟膠囊劑、丸劑、口服液體制劑、 糖漿劑、顆粒劑、散劑、膏劑、微球劑、微囊劑、緩釋制劑或控釋制劑。
[0014] 另外，上述包含紫杉醇的復方藥物組合物在制備預防或治療癌癥的藥物中的應用 也在本發明的保護范圍之內。
[0015] 優選地，所述癌癥是指肺癌、卵巢癌、惡性胸腺癌、膽囊癌、食道癌、非小細胞肺癌、 淋巴癌、膀朧癌、生殖細胞癌、頭頸癌、晚期轉移性卵巢癌、乳腺癌、肺鱗癌或肺腺癌。
[0016] 本發明人考慮到紫杉醇作為臨床治療腫瘤的主要化療藥物之一，隨著化療的進 行，腫瘤細胞對紫杉醇越來越不敏感，即多藥耐藥（Multidrug Resistance, MDR)的現象， 而P-糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp)在多藥耐藥現象中起著尤為重要的作用，紫杉醇是 P-gp的經典底物，P-gp的外排作用是紫杉醇口服吸收低的重要原因之一。本發明人經過大 量的研究和探索，終于發現三尖杉寧堿、巴卡亭ΠI、10-去乙酰巴卡亭III、7-表-10-去乙 酰基紫杉醇、紫杉寧M或10-去乙酰基紫杉醇等紫杉烷類單體化合物能夠有效抑制紫杉醇 的腸道外排作用，提高紫杉醇的口服生物利用度，與紫杉醇合用制備成口服藥，可以明顯提 高SD大鼠口服后紫杉醇的血藥濃度。因此可以提高紫杉醇的口服生物利用度，提高紫杉醇 的抗癌效果。
[0017] 而且三尖杉寧堿、巴卡亭III、10-去乙酰巴卡亭III、7-表-10-去乙酰基紫杉醇、 紫杉寧M或10-去乙酰基紫杉醇的任意一種都能夠提高紫杉醇的生物利用度，其中的任意 幾種配合使用效果更好。
[0018] 本發明具有以下有益效果： 本發明公開了一種紫杉烷類組合物，可以顯著提高紫杉醇的口服生物利用度，而且提 高其抗腫瘤