專利名稱：一種提高紫杉醇口服生物利用度的復方藥物組合物及其應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及藥物組合物領域，具體涉及一種提高紫杉醇口服生物利用度的復方藥 物組合物及其應用。
背景技術：
紫杉醇作為一種具有特殊機制的化療抗癌藥物，在臨床上運用于治療多種惡性腫 瘤，例如卵巢癌、子宮頸癌、乳腺癌、喉癌、食道癌等。目前臨床上使用的紫杉醇制劑為注射 劑，由于紫杉醇在水中溶解度很低，現在使用的注射劑大部分采用聚氧乙烯蓖麻油/無水 乙醇(1 1, ν/ν)作為輔料來提高紫杉醇的溶解度，使用前用葡萄糖或生理鹽水溶液稀釋 (楊濤，吳宗群.抗腫瘤紫杉醇的實驗與臨床應用進展.大連醫科大學學報，2007, (2) 197-199、唐福山，焦海勝，原凌燕等.紫杉醇制劑用進展.蘭州大學學報，2005，31 (2) 97-99)。但是這種注射劑因含有較大量的聚氧乙烯蓖麻油，在體內降解時釋放組胺會引起 較嚴重的過敏反應。過敏反應根據臨床表現可分為輕度過敏反應、嚴重過敏反應、超敏反應 (即過敏性休克)以及其他癥狀。輕度過敏反應一般表現為皮膚潮紅、蕁麻疹、皮疹，全身蟻 走感；嚴重過敏反應一般表現為低血壓、心動過速、胸悶、哮喘、呼吸困難；過敏性休克一般 表現為面色蒼白、口唇發紺、大汗淋漓、四肢濕冷、無法測得血壓及脈搏甚至心跳、呼吸停止 等癥狀；此外，還有血管腫痛、胸部和四肢疼痛等其他癥狀(劉朝暉；曾聰彥；79例紫杉醇 注射液致過敏反應文獻分析.中國藥物應用與監測，2010，7 (2) :100-102).紫杉醇注射 液的過敏反應阻礙其臨床應用。紫杉醇的口服生物利用度低，是阻礙紫杉醇口服制劑的開發研究的重要原因。隨 著研究的深入，發現紫杉醇口服生物利用度低的原因除了其水溶性差之外，紫杉醇作為腸 道一種運轉外排蛋白P-glycoprotein (P_gp)的底物是降低其口服生物利用度的另一個重 要原因。P-gp的外排泵作用使紫杉醇吸收入血減少。因此，運用P-gp抑制劑提高紫杉醇 的口服生物利用度已經被廣泛運用，但是目前所用的P-gp抑制劑均為藥效的化合物單體， 對于癌癥病人的運用具有局限性。例如，環孢素A (CsA)是一種免疫抑制劑，同時為P-gp 的底物，能夠有效提高紫杉醇的口服生物利用度，但是由于CsA具有一定的不良反應，限制 其作為P-gp抑制劑的應用。所以，篩選多種具有臨床用途的、可供選擇性的、低毒副作用的 P-gp抑制劑是突破該技術瓶頸的重要科研工作。同時，細胞色素P450 (CYP)是紫杉醇的代謝酶，其中CYP2C，3A亞型為主要的 ^iIiBKjennifer Spratlin, Michael B. Sawyer； Pharmacogenetics of paclitaxel metabolism. Oncology/Hematology, 2007, (61) 222-229)0 在口服吸收過程中，被胃腸 道和肝臟的CYP代謝成6α_羥基紫杉醇、3’ -ρ-羥基紫杉醇和6α，3’ _ρ_羥基紫杉 醇，Rahman等ω研究表明細胞色素P450 2C8 (CYP2C8)主要將紫杉醇代謝成6 α -羥基 紫杉酉享，Cresteil 等(Cresteil T, Monsarrat B, Alvinerie P, Treluyer JM, Vieira I, Wright Μ. Taxol metabolism by human liver microsomes: identificationof cytochrome P450 isozymes involved in its biotransformation. Cancer Res 1994; 54( :386 - 92)細胞色素P450 3A4 (CYP3A4)主要對應3，-ρ-羥基紫杉醇的代謝， Harris等(Harris Jff, Rahman A, Kim BR, Guengerich FP, Collins JM. Metabolism of taxol by human hepatic microsomes and liver slices: participation of cytochrome P450 3A4 and an unknown P450 enzyme. Cancer Res 1994; 54 (15) : 4026 - 35)發現細胞 色素P450 3A4 (CYP3A4)僅參與3’-p-羥基紫杉醇的代謝，并沒有參與6α-羥基紫杉醇的 代謝過程。雖然其代謝產物各異，但是均為羥基化代謝產物。3種主要代謝產物對于腫瘤 細胞沒有細胞毒性，但是對于人類骨髓細胞具有細胞毒性(Hermingsson A, Karlsson Μ0, Vigano L, Gianni L, Verweij J, Sparreboom A. Mechanism-based pharmacokinetic model for paclitaxel. J Clin Oncol 2001;19(20):4065 - 73)0Baker SD 等(Baker SD, Verweij J, Rowinsky EK, et al. Role of body surface area in dosing of investigational anticancer agents in adults, 1991 _ 2001. J Natl Cancer Inst 2002; 94 (M) : 1883 - 8)報道，紫杉醇代謝主要由氧化代謝和膽 汁排泄，只有5-10%的紫杉醇是通過腎臟消除的。綜上所述，口服吸收紫杉醇的主要問題集中在P-gp介導的外排和細胞色素P450 的氧化代謝，換言之，首關效應中的胃腸道、肝臟和膽是紫杉醇口服生物利用度低的相關器 官。所以有效提高紫杉醇生物利用度，關鍵在于有效抑制腸道、肝臟和膽中相關的P-gp亞 型和CYP亞型。所以運用細胞吸收模型和整體動物實驗研究有效低毒的抑制劑才能從根本 上解決紫杉醇口服吸收的問題。隨著中藥在臨床方面研究的深入，中藥單體作為P-gp、CYP 抑制劑或者誘導劑的運用，具有其低毒副作用的特點，有利于與紫杉醇配伍組合成單體復 方口服制劑。但是未見中藥單體與紫杉醇配伍制成機理明確的復方制劑(藥物組合物)的報 道。

發明內容
本發明的目的在于根據現有的口服吸收紫杉醇中存在的生物利用度低等問題，提 供一種可以提高紫杉醇口服生物利用度、減少首關效應時對紫杉醇代謝的、具有低毒副作 用的、可提高血藥濃度的復方藥物組合物。本發明還有一個目的在于提供含有上述可以復方藥物組合物的紫杉醇藥物。本發明另一目的在于提供上述復方藥物組合物的應用。本發明上述目的通過以下技術方案予以實現
一種提高紫杉醇口服生物利用度的復方藥物組合物，包括中藥提取單體化合物，所述 中藥提取單體化合物為五味子甲素、五味子醇乙和胡椒堿、柚皮素、芹菜素、染料木素、鷹嘴 豆素、黃芩素、山奈酚、兒茶素、姜黃素、水飛薊素、大黃素、綠原酸、甘草酸、補骨脂素、淫羊 藿苷元中的兩種以上的混合物。一種含有上述復方藥物組合物和紫杉醇單體化合物的藥物組合物，所述紫杉醇單 體化合物和中藥提取單體化合物的質量比為1:廣100，加工成為口服制劑。紫杉醇的分子式C47H51N014
化學名:5β，20_環氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羥基紫杉烷-11-烯-9-酮-4， 10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯_13[ (2’ R，3’ S)-N-苯甲酰-3-苯基異絲氨酸酯]理化性質白色結晶體粉末。無臭，無味。不溶于水，易溶于氯仿、丙酮等有機溶劑。本發明通過MDR1-MDCK II細胞模型篩選具有P_gp抑制作用的中藥單體，并通過 ATPase的表達初步闡明其作用機理，通過大鼠在體實驗研究其藥物兩兩組合后的血藥濃 度，最后進行裸鼠實驗研究藥物組合的抗腫瘤藥效篩選；最終，經過多次篩選確定以下具有 提高紫杉醇口服生物利用度和抗腫瘤活性的藥物五味子醇乙、五味子甲素、胡椒堿、柚皮 素、芹菜素、染料木素、鷹嘴豆素、黃芩素、山奈酚、兒茶素、姜黃素、水飛薊素、大黃素、綠原 酸、甘草酸、補骨脂素、淫羊藿苷元等。本發明提高紫杉醇口服生物利用度的復方藥物組合物可以用于提高紫杉醇口服 生物利用度，還可以用于提高紫杉醇的抗癌效果。本發明通過將上述復方藥物組合物與紫杉醇單體化合物結合，制備成為抗癌藥， 可以用于預防或治療癌癥疾病。與現有技術相比，本發明具有如下有益效果
本發明不但通過中藥單體組合有效提高紫杉醇的口服生物利用度，而且提高其抗腫瘤 活性。首先，經過雙向轉運方法研究中藥單體在P-gp高表達的MDR1-MDCK II細胞模型的 活性，并通過western blot技術測定P_gp AIPase的表達，根據其對AIPase活性將中藥單 體分類為P-gP抑制或者調控劑；再通過其在體大鼠實驗研究其抑制首關效應，在研究中發 現，與口服紫杉醇對照組相比，中藥單體配伍后，紫杉醇的Cmax、AUC等藥動學指標均顯著提 高，說明其具有抑制首關效應的作用，增加紫杉醇的口服吸收。在證實其具有首關效應抑制 作用后，運用負瘤裸鼠實驗研究組合物的藥效，結果表明，紫杉醇配伍中藥單體后，比單獨 口服紫杉醇具有更顯著的抑制腫瘤作用。毒性研究表明，與紫杉醇注射劑對比，組合物(紫杉醇配伍中藥單體)的死亡率、體 重等指標具有顯著優勢，說明藥物組合的毒副作用低。本發明的藥物組合，可以通過2個或以上的中藥單體配伍紫杉醇或者其提取物增 強其口服生物利用度。本發明的口服制劑可以是口服液、片劑、膠囊劑、顆粒，本發明的藥物的原料藥(紫 杉醇及上述各種活性物質)可以加入制備不同劑型時所需的各種常規輔料，如崩解劑、粘合 劑、潤滑劑、助流劑等制備成口服制劑。本發明篩選不同的藥物組合，由于其作用機理相對明確和組合的多樣性，能夠靈 活根據不同癌癥和相關癥候選擇適合的藥物組合，有利于本發明在臨床運用的推廣。
具體實施例方式以下結合實施例來進一步解釋本發明，但實施例并不對本發明做任何形式的限定。實施例1藥效實驗 MDR1-MDCK II細胞模型實驗結果
用UPLC-MS/MS測定在不同濃度中藥單體的作用下，濃度為IyM的紫杉醇經 MDRI-MDCKII單層細胞轉運至AP面的濃度。BL-AP轉運表觀滲透系數Papp值見表1。實驗 結果表明，各種中藥單體具有一定的抑制紫杉醇外排。
表1各種中藥單體的滲透系數 化合物|劑量一敏
權利要求
1.一種提高紫杉醇口服生物利用度的復方藥物組合物，其特征在于包括中藥提取單體 化合物，所述中藥提取單體化合物為五味子甲素、五味子醇乙和胡椒堿、柚皮素、芹菜素、染 料木素、鷹嘴豆素、黃芩素、山奈酚、兒茶素、姜黃素、水飛薊素、大黃素、綠原酸、甘草酸、補 骨脂素、淫羊藿苷元中的兩種以上的混合物。
2.一種包含紫杉醇的復方藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物包括紫杉醇單體化 合物和權利要求1所述的提高紫杉醇口服生物利用度的復方藥物組合物。
3.根據權利要求2所述的包含紫杉醇的復方藥物組合物，其特征在于所述紫杉醇單體 化合物和中藥提取單體化合物的質量比為1:廣100。
4.根據權利要求3所述的包含紫杉醇的復方藥物組合物，其特征在于所述組合物通過 常規方法，加上輔料，制備成為口服劑型。
5.根據權利要求4所述的包含紫杉醇的復方藥物組合物，其特征在于所述口服劑型為 片劑、(軟)膠囊劑、丸劑、口服液體制劑、糖漿劑、顆粒劑、散劑、膏劑、滴丸劑、緩釋制劑或控 釋制劑。
6.權利要求1所述的復方藥物組合物在提高紫杉醇口服生物利用度中的應用。
7.權利要求1所述的復方藥物組合物在提高紫杉醇的抗癌率中的應用。
8.權利要求2所述的包含紫杉醇的復方藥物組合物在制備預防或治療癌癥疾病中的應用。
全文摘要
本發明公開了一種提高紫杉醇口服生物利用度的復方藥物組合物及其應用。本發明還公開了含有上述復方藥物組合物和紫杉醇單體化合物的藥物組合物。本發明復方藥物組合物可以用于提高紫杉醇的口服生物利用度，用于制備抗癌藥物時，可以提高紫杉醇的抗癌效果。本發明復方藥物組合物中，紫杉醇為抗癌的主要成分，中藥提取單體化合物通過抑制紫杉醇的首關效應，從而提高紫杉醇的口服生物利用度和抗癌效果。實驗研究表明，本發明復方藥物組合物制備成口服藥，可以提高口服后的紫杉醇血藥濃度和抗腫瘤效果。
文檔編號A61K31/36GK102091085SQ201110004638
公開日2011年6月15日 申請日期2011年1月11日 優先權日2011年1月11日
發明者古練權, 畢惠嫦, 蔡大可, 金晶, 黃民 申請人:中山大學