專利名稱：一種紫杉醇微乳藥物組合物及其制備方法
技術領域：
本發明屬于藥物制劑領域，確切地說涉及ー種新型紫杉醇微乳藥物組合物及其制備方法。
背景技術：
紫杉醇具有良好的抗癌活性，臨床上主要用于卵巢癌和乳腺癌及非小細胞肺癌的ー線和ニ線治療。但是，目前臨床應用的紫杉醇注射液均為聚氧こ烯蓖麻油(CremPHorEL)-無水こ醇(V:V=50:50)增溶的制劑，具有嚴重的過敏反應，極大地限制紫杉醇廣泛臨床應用。因此，安全、穩定、高效的紫杉醇新制劑一直受到人們的關注。現有新技術，如乳劑技術、納米技術、聚合膠束技術、環糊精包合技術、脂質體技術、微球技術等新技術都有應用于紫杉醇增溶的研究，然而，這些新制劑雖然從一定程度上改善了現有紫杉醇制劑的不足，但均存在各自的缺陷，如:乳劑、微乳易分層；環糊精本身存在極高的腎毒性；脂質體制劑包封率低、易泄漏、穩定性差；聚合物納米粒載藥量低、突釋現象明顯、有機溶劑不易除盡等；微球制劑存在載藥量有限、穩定性差、難以耐受熱壓滅菌等諸多問題。這些難以克服的缺陷嚴重阻礙了紫杉醇新型制劑的產業化發展和實際臨床應用。

發明內容
本發明解決現有紫杉醇增溶技術存在上述不足，提供了一種新的紫杉醇微乳藥物組合物及其制備方法。解決上述技術問題，本發明采用以下技術方案實現。ー種紫杉醇微乳藥物組合物，由紫杉醇、乳化劑、油相和水相在內的各種成分組成，其特征在于，其處方比例由如下重量份組成:紫杉醇30、乳化劑1500 3000、油相100 350、水相5000 50000 ;紫杉醇微乳平均粒徑范圍為10 40nm ;其中，所述的乳化劑由15-輕基硬脂酸聚こニ醇酯(Macrogol 15 Hydroxystearate)和聚山梨酯80組成，乳化劑聚山梨酯80和15-羥基硬脂酸聚こニ醇酯的比例為1: 3 30;油相為中鏈甘油三酸酯(也稱中鏈甘油三酷，Medium Chain Triglycerides);水相為注射用水。進ー步，還包含賦形劑和酸度調節劑；賦形劑選自山梨醇、甘露醇、葡萄糖、乳糖的ー種或多種，賦形劑的重量比為500 2500，酸度調節劑選自檸檬酸、乳酸、磷酸、鹽酸的一種或多種；用酸度調節劑調節所述組合物的PH值至3.0 5.0。ー種紫杉醇微乳藥物組合物，由紫杉醇、乳化劑、油相、穩定劑、賦形劑、酸度調節劑和水相在內的各種成分組成，其特征在干，所述的乳化劑由15-羥基硬脂酸聚こニ醇酯和聚山梨酯80組成；油相為中鏈甘油三酸酯 ；穩定劑選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、維生素C、葡萄糖中的ー種或多種；賦形劑選自葡萄糖、乳糖、山梨醇、甘露醇的ー種或多種；酸度調節劑選自檸檬酸、乳酸、磷酸、鹽酸的ー種或多種；水相為注射用水；其處方比例由如下重量份組成:紫杉醇30、乳化劑1500 3000、油相100 350、穩定劑5 500、賦形劑500 2500、水相5000 15000 ;紫杉醇微乳平均粒徑范圍為10 40nm ;其中，所述乳化劑聚山梨酷80和15-羥基硬脂酸聚こニ醇酯的比例為1: 3 30 ;
本發明所述的紫杉醇藥物組合物，其中所述穩定劑優選為葡萄糖和亞硫酸氫鈉；所述賦形劑優選為山梨醇和甘露醇兩種混合，其比例為1:1 4 ;所述酸度調節劑優選為檸檬酸和磷酸，調節組合物的PH值3.0 5.0。本發明所述的紫杉醇微乳藥物組合物，其中所述的藥物組合物是由如下重量份的配方組成:紫杉醇30，15-羥基硬脂酸聚こニ醇酯1500 2500，聚山梨酯80 100 400，中鏈甘油三酸酯100 300，甘露醇300 1200，山梨醇200 900，用磷酸調節PH值至3.0
5.0，注射用水加至5000 15000 ；;紫杉醇微乳平均粒徑范圍為10 40nm。

本發明所述的紫杉醇微乳藥物組合物，其中所述的藥物組合物是由如下重量份的配方組成:紫杉醇30，15-羥基硬脂酸聚こニ醇酯1500 2500，聚山梨酯80 100 400，中鏈甘油三酸酯100 300，葡萄糖100 500，甘露醇300 1200，山梨醇200 900，用檸檬酸調節PH值至3.0 5.0，注射用水加至5000 15000 ;紫杉醇微乳平均粒徑范圍為
10 40nm。本發明所述的紫杉醇微乳藥物組合物，其中所述的藥物組合物是由如下重量份的配方組成:紫杉醇30，15-羥基硬脂酸聚こニ醇酯1800 2000，聚山梨酯80 200 350，中鏈甘油三酸酯200 300，葡萄糖100 300，甘露醇400 1000，山梨醇200 800，用磷酸調節PH值至3.5 4.5，注射用水加至5000 10000 ;紫杉醇微乳平均粒徑范圍為10 40nmo本發明所述紫杉醇微乳藥物組合物，按照任一重量份的配方，其具體制備方法包括如下步驟:1)分別稱取增溶劑，恒溫攪拌，得澄清透明的增溶劑混合液，備用；2)將紫杉醇加入增溶劑混合液中，恒溫攪拌溶解，直至獲得澄清透明溶液I，備用；3)將油相加入溶液I中，恒溫攪拌溶解，直至獲得澄清透明溶液II，放至室溫，備用；4)將水相緩慢地邊攪邊加入溶液II中，攪拌獲得澄清透明溶液，即為紫杉醇微乳藥物組合物溶液。本發明所述紫杉醇微乳藥物組合物，按照任一重量份的配方，其凍干制劑的具體制備方法包括如下步驟:I)分別稱取增溶劑，恒溫攪拌，得澄清透明的增溶劑或增溶劑混合物，備用；2)將紫杉醇加入增溶劑中，恒溫攪拌溶解，直至獲得澄清透明溶液I，備用；3)將油相加入溶液I中，恒溫攪拌溶解，直至獲得澄清透明溶液II，放至室溫備用；4)分別稱取穩定劑和賦形劑，用注射用水溶解，加入活性炭處理，經脫炭和過濾除菌，得澄清透明溶液III，備用；5)將溶液III緩慢地邊攪邊加入溶液II中，攪拌獲得澄清透明溶液，用酸度調節劑調節溶液的PH值，定容，加入活性炭處理，經脫炭和過濾除菌，即為紫杉醇微乳藥物組合物的凍干前溶液；6)分裝凍干前溶液進入無菌西林瓶，經冷凍干燥，得到紫杉醇微乳藥物組合物的凍干制劑。本發明所述紫杉醇微乳藥物組合物，其步驟I) 步驟3)所述恒溫的溫度為40 60°C;步驟5)所述PH值為3 5 ;步驟4)和步驟5)所述活性炭處理的條件為0.05 0.25%的注射用活性炭處理10 60min ;步驟6)所述西林瓶的體積為15 50ml,所述冷凍干燥的升華階段控制板溫為-20 5°C，所述凍干制劑的水分應控制在1%以下。通過上述方法制備的紫杉醇微乳或紫杉醇微乳凍干制劑的復溶溶液的平均粒徑范圍在10 40nm之間，粒徑大小均勻，外觀澄清透明。相比現有技術，本發明具有如下有益效果:
本發明設計了ー個新的紫杉醇微乳給藥體系，并巧妙地利用冷凍干燥技術的優勢，成功解決了紫杉醇的難溶性、凍干成型性、凍干后復溶性、貯藏穩定性、易加工性等技術問題，同時賦予紫杉醇微乳更安全的粒徑范圍(10 40nm)，制備出了水溶性和穩定性良好、無過敏、無溶血和無刺激、成形良好的新型紫杉醇微乳注射劑。同時，本發明的紫杉醇微乳藥物組合物的制備方法簡單，易于エ業化生產。本發明人進行了紫杉醇微乳組合物注射劑的效果試驗。結果表明，本發明的紫杉醇微乳藥物組合物注射劑具有良好的可加工性，能容易地利用普通針劑制備エ藝進行加工生產，克服了紫杉醇注射液高度無菌制造工藝；本發明的紫杉醇微乳藥物組合物注射劑具有極好的成本優勢，能在-10 5°C的升華溫度下進行升華干燥，可大大降低冷凍干燥的能耗，降低制造成本；本發明的紫杉醇微乳藥物組合物注射劑具有良好的臨床用藥依從性和安全性，能快速溶解于注射用水、氯化鈉注射液、葡萄糖氯化鈉注射液、葡萄糖注射液等溶媒中，形成平均粒徑范圍在10 40nm之間的澄清透明溶液，較現行紫杉醇注射液90 150nm的粒徑有顯著降低，大大提高了臨床用藥的穩定性良好，同時處方中不含高致敏性聚氧こ烯蓖麻油，臨床安全性可得到有效保障。


圖1為實施例1中紫杉醇微乳藥物組合物的含藥微乳粒徑分布圖。圖2為實施例2中紫杉醇微乳藥物組合物的含藥微乳粒徑分布圖。

圖3為實施例3中紫杉醇微乳藥物組合物的含藥微乳粒徑分布圖。圖4為實施例4中紫杉醇微乳藥物組合物的含藥微乳粒徑分布圖。圖5為實施例5中紫杉醇微乳藥物組合物的含藥微乳粒徑分布圖。圖6為實施例6中紫杉醇微乳藥物組合物的含藥微乳粒徑分布圖。圖7為實施例7中紫杉醇微乳藥物組合物的含藥微乳粒徑分布圖。圖8為實施例8中紫杉醇微乳藥物組合物的含藥微乳粒徑分布圖。圖9為實施例9中紫杉醇微乳藥物組合物的含藥微乳粒徑分布圖。具體實施方案下面通過具體優選實施方式對本發明作進ー步描述，但并不因此將本發明限制在所述的實施例范圍之中。實施例1:制備紫杉醇微乳配方及配比:
紫杉醇30mg15-輕基硬脂酸聚こニ醇酯3000mg
聚山梨酯80 IOOmg中鏈甘油三酸酯350mg
注射用水50000mg 制備方法為:
稱取15-羥基硬脂酸聚こニ醇酯和聚山梨酯80，40 60°C恒溫攪拌，得澄清透明的增溶劑混合液；稱取紫杉醇加入增溶劑混合液中，40 60°C恒溫攪拌溶解至獲得澄清透明溶液I ;稱取中鏈甘油三酸酯加入溶液I中，40 60°C恒溫攪拌溶解至獲得澄清透明溶液II ；稱取注射用水，緩慢地邊攪邊加入溶液II中，攪拌獲得澄清透明溶液，得到紫杉醇微乳藥物組合物溶液；粒徑測定結果見圖1，紫杉醇微乳的平均粒徑為28.47nm、粒徑大小均勻，夕卜觀澄清透明。實施例2:制備紫杉醇微乳配方及配比:
紫杉醇30mg15-輕基硬脂酸聚こニ醇酯1500mg
聚山梨酯80 400mg中鏈甘油三酸酯IOOmg
注射用水5000mg
制備方法為:制備過程同實施例1。所得紫杉醇微乳藥物組合物溶液的粒徑測定結果見圖2，紫杉醇微乳的平均粒徑為26.23nm、粒徑大小均勻，外觀澄清透明。實施例3:制備紫杉醇微乳配方及配比:
紫杉醇30mg15-輕基硬脂酸聚こニ醇酯1900mg
聚山梨酯80 300mg中鏈甘油三酸酯250mg
注射用水5000mg
制備方法為:制備過程同實施例1。所得紫杉醇微乳藥物組合物溶液的粒徑測定結果見圖3，紫杉醇微乳的平均粒徑為16.52nm、粒徑大小均勻，外觀澄清透明。實施例4:制備紫 杉醇微乳凍干藥物組合物配方及配比:
紫杉醇30mg15-輕基硬脂酸聚こニ醇酯2800mg
聚山梨酯80 150mg中鏈甘油三酸酯300mg
山梨醇300mg甘露醇1200mg
乳酸調節PH值至5.0
注射用水IOOOOmg
制備方法為:
稱取15-羥基硬脂酸聚こニ醇酯和聚山梨酯80，40 60°C恒溫攪拌，得澄清透明的增溶劑混合液；稱取紫杉醇加入增溶劑混合液中，40 60°C恒溫攪拌溶解至獲得澄清透明溶液I ;稱取中鏈甘油三酸酯加入溶液I中，40 60°C恒溫攪拌溶解至獲得澄清透明溶液II ；稱取山梨醇和甘露醇，加入注射用水溶解得溶液III ;將溶液III緩慢地邊攪邊加入溶液II中，攪拌獲得澄清透明溶液IV ;用乳酸溶液調節溶液IV的PH值至5.0，定容，加0.1%活性炭處理30min，經脫炭、過濾除菌、分裝于25ml西林瓶中、入凍干機進行凍干；冷凍干燥的升華階段控制板溫為-20°C，后干燥階段控制板溫25°C，制品水分控制在1%以下。獲得的紫杉醇微乳凍干藥物組合物，用15ml注射用水振搖溶解，其粒徑測定結果見圖4，紫杉醇微乳的平均粒徑為20.14nm、粒徑大小均勻，溶液24h內外觀澄清透明。實施例5:制備紫杉醇微乳凍干藥物組合物配方及配比:
紫杉醇30mg15-輕基硬脂酸聚こニ醇酯1600mg
聚山梨酯80 350mg中鏈甘油三酸酯300mg
山梨醇1200mg甘露醇900mg
檸檬酸調節PH值至3.0 注射用水15000mg制備方法為:
稱取15-羥基硬脂酸聚こニ醇酯和聚山梨酯80，40 60°C恒溫攪拌，得澄清透明的增溶劑混合液；稱取紫杉醇加入增溶劑混合液中，40 60°C恒溫攪拌溶解至獲得澄清透明溶液I ;稱取中鏈甘油三酸酯加入溶液I中，40 60°C恒溫攪拌溶解至獲得澄清透明溶液II ；稱取山梨醇和甘露醇，加入注射用水溶解得溶液III ;將溶液III緩慢地邊攪邊加入溶液II中，攪拌獲得澄清透明溶液IV ;用檸檬酸溶液調節溶液IV的PH值至3.0，定容，加0.05%活性炭處理60min，經脫炭、過濾除菌、分裝于50ml西林瓶中、入凍干機進行凍干；冷凍干燥的升華階段控制板溫為-10°C，后干燥階段控制板溫35°C，制品水分控制在1%以下。獲得的紫杉醇微乳凍干藥物組合物，用30ml 5%葡萄糖注射液振搖溶解，其粒徑測定結果見圖5，紫杉醇微乳的平均粒徑為23.54nm、粒徑大小均勻，溶液24h內外觀澄清透明。實施例6:制備紫杉醇微乳凍干藥物組合物配方及配比:
紫杉醇30mg15-輕基硬脂酸聚こニ醇酯1900mg
聚山梨酯80 280mg中鏈甘油三酸酯240mg
山梨醇460mg甘露醇31 Omg
磷酸調節PH值至4.0
注射用水8000mg
制備方法為:
稱取15-羥基硬脂酸聚こニ醇酯和聚山梨酯80，40 60°C恒溫攪拌，得澄清透明的增溶劑混合液；稱取紫杉醇加入增溶劑混合液中，40 60°C恒溫攪拌溶解至獲得澄清透明溶液I ;稱取中鏈甘油三酸酯加入溶液I 中，40 60°C恒溫攪拌溶解至獲得澄清透明溶液II ；稱取山梨醇和甘露醇，加入注射用水溶解得溶液III ;將溶液III緩慢地邊攪邊加入溶液II中，攪拌獲得澄清透明溶液IV ;用磷酸溶液調節溶液IV的PH值至4.0，定容，加0.15%活性炭處理20min，經脫炭、過濾除菌、分裝于30ml西林瓶中、入凍干機進行凍干；冷凍干燥的升華階段控制板溫為_5°C，后干燥階段控制板溫25°C，制品水分控制在1%以下。獲得的紫杉醇微乳凍干藥物組合物，用20ml 0.9%氯化鈉注射液振搖溶解，其粒徑測定結果見圖6，紫杉醇微乳的平均粒徑為18.10nm、粒徑大小均勻，溶液24h內外觀澄清透明。實施例7:制備紫杉醇微乳凍干藥物組合物配方及配比:
紫杉醇30mg15-輕基硬脂酸聚こニ醇酯1900mg
聚山梨酯80 280mg中鏈甘油三酸酯240mg
山梨醇460mg甘露醇31 Omg
磷酸調節PH值至3.5
注射用水8000mg
制備方法為:
稱取15-羥基硬脂酸聚こニ醇酯和聚山梨酯80，40 60°C恒溫攪拌，得澄清透明的增溶劑混合液；稱取紫杉醇加入增溶劑混合液中，40 60°C恒溫攪拌溶解至獲得澄清透明溶液I ;稱取中鏈甘油三酸酯加入溶液I中，40 60°C恒溫攪拌溶解至獲得澄清透明溶液II ；稱取山梨醇和甘露醇，加入注射用水溶解得溶液III ;將溶液III緩慢地邊攪邊加入溶液II中，攪拌獲得澄清透明溶液IV ;用磷酸溶液調節溶液IV的PH值至3.5，定容，加0.25%活性炭處理lOmin，經脫炭、過濾除菌、分裝于50ml西林瓶中、入凍干機進行凍干；冷凍干燥的升華階段控制板溫為0°c，后干燥階段控制板溫20°C，制品水分控制在1%以下。獲得的紫杉醇微乳凍干藥物組合物，用20ml 0.9%氯化鈉注射液振搖溶解，其粒徑測定結果見圖7，紫杉醇微乳的平均粒徑為17.85nm、粒徑大小均勻，溶液24h內外觀澄清透明。實施例8:制備紫杉醇微乳凍干藥物組合物配方及配比:
紫杉醇30mg15-輕基硬脂酸聚こニ醇酯1600mg
聚山梨酯80 230mg中鏈甘油三酸酯120mg
山梨醇200mg甘露醇400mg
葡萄糖400mg鹽酸調節PH值至4.5
注射用水6000mg
制備方法為:
稱取15-羥基硬脂酸聚こニ醇酯和聚山梨酯80，40 60°C恒溫攪拌，得澄清透明的增溶劑混合液；稱取紫杉醇加入增溶劑混合液中，40 60°C恒溫攪拌溶解至獲得澄清透明溶液I ;稱取中鏈甘油三酸酯加入溶液I中，40 60°C恒溫攪拌溶解至獲得澄清透明溶液II ；稱取葡萄糖、山梨醇和甘露醇，加入注射用水溶解得溶液III ;將溶液III緩慢地邊攪邊加入溶液II中，攪拌獲得澄清透明溶液IV ;用鹽酸溶液調節溶液IV的PH值至4.5，定容，カロ
0.1%活性炭處理30min，經脫炭、過濾除菌、分裝于15ml西林瓶中、入凍干機進行凍干；冷凍干燥的升華階段控制板溫為5°C，后干燥階段控制板溫30°C，制品水分控制在1%以下。獲得的紫杉醇微乳凍干藥物組合物，用IOml 10%葡萄糖注射液振搖溶解，其粒徑測定結果見圖8，紫杉醇微乳 的平均粒徑為25.28nm、粒徑大小均勻，溶液24h內外觀澄清透明。實施例9:制備紫杉醇微乳凍干藥物組合物配方及配比:
紫杉醇30mg15-輕基硬脂酸聚こニ醇酯1800mg
聚山梨酯80 31Omg中鏈甘油三酸酯220mg
山梨醇450mg甘露醇51 Omg
亞硫酸氫鈉30mg磷酸調節PH值至4.0
注射用水IOOOOmg 制備方法為:
稱取15-羥基硬脂酸聚こニ醇酯和聚山梨酯80，40 60°C恒溫攪拌，得澄清透明的增溶劑混合液；稱取紫杉醇加入增溶劑混合液中，40 60°C恒溫攪拌溶解至獲得澄清透明溶液I ;稱取中鏈甘油三酸酯加入溶液I中，40 60°C恒溫攪拌溶解至獲得澄清透明溶液II ；稱取亞硫酸氫鈉、山梨醇和甘露醇，加入注射用水溶解得溶液III ;將溶液III緩慢地邊攪邊加入溶液II中，攪拌獲得澄清透明溶液IV ;用磷酸溶液調節溶液IV的PH值至4.0，定容，加0.1%活性炭處理30min，經脫炭、過濾除菌、分裝于30ml西林瓶中、入凍干機進行凍干；冷凍干燥的升華階段控制板溫為_5°C，后干燥階段控制板溫20°C，制品水分控制在1%以下。獲得的紫杉醇微乳凍干藥物組合物，用20ml 5%葡萄糖注射液振搖溶解，其粒徑測定結果見圖9，紫杉醇微乳的平均粒徑為21.32nm、粒徑大小均勻，溶液24h內外觀澄清透明。
權利要求
1.ー種紫杉醇微乳藥物組合物，由紫杉醇、乳化劑、油相和水相在內的各種成分組成；其特征在于，其處方比例由如下重量份組成:紫杉醇30、乳化劑1500 3000、油相100 350、水相5000 50000 ;紫杉醇微乳平均粒徑范圍為10 40nm ； 其中，所述的乳化劑由15-羥基硬脂酸聚こニ醇酯和聚山梨酯80組成，乳化劑聚山梨酷80和15-羥基硬脂酸聚こニ醇酯的重量比為1: 3 30 ; 油相為中鏈甘油三酸酯；水相為注射用水。
2.ー種紫杉醇微乳藥物組合物，由紫杉醇、乳化剤、油相、賦形劑、酸度調節劑和水相在內的各種成分組成；其特征在于，其處方比例由如下重量份組成:紫杉醇30、乳化劑1500 3000、油相100 350、賦形劑500 2500、水相5000 15000 ;紫杉醇微乳平均粒徑范圍為10 40nm ； 其中，所述的乳化劑由15-羥基硬脂酸聚こニ醇酯和聚山梨酯80組成；乳化劑聚山梨酷80和15-羥基硬脂酸聚こニ醇酯的重量比例為1: 3 30 ; 油相為中鏈甘油三酸酯；水相為注射用水； 賦形劑選自山梨醇、甘露醇、葡萄糖、乳糖的ー種或多種；酸度調節劑選自檸檬酸、乳酸、磷酸、鹽酸的ー種或多種,調節所述組合物的PH值至3.0 5.0。
3.ー種紫杉醇微乳藥物組合物，由紫杉醇、乳化剤、油相、穩定劑、賦形劑、酸度調節劑和水相在內的各種成分組成；其特征在于，其處方比例由如下重量份組成:紫杉醇30、乳化劑1500 3000、油相100 350、穩定劑5 500、賦形劑500 2500、水相5000 15000 ；紫杉醇微乳平均粒徑范圍為10 40nm ； 其中，所述的乳化劑由15-羥基硬脂酸聚こニ醇酯和聚山梨酯80組成，乳化劑聚山梨酷80和15-羥基硬脂酸聚こ ニ醇酯的重量比例為1: 3 30 ; 油相為中鏈甘油三酸酯；水相為注射用水； 穩定劑選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、維生素C、葡萄糖中的ー種或多種；賦形劑選自葡萄糖、乳糖、山梨醇、甘露醇的ー種或多種；酸度調節劑選自檸檬酸、乳酸、磷酸、鹽酸的ー種或多種，調節所述組合物的PH值至3.0 5.0。
4.根據權利要求3所述的紫杉醇藥物組合物，其特征在干，所述穩定劑優選為葡萄糖和亞硫酸氫鈉；所述賦形劑優選為山梨醇和甘露醇兩種混合，其比例為1:1 4 ;所述酸度調節劑優選為檸檬酸和磷酸，調節組合物的PH值3.0 5.0。
5.根據權利要求3或4所述的紫杉醇微乳藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物是由如下重量份的配方組成:紫杉醇30，15-羥基硬脂酸聚こニ醇酯1500 2500，聚山梨酯80為100 400，中鏈甘油三酸酯100 300，甘露醇300 1200，山梨醇200 900，用磷酸調節PH值至3.0 5.0，注射用水加至5000 15000 ;紫杉醇微乳粒平均徑范圍為10 40nm。
6.根據權利要求3或4所述的紫杉醇微乳藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物是由如下重量份的配方組成:紫杉醇30，15-羥基硬脂酸聚こニ醇酯1500 2500，聚山梨酷80為100 400，中鏈甘油三酸酯100 300，葡萄糖100 500，甘露醇300 1200，山梨醇200 900，用檸檬酸調節PH值至3.0 5.0，注射用水加至5000 15000 ;紫杉醇微乳粒平均徑范圍為10 40nm。
7.紫杉醇微乳藥物組合物的制備方法，其特征在干，采用權利要求1所述的配方，制備方法包括如下步驟: 1)分別稱取增溶劑，恒溫攪拌，得澄清透明的增溶劑混合液，備用； 2)將紫杉醇加入增溶劑混合液中，恒溫攪拌溶解，直至獲得澄清透明溶液I，備用； 3)將油相加入溶液I中，恒溫攪拌溶解，直至獲得澄清透明溶液II，放至室溫，備用； 4)將水相緩慢地邊攪邊加入溶液II中，攪拌獲得澄清透明溶液，即為紫杉醇微乳藥物組合物溶液。
8.紫杉醇微乳藥物組合物的制備方法，其特征在于，根據權利要求2 7任一重量份的配方，具體步驟包括: 1)分別稱取增溶劑，恒溫攪拌，得澄清透明的增溶劑或增溶劑混合物，備用； 2)將紫杉醇加入增溶劑中，恒溫攪拌溶解，直至獲得澄清透明溶液I，備用； 3)將油相加入溶液I中，恒溫攪拌溶解，直至獲得澄清透明溶液II，放至室溫備用； 4)分別稱取穩定劑或/和賦形劑，用注射用水溶解，加入活性炭處理，經脫炭和過濾除菌，得澄清透明溶液III，備用； 5)將溶液III緩慢地邊攪邊加入溶液II中，攪拌獲得澄清透明溶液，用酸度調節劑調節所述組合物的PH值至3.0 5.0，定容，加入活性炭處理，經脫炭和過濾除菌，即為紫杉醇微乳藥物組合物的凍干前溶液； 6)分裝凍干前溶液進入無 菌西林瓶，經冷凍干燥，得到紫杉醇微乳藥物組合物的凍干制劑。
9.根據權利要求7或8所述的制備方法，其特征在于，步驟I) 步驟3)所述恒溫的溫度為40 60°C ;步驟5)所述PH值為3 5 ;步驟4)和步驟5)所述活性炭處理的條件為.0.05 0.25%的注射用活性炭處理10 60min ;步驟6)所述西林瓶的體積為15 50ml，所述冷凍干燥的升華階段控制板溫為-20 5°C，所述凍干制劑的水分應控制在1%以下。
全文摘要
本發明公開了一種紫杉醇微乳藥物組合物及其制備方法。該藥物組合物由活性成份紫杉醇、油相、增溶劑、穩定劑、賦形劑、酸度調節劑和注射用水組成，其特征在于紫杉醇微乳的平均粒徑范圍為10～40nm，其處方比例由如下重量份組成紫杉醇30、乳化劑1500～3000、油相100～350、水相5000～50000。本發明以紫杉醇為主藥，加入不同輔料制成微乳，經冷凍干燥法制備成的紫杉醇微乳凍干制劑，具有良好的水溶性和穩定性，克服了上市紫杉醇注射液嚴重過敏反應的臨床缺陷，同時制備工藝簡單，適宜于工業化大生產，本發明為紫杉醇的臨床應用提供了一種新的給藥劑型。
文檔編號A61K9/107GK103110581SQ20131005993
公開日2013年5月22日 申請日期2013年2月26日 優先權日2013年2月26日
發明者劉紅, 潘紅春, 王芬, 楊敏, 蘇秋菊 申請人:西南大學, 重慶萊美藥業股份有限公司