專利名稱：胞二磷膽堿的口服制劑及制備方法
技術領域：
本發明涉及一種治療神經系統疾病的腦代謝改善藥物的口服制劑及制備方法，具體來說是一種胞二磷膽堿的口服制劑及制備方法。
胞二磷膽堿為核苷衍生物，能促進卵磷脂的生物合成。它能增強腦干網狀結構，尤其是與意識密切相關的上行網狀結構激動系統的機能；并增強錐體系統的機能，改善運動麻痹；通過減少大腦血管阻力，增加大腦血流與氧耗量，促進大腦物質代謝。當患者的大腦和中樞神經系統因各種外傷而產生腦組織代謝障礙和意識障礙時，對促進大腦功能的恢復和蘇醒有一定作用。胞二磷膽堿主要用于由任何病因腦損傷所引起的功能和意識障礙的治療，如腦外傷、腦手術、中風后遺癥、中樞神經系統急性損傷等的治療。當意識障礙有望恢復時，胞二磷膽堿又能促進恢復過程，因此目前又發展到對患有腦血管疾病作康復治療，如用于對健忘、喪失注意力、不能全神貫注和運動神經缺陷的老年病的治療。
據統計，我國腦血管意外年發病率為217/10萬，高于西方，除死亡病例外，每年要產生腦血管意外病人40-50萬，可見，各種原因引起的神經后遺癥是一種常見病，多發病。因此對這類病的治療藥物存在著很大的需求。而長期以來胞二磷膽堿的劑型只有注射劑，通常需經靜脈或肌注給藥，這給許多病人帶來不便并增加了治療費用。
本發明的目的是要提供一種療效穩定，服用方便、價格經濟的胞二磷膽堿口服制劑。
本發明公開的胞二磷膽堿口服制劑可以是膠囊劑、片劑、顆粒劑及口服液。本發明公開的胞二磷膽堿口服制劑由0.001％～99.999％活性成份胞二磷膽堿及99.999％～0.001％的藥用輔料組成。所用藥用輔料可以是粘合劑、增量劑、崩解劑、潤滑劑或矯味劑等，各藥用輔料間的配比可以是任何比例。本發明的胞二磷膽堿口服制劑用于治療的臨床劑量是每日服用含100～800mg量的胞二磷膽堿。
本發明另一個目的是提供胞二磷膽堿口服制劑的制備方法。
本發明公開的胞二磷膽堿膠囊劑是通過下述方法制得的按配制總量的0.001～99.999％稱取胞二磷膽堿，稱取配制總量99.999～0.001％的增量劑、粘合劑、崩解劑和潤滑劑。使胞二磷膽堿量與輔料量之和為100％。將上述兩物料混合，加入少量蒸餾水攪拌均勻，使制得的軟材能成團而不粘手。將該軟材通過篩網制成顆粒，于70-80℃干燥2～3小時。最后充填入膠囊，使每粒膠囊含活性成份胞二磷膽堿50～800mg。
本發明公開的胞二磷膽堿片劑是通過下述方法制得的按配制總量的0.001～99.999％稱取胞二磷膽堿，稱取配制總量99.999～0.001％的增量劑、粘合劑、崩解劑和潤滑劑，混合均勻，使胞二磷膽堿與輔料量之和為100％。濕法制粒，然后壓制成片，在70～80℃干燥2～4小時即得。
本發明公開的胞二磷膽堿顆粒劑是通過下述方法制得的按配制總量的0.001～99.999％稱取胞二磷膽堿，稱取配制總量99.999～0.001％的增量劑、粘合劑、崩解劑、矯味劑和潤滑劑，使胞二磷膽堿與輔料量之和為100％。將上述兩物料混合均勻，加水攪拌，制成軟材然后過篩制成顆粒，于70～80℃干燥2～3小時，再進行無菌分包裝，使每一包裝含胞二磷膽堿50～800mg。
本發明公開的胞二磷膽堿口服液是通過下述方法制得的按配制總量的0.001～99.999％稱取胞二磷膽堿，稱取配制總量99.999～0.001％的矯味劑和無菌水，充分溶解后過濾，使每一劑量胞二磷膽堿的含量為50～10000mg，按臨床用量服用。
本發明所用的藥用輔料均為常用的輔料，增量劑(即填充劑)為淀粉及其衍生物、糖類、無機化合物、有機鹽類等；粘合劑為淀粉及其衍生物、糊精、糖粉、明膠漿、PVP膠漿等；潤滑劑為淀粉、硬脂酸鎂、氫氧化鋁等；矯味劑為常用的甜味劑或芳香劑等。
本發明應用放射活性標記物CH3-14C標記胞二磷膽堿，研究了其口服生物利用度。實驗證明，口服吸收是緩慢而完全的，24小時后腸內容物沒有發現殘余的放射性。血藥濃度高而持久，口服5.5小時血藥濃度達高峰，而后慢慢減少。胞二磷膽堿或其標記代謝物廣泛地分布各器官，腦部的放射性證實了它以不同的方式參與了磷脂類的合成。
試驗證實口服胞二磷膽堿的生物利用度為92.46％，與靜注療效基本相當。具體數據如下
表1、雄性大鼠口服4mg/kg的胞二磷膽堿后，每10ml血樣放射活性率，以平均值和標準差表示
表2 雄性大鼠口服4mg/kg的胞二磷膽堿，尿及糞便中的放射活性率，以平均值和標準差表示
i.V77.42
P.o71.58胞二磷膽堿口服生物利用度AUC024ip.0AUC024i.V=92.46%]]>本發明分別對小鼠和大鼠進行了口服與注射胞二磷膽堿的急性毒性試驗，結果如下
通過研究小鼠一次性口服高劑量的胞二磷膽堿膠囊后全身中毒表現，表明以8000mg/kg的劑量口服胞二磷膽堿膠囊，動物未見死亡，僅出現活動減少，萎糜，一般狀態良好，停藥后恢復。上述結果表明該藥口服用藥是安全的。
本發明的胞二磷膽堿口服劑常用量為成人一次100～200mg，一日2～3次，兒童一次100mg，一日2～3次。療養期一次100mg，一日3次，一般連續服用6-12個月。
本發明制得的胞二磷膽堿口服劑在高溫(40℃、60℃、80℃)、高濕條件下放置10天，各項指標均無明顯變化。加速試驗3個月，其性狀、降解產物及含量、溶出度均未見明顯異常，說明本發明口服劑質量穩定。
用本發明提供的胞二磷膽堿口服劑制備方法制得的胞二磷膽堿口服劑服用方便、安全可靠、療效確切，價格較注射劑低廉，是一種新的胞二磷膽堿制劑。
實例1分別稱取胞二磷膽堿106g，淀粉45g、乳糖45g、羥丙甲基纖維素3g，硬脂酸鎂1g，加少許蒸餾水攪拌均勻，將制得的軟材通過20目篩網成顆粒，于70℃干燥3小時，然后充填入1000粒空膠囊殼中。實例2分別稱取胞二磷膽堿53g、糊精23g、微晶纖維素3g、乳糖20g、PVP 1.5g、硬脂酸鎂1g，如實例1所述方法制成濕顆粒，于80℃干燥2小時，然后充填入2000粒空膠殼中。實例3分別稱取胞二磷膽堿106g，淀粉40g、糖粉40g、羥丙甲基纖維素3g，微粉硅膠1g，混合均勻，濕法制粒后壓制成1000片，在80℃干燥3小時，即得。實例4分別稱取胞二磷膽堿120g，淀粉650g、甘露醇20g、乳糖650g、羥丙甲基纖維素15g，硬脂酸鎂4g，如實施例1方法制成顆粒，在80℃干燥3小時，按實際使用劑量可分裝成每包含胞二磷膽堿50～800mg。實例5稱取胞二磷膽堿100g、糖精鈉2.5g，加無菌水至1000ml，溶解，分別按實際使用劑量分裝成每包裝含胞二磷膽堿50～10000mg。
權利要求
1.一種胞二磷膽堿口服制劑，其特征在于所述的口服制劑是由0.001％～99.999％活性成份胞二磷膽堿及99.999％～0.001％的藥用輔料組成的膠囊劑、片劑、顆粒劑或口服液。
2.如權利要求1所述的一種胞二磷膽堿口服制劑，其特征在于其中所述的藥用輔料可以是常用的增量劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑或矯味劑。
3.如權利要求1或2所述的一種胞二磷膽堿口服制劑，基特征在于其中所述的各藥用輔料間的配比可以是任何比例。
4.一種如權利要求1所述的胞二磷膽堿口服制劑的制備方法，其特征在于(1)其中所述的膠囊劑是由下述方法制得的按配制總量的0.001～99.999％稱取胞二磷膽堿，稱取配制總量99.999～0.001％的增量劑、粘合劑、崩解劑和潤滑劑，使胞二磷膽堿量與輔料量之和為100％，將上述兩物料混合，加入少量蒸餾水攪拌均勻，將軟材通過篩網制成顆粒，于70-80℃干燥2-3小時，然后充填入膠囊，使每粒膠囊含活性成份50～800mg；(2)其中所述的片劑是由下述方法制得的按配制總量的0.001～99.999％稱取胞二磷膽堿，稱取配制總量99.999～0.001％的增量劑、粘合劑、崩解劑和潤滑劑，混合均勻，濕法制粒，然后壓制成片，在70～80℃干燥2～4小時，制得的片劑每片含胞二磷膽堿50～800mg；(3)其中所述的顆粒劑是由下述方法制得的按配制總量的0.001～99.999％稱取胞二磷膽堿，稱取配制總量99.999～0.001％的增量劑、粘合劑、崩解劑、矯味劑和潤滑劑，將上述兩物料混合均勻，加水攪拌，制成軟材然后過篩制成顆粒，于70～80℃干燥2～3小時，再進行無菌分包裝，使每一包裝含胞二磷膽堿50～800mg；(4)其中所述的口服液是由下述方法制得的按配制總量的0.001～99.999％稱取胞二磷膽堿，稱取配制總量99.999～0.001％的矯味劑和無菌水，充分溶解后過濾，使每一劑量胞二磷膽堿的含量為50～10000mg。
全文摘要
本發明涉及一種胞二磷膽堿口服制劑及制備方法。本發明的胞二磷膽堿口服劑由胞二磷膽堿和常用藥用輔料組成,口服劑的劑型是膠囊劑、片劑、顆粒劑及口服液。本發明的胞二磷膽堿口服劑服用方便、安全可靠、療效確切,是一種新的胞二磷膽堿制劑。
文檔編號A61K9/16GK1260177SQ9812285
公開日2000年7月19日 申請日期1998年12月18日 優先權日1998年12月18日
發明者張麗莉, 李紅英, 范永慧 申請人:齊魯制藥廠