1,4(?NO₂),5?三取代1,2,3?三唑糖綴合物及其衍生物的制作方法
【專利摘要】本發明涉及1,4(?NO2),5?三取代1,2,3?三唑糖綴合物及其衍生物，其通式如式Ⅰ所示：其中R1為苯基、取代苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吲哚基或苯乙烯基。本發明具有以下優點：1、得到了一類新型的1,4,5?三取代的1,2,3?三唑糖綴合物，填補了糖綴合物研究的空白；2、本發明合成的化合物4位有硝基取代，豐富了功能化的1,2,3?三唑糖化合物的種類，同時硝基作為良好的氮源，為后期得到含氮功能團的1,2,3?三唑化合物提供依據和指導都具有重要意義；3、本發明將三唑和糖基進行對接，提高了三唑化合物的水溶劑，得到具有高效抗菌，抗病毒活性的1,2,3?三唑糖綴合物，在醫藥方面具有良好的應用前景。
【專利說明】
1,4(，02),5-三取代1,2,3-三唑糖綴合物及其衍生物
技術領域
[00011本發明涉及一類新型的1，2，3-三唑糖綴合物及其衍生物，具體涉及1，4(-N02)，5-三取代1，2，3-三唑糖綴合物及其衍生物。
【背景技術】
[0002] 1，2，3-三唑作為一類重要的雜環化合物，因其特殊的物化性質，如1，2，3-三唑環 是酰胺鍵的電子等排體，對代謝性降解、氧化還原及在酸堿性條件下都有很好的穩定性，而 且能夠參與氫鍵作用等，這些性質使得三唑環有利于和生物分子靶標結合，同時提高分子 的溶解性，因而在農業、醫藥、生命科學、材料科學、有機合成化學等領域都有廣泛的應用， 現已發現一些1，2,3_三唑在醫藥方面具有非常好的生物活性，因此1，2,3_三唑環作為構建 生物活性的藥物分子片段具有很大的藥用潛力，設計合成新型1，2，3-三唑化合物是藥物化 學研究的熱點。
[0003] 糖是生命體中不可缺少的能量來源，其分解代謝產物可為人體內合成某些氨基 酸、脂肪、蛋白質以及膽固醇等物質提供原料。同時由于糖類化合物的結構特點以及良好的 生物相容性，現已被廣泛應用于藥物化學的研究。
[0004] 因糖類化合物大多為羥基化合物，水溶性較好，若將其與生物活性較好的雜環化 合物結合，可提高雜環化合物的水溶性，以便更好的被人體吸收，發揮最大藥效。其次，由于 糖類具有特殊的生理功能，通常可作為藥物靶點，若將具有良好生物活性的雜環化合物與 糖類化合物結合，可增強雜環化合物對某種病毒的靶向性。再次，含有糖基的雜環化合物可 能對產生某些疾病的酶具有抑制作用。因此，如何連接糖類雜環化合物生成新型化合物在 醫藥方面具有重要的研究價值。
[0005] 目前1，2，3-三唑糖綴合物已報道具有生物活性，已發現部分的單環1，2，3-三唑化 合物表現出很好的生物活性，如已經商品化的內酰胺抗生素一他唑巴坦，發現其比不同 的內酰胺抗生素具有更強的抗耐藥性，同時其對于一些特殊的細菌感染具有很強的活性 受到重要的應用。
[0006]
[0007]同時由于糖類化合物的結構特點以及良好的生物相容性，現已被廣泛應用于藥物 化學的研究，如已經發現了許多基于單糖的化合物具有抗腫瘤，抗病毒的生物活性，如下述 結構式所示，卡培他濱現為重要的治療乳腺癌的藥物，吉西他濱為治療肺癌的一線藥物，阿 糖胞苷為治療白血病的重要藥物，這些化合物分子中，都有糖的骨架片段，糖骨架的引入， 對于非糖片段的嘧啶雜環生物活性具有重要的意義。
[0008]

【發明內容】

[0009] 本發明的主要目的是在于提出一類新型1，4(-N02)，5-三取代1，2,3-三唑糖綴合 物及其衍生物，進一步完善了 1，2，3-三唑糖綴合物的研究，有望得到高效的抗菌，抗病毒的 化合物，在醫藥方面具有非常好的應用前景。
[0010] 本發明解決上述技術問題所采用的技術方案是：1，4(-N02)，5-三取代1，2,3_三唑 糖綴合物，其通式如式I所示：
[0011]
[0012] 其中辦為苯基、取代苯基、奈基、呋喃基、噻吩基、吲哚基或苯乙烯基。
[0013] 按上述方案，所述取代苯基為鹵素、d-C6的烷氧基、&-C6的烷基、羥基、硝基、乙腈 取代的苯基，且為鄰、間、對位的單取代或多取代。
[0014] 按上述方案，所述1，4(-N02)，5-三取代1，2，3-三唑糖綴合物為消旋體、R型異構體 或S型異構體。
[0015] 本發明所述的化合物其衍生物，包括對4-位硝基的還原得到的化合物，如化合物 通式π ;對D-核糖部分異丙叉基和甲氧基的的水解得到的化合物，如化合物通式m和IV;以 及以上述化合物作為中間體通過還原硝基得到氨基部分連接得到的化合物，如化合物通式 V和VL
[0016]
[0017] 其中Ri為苯基、取代苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吲哚基或苯乙烯基。
[0018] 按上述方案，所述取代苯基為鹵素、&-C6的烷氧基、&-C6的烷基、羥基、硝基、乙腈 取代的苯基，且為鄰、間、對位的單取代或多取代。
[0019]所述化合物的合成過程如下所示：
[0020]
[0021] 負、有個冋耿代盎的俯盎輝粒化貧物和椐盎置Μ化貧物仕UMl·浴劑中，用三氟甲烷 磺酸銅作為催化劑(或者其它銅鹽作為催化劑），并加入4mL冰醋酸，在110°C的條件下反應， 反應結束后，用乙酸乙酯/水體系進行萃取，提取有機相，減壓濃縮得到粗產品，然后用體積 比1:2的乙酸乙酯/石油醚溶液作為洗脫劑，硅膠柱層析分離得到淡黃色油狀液體或固體。
[0022]
[0023]稀硫酸作為溶劑，在80°C的條件下進行水解反應。反應結束后，用乙酸乙酯/水體 系進行萃取，提取有機相，減壓濃縮得到粗產品，然后用體積比1:2的乙酸乙酯/石油醚溶液 作為洗脫劑，硅膠柱層析分離得到淡黃色油狀液體或固體。
[0024]活性測試:對部分化合物進行了抗腫瘤活性測試，測試方法為MTT還原法，即首先 在實驗室中培養腫瘤細胞，然后將培養液配制成細胞懸液，接種在96孔板中。給藥組加入含 有不同濃度藥物，對照組加入與藥等體積的溶劑。輕度振蕩后，用酶標儀測定光密度值。以 溶劑對照處理的腫瘤細胞為對照組，求藥物對腫瘤細胞的抑制率。
[0025]本發明具有以下優點：
[0026] 1、本發明通過有效的合成手段得到了一類新型的1，4,5_三取代的1，2,3_三唑糖 綴合物，填補了糖綴合物研究的空白；
[0027] 2、本發明合成的化合物4位有硝基取代，豐富了功能化的1，2，3-三唑糖化合物的 種類，同時硝基作為良好的氮源，為后期得到含氮功能團的1，2，3-三唑化合物提供依據和 指導都具有重要意義；
[0028] 3、本發明將三唑和糖基進行對接，提高了三唑化合物的水溶劑，得到具有高效抗 菌，抗病毒活性的1，2,3_三唑糖綴合物，在醫藥方面具有良好的應用前景。
【具體實施方式】
[0029] 為了更好的理解本發明，下面以具體實施例對本發明作進一步說明，但本發明并 不局限于這些實施例。
[0030] 實施例]
的合成
[0031]取黃色針狀固體硝基苯乙烯（100mg)加入50mL圓底燒瓶中，然后往其中加入10mL DMF溶劑，再加入1-甲基-2，3-0-異亞丙基-5-疊氮基-D-呋喃核糖（150mg)，冰醋酸4mL，硫酸 銅(5mg)作為催化劑，110°C下反應，TLC點板監測反應過程，在紫外燈下觀察到反應完全后， 將反應瓶從油浴鍋中提起，冷卻到室溫，用乙酸乙酯/水體系進行萃取，乙酸乙酯層用飽和 食鹽水洗滌，將乙酸乙酯層轉移到250mL錐形瓶中，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮除去乙酸 乙酯溶液，得到粗產品，最后以體積比1:2的乙酸乙酯/石油醚溶液作為洗脫劑，硅膠柱層析 分離得到淡黃色油狀液體228mg，收率91 % · 4 NMR(600MHz，CDC13)δ7 · 55-7 · 50(m，3H)，7 · 37 (d ,J = 7.2Hz,2H) ,4.84(s,lH),4.68(d ,J = 6.0Hz,lH) ,4.51 (d ,J = 6.0Hz , 1H) ,4.41 (m ,J = 13.8,7.4Hz,lH),4.33(t ,J = 7.2Hz,lH) ,4.27(t ,J = 7.2Hz , 1H) ,3.16(s, 3H), 1.33(s ,3H), 1.19(s，3H) .13C 匪R(150MHz，CDC13)S150.2，135.8，131.3，129.5，129.3，123.2，112.8， 109.9.84.7.84.0. 81.5.55.6.51.9..26.2.24.7.ES-MS(m/z):375.1[M]+.
[0032] 實施例
·的合成
[0033] 取黃色針狀固體4-氯-硝基苯乙烯（lOOmg)加入50mL圓底燒瓶中，然后往其中加入 10mL DMF溶劑，再加入1-甲基-2，3-0-異亞丙基-5-疊氮基-D-呋喃核糖（140mg)，冰醋酸 4mL，硫酸銅（5mg)作為催化劑，110°C下反應，TLC點板監測反應過程，在紫外燈下觀察到反 應完全后，將反應瓶從油浴鍋中提起，冷卻到室溫，用乙酸乙酯/水體系進行萃取，乙酸乙酯 層用飽和食鹽水洗滌，將乙酸乙酯層轉移到250mL錐形瓶中，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮 除去乙酸乙酯溶液，得到粗產品，最后以體積比1:2的乙酸乙酯/石油醚溶液作為洗脫劑， 硅膠柱層析分離得到淡黃色油狀液體198mg，收率88 %，4 NMR(600MHz，CDC13) δ7.59(d，J = 7.8Hz，2H)，7.43(d，J = 7.8Hz，2H)，4.93(s，lH)，4.78(d，J = 6.0Hz，lH)，4.61(d，J = 6.0Hz， lH)，4.49(m，lH)，4.40(t，J = 7.2Hz，lH)，4.35(t，J = 6.6Hz，lH)，3.25(s，3H)，1.42(s，3H)， 1.28(s，3H).13C 匪R(150MHz，CDC13)Sl50.4,138.0,134.8,131.0,129.8,121.8,113.1， 110.2,84.8,84.1，81.6,55.8,52.l，26.3,24.8.ES-MS(m/z):412.2[M]+.
[0034] 實施例：
i勺合成
[0035] 取黃色粉末狀固體4-甲基-硝基苯乙烯（lOOmg)加入50mL圓底燒瓶中，然后往其中 加入10mL DMF溶劑，再加入1-甲基-2，3-0-異亞丙基-5-疊氮基-D-呋喃核糖（145mg)，冰醋 酸4mL，硫酸銅(5mg)作為催化劑，110°C下反應，TLC點板監測反應過程，在紫外燈下觀察到 反應完全后，將反應瓶從油浴鍋中提起，冷卻到室溫，用乙酸乙酯/水體系進行萃取，乙酸乙 酯層用飽和食鹽水洗滌，將乙酸乙酯層轉移到250mL錐形瓶中，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃 縮除去乙酸乙酯溶液，得到粗產品，最后以體積比1:2的乙酸乙酯/石油醚溶液作為洗脫劑， 硅膠柱層析分離得到淡黃色油狀液體216mg，收率90%，4 NMR(600MHz，CDC13)S7.39(d，J = 7.8Hz，2H)，7.32(d，J = 8.4Hz，2H)，4.93(s，lH)，4.77(d，J = 6.0Hz，lH)，4.60(d，J = 6.0Hz， 1H) ,4.48(m,lH) ,4.39(m, 1H), 4.34(t ,J = 7.2Hz , 1H), 3.26(s , 3H), 2.48(s , 3H), 1.42(s, 3H),1.28(s，3H).13C 匪R(150MHz，CDC13)S153.7,141.8,131.0,130.1,129.4,120.2, 113.0. 110.1.84.9.84.1.81.6.55.7.51.9.26.3.24.8.21.6.ES-MS(m/z):394.6[M]+.
[0036] 實施例
的合成
[0037] 取黃色固體4-甲氧基-硝基苯乙烯（lOOmg)加入50mL圓底燒瓶中，然后往其中加入 10mL DMF溶劑，再加入1-甲基-2,3-0-異亞丙基-5-疊氮基-0-呋喃核糖（14211^)，冰醋酸 4mL，硫酸銅（5mg)作為催化劑，110°C下反應，TLC點板監測反應過程，在紫外燈下觀察到反 應完全后，將反應瓶從油浴鍋中提起，冷卻到室溫，用乙酸乙酯/水體系進行萃取，乙酸乙酯 層用飽和食鹽水洗滌，將乙酸乙酯層轉移到250mL錐形瓶中，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮 除去乙酸乙酯溶液，得到粗產品，最后以體積比1:2的乙酸乙酯/石油醚溶液作為洗脫劑， 硅膠柱層析分離得到淡黃色油狀液體202mg，收率89 %，4 NMR(600MHz，CDC13) δ7.38(d，J = 9.0Hz，2H)，7.09(d，J = 9.0Hz，2H)，4.93(s，lH)，4.78(d，J = 6.0Hz，lH)，4.61(d，J = 6.0Hz， 1H) ,4.47(d ,J = 7.8Hz,lH) ,4.42-4.38(m, 1H) ,4.36(d ,J = 7.2Hz , 1H), 3.91 (s, 3H), 3.27 (s，3H)，1.42(s，3H)，1.28(s，3H).13C 匪R(150MHz，CDC13)S161·7,150.2,135.8,131.1， 114.8.114.8.112.9.110.0. 84.8.84.1.81.6.55.6.55.5.51.8.26.3.24.8.ES-MS(m/z): 408.1[M] +.
[0038] 實施例
的合成
[0039] 取黃棕色固體2-羥基-硝基苯乙烯（lOOmg)加入50mL圓底燒瓶中，然后往其中加入 10mL DMF溶劑，再加入1-甲基-2，3-0-異亞丙基-5-疊氮基-D-呋喃核糖（150mg)，冰醋酸 4mL，硫酸銅（5mg)作為催化劑，110°C下反應，TLC點板監測反應過程，在紫外燈下觀察到反 應完全后，將反應瓶從油浴鍋中提起，冷卻到室溫，用乙酸乙酯/水體系進行萃取，乙酸乙酯 層用飽和食鹽水洗滌，將乙酸乙酯層轉移到250mL錐形瓶中，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮 除去乙酸乙酯溶液，得到粗產品，最后以體積比1:2的乙酸乙酯/石油醚溶液作為洗脫劑，硅 膠柱層析分離得到淡黃色油狀液體200mg，收率85 %，4 NMR(600MHz，CDC13) δ7.46(m，1H)， 7.27(s,lH) ,7.10(t,J = 7.8Hz,lH) ,7.02(d,J = 8.4Hz,lH) ,4.93(s,lH) ,4.80(d,J = 6.0Hz, 1H) ,4.59(d ,J = 6.0Hz,lH) ,4.50-4.39(m, 3H), 3.25(s , 3H), 1.94(s , 1H), 1.41 (s, 3H),1.27(s，3H) .13C 匪R(150MHz,CDC13)S154.0,150.8,133.2,131.1,121.2,116.9, 113.0. 110.5.110.1.84.7.81·7,55.5,52.2,29.7,26.3,24.8.ES-MS(m/z):394.8[M]+.
[0040] 實施例（
，的合成
[00411取黃棕色固體3-硝基-硝基苯乙烯（lOOmg)加入50mL圓底燒瓶中，然后往其中加入 10mL DMF溶劑，再加入1-甲基-2，3-0-異亞丙基-5-疊氮基-D-呋喃核糖（150mg)，冰醋酸 4mL，硫酸銅（5mg)作為催化劑，110°C下反應，TLC點板監測反應過程，在紫外燈下觀察到反 應完全后，將反應瓶從油浴鍋中提起，冷卻到室溫，用乙酸乙酯/水體系進行萃取，乙酸乙酯 層用飽和食鹽水洗滌，將乙酸乙酯層轉移到250mL錐形瓶中，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮 除去乙酸乙酯溶液，得到粗產品，最后以體積比1:2的乙酸乙酯/石油醚溶液作為洗脫劑， 硅膠柱層析分離得到淡黃色油狀液體191mg，收率88%/H NMR(600MHz，CDC13)S8.52-8.47 (m,lH),8.39-8.35(m,lH),7.84-7.82(m,2H),4.92(s,lH),4.79(m,lH),4.58(d,J=6.0Hz, lH),4.53-4.48(m,lH),4.41(m,lH),4.36(m,lH),3.24(s,3H),1.42(s,3H),1.29(s,3H). 13C NMR(150MHz，αχη3)δ148.5,135.8,133.5,130.6,126.1,125.3,124.9,113.3,110.3,84.6， 84.2,81·5,55.9,52.3,26.3,24.8.ES-MS(m/z):423.1[Μ]+·
[0042] 實施例7
的合成
[0043] 取黃色固體2-硝基乙烯-呋喃（100mg)加入50mL圓底燒瓶中，然后往其中加入10mL DMF溶劑，再加入1-甲基-2，3-0-異亞丙基-5-疊氮基-D-呋喃核糖（150mg)，冰醋酸4mL，硫酸 銅(5mg)作為催化劑，110°C下反應，TLC點板監測反應過程，在紫外燈下觀察到反應完全后， 將反應瓶從油浴鍋中提起，冷卻到室溫，用乙酸乙酯/水體系進行萃取，乙酸乙酯層用飽和 食鹽水洗滌，將乙酸乙酯層轉移到250mL錐形瓶中，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮除去乙酸 乙酯溶液，得到粗產品，最后以體積比1:2的乙酸乙酯/石油醚溶液作為洗脫劑，硅膠柱層析 分離得到黃色固體200mg，收率92%，m.p. :78-80°C 匪R(600MHz，CDCl3)7.64(d，J = 3.6Hz,lH),6.74(m,lH),5.01(s,lH),4.88-4.83(m,3H),4.70(d,J=6.0Hz,1H),4.53(t,J =7·2Ηζ，1Η),3.38(s，3H),1.43(s，3H),1.30(s，3H) .13C 匪R(150MHz，CDC13)S148.4， 146.0,137.3,125.9,119.4,112.8,110.1,85.0,84.3,81.5,55.6,54.2,26.2,24.7.ES-MS (m/z):366.33[M]+。
[0044]
[0045] 實施例；
；的合成
[0046] 取黃色固體2,4-二氯硝基乙烯（10〇11^)加入5〇11^圓底燒瓶中，然后往其中加入 10mL DMF溶劑，再加入1-甲基-2，3-0-異亞丙基-5-疊氮基-D-呋喃核糖（150mg)，冰醋酸 4mL，硫酸銅(5mg)作為催化劑，11(TC下反應，反應完成后，萃取，濃縮，硅膠柱層析分離得到 黃色油狀液體 185mg，收率92% Mffi(600MHz，CDCl3)S7.83(d，J = 8.4Hz，lH)，7.48(s， 1H)，7.30(d，J = 8.4Hz，lH)，5.03(s，lH)，4.87(d，J = 5.8Hz，lH)，4.79(t，J = 7.2Hz，lH)， 4.71(d，J= 6.0Hz，lH)，4.62(m，2H)，3.41(s，3H)，1.47(s，3H)，1.31(s，3H).13C 匪R (150MHz,CDC13)5150.4,138.0,134.8,131.0,129.8,121.8,113.1,110.2,84.8,84.1, 81.6,55.8,52.1,26.3,24.8.ES-MS(m/z):444.25[M] +.
[0047] 實施例i
!的合成
[0048] 取實施例1中合成得到的化合物（lOOmg)作為反應原料，在80 °C的條件下，于稀硫 酸溶液中反應12h，采取乙酸乙酯萃取，柱層析等操作，得到白色固體76mg，收率90 %，m. p.: 159-160。。，
[0049] 4^^(60010^,01^0)37.83((1,1 = 7.2^,210,7.46(^ = 7.8^,211),7.37(^ =7.2Hz,lH),4.94(s,lH),4.64(m,1H),4.50(m,1H),4.26-4.20(m,1H),4.07(m,1H),3.69 (d，J = 4.8Hz，lH).13C 匪R(150MHz，DMS0)Sl50.3，131.8，130.6，129.5，128.9，126.0， 102·5，80·3，75·6，72·6，59·2·ES-MS(m/z):344·26[M+Na+L
[0050] 實施例1(
;的合成
[0051] 取實施例1中得到的化合物lOOmg作為反應原料，加入少量Pd/C作為還原劑，甲醇 作為溶劑，45°C條件下回流反應4h，反應結束后，過濾萃取，旋干，得到油狀液體74mg，收率 87%〇
[0052] 咕 NMR(600MHz，CDCl3)S7.78(d，J = 7.2Hz，2H)，7.43(t，J = 7.8Hz，2H)，7.35(t，J = 7.8Hz,lH) ,6.27(s,2H) ,5.03(s,lH) ,4.86(d ,J = 6.0Hz,lH) ,4.78( t, J = 7.2Hz , 1H), 4.71(d ,J = 6.0Hz,lH), 4.64-4.56(m,2H) ,3.41 (s,3H) ,1.47(s,3H) ,1.31 (s,3H) ,13C NMR (150MHz,CDC13)5150.9,131.3,130.3,128.8,128.4,125.9,112.6,109.7,85.2,84.9, 81.9,57.3,55.2,26.3,25.0,HRMS(ESI):calcd.(M+Na+)354.14341,found 354.14243.ES-MS(m/z):345.4[M]+.
[0053] 實施例11
[0054] 活性測試:將實驗室培育的腫瘤細胞MCF_7(乳腺癌細胞)培養在培養基中，于37 °C，5 % C02培養箱中傳代培養。然后將培養液配制成細胞懸液，接種在96孔板中，37 °C培養 24小時。給藥組加入含有不同濃度藥物，每給藥組設3個劑量組，分別為20卩1，10卩1，5卩1，以 Μ每組設三個平行孔，每孔加藥100yL。對照組加入與藥等體積的溶劑。置于37°C，5%⑶2溫 箱中培養，4天后棄去培養液，每孔加入200yL 0.2%MTT溶液。37°C孵育4小時，棄去上清液， 每孔加入DMS0 150yL溶解Formazan顆粒，輕度振蕩后，用酶標儀測定光密度值。以溶劑對照 處理的腫瘤細胞為對照組，求藥物對腫瘤細胞的抑制率，以下兩個化合物對腫瘤細胞的抑 制率較高。
[0055]
【主權項】
1.1，4(-N02)，5-S取代1，2，3-S挫糖綴合物，其通式如式I所示： I其中化為苯基、取代苯基、糞基、巧喃基、嚷吩基、嗎I噪基或苯乙締基。2. 根據權利要求1所述的1，4(-Ν02)，5-Ξ取代1，2,3-Ξ挫糖綴合物，其特征在于所述取 代苯基為面素、Ci-Cs的烷氧基、Ci-Cs的烷基、徑基、硝基、乙臘取代的苯基，且為鄰、間、對位 的單取代或多取代。3. 根據權利要求1所述的1，4(-Ν02)，5-Ξ取代1，2,3-Ξ挫糖綴合物，其特征在于所述的 1，4(-Ν02)，5-Ξ取代1，2,3-Ξ挫糖綴合物為消旋體、R型異構體或S型異構體。 4.1，4(-Ν02)，5-Ξ取代1，2，3-Ξ挫糖綴合物的衍生物，其通式如式Π ~VI中任意一種 所示：其中Ri為苯基、取代苯基、糞基、巧喃基、嚷吩基、嗎I噪基或苯乙締基。
【文檔編號】A61P35/00GK106083959SQ201610410469
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年6月13日
【發明人】陳云峰, 張琪
【申請人】武漢工程大學