專利名稱：四環衍生物,制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及一系列四環衍生物、它們的制備方法、含有它們的藥物組合物及其作為治療、藥物的用途。本發明尤其涉及四環衍生物，其為環鳥苷3′,5′-單磷酸特異性磷酸二酯酶(CGMP特異性PDE)的有效的和選擇性的抑制劑，用于許多其中該抑制作用是有益的治療領域中，包括心血管疾病。
因此，根據本發明的第一個方面，其提供了式(1)化合物
和其鹽和溶劑化物(如水合物)，其中R0表示氫、鹵素或C1-6烷基；R1表示氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、鹵代C1-6烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基C1-3烷基、芳基C1-3烷基或雜芳基C1-3烷基；R2表示任意取代的選自苯、噻吩、呋喃和吡啶的單環芳環，或經一個苯環碳原子連接分子基團的任意取代的二環環
，其中稠環A是5-或6-元環，其是飽和的或部分或完全不飽和的，含有碳原子和任意地一個或兩個選自氧、硫和氮的雜原子；和R3表示氫或C1-3烷基，或R1或R3一起表示3-或4-元烷基或烯基鏈。
此外，本發明提供了式(1)化合物的亞組，其包括式(1a)化合物，
和其鹽和溶劑化物(如水合物)，其中R0表示氫、鹵素或C1-6烷基；R1表示氫、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基C1-3烷基、芳基C1-3烷基或雜芳基C1-3烷基；R2表示任意取代的選自苯、噻吩、呋喃和吡啶的單環芳環，或經一個苯環碳原子連接分子基團的任意取代的二環環
，其中稠環A是5-或6-元環，其是飽和的或部分或完全不飽和的，含有碳原子和任意地一個或兩個選自氧、硫和氮的雜原子。
在上文R1中，作為芳基C1-3烷基的部分的術語“芳基”指的是苯基或一個或多個(例如1、2或3)選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和亞甲二氧基取代基取代的苯基。作為雜芳基C1-3烷基部分的術語“雜芳基”指的是噻吩基、呋喃基或吡啶基，其每個任意地被一個或多個(例如1、2或3)選自鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代。作為基團或C3-8環烷基C1-3烷基的部分的術語“C3-8環烷基”指的是含有3～8個碳原子的單環環，適當的環烷基環的實例包括C3-6環烷基環，如環丙基，環丁基，環戊基和環己基。
在上文R2中，任意的苯環取代基選自一個或多個(例如1,2，或3)原子或基團，其包括鹵素、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CO2Rb、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、氰基、硝基和NRaRb，其中Ra和Rb是氫或C1-6烷基，或Ra還可表示C2-7烷酰基或C1-6烷基磺酰基。其余環體系的任意的取代基選自1個或多個(例如1,2或3)原子或基團，其包括鹵素、C1-6烷基、C1-6和如上定義的芳基C1-3烷基。二環環
可以是，例如，萘、雜環，例如苯并噁唑、苯并噻唑、苯并異噁唑、苯并咪唑、喹啉、吲哚、苯并噻吩或苯并呋喃或
，(其中n是1或2的整數，X和Y可以表示CH2、O、S或NH)。
在上文定義中，作為基團或基團的部分的術語“烷基”指的是直鏈或，在適合的地方，支鏈烷基。例如，它可表示C1-4烷基，如甲基，乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。本文使用的術語“烯基”包括直鏈和支鏈烯基。如乙烯基和烯丙基。本文使用的術語“炔基”包括直鏈或支鏈炔基，例如乙炔基。本文的術語“鹵素”指的是氟、氯、溴或碘原子。術語“鹵代C1-6烷基”指的是如上定義的含有1至6個碳原子的在一個或多個碳原子上被一個或多個(例如1,2或3)鹵素原子取代的烷基。同樣，鹵代C1-6烷氧基是經氧原子連接在R2苯環上的如上定義的鹵代C1-6烷基。鹵代C1-6烷基的實例包括三氟甲基和2,2,2-三氟乙基。鹵代C1-6烷氧基的實例是三氟甲氧基。術語“C2-7烷酰基”指的是C1-6烷基羰基，其中C1-6烷基是如上定義的。適合的C2-7烷酰基的這例是C2烷酰基乙酰基。
顯然當R0是鹵素原子或C1-6烷基時，該取代基可以是在四環的苯基部分的任何存在的位置。然而，特定的連接位置是環10位。
式(1)化合物可含有兩個或多個不對稱中心，因此可存在對映體和非對映異構件。尤其在上述式(1)中，兩個環手性中心用星號表示。人們應理解本發明同時包括了式(1)化合物的混合物和單個的異構體。
式(1)化合物也可以互變異構形式存在，本發明同時包括了其混合物和單個的互變異構體。
含有堿性中心的式(1)化合物可藥用的鹽是與可藥用的酸形成的酸加合鹽。實例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或磷酸氫鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、葡糖酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。式(1)化合物也可與堿得到可藥用的金屬鹽，尤其是堿金屬鹽，實例包括鈉鹽和鉀鹽。
本發明特定組的化合物是式(1)化合物，其中R0是氫或鹵素(例如氟)，尤其是氫。
本發明的另一個特定組的化合物是那些式(1)化合物，其中R1表示氫、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基甲基、吡啶基C1-3烷基、呋喃基C1-3烷基或任意取代的芐基。在該化合物的特定組中，C1-4烷基的實例是甲基、乙基、正丙基、異丙基和正丁基。C3-6環烷基甲基的實例是環丙基甲基和環己基甲基。任意取代的芐基的實例是芐基和鹵代芐基(例如氟芐基)。
本發明的另一個特定組的化合物是那些式(1)化合物，其中R2表示任意取代的苯、噻吩、呋喃、吡啶或萘環或任意取代的二環環
(其中n是1或2,X和Y均是CH2或O)。在該特定組的化合物中，取代的苯基的實例是被鹵素(例如氯)、羥基、C1 -3烷基(例如甲基、乙基或異丙基)、C1-3烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、-CO2Rb、鹵代甲基(例如三氟甲基)、鹵代甲氧基(例如三氟甲氧基)、氰基、硝基或NRaRb(其中Ra和Rb均是氫或甲基或Ra是乙酰基)之一取代的苯；或被二鹵代(例如二氯代)或被C1-3烷氧基(例如甲氧基)和鹵素(例如氯)和羥基之一取代的苯。取代的噻吩環的實例是鹵代(例如溴代)噻吩環。
更特定組的式(1)化合物是其中R3表示氫原子或R1和R3一起表示3-元烷基鏈的化合物。
本發明優選組的化合物是由式(1b)表示的式(1)的順式異構體。
和它與它的順式旋光時映體的混合物，包括外消旋混合物，和這些化合物的鹽和溶劑化物(例如水合物)，其中R0是氫或鹵素(例如氟)，尤其是氫，和R1、R2和R3是如上文定義的。
由式(1b)表示的單一的異構體，即6R、12aR異構體是尤其優選的。
在上文定義中，R1可優選表示C1-4烷基(例如甲基、乙基、異丙基和正丁基)、C3-6環烷基(例如環戊基)或C3-6環烷基甲基(例如環丙基甲基)。
R2可優選地表示取代的苯環，例如被C1-3烷氧基(如，甲氧基)或被C1-3烷氧基(例如甲氧基)和鹵素(例如氯)取代的苯尤其優選4-甲氧基苯基或3-氯-4-甲氧基苯基，或R2可優選表示3,4-亞甲二氧基苯基。
人們應理解，本發明覆蓋了上述特定的和優選的組的所有合適的組合。
本發明的特殊的化合物包括順-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-(4-吡啶基甲基)-6-(3,4-亞甲二氧基苯基)吡嗪并〔2’,1’:6,1〕吡啶并〔3,4-b〕吲哚-1,4-二酮；順-2,3,6,7,12,12a-六氫-6-(2,3-二氫苯并〔b〕呋喃-5-基)-2-甲基-吡嗪并〔2′,1′:6,1〕吡啶并〔3,4-b〕吲哚-1,4-二酮；順-2,3,6,7,12,12a-六氫-6-(5-溴-2-噻吩基)-2-甲基-吡嗪并〔2′,1′:6,1〕吡啶并〔3,4-b〕吲哚-1,4-二酮；順-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-丁基-6-(4-甲基苯基)-吡嗪并〔2′,1′:6,1〕吡啶并〔3,4-b〕吲哚-1,4-二酮；(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-異丙基-6-(3,4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并〔2′,1′:6,1〕吡啶并〔3,4-b〕吲哚-1,4-二酮；(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-環戊基-6-(3,4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并〔2′,1′:6,1〕吡啶并〔3,4-b〕吲哚-1,4-二酮；(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-環丙基甲基-6-(4-甲氧基苯基)-吡嗪并〔2′,1 ′:6,1〕吡啶并〔3,4-b〕吲哚-1,4-二酮；(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氫-6-(3-氯-4-亞氧基苯基)-2-甲基-吡嗪并〔2′,1′:6,1〕吡啶并〔3,4-b〕吲哚-1,4-二酮；
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-甲基-6-(3,4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并〔2′,1′:6,1〕吡啶并〔3,4-b〕吲哚-1,4-二酮；(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氫-6-(3,4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并〔2′,1′:6,1〕吡啶并〔3,4-b〕吲哚-1,4-二酮；(5aR,12R,14aS)-1,2,3,5,6,11,12,14a-八氫-12-(3,4-亞甲二氧基苯基)-吡啶并〔1″,2″:4′,5′〕吡嗪并〔2′,1′:6,1〕吡啶并〔3,4-b〕吲哚-5-1,4-二酮；和其可藥用的鹽和溶劑化物(例如，水合物)。
本發明的特殊化合物是(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-甲基-6-(3,4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并〔2′,1′:6,1〕吡啶并〔3,4-b〕吲哚-1,4-二酮；和其可藥用的鹽和溶劑化物(例如水合物)。
我們已證實，本發明的化合物是cGMP特異性PDE的有效和選擇性的抑制劑。因此，式(1)化合物用于治療是有價值的，尤其適用于治療其中抑制cGMP特異性PDE被認為是有益的各種疾病。
作為本發明化合物所顯示的選擇性PDE V抑制的結果，cGMP含量提高，因而能提高有益的抗血小板、抗中性白細胞、抗血管痙攣、血管舒張、促尿鈉排泄和利尿活性，以及內皮產生的舒張因子(EDRF)、硝基血管舒張劑、前房促尿鈉排泄因子(ANF)、腦促尿鈉排泄肽(BNP)、C型促尿鈉排泄肽(CNP)和內皮依賴的舒張劑，例如緩激肽、乙酰膽堿和5-HT1的潛在作用。因而式(1)化合物可用于治療許多疾病，包括穩定、不穩定和變異型(Prinzmetal)心絞痛、高血壓、肺動脈高血壓、充血心力衰竭、腎衰竭、動脈粥樣硬化、降低的血管開放癥狀(例如后-經皮冠狀動脈腔內成形術(post-PTCA))、末梢血管疾病、血管疾病、例如雷諾病、炎性疾病、中風、支氣管炎、慢性哮喘、變應性哮喘、變應性鼻炎、青光眼或以腸能動性失調為特征的疾病(腸激惹綜合征)。
顯然，本文提到的治療程度是指預防以及治療所述的癥狀。
同樣，“式(1)化合物”或其可藥用的鹽或溶劑化物顯然可作為原化合物或作為含有整體的藥物組合物給藥。
另一方面，本發明提供了用于治療穩定、不穩定和變異型(Prinazmetal)心絞痛、高血壓、肺動脈高血壓、慢性阻塞性肺病、充血心力衰竭、腎衰竭、動脈粥樣硬化、降低的血管開放病癥狀(例如，后-PTCA)、末梢血管疾病、血管疾病，例如雷諾病、炎性疾病、中風、支氣管炎、慢性哮喘、變應性哮喘、變應性鼻炎、青光眼或以腸能動性失調為特征的疾病(例如，IBS)的式(1)化合物。
根據本發明的另一方面，其提供了用于制備用于治療穩定、不穩定和變異型(Prinzmetal)心絞痛、高血壓、肺動脈高血壓、慢性阻塞性肺病、充血心力衰竭、腎衰竭、動脈粥樣硬化、降低的血管開放癥狀(例如，后-PTCA)、末梢血管疾病、血管疾病，例如雷諾病、炎性疾病、中風、支氣管炎、慢性哮喘、變應性哮喘、變應性鼻炎、青光眼或以腸能動性失調為特征的疾病(例如，IBS)的藥物的式(1)化合物。
另一方面，本發明提供了一種治療人和非人動物體穩定、不穩定和變異型(Prinzmetal)心絞痛、高血壓、肺動脈高血壓、慢性阻塞性肺病、充血心力衰竭、腎衰竭、動脈粥樣硬化、降低的血管開放癥狀(例如，后-PTCA)、末梢血管疾病、血管疾病，例如雷諾病、炎性疾病、中風、支氣管炎、慢性哮喘、變應性哮喘、變應性鼻炎、青光眼或以腸能動性失調為特征的疾病(例如，IBS)的方法，其包括給上述人和動物施用治療有效量的式(1)化合物。
本發明的化合物可以任何適當的途徑給藥，例如口、頰、舌下、直腸、陰道、鼻、表面或腸胃外(包括靜脈內、肌肉、皮下和冠狀內)給藥，通常優選口服。
對于在治療或預防治療上述疾病中人的給藥，式(1)化合物的口服劑量對于平均成年患者(70kg)通常為0.5-800mg/天。于是，對于一個典型的成年患者。對于單一或多次劑量，每天一次或多次給藥，單個的片劑或膠囊含有0.2-400mg在適當可藥用的賦形劑或載體中的活性化合物。用于靜脈內、頰或舌下給藥的劑量根據需要通常為每單一劑量0.1～400mg。事實上，醫師將確定實際的劑量范圍，使其最適用于各個患者，并將根據特定患者的年令、體重和反應改變劑量。上述劑量是平均情況下的示范，但在個別的情況下可以考慮更高或更低的劑量范圍，它們也在本發明的范圍內。
對于人體應用，式(1)化合物可單獨地給藥，但通常以與根據所需的給藥途徑和標準藥物實踐選擇的藥物載體的混合物給藥。例如，化合物可以含有賦形劑，如淀粉或乳糖的片劑形式，或以單獨或與賦形劑的混合物的膠囊或卵狀體的形式，或以含有調味劑或著色劑的配劑或懸浮劑的形式口腔、頰或舌下給藥。該類液體制劑可用可藥用的添加劑，例如懸浮劑(如甲基纖維素、半合成甘油酯，例如Witespol或甘油酯的混合物，如杏仁油與PEG-6酯的混合物或PEG-8和辛酸/癸酸甘油酯的混合物)制備。化合物可腸胃外，例如靜脈內、肌內、皮下或冠狀內注射。對于腸胃外給藥，化合物最好以無菌水溶液形式使用，其可含有其他物質，例如鹽或單糖類，如甘露糖醇或葡萄糖，使得溶液與血液等滲。
因此，在另一方面，本發明提供了一種藥物組合物，其含有式(1)化合物與可藥用的的稀釋劑或載體。
此外，本發明提供了制備含有式(1)化合物的藥物組合物的方法，其包括使式(1)化合物與可藥用的稀釋劑或載體混合。
式(1)化合物也可與可用于治療上述疾病的其他治療劑結合使用。因此，另一方面，本發明提供了式(1)化合物與其他治療活性劑的組合。
上述提到的組合通常可以藥物制劑的形式使用，因此，含有如上定義的組合和可藥用的稀釋劑或載體的藥物組合物組成了本發明的另一個方面。
該類組合的單個組分也可以依次或同時以單獨的藥物制劑給藥。
用于與式(1)化合物組合的已知治療劑的適當劑量將容易地被本領域技術人員知道。
式(1)化合物可通過現有技術中已知的任何合適的方法制備或通過構成本發明部分的如下方法制備。在如下方法中，除非另有說明，R0、R1和R2如上文式(1)中所定義。
因此，用于制備其中R3表示氫的式(1)化合物的方法(A)包括在適當的溶劑，如醇(如甲醇或乙醇)或溶劑混合物中，通常在20℃至回流(例如，約50℃)溫度下用伯胺R′NH2處理式(Ⅱ)化合物
其中Alk表示C1-6烷基，如甲基或乙基，Hal是鹵素原子，例如氯)。
式(Ⅱ)化合物通常可通過在適當溶劑，如鹵代烴(例如三氯甲烷或二氯甲烷)或醚(例如四氫呋喃)中，優選在堿，例如有機胺(如三烷基胺，例如三乙胺)或堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽(例如NaHCO3)存在下用鹵代乙酰鹵(例如氯代乙酰氯)處理式(Ⅲ)化合物制備。
反應通常在-20℃至+20℃(例如級0℃)的溫度下進行。
式(1)化合物也可以由式(Ⅲ)化合物以兩步方法經分離出來的無需純化的式(Ⅱ)化合物制備。
式(1)化合物可以作為單一的對映體以兩步法由式(Ⅲ)的適當對映體制備或作為順式或反式異構體對的混合物(例如外消旋體)由相應的式(Ⅲ)的順或反式異構體對的混合物制備。
本發明化合物的單一的對映體可使用現有技術中已知的用于將外消旋混合物分離成其組分對映體的方法通過拆分由外消旋體制備，例如，采用HPLC(高效液相色譜)，使用手性柱，如Hypersil萘基脲。
式(Ⅲ)化合物可根據如下方法(a)和(b)的任何一種方法由如下式(Ⅳ)的色氨酸烷基酯或其鹽(例如鹽酸鹽)制備
其中Alk如上文所定義。方法(b)僅適用于制備式(Ⅲ)的順式異構體，尤其適用于由D-或L-色氨酸烷基酯制備單一的式(Ⅲ)的順式異構體。
方法(a)
該方法包括式(Ⅳ)化合物和醛R2CHO之間的Pictet-Spengler環化過程。反應可方便地在適合的溶劑，例如鹵代烴(如二氯甲烷)或芳烴(如甲苯)中在酸，例如三氟乙酸存在下進行。反應可方便地在-20℃至回流的溫度下進行以一步法得到式(Ⅲ)化合物。反應也可以在溶劑，例如芳烴(如苯或甲苯)中在回流下進行，并任意地使用Dean-Stark設備以捕集產生的水。
反應得到順式和反式異構體的混合物，根據用作起始物料的是外消旋或是對映體純的色氨酸烷基酯，它們可以是單一的對映體或順式或反式異構體對的外消旋體。單一的順式或反式對映體可方便地通過分餾結晶或色譜法(例如快速柱色譜法)使用適當的溶劑和洗脫劑從它們的混合物中分離。同樣，順式和反式異構體對可通過色譜法(如快速柱色譜法)使用適當的洗脫劑分離。旋光純反式異構體也可以采用適當的差向異構方法轉化為旋光純順式異構體。上述方法包括用鹽酸的甲醇或水溶劑在0℃至溶液的回流溫度下處理反式異構體或順式和反式異構體的混合物(例如1∶1混合物)，隨后混合物經色譜法(例如快速柱色譜法)分離所產生的非對映異構體，或在采用鹽酸水溶液的過程中，所需的順式異構體作為鹽酸鹽沉淀出，其隨后通過過濾分離出來。
方法(b)該方法包括由式(Ⅳ)化合物或其鹽(例如，鹽酸鹽)開始的四步方法。該方法尤其適用于由式(Ⅳ)的D-色氨酸烷基酯或其鹽(例如鹽酸鹽)制備式(Ⅲ)的IR、3R異構體。因此，第1步(ⅰ)包括在堿，例如有機堿如三烷基胺(例如三乙胺)存在下用酰鹵R2COHal(其中Hal如上文所定義)處理式(Ⅳ)化合物得到式(Ⅴ)化合物
該反應可便利地在適當溶劑，例如鹵代烴(例如二氯甲烷)或醚(例如四氫呋喃)中在-20℃至+40℃溫度下進行。
步驟(ⅱ)包括用試劑處理式(Ⅴ)化合物，將酰氨基轉化成硫代酰氨基。適當的硫化劑是現有技術中已知的。因此，例如，反應可方便地用Lawesson試劑處理(Ⅴ)進行。該反應可方便地在適當的溶劑，例如醚(例如二甲氧基乙烷)或芳烴(例如甲苯)中在例如40℃-80℃的高溫下進行以得到式(Ⅳ)化合物
步驟(ⅲ)包括用適當的試劑處理式(Ⅳ)化合物得到式(Ⅶ)化合物
(其中Hal是鹵素原子，例如碘)。反應可便利地用烷基化劑，例如甲基鹵化物(如甲基碘)或酰化劑，如乙酰鹵(例如乙酰氯)在適當的溶劑例如鹵代烴(如二氯甲烷)中在高溫下(例如回流溫度)處理式(Ⅵ)進行。
在步驟(ⅳ)中，所得到的式(Ⅶ)的鹵化亞銨可用還原劑，如硼氫化物，如硼氫化鈉處理得到所需的式(Ⅲ)化合物。反應可方便地在低溫下，例如-100℃至0℃下在適當的溶劑，如醇(例如甲醇)中進行。
本發明還提供了用于制備其中R1和R3一起表示3-或4-元烷基或烯基鏈的式(1)化合物的方法(B)，其包括式(Ⅷ)化合物的環化
其中Alk表示C1-6烷基、R1和R3一起表示如上定義的3-或4-元鏈。環化適當地在一種或多種有機溶劑，例如醇溶劑(如甲醛)和任意地一種醚溶劑，例如四氫呋喃中，在還原劑，適當地一種鈀催化劑，如披鈀炭存在下進行。
式(Ⅷ)化合物方便地由如上所述的式(Ⅲ)化合物與如下式(Ⅸ)化合物反應制備
其中Hal表示如上所述的鹵素原子，R1和R3一起表示如上所述的3-或4-元鏈，R4表示保護基，合適地為芐氧羰基等等。反應通常在氯化有機溶劑，例如二氯甲烷和叔胺，例如三乙胺等等中進行。
根據本發明的另一個方面，其提供了制備其中R3表示C1-3烷基的式(1)化合物的方法(C)，其包括如下式(Ⅹ)化合物的環化
其中Alk表示如上所述的C1-6烷基，R5表示在C1位被鹵素原子取代的C2-5烷基，鹵素原子是如上所述的。環化適當地醚溶劑，例如四氫呋喃，和一種如下文中實施例所述的適當的胺存在下，通過回流許多小時，例如22至26小時進行。
式(Ⅹ)化合物適當地可通過適當的酰化工藝由式(Ⅲ)化合物制備，例如，將其與在C2位被鹵素原子取代的C3-6羥酸在鹵化有機溶劑，如二氯甲烷中反應。
式(1)化合物可轉化為式(1)的其他化合物。因此，例如，當R2是取代的苯環時，必要的或想要的是，它可在上述方法(A)、(B)或(C)之后制備適當取代的式(1)化合物。適當的互變作用的實例包括通過適當的還原方法(例如使用一種還原劑，如SnCl2或鈀催化劑，如披鈀炭)將硝基轉化為氨基或芳烷氧基轉化為羥基，或使用標準的酰化或磺酰化條件，將氨基轉化為取代的氨基，如酰氨基或磺酰氨基。在其中R2表示取代的二環體系的情況下，合適的互變過程包括除去取代基，例如，通過用鈀催化劑(例如披鈀炭)進行處理，從而例如從適當的二環體系中除去芐基取代基。
含有一個堿性中心的式(1)化合物的可藥用的酸加合鹽可以常規的方式制備。例如，游離堿的溶液可用純的或在適當溶液中的適當的酸處理，通過過濾或其空蒸發反應溶劑分離出所生成的鹽。可藥用的堿加合鹽可以類似的方法通過用適當的堿處理式(1)化合物的溶液得到。采用離子交換樹脂工藝可形成或互變兩種類型的鹽。
本發明的化合物可通過從適當溶劑中結晶或蒸發適當溶劑與溶劑分子結合分離得到。
于是，另一方面，本發明提供了制備式(1)化合物或其鹽或溶劑化物(如水合物)的方法，其包括如上文所述的方法(A)、(B)或(C)，隨后ⅰ)互變步驟，和/或或者ⅱ)成鹽過程；或ⅲ)溶劑化物(如水合物)形成過程。
本發明還提供了式(Ⅱ)、(Ⅷ)、(Ⅹ)化合物，還提供了式(Ⅲ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)和(Ⅶ)化合物，只是其中R0是氫，R2是苯基和Alk是甲基的式(Ⅲ)、(Ⅴ)和(Ⅶ)化合物除外。
本發明化合物和所使用的中間體的合成方法在如下非限制性實施例中說明。在下文中實施例中使用如下縮寫DMSO(二甲基亞砜)、MeOH(甲醇)、EtOH(乙醇)、DMF(二甲基甲酰胺)、EtOAc(乙酸乙酯)和THF(四氫呋喃)。
中間體1和21,2,3,4-四氫-1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，順式和反式異構體在冷卻至0℃的外消旋色氨酸甲酯(13g)和胡椒醛(9.7g)在無水二氯甲烷(300ml)中的攪拌溶液中滴加三氟乙酸(9ml)，使溶液在室溫下反應。4天后，黃色溶液用二氯甲烷(100ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，再用水洗滌，并用硫酸鈉干燥。將有機層減壓蒸發至干，殘余物用快速色譜法純化，用二氯甲烷/甲醇洗脫(99/1)得到中間體1，順式異構體(6.5g)m.p.:90-93℃，隨后是中間體2，反式異構體(6.4g)m.p.:170℃。
如下化合物以類似的方法得到
中間體3和41,2,3,4-四氫-1-(4-甲氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，順式和反式異構體用外消旋色氨酸甲酯和4-甲氧基苯甲醛進行同樣的方法，得到中間體3，順式異構體，白色晶體，m.p.:142℃，和中間體4，反式異構體，白色晶體，m.p.:209-210℃。
中間體51,2,3,4-四氫-1-(3-甲氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，順式異構體用外消旋色氨酸甲酯和3-甲氧基苯甲醛進行同樣的方法，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:146℃。
中間體6和71,2,3,4-四氫-1-(4-乙氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，順式和反式異構體用外消旋色氨酸甲酯和4-乙氧基苯甲醛進行同樣的方法，得到中間體6，順式異構體，白色晶體，m.p.:180℃，和中間體7，反式異構體，白色晶體，m.p.:196-198℃。
中間體8和91,2,3,4-四氫-1-(2,3-二氫苯并[b]呋喃-5-基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，順式和反式異構體用外消旋色氨酸甲酯和2,3-二氫苯并[b]呋喃-5-甲醛進行同樣的方法，得到中間體8，順式異構體，白色晶體，m.p.:106-109℃，和中間體9，反式異構體，白色晶體，m.p.:219-222℃。
中間體10和111,2,3,4-四氫-1-(3,4-亞乙二氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，順式和反式異構體用外消旋色氨酸甲酯和1,4-苯并二噁烷-6-甲醛進行同樣的方法，得到中間體10，順式異構體，白色晶體，m.p.:104-106℃，和中間體11，反式異構體，白色晶體，m.p.:207-209℃。
中間體121,2,3,4-四氫-1-(2-氯苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，順式和反式異構體的混合物用外消旋色氨酸甲酯和2-氯苯甲醛進行同樣的方法，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:154℃。
中間體13和141,2,3,4-四氫-1-(4-氯苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，順式和反式異構體用外消旋色氨酸甲酯和4-氯苯甲醛進行同樣的方法，得到中間體13，順式異構體，白色晶體，m.p.:208-209℃，和中間體14，反式異構體，白色晶體，m.p.:108-109℃。
中間體15和161,2,3,4-四氫-1-(3,4-二氯苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，順式和反式異構體用外消旋色氨酸甲酯和3,4-二氯苯甲醛進行同樣的方法，得到中間體15，順式異構體，白色固體，1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.8-7(m,8H，芳H)；5.15(brs,1H,H-1)；3.9-3.8(dd,1H,H-3)3.7(s,3H,CO2CH3)；3.2-3.1(ddd,1H,H-4)2.9(m,1H,H-4)；2.4(brs,1H,NH)和中間體16，反式異構體，白色固體，m.p.:204℃。
中間體171,2,3,4-四氫-1-(1,2,3,4-四氫-6-萘基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，順式異構體用外消旋色氨酸甲酯和1,2,3,4-四氫萘基-6-甲醛進行同樣的方法，得到標題化合物，白色固體，1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.7-7(m,8H，芳H)；5.2(s,1H,H-1)；4.0(dd,1H,H-3)；3.8(s,3H,CO2CH3)；3.2(m,1H,H-4)；3.0(m,1H,H-4)；27(m,4H,CH2Ar)；1.7(s,4H,CH2CH2Ar).
中間體18和191,2,3,4-四氫-1-(2-萘基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，順式和反式異構體用外消旋色氨酸甲酯和2-萘甲醛進行同樣的方法，得到中間體18，順式異構體，白色固體，1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8-6.9(m,12H，芳H)；5.4(s,1H,H-1)；3.95(dd,1H,H-3)；3.7(s,3H,CO2CH3)3.2(ddd,1H,H-4)；3(m,1H,H-4)；2.5(brs,1H,NH)和中間體19，反式異構體，白色固體(0.6g)m.p.:119℃。
中間體20和21
1,2,3,4-四氫-1-(2-噻吩基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，順式和反式異構體用外消旋色氨酸甲酯和2-噻吩甲醛進行同樣的方法，得到中間體20，順式異構體，淺黃色固體，m.p.:134-137℃和中間體21，反式異構體，白色晶體，m.p.:169℃。
中間體22和231,2,3,4-四氫-1-(3-噻吩基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸乙酯，順式和反式異構體用外消旋色氨酸乙酯和3-噻吩甲醛進行同樣的方法，得到中間體22，順式異構體，白色晶體，m.p.:130℃和中間體23，反式異構體，白色晶體，m.p.:182-184℃。
中間體24和251,2,3,4-四氫-1-(5-溴-2-噻吩基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，順式和反式異構體用外消旋色氨酸甲酯和5-溴-2-噻吩甲醛進行同樣的方法，得到中間體24，順式異構體，乳白色固體，m.p.:130℃和中間體25，反式異構體，乳白色固體，m.p.:205℃。
中間體26和271,2,3,4-四氫-1-(4-溴-2-噻吩基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，順式和反式異構體用外消旋色氨酸甲酯和4-溴-2-噻吩甲醛進行同樣的方法，得到中間體26，順式異構體，乳白色固體，m.p.:200℃和中間體27，反式異構體，乳白色固體，m.p.:120℃。
中間體281,2,3,4-四氫-1-(3-呋喃基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，順式和反式異構體的混和物用外消旋色氨酸甲酯和3-呋喃甲醛進行同樣的方法，得到標題化合物，黃色固體，m.p.:130℃。
中間體29和301,2,3,4-四氫-1-(5-甲基-2-呋喃基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸乙酯，順式和反式異構體用外消旋色氨酸乙酯和5-甲基糠醛進行同樣的方法，得到中間體29，順式異構體，油狀化合物，1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.7(brs,1H，吲哚NH)；7.5(d,1H，芳H)；7.25-6.9(m,3H,芳H)；6.15(d,1H，芳H)；5.85(m,1H，芳H)；5.25(brs,1H,H-1)；4.2(q,2H,CO2CH2CH3)；3.8(dd,1H,H-3)；3.2-2.8(m,2H,H-4)；2.2(s,3H,CH3)；1.25(t,3H,CO2CH2CH3)和中間體30，反式異構體，乳白色固體m.p.:152℃。
中間體31和321,2,3,4-四氫-1-(4-甲基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸乙酯，順式和反式異構體用外消旋色氨酸乙酯和對甲苯甲醛進行同樣的方法，得到中間體31，順式異構體，白色晶體，mp.:148℃和中間體32，反式異構體，白色晶體m.p.:180℃。
中間體33和341,2,3,4-四氫-1-(3-甲基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，順式和反式異構體用外消旋色氨酸甲酯和間甲苯甲醛進行同樣的方法，得到中間體33，順式異構體，白色晶體，1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.6-7(m,9H，芳H)；5.2(brs,1H,H-1)；4-3.9(dd,1H,H-3)3.8(s,3H,CO2CH3)；3.2-3.1(ddd,1H,H-4)3(m,1H,H-4)；2.35(s,3H,CH3)；1.7(brs,1H,NH)和中間體34，反式異構體，白色固體m.p.:175℃。
中間體35和361,2,3,4-四氫-1-(4-三氟甲基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，順式和反式異構體用外消旋色氨酸甲酯和4-三氟甲基苯甲醛進行同樣的方法，得到中間體35，順式異構體，淺黃色晶體，m.p.:190℃和中間體36，反式異構體，淺黃色晶體m.p.:203℃。
中間體37和381,2,3,4-四氫-1-(4-氰基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸乙酯，順式和反式異構體用外消旋色氨酸乙酯和4-氰基苯甲醛進行同樣的方法，得到中間體37，順式異構體，白色晶體，m.p.:200℃和中間體38，反式異構體，白色晶體m.p.:156℃。
中間體391,2,3,4-四氫-1-(4-羥基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，順式異構體用外消旋色氨酸乙酯和4-羥基苯甲醛進行同樣的方法，得到標題化合物，淺黃色晶體，1H NMR(DMSO)δ(ppm):10.3(s,1H，吲哚NH)9.4(s,1H,OH)；7.8-7.5(m,8H，芳H)；5.1(brs,1H,H-1)；3.9(m,1H,H-3)；3.75(s,3H,CO2CH3)3.1(m,1H,H-4)；2.8(m,1H,H-4).
中間體401,2,3,4-四氫-1-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，順式異構體用外消旋色氨酸甲酯和3-羥基-4-甲氧基苯甲醛進行同樣的方法，得到標題化合物，黃色固體，m.p.:140-148℃。
中間體411,2,3,4-四氫-1-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-9H-呲啶并[3,4-b]吲哚-3-羥酸甲酯，順式異構體用外消旋色氨酸甲酯和4-羥基-3-甲氧基苯甲醛進行同樣的方法，得到標題化合物，乳白色固體，m.p.:195℃。
中間體421,2,3,4-四氫-1-(4-乙基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，順式和反式異構體用外消旋色氨酸甲酯和4-乙基苯甲醛進行同樣的方法，得到標題化合物的順式和反式異構體。順式異構體，白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.65-7.1(m,9H，芳H)；5.25(brs,1H,H-1)；4(dd,1H,H-3)；3.9(s,3H,CO2CH3)；3.4(ddd,1H,H-4)；3.1(m,1H,H-4)；2.7(q,2H,CH2CH3)1.4(t,3H,CH2CH3).反式異構體白色固體m.p.:187℃.
中間體43和441,2,3,4-四氫-1-(4-異丙基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，順式和反式異構體用外消旋色氨酸乙酯和4-異丙基苯甲醛進行同樣的方法，得到中間化合物43，順式異構體，白色固體
1HNMR(DMSO)δ(ppm):10.15(s,1H，吲哚NH)；7.3-6.7(m,8H，芳H)；5(brs,1H,H-1)；3.6(m,1H,H-3)；3.5(s,3H,CO2CH3)；2.95-2.5(m,3H,H-4+CH-(Me)2)2.4(brs,1H,NH)；1(d,6H,2×CH3)和中間化合物44，反式異構體白色固體m.p.:189℃。
中間體45和461,2,3,4-四氫-1-(4-硝基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸乙酯，順式和反式異構體用外消旋色氨酸乙酯和4-硝基苯甲醛進行同樣的方法，得到中間化合物45，順式異構體，黃色晶體m.p.:168℃和中間化合物46，反式異構體黃色晶體m.p.:195℃。
中間體471,2,3,4-四氫-1-(4-二甲氨基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羥酸乙酯，順式和反式異構體的混合物用外消旋色氨酸乙酯和4-二甲氨基苯甲醛進行同樣的方法，得到標題化合物，為白色晶體m.p.:170℃。
中間體48和491,2,3,4-四氫-1-(3-吡啶基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸乙酯，順式和反式異構體用外消旋色氨酸乙酯和3-吡啶甲醛進行同樣的方法，得到中間化合物48，順式異構體，淺黃色晶體m.p.:230-232℃和中間化合物49，反式異構體白色晶體m.p.:210-214℃。
中間體50和511,2,3,4-四氫-6-氟-1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，順式和反式異構體用外消旋5-氟-色氨酸甲酯和胡椒醛進行同樣的方法，得到中間化合物50，順式異構體，乳白色固體m.p.:60℃和中間化合物51，反式異構體乳白色固體m.p.:213℃。
中間體52和531,2,3,4-四氫-6-氟-1-(4-甲氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，順式和反式異構體用外消旋5-氟-色氨酸甲酯和4-甲氧基苯甲醛進行同樣的方法，得到中間化合物52，順式異構體，固體
1HNMR(CDCl3)δ(ppm):7.4-6.8(m,8H，芳H)；5.15(brs,1H,H-1)；3.9(dd,1H,H-3)3.8(s,3H,CO2CH3)；3.2-2.9(m,2H,H-4)和中間化合物53，反式異構體，固體m.p.:197℃。
中間體54和55(1R,3R)-1,2,3,4-四氫-1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，順式異構體和(1S,3R)-1,2,3,4-四氫-1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，反式異構體在冷卻至0℃的D-色氨酸甲酯(11g)和胡椒醛(7.9g)在無水二氯甲烷(400ml)中的攪拌溶液中滴加三氟乙酸(7.7ml)，使溶液在室溫下反應。4天后，黃色溶液用二氯甲烷(200ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，再用水洗滌，并用硫酸鈉干燥。將有機層減壓蒸發，殘余物用快速色譜法純化，用二氯甲烷/乙酸乙酯洗脫(97/3)得到中間體54，順式異構體(6.5g)m.p.:154℃，隨后是中間體55，反式異構體(8.4g)m.p.:188℃。
如下化合物用類似的方法得到中間體56(1S,3S)-1,2,3,4-四氫-1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，順式異構體和(1R,3S)-1,2,3,4-四氫-1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，反式異構體用L-色氨酸甲酯和胡椒醛進行同樣的方法得到標題化合物的順式和反式異構體。
順式異構體白色晶體m.p.:154℃。
反式異構體白色晶體m.p.:187-189℃。
中間體57和58(1R,3R)-1,2,3,4-四氫-1-(4-甲氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，順式異構體和(1S,3R)-1,2,3,4-四氫-1-(4-甲氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，反式異構體用D-色氨酸甲酯和4-甲氧基苯甲醛進行同樣的方法得到中間體57，順式異構體，白色晶體m.p.:124-125℃和中間體58反式異構體，白色晶體m.p.:219-222℃。
中間體59和60(1R,3R)-1,2,3,4-四氫-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，順式異構體和(1S,3R)-1,2,3,4-四氫-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，反式異構體用D-色氨酸甲酯和3-氯-4-甲氧基苯甲醛進行同樣的方法得到中間體59，作為鹽酸鹽分離的順式異構體白色晶體m.p.:200℃和中間體60反式異構體白色晶體m.p.:164℃。
中間體61和62(1R,3R)-1,2,3,4-四氫-1-(2,3-二氫苯并[b]呋喃-5-基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，順式異構體和(1S,3R)-1,2,3,4-四氫-1-(5-(2,3-二氫苯并[b]呋喃基))-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羥酸甲酯，反式異構體用D-色氨酸甲酯和2,3-二氫苯并[b]呋喃-5-甲醛進行同樣的方法得到中間體61，順式異構體白色晶體m.p.:282℃和中間體62，反式異構體白色晶體m.p.:204℃。
中間體63和64(1R,3R)-1,2,3,4-四氫-1-(2,3-二氫化茚-5-基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，順式異構體和(1S,3R)-1,2,3,4-四氫-1-(2,3-二氫化茚-5-基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，反式異構體用D-色氨酸甲酯和2,3-二氫化茚-5-甲醛進行同樣的方法得到中間體63，順式異構體白色晶體m.p.:130-131℃和中間體64，反式異構體白色晶體m.p.:196℃。
中間體651,2,3,4-四氫-1-(4-三氟甲氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸乙酯，順式和反式異構體用外消旋色氨酸乙酯和4-三氟甲氧基苯甲醛進行同樣的方法得到標題化合物順式和反式異構體。
順式異構體白色晶體m.p.:88℃。
反式異構體白色晶體m.p.:152℃。
中間體661,2,3,4-四氫-1-(5-甲基-2-噻吩基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，順式和反式異構體用外消旋色氨酸甲酯和5-甲基-2-噻吩甲醛進行同樣的方法得到標題化合物順式和反式異構體。
順式異構體油狀化合物1H NMR(CDCl3)δ(Ppm):8.4(brs,1H，吲哚NH)；7.7-6.6(m,6H，芳H)；5.5(brs,1H,H-1)；3.9(dd,1H,H-3)；3.85(s,3H,CO2CH3)；3.3-2.9(m,2H,H-4)；2.5(s,3H,CH3).
反式異構體白色晶體m.p.:194℃。
中間體67和68(1S,3R)-1,2,3,4-四氫-1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯和(1R,3R)-1,2,3,4-四氫-1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯在冷卻至0℃的D-色氨酸甲酯(通過用飽和碳酸氫鈉水溶液在水中處理相應的鹽酸鹽并用二氯甲烷提取得到)(25.7g)和胡椒醛(19.4g)在無水二氯甲烷(700ml)中的攪拌溶液中滴加三氟乙酸(18.1ml)，使溶液在4℃反應。5天后，黃色溶液用二氯甲烷(500ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，再用水洗滌(3×500ml)直到pH為中性，并用硫酸鈉干燥。將有機層減壓蒸發至約500ml體積。過濾出結晶的反式異構體，使濾液減少到200ml。結晶出另一餾分的反式異構體。混合反式異構體的餾分得到(1S,3R)異構體，中間體67，白色晶體(11.4g)。
mp:188℃[α]D20°=+32.4°(c=1.03,CHCl3).
主要含有順式異構體的濾液減少到100ml，加入異丙醚(200ml)。冷卻后結晶出(1R,3R)異構體，中間體68，白色固體(17.4g)，mp:154-155℃[α]D20°=+24.4°(c=1.03,CHCl3).
中間體69(1R,3R)-1,2,3,4-四氫-1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯方法A將中間體67(5.0g)溶解于甲醇(150ml)中。在0℃向溶液中鼓入氯化氫幾分鐘，將得到的黃色溶液回流24小時。減壓除去溶劑，殘余物用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化，用二氯甲烷提取。有機層用水洗滌，并用硫酸鈉干燥并用快速色譜法純化，用二氯甲烷/甲醇洗脫(99/1)得到相應于中間體68的真實樣品的標題化合物(2.3g)。
方法B將中間體67(25g)在1N鹽酸(78.5ml)和水(400ml)中在60℃加熱36小時。由最初的淺黃色溶液中，沉淀出白色固體。使混合物冷卻至0℃，過濾出固體。用異丙醚(3×200ml)洗滌固體，干燥得到標題化合物的鹽酸鹽(20g)，白色固體。
mp(分解)209-212℃。
方法C將中間體54和55的順式和反式異構體的1∶1混合物(2g)在1N鹽酸(6.8ml)和水(15ml)中在50℃加熱72小時。進行如方法B中類似的加工得到標題化合物的鹽酸鹽(1.7g)，白色固體。
中間體70(R)-Nα-(3,4-亞甲二氧基苯基羰基)-色氨酸甲酯在冷卻至0℃的D-色氨酸甲酯鹽酸鹽(10.2g)在無水二氯甲烷(150ml)的懸浮液中滴加三乙胺(12.3ml)。在得到的溶液中在同樣的溫度下逐份地加入固體胡椒酰氯(8.16g)，混合物在室溫下攪拌2小時。混合物依次用水、0.5N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌。在用硫酸鈉干燥后，減壓蒸發溶劑，由熱環己烷研制得到標題化合物，白色固體(14.7g)。
mp:123-124℃[α]D20°=-84.4°(c=1.04,CHCl3).
中間體71(R)-Nα-(3,4-亞甲二氧基苯基硫代羰基)-色氨酸甲酯在氮氣氣氛下，將中間體70(14g)和Lawesson試劑(9.28g)在二甲氧基乙烷(280ml)中的混合物在60℃下在攪拌下加熱16小時。將反應混合物蒸發至干，將得到的油狀物溶解于乙酸乙酯中，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，用硫酸鈉干燥。減壓蒸發后得到的油狀殘余物由環己烷研制得到黃色粉末，其經過濾和用冷甲醇洗滌后得到標題化合物(9.74g)。
mp:129-130℃[α]D20°=-186.8°(c=1.14,CHCl3).
中間體72(1R,3R)-1,2,3,4-四氫-1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯在氬氣和避光條件下，回流加熱中間體71(9g)和甲基碘(10ml)在無水二氯甲烷(200ml)中的溶液。24小時后，減壓除去溶劑得到橙色油狀物，其由己烷中研制得到固體，用乙醚洗滌固體后，無需進一步純化直接用于下一步驟。將該化合物(13.11g)溶解于甲醇(250ml)中，將溶液冷卻至-78℃。逐份地加入NaBH4(0.99g)，混合物在同樣溫度下攪拌1小時。通過加入丙酮(10ml)中止反應，減壓除去溶劑。殘余物溶解于二氯甲烷中，用水和鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。在蒸發溶劑后，橙色油狀物從乙醚/環己烷的熱混合物中研制得到橙色粉末，其從乙醚/戊烷中重結晶得到相應于中間體68的真實樣品的標題化合物(5.15g)，淺黃色固體。
中間體73(1R,3R)-1,2,3,4-四氫-2-氯乙酰基-(3,4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯方法A在氮氣和0℃下，向中間體72(9.7g)和碳酸氫鈉(2.79g)在無水氯仿(200ml)中的攪拌溶液中滴加氯乙酰基氯(5.3ml)。得到的混合物在同樣的溫度下攪拌1小時，用氯仿(100ml)稀釋。在攪拌下向混合物中滴加水(100ml)，隨后滴加飽和碳酸氫鈉水溶液。有機層用水洗滌直至中性，并用硫酸鈉干燥。在減壓蒸發溶劑后得到的油狀化合物從乙醚中結晶得到標題化合物(9.95g)，淺黃色固體。
mp:233℃[α]D20°=-125.4°(c=1.17,CHCl3).
方法B在0℃和氮氣下，將氯乙酰基氯(4ml)滴加到中間體72(16.1g)和三乙胺(7ml)在無水二氯甲烷(200ml)中的溶液中。將溶液在0℃下攪拌30分鐘，隨后用二氯甲烷(200ml)稀釋。溶液依次用水(200ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(300ml)和鹽水(400ml)洗滌。在用硫酸鈉干燥后，減壓蒸發溶劑，得到的固體用乙醚(300ml)洗滌得到標題化合物，淺黃色固體(18.3g)。
中間體741,2,3,4-四氫-6-甲基-1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，順式和反式異構體采用在中間體1中所述的方法，但使用外消旋5-甲基色氨酸甲酯和胡椒醛作起始物制備標題化合物的順式和反式異構體。
順式異構體黃色固體m.p.:85℃。
反式異構體黃色固體m.p.:185℃。
中間體75和76(1R,3R)-1,2,3,4-四氫-1-(7-(4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪基))-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，順式異構體和(1S,3R)-1,2,3,4-四氫-1-(7-(4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪基))-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，反式異構體用D-色氨酸甲酯和4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-7-甲醛作起始物進行如用于中間體54和55所述的同樣的方法得到中間體75，順式異構體油狀化合物1HNMR(CDCl3)δ(ppm):7.6-7.1(m,5H)；6.9-6.6(m,3H)；5.15(br s,1H)；4.3(t,2H)；4(dd,1H)；3.8(s,3H)；3.3(t,2H)；3.3-2.95(m,2H)；2.9(s,3H)；1.6(brs)和中間體76，反式異構體白色晶體m.p.:119-121℃。
中間體771,2,3,4-四氫-1-(5-(N-芐基二氫吲哚基))-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，(1R,3R)和(1S,3R)異構體的混和物用D-色氨酸甲酯和N-芐基二氫吲哚-5-甲醛作起始物進行如用于中間體54和55所述的同樣的方法得到中間體77，油狀化合物。
中間體78和79(1R,3R)-1,2,3,4-四氫-1-(4-羧甲氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，順式異構體和(1S,3R)-1,2,3,4-四氫-1-(4-羧甲氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，反式異構體用D-色氨酸甲酯和4-甲酰基苯甲酸甲酯作起始物進行如用于中間體54和55所述的同樣的方法得到中間體78，順式異構體白色晶體m.p.:157-160℃和中間體79，反式異構體淺黃色晶體m.p.:124-126℃。
中間體80(1R,3R)-1,2,3,4-四氫-2-[2-(芐氧羰基)-R-脯氨酰基]-1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯將N-(芐氧羰基)-D-脯氨酰氯(0.64g,2.4mmol)在無水二氯甲烷(10ml)中的溶液在-10℃下滴加至中間體54(0.7g,2mmol)和三乙胺(0.33ml,2.4mmol)在二氯甲烷(15ml)的攪拌溶液中。混合物在-10℃下攪拌2小時，隨后用二氯甲烷(50ml)稀釋，用鹽酸(1N)、水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥。蒸發溶劑，粗產物從甲醇中重結晶得到標題化合物，淺黃色晶體(0.75g)m.p.:268-270℃。
中間體81(1R,3R)-1,2,3,4-四氫-2-[2-(芐氧羰基)-S-脯氨酰基]-1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯將N-(芐氧羰基)-L-脯氨酰氯(0.86g,3.2mmol)在無水二氯甲烷(10ml)中的溶液在-10℃下滴加至中間體54(0.91g,2.6mmol)和三乙胺(0.44ml,3.2mmol)在二氯甲烷(20ml)的攪拌溶液中。混合物在-10℃下攪拌2小時，隨后用二氯甲烷(60ml)稀釋，用鹽酸(1N)、水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥。蒸發溶劑，粗產物從甲醇/水中重結晶得到標題化合物，淺黃色晶體(0.8g)m.p.:115-120℃。
中間體82(1R,3R)-1,2,3,4-四氫-2-(2-氯丙酰基)-1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯在(S)-(-)-2-氯丙酰氯(87μl,1mmol)在無水二氯甲烷(15ml)中的溶液中加入二環己基碳化二亞胺(0.23g,1.1mmol)。隨后加入中間體54(0.35g,1mmol)，混合物在室溫下攪拌20小時。通過過濾除去形成的二環己基脲沉淀，真空蒸發濾液，粗產物用快速色譜法進行純化，用甲苯/乙酸乙酯95/5洗脫。得到的油狀化合物從乙醚/己烷中結晶得到標題化合物，淺黃色晶體(0.31g)m.p.:125-127℃。
中間體83(1R,3R)-1,2,3,4-四氫-2-(2-氯丙酰基)-1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯在(R)-(+)-2-氯丙酰氯(191μl,2.2mmol)在無水二氯甲烷(30ml)中的溶液中加入二環己基碳化二亞胺(0.45g,2.2mmol)。隨后加入中間體54(0.7g,2mmol)，混合物在室溫下攪拌20小時。通過過濾除去形成的二環己基脲沉淀，真空蒸發濾液，，粗產物用快速色譜法進行純化，用甲苯/乙酸乙酯95/5洗脫。得到的油狀化合物從乙醚/己烷中結晶得到標題化合物，淺黃色晶體(0.74g)m.p.:126-128℃。
中間體84和85(1R,3R)-1,2,3,4-四氫-1-(3,4-二芐氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，順式異構體和(1S,3R)-1,2,3,4-四氫-1-(3,4-二芐氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，反式異構體用D-色氨酸甲酯和3,4-二芐氧基苯甲醛作起始物料進行如用于中間體54和55所述的同樣的方法得到中間體84，順式異構體，油狀化合物1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.5-6.95(m,15H)；6.85(s,1H)；6.75(s,2H)；5.1(s,2H)；5(brs,1H)；4.95(d,2H)3.85(dd,1H)；3.7(s,3H)；3.2-2.8(m,2H)；2.3(brs,1H)和中間體85反式異構體油狀化合物，1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.6-7(m,15H)；6.9-6.7(m,3H)；5.2(brs,1H)；5.1(s,2H)；5(s,2H)；3.8(t,1H)；3.65(s,3H)；3.3-3(m,2H)；2.25(brs,1H).
中間體86(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氫-6-(3,4-二芐氧基苯基)-2-甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用中間體84和甲胺作起始物料進行同樣的兩步方法，從二氯甲烷/乙醚中重結晶后得到標題化合物，白色晶體。
m.p.:158-160℃,[α]20°D=+11.7°(c=1.23；CHCl3).
中間體871,2,3,4-四氫-1-(5-(2-甲基二氫異吲哚基))-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，(1R,3R)和(1S,3R)異構體的混合物用D-色氨酸甲酯和N-甲基二氫異吲哚-5-甲醛作起始物料進行如用于中間體54和55所述的同樣的方法得到中間體87，油狀化合物。
實施例1順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-甲基-6-(3,4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮a)在0℃下，向中間體1(2g)和碳酸氫鈉(0.6g)在無水氯仿(40ml)中的攪拌溶液中滴加氯乙酰基氯(1.1ml)。得到的混合物在同樣的溫度下攪拌1小時，用氯仿稀釋。在攪拌下向混合物中滴加水(20ml)，隨后滴加飽和碳酸氫鈉水溶液。有機層用水洗滌直至中性，并用硫酸鈉干燥。在減壓蒸發溶劑后得到順式-1,2,3,4-四氫-2-氯乙酰基-1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，油狀化合物，將其從乙醚中結晶(2g,m.p.:215-218℃)，無需進一步純化用于下一步驟。
b)在室溫下，向氯乙酰基中間體(0.34g)在甲醇(20ml)中的攪拌的懸浮液中加入甲胺(33％,EtOH)(0.37ml)溶液，得到的混合物在氮氣氣氛下在50℃加熱14小時。減壓除去溶劑，殘余物溶解在二氯甲烷(50ml)中。用水(3×30ml)洗滌后，用硫酸鈉干燥，蒸發至干，殘余物用快速色譜法純化，用二氯甲烷/甲醇(99/1)洗脫，從甲醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體(0.19g)m.p.:253-255℃。
元素分析C22H19N3O4計算值 C,67.86；H,4.92；N,10.79；實驗值 C,67.53；H,4.99；N,10.62％.
以類似方法制備如下化合物實施例2順-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-丁基-10-氟-6-(4-甲氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用丁胺和中間體52作起始物料進行同樣的兩步方法，在從乙醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:182℃。
元素分析C25H26FN3O3(0.1H2O)計算值C,68.67；H,6.04；N,9.61；實驗值C,68.38；H,6.11；N,9.53％.
實施例3反式-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-甲基-6-(3,4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用甲胺和中間體2作起始物料進行同樣的兩步方法，在從甲苯中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:301-303℃。
元素分析C22H19N3O4計算值C,67.86；H,4.92；N,10.79；實驗值C,67.98；H,4.98；N,10.73％.
實施例4順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-6-(3,4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用氨和中間體1作起始物料進行同樣的兩步方法，在從甲醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:283-285℃。
元素分析C21H17N3O4計算值C,67.19；H,4.56；N,11.19；實驗值C,67.04；H,4.49；N,11.10％.
實施例5順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-10-氟-6-(4-甲氧基苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用2,2,2-三氟乙胺和中間體52作起始物料進行同樣的兩步方法，在從乙醇/異丙基醚中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:190℃。
元素分析C23H19F4N3O3計算值C,59.87；H,4.15；N,9.11；實驗值C,59.81；H,4.18；N,9.21％.
實施例6順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-10-氟-2-甲基-6-(3,4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用甲胺和中間體50作起始物料進行同樣的兩步方法，在從乙醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:292℃。
元素分析C22H18FN3O4計算值 C,64.86；H,4.45；N,10.31；實驗值 C,64.66；H,4.60；N,10.21％.
實施例7(6R,12aS)-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-甲基-6-(3,4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用甲胺和中間體56的反式異構體作起始物料進行同樣的兩步方法，在從甲苯中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:287-289℃。
元素分析C22H19N3O4(0.25甲苯)計算值C,69.16；H,5.13；N,10.19實驗值C,69.09；H,5.14；N,10.19％.D20°=-293.4°(C=1.28；CHCl3).
實施例8(6S,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-甲基-6-(3,4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用甲胺和中間體55作起始物料進行同樣的兩步方法，在從甲苯中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:287℃。
元素分析C22H19N3O4(0.3甲苯)計算值C,69.41；H,5.17；N,10.08；實驗值C,69.56；H,5.24；N,10.08％.D20°=+297.9°(C=1.21；CHCl3).
實施例9順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-[2-(2-吡啶基)-乙基]-6-(3,4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用2-(2-吡啶基)乙胺和中間體1作起始物料進行同樣的兩步方法，在從2-丙醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:218-222℃。
元素分析C28H24N4O4計算值 C,69.99；H,5.03；N,11.66；實驗值 C,69.92；H,5.16；N,11.48％.
實施例10順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-(2-吡啶基甲基)-6-(3,4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用2-吡啶基甲胺和中間體1作起始物料進行同樣的兩步方法，在從DMF/水中重結晶后，得到標題化合物，乳白色晶體，m.p.:285-286℃。
元素分析C27H22N4O4(0.4H2O):
計算值C,68.46；H,4.85；N,11.83；實驗值C,68.58；H,4.88；N,11.90％.
實施例11順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-(3-吡啶基甲基)-6-(3,4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用3-吡啶基甲胺和中間體1作起始物料進行同樣的兩步方法，在從二氯甲烷/甲醇中重結晶后，得到標題化合物，乳白色晶體，m.p.:292-293℃。
元素分析C27H22N4O4計算值 C,69.52；H,4.75；N,12.01；實驗值 C,69.27；H,4.74；N,11.37％.
實施例12順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-(4-吡啶基甲基)-6-(3,4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用4-吡啶基甲胺和中間體1作起始物料進行同樣的兩步方法，在從甲醇中重結晶后，得到標題化合物，淺黃色晶體，m.p.:273-274℃。
元素分析C27H22N4O4(1.8H2O)計算值C,65.00；H,5.17；N,11.23；實驗值C,65.11；H,4.85；N,11.07％.
實施例13順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-乙基-6-(3,4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用乙胺和中間體1作起始物料進行同樣的兩步方法，在從甲醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:272-274℃。
元素分析C23H21N3O4計算值C,68.47；H,5.25；N,10.42；實驗值C,68.52；H,5.35；N,10.53％.
實施例14順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-(2,2,2-三氟乙基)-6-(3,4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用2,2,2-三氟乙胺和中間體1作起始物料進行同樣的兩步方法，在從乙醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:303℃。
元素分析C23H18F3N3O4計算值C,60.40；H,3.97；N,9.19；實驗值C,60.43；H,4.15；N,9.16％.
實施例15順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-6-(3,4-亞甲二氧基苯基)-2-丙基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用丙胺和中間體1作起始物料進行同樣的兩步方法，在從甲醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:270-271℃。
元素分析C24H23N3O4計算值C,69.05；H,5.55；N,10.07；實驗值C,69.22；H,5.50；N,9.80％.
實施例16順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-異丙基-6-(3,4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用異丙胺和中間體1作起始物料進行同樣的兩步方法，在從甲醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:248-250℃。
元素分析C24H23N3O4計算值 C,69.05；H,5.55；N,10.07；實驗值 C,68.86；H,5.66；N,10.21％.
實施例17順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-環丙基-6-(3,4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用環丙胺和中間體1作起始物料進行同樣的兩步方法，在從甲醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:290-292℃。
元素分析 C24H21N3O4計算值 C,69.39；H,5.10；N,10.11；實驗值 C,69.11；H,5.20；N,9.94％.
實施例18順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-丁基-6-(3,4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用丁胺和中間體1作起始物料進行同樣的兩步方法，在從甲醇/水中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:241-243℃。
元素分析C25H25N3O4計算值C,69.59；H,5.84；N,9.74；實驗值C,69.77；H,5.82；N,9.81％.
實施例19反式-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-丁基-6-(3,4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用丁胺和中間體2作起始物料進行同樣的兩步方法，在從甲苯中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:243℃。
元素分析C25H25N3O4計算值C,69.59；H,5.84；N,9.74；實驗值C,69.80；H,5.78；N,9.52％.
實施例20順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-環丙基甲基-6-(3,4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用環丙基甲胺和中間體1作起始物料進行同樣的兩步方法，在從甲醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:217-218℃。
元素分析C25H23N3O4計算值C,69.92；H,5.40；N,9.78；實驗值C,70.02；H,5.47；N,9.84％.
實施例21順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-環戊基-6-(3,4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用環戊胺和中間體1作起始物料進行同樣的兩步方法，在從丙酮中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:270℃。
元素分析C26H25N3O4計算值C,70.41；H,5.68；N,9.47；實驗值C,70.58；H,5.63；N,9.38％.
實施例22順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-環己基-6-(3,4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用環己胺和中間體1作起始物料進行同樣的兩步方法，在從甲醇/水中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:268-269℃。
元素分析C27H27N3O4計算值 C,70.88；H,5.95；N,9.18；實驗值 C,70.82；H,5.89；N,9.21％.
實施例23順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-芐基-6-(3,4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用芐胺和中間體1作起始物料進行同樣的兩步方法，在從二氯甲烷/己烷中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:285-287℃。
元素分析C28H23N3O4(1H2O)計算值 C,69.55；H,5.21；N,8.69；實驗值 C,69.30；H,5.06；N,8.48％.
實施例24順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-(4-氟芐基)-6-(3,4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用4-氟芐胺和中間體1作起始物料進行同樣的兩步方法，在從丙酮中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:281-283℃。
元素分析C28H22FN3O4計算值 C,69.56；H,4.59；F,3.93；N,8.69；實驗值 C,69.54；H,4.58；F,3.82；N,8.63％.
實施例25順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-6-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用甲胺和中間體3作起始物料進行同樣的兩步方法，在從2-丙醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:257-263℃。
元素分析C22H21N3O3計算值C,70.38；H,5.64；N,11.19；實驗值C,70.11；H,5.55；N,11.15％.
實施例26反式-2,3,6,7,12,12a-六氫-6-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用甲胺和中間體4作起始物料進行同樣的兩步方法，在從異丙基醚中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:225-228℃。
元素分析C22H21N3O3計算值C,70.38；H,5.64；N,11.19；實驗值C,70.34；H,5.77；N,11.19％.
實施例27順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-乙基-6-(4-甲氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用乙胺和中間體3作起始物料進行同樣的兩步方法，在從甲醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:245-255℃。
元素分析C23H23N3O3計算值C,70.93；H,5.95；N,10.79；實驗值C,70.74；H,6.06；N,10.87％.
實施例28順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-6-(4-甲氧基苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用2,2,2-三氟乙胺和中間體3作起始物料進行同樣的兩步方法，在從乙醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:232℃。
元素分析C23H20F3N3O3計算值C,62.30；H,4.55；N,9.48；實驗值C,62.08；H,4.66；N,9.54％.
實施例29順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-丁基-6-(4-甲氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用丁胺和中間體3作起始物料進行同樣的兩步方法，在從甲醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:157℃。
元素分析C25H27N3O3(0.5H2O):
計算值C,70.40；H,6.62；N,9.85；實驗值C,70.25；H,6.60；N,9.83％.
實施例30反式-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-丁基-6-(4-甲氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用丁胺和中間體4作起始物料進行同樣的兩步方法，在從甲醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:212-214℃。
元素分析C25H27N3O3計算值 C,71.92；H,6.52；N,10.06；實驗值 C,71.81；H,6.55；N,10.03％.
實施例31順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-6-(4-甲氧基苯基)-2-環丙基甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用環丙基甲胺和中間體3作起始物料進行同樣的兩步方法，在從甲醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:180-185℃.
元素分析C25H25N3O3(0.5H2O)計算值C,70.74；H,6.17；N,9.90；實驗值C,70.91；H,6.16；N,9.80％.
實施例32順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-芐基-6-(4-甲氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用芐胺和中間體3作起始物料進行同樣的兩步方法，在從丙酮中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:275-279℃。
元素分析C28H25N3O3計算值 C,74.48；H,5.58；N,9.31；實驗值 C,74.53；H,5.60；N,9.20％.
實施例33順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-6-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用甲胺和中間體5作起始物料進行同樣的兩步方法，在從甲醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:267-269℃。
元素分析C22H21N3O3計算值C,70.38；H,5.64；N,11.19；實驗值C,70.32；H,5.59；N,11.25％.
實施例34順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-6-(4-乙氧基苯基)-2-甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用甲胺和中間體6作起始物料進行同樣的兩步方法，在從甲醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:247-248℃。
元素分析C23H23N3O3計算值C,70.93；H,5.95；N,10.79；實驗值C,71.23；H,5.95；N,10.63％.
實施例35順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-6-(4-乙氧基苯基)-2-環丙基甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用環丙基甲胺和中間體6作起始物料進行同樣的兩步方法，在從2-丙醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:160-162℃。
元素分析C26H27N3O3計算值C,72.71；H,6.34；N,9.78；實驗值C,72.28；H,6.39；N,9.71％.
實施例36順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-6-(2,3-二氫苯并[b]呋喃-5-基)-2-甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用甲胺和中間體8作起始物料進行同樣的兩步方法，在從甲醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:292-294℃。
元素分析C23H21N3O3計算值C,71.30；H,5.46；N,10.85；實驗值C,71.15；H,5.56；N,10.84％.
實施例37順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-6-(2,3-二氫苯并[b]呋喃-5-基)-2-環丙基甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用環丙基甲胺和中間體8作起始物料進行同樣的兩步方法，在從甲醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:165-166℃。
元素分析C26H25N3O3計算值 C,73.05；H,5.89；N,9.83；實驗值 C,73.08；H,5.97；N,9.87％.
實施例38順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-6-(3,4-亞乙二氧基苯基)-2-甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用甲胺和中間體10作起始物料進行同樣的兩步方法，在從丙酮中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:303-305℃。
元素分析C23H21N3O4計算值C,68.47；H,5.25；N,10.42；實驗值C,68.35；H,5.31；N,10.27％.
實施例39順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-6-(3,4-亞乙二氧基苯基)-2-環丙基甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用環丙基甲胺和中間體10作起始物料進行同樣的兩步方法，在從二氯甲烷/乙醚中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:288-290℃。
元素分析C26H25N3O4計算值C,70.41；H,5.68；N,9.47；實驗值C,70.15；H,5.62；N,9.30％.
實施例40順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-丁基-6-(2-氯苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用丁胺和中間體12作起始物料進行同樣的兩步方法，在從甲醇/水中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:146℃。
元素分析C24H24ClN3O2(0.75H2O)計算值C,66.20；H,5.90；N,9.65；實驗值C,66.15；H,5.95；N,9.69％.
實施例41順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-6-(4-氯苯基)-2-甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用甲胺和中間體13作起始物料進行同樣的兩步方法，在從甲醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:274℃。
元素分析C21H18ClN3O2(0.25H2O)計算值C,65.63；H,4.85；N,10.93；實驗值C,65.39；H,4.84；N,10.85％.
實施例42
順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-丁基-6-(4-氯苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用丁胺和中間體13作起始物料進行同樣的兩步方法，在從乙醇/水中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:164-166℃。元素分析C24H24ClN3O2計算值C,68.32；H,5.73；Cl,8.40；N,9.96；實驗值C,68.48；H,5.64；Cl,8.37；N,9.99％.
實施例43順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-6-(3,4-二氯苯基)-2-甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用甲胺和中間體15作起始物料進行同樣的兩步方法，在從乙醇/DMF中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:＞260℃。
元素分析C21H17Cl2N3O2(0.5H2O)計算值C,59.39；H,4.29；N,9.93；實驗值C,59.32；H,4.16；N,9.99％.
實施例44順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-丁基-6-苯基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用丁胺和順式-1,2,3,4-四氫-1-苯基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯作起始物料進行同樣的兩步方法，在從甲醇/水中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:243-245℃。
元素分析C24H25N3O2計算值C,74.39；H,6.50；N,10.84；實驗值C,74.54；H,6.51；N,10.86％.
1．D.Soerens et al.,J.Org.Chem.44,535-545(1979).
實施例45順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-芐基-6-苯基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用芐胺和順式-1,2,3,4-四氫-1-苯基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯作起始物料進行同樣的兩步方法，在從甲醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:193-195℃。
元素分析C27H23N3O2計算值C,76.94；H,5.50；N,9.97；實驗值C,77.23；H,5.54；N,9.97％.
實施例46反式-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-芐基-6-苯基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用芐胺和順式-1,2,3,4-四氫-1-苯基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯作起始物料進行同樣的兩步方法，在從甲醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:284℃。
元素分析C27H23N3O2計算值C,76.94；H,5.50；N,9.97；實驗值C,76.88；H,5.45；N,9.89％.
實施例47順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-甲基-6-(1,2,3,4-四氫-6-萘基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用甲胺和中間體17作起始物料進行同樣的兩步方法，在從甲醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:＞260℃。
元素分析C25H25N3O2計算值C,75.16；H,6.31；N,10.52；實驗值C,74.93；H,6.43；N,10.63％.
實施例48順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-異丙基-6-(1,2,3,4-四氫-6-萘基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用異丙胺和中間體17作起始物料進行同樣的兩步方法，在重結晶后，得到標題化合物，灰白色晶體，m.p.:244-246℃。
元素分析C27H29N3O2(0.25H2O)計算值C,75.06；H,6.88；N,9.73；實驗值C,75.00；H,6.83；N,9.69％.
實施例49順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-環丙基甲基-6-(1,2,3,4-四氫-6-萘基)-吡嗪并[2′,1′:6,1 ]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用環丙基甲胺和中間體17作起始物料進行同樣的兩步方法，在從乙醇/戊烷中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:125℃。
元素分析C28H29N3O2(0.25H2O)計算值C,75.73；H,6.70；N,9.46；實驗值C,75.45；H,6.86；N,9.14％.
實施例50順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-甲基-6-(2-萘基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用甲胺和中間體18作起始物料進行同樣的兩步方法，在從二氯甲烷/甲醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:＞260℃。
元素分析C25H21N3O2(0.25H2O)計算值C,75.08；H,5.42；N,10.51；實驗值C,75.35；H,5.42；N,10.49％.
實施例51順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-丁基-6-(2-噻吩基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用丁胺和中間體20作起始物料進行同樣的兩步方法，在從乙醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:226℃。
元素分析C22H23N3O2S計算值C,67.15；H,5.89；N,10.68；實驗值C,67.39；H,5.88；N,10.77％.
實施例52順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-6-(5-溴-2-噻吩基)-2-甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用甲胺和中間體24作起始物料進行同樣的兩步方法，在從乙醇中重結晶后，得到標題化合物，乳白色粉末，m.p.:258℃。
元素分析C19H16BrN3O2S計算值C,53.03；H,3.75；N,9.76；實驗值C,53.01；H,3.78；N,9.69％.
實施例53順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-6-(4-溴-2-噻吩基)-2-甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用甲胺和中間體26作起始物料進行同樣的兩步方法，在從乙醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:292℃。
元素分析C19H16BrN3O2S(0.25H2O)計算值C,52.48；H,3.82；N,9.66；實驗值C,52.46；H,3.81；N,9.60％．實施例54順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-6-(5-溴-2-噻吩基)-2-環丙基甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用環丙基甲胺和中間體24作起始物料進行同樣的兩步方法，在從乙醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:190℃。
元素分析C22H20BrN3O2S計算值C,56.18；H,4.29；N,8.93；實驗值C,55.92；H,4.28；N,8.74％.
實施例55順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-6-(5-溴-2-噻吩基)-2-環戊基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用環戊胺和中間體24作起始物料進行同樣的兩步方法，在從乙醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:252℃。
元素分析C23H22BrN3O2S計算值C,57.03；H,4.58；N,8.67；實驗值C,56.87；H,4.66；N,8.68％.
實施例56順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-甲基-6-(5-甲基-2-噻吩基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用甲胺和中間體66的順式異構體作起始物料進行同樣的兩步方法，在從乙醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:282℃。元素分析C20H19N3O2S(0.25H2O)計算值C,64.93；H,5.31；N,11.36；實驗值C,64.84；H,5.28；N,10.81％.
實施例57順式-2,3,6,.7,12,12a-六氫-2-甲基-6-(3-噻吩基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用甲胺和中間體22作起始物料進行同樣的兩步方法，在從丙酮中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:290-295℃。
元素分析C19H17N3O2S計算值C,64.94；H,4.88；N,11.96；實驗值C,64.81；H,4.95；N,11.68％.
實施例58順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-丁基-6-(3-噻吩基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用丁胺和中間體22作起始物料進行同樣的兩步方法，在從甲醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:236-239℃。
元素分析C22H23N3O2S計算值C,67.15；H,5.89；N,10.68；S,8.15；實驗值C,67.42；H,5.76；N,10.57；S,8.01％.
實施例59順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-甲基-6-(3-呋喃基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用甲胺和中間體28的順式異構體作起始物料進行同樣的兩步方法，在從乙醚中重結晶后，得到標題化合物，白色固體，m.p.:250℃。
元素分析C19H17N3O3(0.5H2O)計算值C,66.27；H,5.27；N,12.20；實驗值C,66.33；H,5.48；N,12.02％.
實施例60順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-甲基-6-(5-甲基-2-呋喃基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用甲胺和中間體29作起始物料進行同樣的兩步方法，在從乙醇中重結晶后，得到標題化合物，乳白色粉末，m.p.:303℃。
元素分析C20H19N3O3(0.25H2O)計算值C,67.88；H,5.55；N,11.87；實驗值C,67.90；H,5.50；N,11.98％.
實施例61順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-甲基-6-(4-甲基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用甲胺和中間體31作起始物料進行同樣的兩步方法，在從乙醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:＞260℃。
元素分析C22H21N3O2(0.25H2O)計算值 C,72.61；H,5.95；N,11.55；實驗值 C,72.73；H,5.96；N,11.59％.
實施例62順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-異丙基-6-(4-甲基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用異丙胺和中間體31作起始物料進行同樣的兩步方法，在重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:170℃。
元素分析C24H25N3O2(0.5H2O)計算值C,72.70；H,6.61；N,10.60；實驗值C,73.06；H,6.43；N,9.66％.
實施例63順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-丁基-6-(4-甲基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用丁胺和中間體31作起始物料進行同樣的兩步方法，在從甲醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:194℃。
元素分析C25H27N3O2(0.5H2O)計算值C,73.15；H,6.87；N,10.24；實驗值C,73.01；H,6.84；N,10.26％.
實施例64順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-環丙基甲基-6-(4-甲基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用環丙基甲胺和中間體31作起始物料進行同樣的兩步方法，在從甲醇/水中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:194℃。
元素分析C25H25N3O2(1.1H2O)計算值C,71.61；H,6.54；N,10.02；實驗值C,71.42；H,6.07；N,9.95％.
實施例65順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-甲基-6-(3-甲基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用甲胺和中間體33作起始物料進行同樣的兩步方法，在從乙醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:＞260℃。元素分析C22H21N3O2計算值C,73.52；H,5.89；N,11.69；實驗值C,73.60；H,5.97；N,11.66％.
實施例66順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-丁基-6-(4-三氟甲基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用丁胺和中間體35作起始物料進行同樣的兩步方法，在從甲醇/水中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:155℃。元素分析C25H24F3N3O2(0.5H2O)計算值C,64.65；H,5.43；N,9.05；實驗值C,64.78；H,5.40；N,9.01％.
實施例67順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-甲基-6-(4-三氟甲氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用甲胺和中間體65的順式異構體作起始物料進行同樣的兩步方法，在從甲醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:174-180℃。元素分析C22H18F3N3O3(0.5H2O)計算值C,60.27；H,4.37；N,9.58；實驗值C,60.24；H,4.28；N,9.50％.
實施例68順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-甲基-6-(4-羥基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用甲胺和中間體39作起始物料進行同樣的兩步方法，在從甲醇中重結晶后，得到標題化合物，黃色晶體，m.p.:179-180℃。元素分析C21H19N3O3(1.25H2O)計算值C,65.70；H,5.64；N,10.94；實驗值C,65.46；H,5.45；N,10.92％.
實施例69順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-6-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用甲胺和中間體40作起始物料進行同樣的兩步方法，在從乙醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:320℃。元素分析C22H21N3O4(0.25H2O)計算值C,66.74；H,5.47；N,10.61；實驗值C,66.72；H,5.46；N,10.53％.
實施例70順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-6-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用甲胺和中間體41作起始物料進行同樣的兩步方法，在從二氯甲烷/乙醇中重結晶后，得到標題化合物，黃色晶體，m.p.:264-265℃。元素分析C22H21N3O4計算值C,67.51；H,5.41；N,10.74；實驗值C,67.05；H,5.41；N,10.62％.
實施例71
順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-丁基-6-(4-氰基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用丁胺和中間體37作起始物料進行同樣的兩步方法，在從甲醇/水中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:246℃。元素分析C25H24N4O2(1H2O)計算值C,69.75；H,6.09；N,13.01；實驗值C,69.50；H,5.96；N,12.86％.
實施例72順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-6-(4-乙基苯基)-2-異丙基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用異丙胺和中間體42的順式異構體作起始物料進行同樣的兩步方法，在從正戊烷中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:130℃。
元素分析 C25H27N3O2(0.5H2O)計算值ited:C,73.15；H,6.87；N,10.24；實驗值 C,73.39；H,7.08；N,9.81％.
實施例73順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-6-(4-乙基苯基)-2-環丙基甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用環丙基甲胺和中間體42的順式異構體作起始物料進行同樣的兩步方法，在從乙醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:160℃。
元素分析C26H27N3O2計算值C,75.52；H.6.58；N,10.16；實驗值C,75.54；H,6.62；N,10.08％.
實施例74順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-6-(4-異丙基苯基)-2-甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用甲胺和中間體43作起始物料進行同樣的兩步方法，在從乙醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:244℃。元素分析C24H25N3O2計算值C,74.39；H,6.50；N,10.84；實驗值C,74.27；H,6.53；N,11.05％.
實施例75順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-丁基-6-(4-硝基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用丁胺和中間體45作起始物料進行同樣的兩步方法，在從甲醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:182℃。
元素分析C24H24N4O4(0.25H2O)計算值C,65.97；H,5.65；N,12.82；實驗值C,65.92；H,5.62；N,12.96％.
實施例76順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-6-(4-二甲氨基苯基)-2-甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用甲胺和中間體47的順式異構體作起始物料進行同樣的兩步方法，在從甲醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:266℃。
元素分析C23H24N4O2計算值C,71.11；H,6.23；N,14.42；實驗值C,71.19；H,6.24；N,14.34％.
實施例77順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-甲基-6-(3-吡啶基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用甲胺和中間體48作起始物料進行同樣的兩步方法，在從氯仿中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:312℃。
元素分析C20H18N4O2計算值C,69.35；H,5.24；N,16.17；實驗值C,69.08；H,5.20；N,16.19％.
實施例78(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-甲基-6-(3,4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮a)在0℃下，向中間體54(0.5g)和碳酸氫鈉(0.14g)在無水氯仿(20ml)中的攪拌溶液中滴加氯乙酰氯(0.27ml)。得到的混合物在同樣的溫度下攪拌1小時，用氯仿(20ml)稀釋。在攪拌下向混合物中滴加水(10ml)，隨后滴加飽和碳酸氫鈉水溶液。有機層用水洗滌直至中性，并用硫酸鈉干燥。在減壓蒸發溶劑后得到(6R,12aR)-1,2,3,4-四氫-2-氯乙酰基-(3,4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，油狀化合物，將其從乙醚中結晶(0.38g,m.p.:233℃)，無需進一步純化用于下一步驟。
b)在室溫下，向氯乙酰基中間體(0.37g)在甲醇(20ml)中的攪拌的懸浮液中加入甲胺(33％,EtOH)(0.4ml)溶液，得到的混合物在氮氣氣氛下在50℃加熱16小時。減壓除去溶劑，殘余物溶解在二氯甲烷(50ml)中。用水(3×20ml)洗滌后，用硫酸鈉干燥，蒸發至干，殘余物用快速色譜法純化，用二氯甲烷/甲醇(99/1)洗脫，從2-丙醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體(0.22g)m.p.:302-303℃。
元素分析C22H19N3O4計算值C,67.86；H,4.92；N,10.79；實驗值C,67.77；H,4.92；N.10.74％.D20°=+71.0°(C=1.00；CHCl3).
以類似方法制備如下化合物實施例79(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-異丙基-6-(3,4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用異丙胺和中間體54作起始物料進行同樣的兩步方法，在從甲醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:290-293℃。
元素分析C24H23N3O4計算值C,69.05；H,5.55；N,10.07；實驗值C,69.06；H,5.49；N,10.12％.D20°=+52.6°(C=1.14；CHCl3).
實施例80(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-丁基-6-(3,4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用丁胺和中間體54作起始物料進行同樣的兩步方法，在從甲苯/己烷中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:209-210℃。
元素分析C25H25N3O4計算值C,69.59；H,5.84；N,9.74；實驗值C,69.70；H,5.93；N,9.74％.D20°=+50.2°(C=0.53；CHCl3).
實施例81(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-異丁基-6-(3,4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用異丁胺和中間體54作起始物料進行同樣的兩步方法，在從甲醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:227-228℃。
元素分析C25H25N3O4計算值C,69.59；H,5.84；N,9.74；實驗值C,69.52；H,5.87；N,9.74％.D20°=+45°(C=1.04；CHCl3).
實施例82(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-環戊基-6-(3,4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用環戊胺和中間體54作起始物料進行同樣的兩步方法，在從乙醚中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:237-239℃。
元素分析C26H25N3O4計算值C,70.41；H,5.68；N,9.47；實驗值C,70.13；H,5.67；N,9.42％.D20°=+36.6°(C=0.98；CHCl3).
實施例83(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氫-6-(3,4-亞甲二氧基苯基)-2-環己基甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用環己基甲胺和中間體56的順式異構體作起始物料進行同樣的兩步方法，在從2-丙醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:209℃。
元素分析C28H29N3O4計算值C,71.32；H,6.20；N,8.91；實驗值C,71.30；H,6.29；N,8.74％.D20°=+40.0°(C=0.99；CHCl3).
實施例84(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-環丙基甲基-6-(4-甲氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用環丙基甲胺和中間體57作起始物料進行同樣的兩步方法，在從甲醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:204-205℃。
元素分析C25H25N3O3(0.5H2O)計算值C,70.74；H,6.17；N,9.90；實驗值C,70.98；H,6.09；N,9.92％.D20°=+54.1°(C=1.03；CHCl3).
實施例85(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-丁基-6-(4-甲氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用丁胺和中間體57作起始物料進行同樣的兩步方法，在從2-丙醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:183-184℃。元素分析C25H27N3O3(0.5H2O)計算值C,70.40；H,6.62；N,9.85；實驗值C,70.55；H,6.64；N,9.92％.D20°=+45.4°(C=1.04；CHCl3).
實施例86(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-環戊基-6-(4-甲氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用環戊胺和中間體57作起始物料進行同樣的兩步方法，在從乙醚中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:210-211℃。
元素分析C26H27N3O3計算值C,72.71；H,6.34；N,9.78；實驗值C,72.53；H,6.39；N,9.53％.D20°=+29.8°(C=1.07；CHCl3).
實施例87(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氫-6-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-環丙基甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用環丙基甲胺和中間體59作起始物料進行同樣的兩步方法，在從甲醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:218-219℃。
元素分析C25H24ClN3O3(0.25H2O)計算值C,66.08；H,5.43；N,9.25；Cl,7.80；實驗值C,66.11；H,5.33；N,9.03；Cl,7.74％.D20°=+49.4°(C=1.03；CHCl3).
實施例88(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-環戊基-6-(3-氯-4-甲氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用環戊胺和中間體59作起始物料進行同樣的兩步方法，在從甲醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:260-262℃。
元素分析C26H26ClN3O3計算值C,67.31；H,5.65；Cl,7.64；N,9.06；實驗值C,66.98；H,5.67；Cl,8.06；N,9.04％[α]D20°=+27.6°(C=1.05；CHCl3).
實施例89(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氫-6-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用甲胺和中間體59作起始物料進行同樣的兩步方法，在從甲醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:283-284℃。
元素分析C22H20ClN3O3計算值C,64.47；H,4.92；Cl,8.65；N,10.25；實驗值C,64.49；H,4.92；Cl,8.33；N,10.02％.D20°=+61.3°(C=1.00；CHCl3).
實施例90(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-異丙基-6-(3-氯-4-甲氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用異丙胺和中間體59作起始物料進行同樣的兩步方法，在從甲醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:302-304℃。
元素分析C24H24ClN3O3計算值C,65.83；H,5.52；N,9.60；實驗值C,65.83；H,5.57；N,9.73％.D20°=+39.8°(C=0.95；CHCl3).
實施例91(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氫-6-(2,3-二氫苯并[b]呋喃-5-基)-2-甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用甲胺和中間體61作起始物料進行同樣的兩步方法，在從二氯甲烷/甲醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:288-291℃。
元素分析C23H21N3O3計算值C,71.30；H,5.46；N,10.85；實驗值C,71.27；H,5.49；N,10.96％[α]D20°=+65.6°(C=0.4；CHCl3).
實施例92(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氫-6-(2,3-二氫苯并[b]呋喃-5-基)-2-甲基環丙基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用甲基環丙基胺和中間體61作起始物料進行同樣的兩步方法，在從甲醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:242-244℃。
元素分析C26H25N3O3計算值C,73.05；H,5 89；N,9.83；實驗值C,72.90；H,5.93；N,9.98％.D20°=+55.4°(C=0.99；CHCl3)實施例93(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氫-6-(2,3-二氫化茚-5-基)-2-甲基吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用甲胺和中間體63作起始物料進行同樣的兩步方法，在從甲醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:262℃。
元素分析C24H23N3O2計算值C,74.78；H,6.01；N,10.90；實驗值C,74.65；H,5.90；N,10.67％.D20°=+68.6°(C=0.98；CHCl3).
實施例94(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氫-6-(2,3-二氫化茚-5-基)-2-環丙基甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用環丙基甲胺和中間體63作起始物料進行同樣的兩步方法，在從甲醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:176℃。
元素分析C27H27N3O2(0.25H2O)計算值C,75.41；H,6.45；N,9.77；
實驗值C,75.25；H,6.51；N,9.75％.D20°=+57.9°(C=1.00；CHCl3).
實施例95(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-甲基-6-(3,4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮在室溫下，向中間體73(12.5g)在甲醇(400ml)中的攪拌的懸浮液中加入甲胺(33％,EtOH)(13.7ml)溶液，得到的混合物在氮氣氣氛下在50℃加熱14小時。減壓除去溶劑，殘余物溶解在二氯甲烷(11)中。在用水(3×500ml)洗滌后，用硫酸鈉干燥，蒸發至干，得到的白色固體從2-丙醇中重結晶后，得到標題化合物，白色針狀體(7.5g)。
mp:298-300℃.D20°=+71.3°(c=0.55,CHCl3).
元素分析(C22H19N3O4)計算值C,67.86；H,4.92；N,10.79；實驗值C,67.79；H,4.95；N,10.61％.
實施例96順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-2,10-二甲基-6-(3,4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用甲胺和中間體74的順式異構體作起始物料，采用制備實施例1化合物的同樣的兩步方法，在從乙醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:275℃。元素分析C23H21N3O4(0.4H2O)計算值C,67.27；H,5.35；N,10.23；實驗值C,67.36；H,5.21；N,10.31％.
實施例97(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-(3,4-二甲氧基芐基)-6-(3,4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用3,4-二甲氧基芐胺和中間體54作起始物料，采用制備實施例78化合物的同樣的兩步方法，在從甲醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:224-226℃。
元素分析C30H27N3O6計算值C,68.56；H,5.18；N,8.00；實驗值C,68.80；H,5.11；N,8.06％.D20°=+43.9°(C=1.02；CHCl3)實施例98順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-6-(4-氨基苯基)-2-丁基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮向實施例75的化合物(1.5g)在甲醇(100ml)中的溶液中加入SnCl2·H2O(3.06g)，將得到的混合物回流加熱8小時。將混合物冷卻至室溫，傾入冰中，用1N氫氧化鈉調節至pH5。蒸發去甲醇，殘余物用1N氫氧化鈉堿化至pH11，并用乙酸乙酯(2×150ml)提取。在用硫酸鈉干燥后，蒸發乙酸乙酯，得到的黃色粉末用徑向色譜法純化，用二氯甲烷洗脫，得到標題化合物(550mg)，白色粉末m.p.:192℃。元素分析C24H26N4O2(1.3H2O)計算值C,67.68；H,6.77；N,13.15；實驗值C,67.74；H,6.68；N,13.02％.
實施例99順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-6-(4-乙酰氨基苯基)-2-丁基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮向實施例98的化合物(0.2g)在THF(15ml)中的溶液中加入三乙胺(76μl)和乙酰氯(39μl)，將得到的溶液在室溫下攪拌2小時。在蒸發去THF后，得到的殘余物溶解于二氯甲烷(100ml)，用水(2×50ml)洗滌，用硫酸鈉干燥。蒸發二氯甲烷后，得到的固體從甲醇/水中重結晶得到標題化合物(120mg)，乳白色粉末m.p.:246℃。元素分析C26H28N4O3計算值C,70.25；H,6.35；N,12.60；實驗值C,69.85；H,6.38；N,12.56％.
實施例100順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-丁基-6-(4-甲磺酰氨基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮向實施例98的化合物(0.2g)在THF(5ml)中的溶液中加入三乙胺(228μl)和甲磺酰氯(126μl)，將得到的溶液回流加熱6小時。在蒸發去THF后，得到的殘余物溶解于二氯甲烷，用水洗滌，并用硫酸鈉干燥。蒸發二氯甲烷后，殘余物用徑向色譜法純化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脫，得到標題化合物(30mg)，棕色粉末(30mg)m.p.:188℃。
元素分析C25H28N4O4S(0.75H2O)計算值C,60.77；H,6.02；N,11.34；實驗值C,60.61；H,6.02；N,10.82％.
實施例101(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氫-6-(3,4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用氨和中間體54作起始物料進行同樣的兩步方法，在從甲醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:285-290℃。
元素分析C21H17N3O4計算值C,67.19；H,4.56；N,11.19；實驗值C,67.30；H,4.66；N,11.11％.20°D=+88°(c=0.48；pyridine).
實施例102(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氫-6-(3,4-亞甲二氧基苯基)-2-(2-丙炔基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用炔丙基胺和中間體54作起始物料進行同樣的兩步方法，在從丙酮中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:271℃。
元素分析C24H19N3O4計算值C,69.72；H,4.63；N,10.16；實驗值C,69.95；H,4.66；N,10.06％.20°D=+51.7°(c=0.49；CHCl3).
實施例103(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-(3,4-亞甲二氧基芐基)-6-(3,4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用胡椒基胺和中間體54作起始物料進行同樣的兩步方法，在從甲醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:204-206℃。元素分析C29H23N3O6計算值C,68.36；H,4.55；N,8.25；實驗值C,68.25；H,4.49；N,8.41.[α]20°D=+43°(c=1.O1；CHCl3).
實施例104(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-(3,4-二甲氧基苯乙基)-6-(3,4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用3,4-二甲氧基苯乙胺和中間體54作起始物料進行同樣的兩步方法，在從二氯甲烷/乙醚中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:265-266℃。
元素分析C31H29N3O6計算值C,69.00；H,5,42；N,7.79；實驗值C,68.68；H,5.35；N,7.78％.20°D=+38.3°(c=1.12；CHCl3).
實施例105(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-糠基-6-(3,4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用糠胺和中間體54作起始物料進行同樣的兩步方法，在從甲醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:219℃。
元素分析C26H21N3O5計算值C,68.56；H,4.65；N,9.23；實驗值C,68.16；H,4.63；N,9.15％.20°D=+58.1°(c=1.2；CHCl3)
實施例106(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氫-6-(3,4-亞甲二氧基苯基)-2-(2-噻吩基甲基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用2-噻吩甲胺和中間體54作起始物料進行同樣的兩步方法，在從甲醇/水中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:155-157℃。元素分析C26H21N3O4S計算值C,66.23；H,4.49；N,8.91；S,6.8；實驗值C,66.13；H,4.54；N,9.12；S,6.78％.[α]20°D=+70.4°(c=1.03；CHCl3).
實施例107(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氫-6-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用甲胺和中間體57作起始物料進行同樣的兩步方法，在從甲醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:285-288℃。
元素分析C22H21N3O3計算值C,70.38；H,5.64；N,11.19；實驗值C,70.31；H,5.69；N,11.29％.20°D=+59°(c=1.19；CHCl3).
實施例108(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-乙基-6-(4-甲氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用乙胺和中間體57作起始物料進行同樣的兩步方法，在從甲醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:277℃。
元素分析C23H23N3O3計算值C,70.93；H,5.95；N,10.79；實驗值C,70.90；H,5.96；N,10.54％.20°D=+52°(c=1.28；CHCl3).
實施例109(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氫-6-(7-(4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b]噁嗪基))-2-甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用中間體75和甲胺作起始物料進行同樣的兩步方法，在從乙醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:285-288℃。
元素分析C24H24N4O3(0.5H2O)計算值C,67.75；H,5.92；N,13.17；實驗值C,68.02；H,6.00；N,13.18％.20°D=+71.7°(c=1,pyridine).
實施例110(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氫-6-(5-(N-芐基二氫吲哚基))-2-甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用甲胺和中間體77作起始物料進行同樣的兩步方法，在從二氯甲烷/甲醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:223-225℃。
元素分析C30H28N4O2計算值C,75.61；H,5.92；N,11.76；實驗值C,75.2； H,5.78；N,11.67％.20°D=+20.4°(c=0.5,CHCl3).
實施例111(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氫-6-(5-二氫吲哚基)-2-甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮將實施例110化合物(1.05g,2.2mm0l)在甲醇(100ml)中的溶液在10％Pd-C(100mg)存在下在室溫氫化48小時。除去催化劑后，真空除去溶劑得到殘余物，將其用快速色譜法純化，用二氯甲烷/甲醇96/4洗脫。得到的固體從二氯甲烷/甲醇中重結晶后，得到標題化合物(300mg)，白色晶體，m.p.:240℃。
元素分析C23H22N4O2(0.5H2O)計算值C,69.86；H,5.86；N,14.17；實驗值C,70.13；H,5.77；N,14.06％.20°D=+55.9°(c=1.18；pyridine).
實施例112順式-2,3,6,7,12,12a-六氫-6-(4-乙基苯基)-2-甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用中間體42的順式異構體和甲胺作起始物料進行同樣的兩步方法，在從甲醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:254℃。
元素分析C23H23N3O2(O.25H2O)計算值C,73.09；H,6.27；N,11.12；實驗值C,73.03；H,6.18；N,11.36％.
實施例113(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氫-6-(4-羧甲氧基苯基)-2-甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用中間體78(順式異構體)和甲胺作起始物料進行同樣的兩步方法，在從甲醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體，m.p.:308-312℃。
元素分析C23H21N3O4計算值C,68.47；H,5.25；N,10.42；實驗值C,68.76；H,5.18；N,10.35％.20°D=+97.7°(c=1,pyridine).
實施例114(5aR,12R,14aR)-1,2,3,5a,6,11,12,14a-八氫-12-(3,4-亞甲二氧基苯基)-吡咯并[1″,2″:4′,5′]吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-5-1,4-二酮將中間體80(0.7g,1.2mmol)在甲醇/THF(80/40ml)混合物中的溶液在10％Pd-C(75mg)存在下在40℃氫化48小時。除去催化劑后，真空除去溶劑得到殘余物，將其用快速色譜法純化，用二氯甲烷/甲醇98/2洗脫。得到的白色固體從甲醇中重結晶后，得到標題化合物(180mg)，白色晶體，m.p.:284-287℃。
元素分析C24H21N3O4計算值C,69.39；H,5.10；N,10.11；實驗值C,69.47；H,5.11；N,9.97％.20°D=+21.7°(c=0.64,CHCl3).
實施例115(5aR,12R,14aS)-1,2,3,5,6,11,12,14a-八氫-12-(3,4-亞甲二氧基苯基)-吡咯并[1″,2″:4′,5′]吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-5-1,4-二酮將中間體81(0.8g,1.37mmol)在甲醇(40ml)中的溶液在10％Pd-C(100mg)存在下在45℃氫化5小時。除去催化劑后，真空除去溶劑得到殘余物，將其用快速色譜法純化，用二氯甲烷/甲醇98/2洗脫。得到的固體從甲醇中重結晶后，得到標題化合物(300mg)，白色晶體，m.p.:302-304℃。
元素分析C24H21N3O4計算值C,69.39；H,5.10；N,10.11；實驗值C,69.35；H,5.11；N,10.10％.20°D=+106.8°(c=1.08,CHCl3).
實施例116(3R,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氫-2,3-二甲基-6-(3,4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮在室溫下，向中間體82(0.15g,0.34mmol)在THF(15ml)中的攪拌的溶液中加入甲胺(33％,EtOH)(0.32ml)溶液，得到的溶液在氮氣氣氛下回流加熱24小時。減壓除去溶劑，殘余物溶解在二氯甲烷(25ml)中。在用水(2×20ml)洗滌后，用硫酸鈉干燥，蒸發至干，粗產物用快速色譜法純化，用二氯甲烷/甲醇99/1洗脫。得到的白色固體從甲醇中重結晶后，得到標題化合物，白色晶體(80mg),mp:219-220℃。
元素分析C23H21N3O4計算值C,68.47；H,5.25；N,10.42；實驗值C,68.39；H,5.21；N,10.42％.20°D=+89.6°(c=1；CHCl3).
實施例117(3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氫-2,3-二甲基-6-(3,4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮在室溫下，向中間體83(0.3g,0.68mmol)在THF(30ml)中的攪拌的溶液中加入甲胺(33％,EtOH)(0.68ml)溶液，得到的溶液在氮氣氣氛下回流加熱6天。減壓除去溶劑，殘余物溶解在二氯甲烷(50ml)中。在用水(2,25ml)洗滌后，用硫酸鈉干燥，蒸發至干，粗產物用快速色譜法純化，用二氯甲烷/甲醇99/1洗脫。得到的油狀殘余物從甲醇中結晶后，得到標題化合物，白色晶體(40mg),m.p.:307-309℃。
元素分析C23H21N3O4計算值 C,68.47；H,5.25；0N,10.42；實驗值 C,68.35；H,5.33；N,10.42％.20°D=+65.2°(c=1.15；CHCl3).
實施例118(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氫-6-(3,4-二羥基苯基)-2-甲基-吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-5-1,4-二酮將中間體86(0.75g,1.34mmol)在乙醇/THF(70/30ml)混合物中的溶液在10％Pd-C(75mg)存在下在室溫下氫化24小時。除去催化劑后，真空除去溶劑得到白色固體，將其從甲醇中重結晶后，得到標題化合物(0.35g)，白色晶體，m.p.:224-226℃。
元素分析or C21H19N3O4計算值 d: C,66.83；H,5.07；N,11.13；實驗值 C,66.58；H,5.01；N,11.04％.20°D=+58.4°(c=1.04；pyridine).
實施例119(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-甲基-6-(5-(2-甲基異二氫吲哚基))吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮用中間體87和甲胺作起始物料進行同樣的兩步方法，得到粗油狀物，將其用快速色譜法純化，用二氯甲烷/甲醇/三乙胺92/8/0.1％洗脫。得到的固體從異丙醇/丙基醚/水中重結晶后，得到標題化合物，灰白色晶體(20mg),m.p.:236℃。元素分析C24H24N4O2(2.68H2O)計算值 C,64.23；H,6.59；N,12.48；實驗值C,64.21；H,6.43；N,12.02％.[α]20°D=+61.1°(c=0.5；CH3OH).實施例120式(1)化合物包含在藥學配方，如下給出這些配方的詳細說明。用于口服的片劑A．直接壓制法
將活性成分過篩并與賦形劑混合。將得到的混合物壓制成片。
將活性成分過篩并與賦形劑混合，將得到的混合物壓制成片。
B．濕制粒法
將聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯80溶解于水中，得到的溶液用于使活性成分造粒。干燥后使顆粒過篩，在高溫和高壓下擠出，將擠出物壓碎和/或過篩，隨后與微晶纖維素、Croscarmellose Sodium、膠體氧化硅和硬脂酸鎂混合。將得到的混合物壓制成片。
將活性成分過篩，與乳糖、淀粉和預凝膠化玉米淀粉混合。將聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯80溶解于純水中。加入適當體積的聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯80，將粉末造粒。干燥后，將顆粒過篩，與硬脂酸鎂混合。隨后將顆粒壓制成片。
其他濃度的片劑可通過改變活性成分與其他賦形劑的比率制備。
薄膜包衣的片劑上文片劑被用薄膜包衣
*水不出現在最終產品中，在包衣過程中采用的固體最大理論重量是20mg/片。
+Opadry white是從Colorcon Limited,UK得到的專有的材料，它含有羥丙基甲基纖維素、二氧化鈦和三醋精。
在常規薄膜包衣設備中使用包衣懸浮液對片劑進行薄膜包衣。
膠嚢
將活性成分過篩，并與賦形劑混合。將混合物用適當的設備充入尺寸No.1硬明膠膠囊。
將活性成分過篩，并與賦形劑混合，將混合物用適當的設備充入尺寸No.1硬明膠膠囊。
通過改變活性成分與賦形劑的比率、裝填重量和如果需要改變膠囊尺寸來制備其他劑量。
將活性成分過篩，并與Labrafil混合，將懸浮劑用適當的設備充入軟明膠膠囊。
實施例121對cGXXP-PDE的抑制效果本發明化合物的cGMP-PDE活性采用由Wells等人(Wells,J.N.,Baird,C.E.,Wu,Y.J.和Hardman,J.G.Biochim,Biophys,Acta 384,430(1975))改進的一步測試法測定。反應介質含有50mM Tris-HCl,pH7.5、5mM乙酸鎂、250μg/ml 5′-核苷酸酶、1mM EGTA和0.15μM8-〔H3〕-cGMP。所用的酶是人體重組體PDEr(ICOS,Seattle USA)。
將本發明的化合物溶解于DMSO中，最終在測試中以2％存在。培養時間為30分鐘，期間總物質轉化率不超過30％。
所測的化合物的IC50值由濃度響應曲線采用典型的10nM至10μM的濃度范圍測定，使用標準方法對于其他PDE酶的試驗也表明本發明的化合物對于cGMP特異的PDE酶是高度選擇性的。
-cGMP含量測定根據Chamley等人在Cell Tissue Res.177,503-522(1977)的方法制備的鼠主動脈平滑肌細胞(RSMC)在24孔培養盤的第10-25通道間使用。抽出培養介質，替代加入以適當濃度含有測試化合物的PBS(0.5ml)。在37℃30分鐘后，通過加入ANF-(100nM)刺激微粒鳥苷酸環化酶10分鐘。培養結束后，抽出培養基，加入65％乙醇(0.25ml)提取兩次。匯集兩次的乙醇提取物，用Speed-vac體系蒸發至干。在酰基化后用閃爍近似免疫測定法(AMERSHAM)測量c-GMP。
本發明的化合物通常顯示小于500nM的IC50值，和小于5的EC50值。本發明代表性的化合物的體外測試數據列于如下表1中。
表1
實施例122鼠的抗高血壓活性表2中說明的本發明化合物的高血壓效果在有意識自發地高血壓鼠(SHR)中研究。化合物以5mg/kg在5％DMF和95％橄欖油的混合物中的劑量口腔給藥。由插入頸動脈的異管測量血壓，記錄給藥后5小時的結果。結果用在一段時間內血壓下降的曲線下的面積(AUC0～5小時，mmHg，小時)表示。
權利要求
1．式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)和(Ⅹ)化合物，除了其中R0是氫，R2是苯基和Alk是甲基的化合物(Ⅲ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)和(Ⅶ)，
全文摘要
式(Ⅰ)化合物和其鹽和溶劑化物,其中:R
文檔編號A61P9/12GK1224720SQ98122779
公開日1999年8月4日 申請日期1998年12月1日 優先權日1994年1月21日
發明者A·C·－M·道根 申請人:艾科斯有限公司