芳基哌嗪衍生物、含有該衍生物的組合物及其制藥用圖
【專利摘要】本發明提供具有下式結構的芳基哌嗪衍生物、含有該衍生物的組合物及其制藥用途。所述化合物可有利地用于治療精神分裂癥和相關精神病例如急性躁狂、雙相性精神障礙、孤獨癥和抑郁
【專利說明】芳基哌嗪衍生物、含有該衍生物的組合物及其制藥用途
[00011 本發明專利申請是國際申請號為PCT/US2010/025687，國際申請日為2010年2月26 日，進入中國國家階段的申請號為201080019233.6，名稱為"利用芳基哌嗪衍生物的組合 物、合成及方法"的發明專利的分案申請。
[0002] 相關申請的交叉引用
[0003] 本申請要求于2009年2月26日提交的美國臨時申請號61/155,791的權益和優先 權，其內容通過引用全部結合在本文中。 發明領域
[0004] 本發明涉及芳基哌嗪衍生物的組合物、芳基哌嗪衍生物的合成及利用芳基哌嗪衍 生物的方法。本發明更具體地涉及利用基于芳基哌嗪的化合物的合成、組合物及方法，所述 基于芳基哌嗪的化合物用于藥理學治療精神分裂癥和相關精神病，例如急性躁狂、雙相性 精神障礙、孤獨癥和抑郁。
[0005] 發明背景
[0006] 用于治療精神病的藥物稱為抗精神病藥。典型的抗精神病藥(有時稱為傳統抗精 神病藥)是第一代抗精神病藥類別，用于治療包括精神分裂癥在內的精神病。典型的抗精神 病藥包括氯丙嗪、(THORAZINE?.).,.氟奮乃靜(PROLIXIN?)、氟哌丁苯(HALDOL?)、氨砜 噻噸（NAVAN E?)、三氟拉嗪(STELAZ1 N.E? )、奮乃靜(TR丨LAFON? )和甲硫噠嗪 (MELLARiL·? )<2()|υ：紀90年代引入的第二代抗精神病藥稱為非典型抗精神病藥。與第一 代抗精神病藥相比，非典型抗精神病藥似乎在減少幻覺和妄想等陽性癥狀方面同樣有效， 但在緩解諸如情感淡漠、退縮、情緒抑郁等精神分裂癥的陰性癥狀方面可優于典型的抗精 神病藥。目前臨床上使用的非典型抗精神病藥包括阿立哌唑(ABILIFY?).、氯氮平 (CLOZARIL?)、利哌酮（RISPE.RDAL? )、奧氮平（ZYPREXA? )、喹硫平 (SER0QUEL·? )和齊拉西酉同(GEODOM? )。
[0007] 非典型抗精神病藥相比典型抗精神病藥降低了引起錐體束外綜合征(EPS)和遲發 性運動障礙(TD)的傾向。與非典型抗精神病藥有關的另外的益處包括：陰性癥狀的更好治 療、更好的依從性、對認知減退的可能益處及較低的復發率。然而，在非典型抗精神病藥類 別中，在功效和副作用兩方面都存在差異。氯氮平不引起EPS，明顯比至今用于人的所有其 它抗精神病藥更有效。然而，其為改變生命的藥物，因為其引起粒細胞缺乏癥的副作用，在 某些國家需要連續醫學監測。這顯著限制其使用。具有最大數量的功效數據的其它非典型 抗精神病藥為利哌酮和奧氮平。這些藥物是今天最常使用的一線抗精神病藥。使其如此的 原因是它們比常規藥物在臨床上更有效并比氯氮平更容易使用。然而，利哌酮和奧氮平二 者都受到副作用的限制。利哌酮導致催乳激素升高、體重增加及劑量依賴性EPS。奧氮平除 了與脂類及葡萄糖異常有關外，還與更多體重增加有關。喹硫平和齊拉西酮相比利哌酮和 奧氮平可能是更安全的備選藥物，但這些藥物似乎在臨床上不如其它非典型抗精神病藥有 效。阿立哌唑是由Π )Α在2002年11月批準用于治療精神分裂癥的新一代非典型抗精神病藥 之一（Satyanarayana，C.等WO 2〇〇6/〇3〇446;Tsujimori，Η·等WO 2004/〇63162;Salama，P. 等TO 2004/099152;Wikstorm，H.等WO 2003/064393)。其在2005年3月被批準用于治療急性 躁狂和與雙相性精神障礙相關的混合發作。阿立哌唑與其它的非典型抗精神病藥在治療響 應、功效及耐受性方面沒有很大不同。
[0008] 非典型抗精神病藥越來越多地用于兒童和青少年的多種精神病況。開非典型抗精 神病藥針對的病況包括雙相性精神障礙、精神病性抑郁癥、精神分裂癥、全身性發育遲緩、 注意力不集中的過度反應癥(ADHD)、對立違抗性障礙(ODD)和品行障礙。它們亦用于對癥治 療暴怒、失眠和食欲缺乏。與用非典型抗精神病藥治療有關的有害作用(尤其是體重增加及 藥物誘導的糖尿病)的風險似乎對于年輕患者更高。
[0009] -般而言，非典型抗精神病藥與典型抗精神病藥共有很多副作用，所述副作用包 括鎮靜作用、靜坐不能、體重增加、錐體束外綜合征（EPS)、神經惡性綜合征 (neuroma 1 ignant syndrome)和遲發性運動障礙;長時間使用顯示需要考慮新的風險，例如 代謝綜合征和QTc間期延長(Qtc prolongation)。已知QTc間期延長具有產生致死性扭轉型 心動過速(TdP)心律失常的潛在傾向。業已確定諸如體重增加、脂類異常和糖尿病等藥物誘 導的有害代謝作用為各種醫學疾病的主要風險因子，其可能是在用非典型抗精神病藥治療 的精神病患者中部分增加的發病率和死亡率的原因。
[0010]脫靶藥理學及藥物間相互作用為與非典型抗精神病藥有關的大部分有害副作用 的主要原因。目前用于治療精神分裂癥和相關精神病的所有非典型抗精神病藥具有差的治 療靶標選擇性。例如，據報道最廣泛的處方非典型抗精神病藥之一奧氮平和最有效的非典 型抗精神病藥氯氮平對超過12種受體具有顯著活性，所述受體例如多巴胺(D1、D2、D3和D4) 受體、血清素(5-HT2A、5-HT2C、5-HT6和5-HT7)受體、腎上腺素能受體(α?和α2)、組胺(H1)受 體、毒蕈堿受體（Ml)、多巴胺轉運蛋白（DAT)受體和去甲腎上腺素轉運蛋白（NET)受體 (Miyamoto等，Molecular Psychiatry，2005，10，79)。同樣，亦報道其它的FDA批準的非典型 抗精神病藥例如利哌酮和阿立哌唑對超過9種上述受體具有顯著活性。目前的研究表明，針 對多巴胺(D2)和血清素(5-HT1A和5-HT2A)受體表現出活性的化合物可能具有預期的抗精 神病藥作用（Snyder，S.H.，Nature 2008,452,38_39;Di Pietro，N.C.，Seamans，J.K.， Pharmacopsychitry 2007，40(SI)，S27-S33;Stark，A.D.等，Psychopharmacology 2007， 190,373-382)，而針對例如血清素5HT2C、組胺(HI)和腎上腺素(al)等其它受體表現出活性 的化合物可能引起諸如心律失常等有害副作用。
[0011] 雖然目前在臨床上使用的非典型抗精神病藥(阿立哌唑、氯氮平、利哌酮、奧氮平、 喹硫平和齊拉西酮)代表在治療精神分裂癥人群中的重大進展，但是需要具有改進安全性 特征的新的向精神藥物。
[0012] 因此，開發相比目前可用治療藥具有改進的治療靶標選擇性的新抗精神病藥，將 提供用于治療精神分裂癥和相關精神病的更有效及更安全的藥物。
[0013] 發明簡述
[0014] 本發明提供化合物、化合物的合成、使用所述化合物治療精神分裂癥和相關精神 病的組合物和方法，所述相關精神病例如急性躁狂、雙相性精神障礙、孤獨癥和抑郁，其中 所述化合物為芳基哌嗪衍生物。
[0015] 本發明提供用于合成這樣的芳基哌嗪化合物的方法。本發明亦提供使用基于芳基 哌嗪的非典型抗精神病藥和基于芳基哌嗪的非典型抗精神病藥的組合物用于治療精神分 裂癥和相關精神病的方法，所述相關精神病例如急性躁狂、雙相性精神障礙、孤獨癥和抑 郁。
[0016]本發明化合物提供下一代的新型抗精神病藥，所述藥物對于治療精神分裂癥尤其 有效并更安全。它們因其高度合乎需要的藥理學、代謝及藥代動力學特征而有利。將本發明 化合物設計為：
[0017] 1)對多巴胺2(D2)受體表現出親和力；
[0018] 2)對血清素1A(5-HT1A)受體表現出親和力；
[0019] 3)對血清素2A(5-HT2A)受體表現出親和力；
[0020] 4)形成無治療活性或最小治療活性的一種或多種代謝物。
[0021]在一個方面，本發明提供芳基哌嗪衍生物，其包含式（1)化合物或其藥學上可接受 的鹽、外消旋物或非對映混合物：
[0023] 其中：
[0024] A為-(CH2) n_、_0_ (CH2) n_、_S- ( CH2 )n_、_S(0)(0)-( CH2) n_、_NH- (CH2) n_、_CH2_0_ (CH2)n_、_(CH2)n_0_CH2 _CH2_、_CH2_S-(CH2)n _、_(CH2)n_S-CH2_CH2 _、_CH2_S(0) (0)-(CH2)n-、-(CH2)n-S(0)(0)-CH 2-CH2-、-0-C(0)-(CH2)n-、-S-C(0)-(CH 2)n-、-NH-C(0)-(CH2)n-、-CH 2-C(0)-0-(CH2)n-、-CH2-C(0)-NH-(CH 2)n-、-CH2-C(0)-S-(CH2)n-、-(CH 2)n-C (0) -O-CH2-CH2-、-（ CH2) n-C (0) -NH-CH2-CH2-、-（ CH2) n-C (0) -S-CH2-CH2-、-CH2-O-C (0)-(CH2)n-、-CH2-NH-C(0) - (CH2)n-、-CH2-S-C(0) -(CH2)n-、- (CH2)n-0-C(0) -CH2-CH2-、（ CH2)n-NH-C (0) -CH2-CH2-或（CH2) n-S-C (0) -CH2-CH2-，其中 n為 1 -7 的整數；
[0025] B 為0、S、S(0)(0)或 NR5;和
[0026] R1、R2、R3、R4、R5、R 6、R7和R8各自獨立地為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、 芳基烴基、取代的芳基烴基、環烴基、取代的環烴基、環雜烴基、取代的環雜烴基、雜芳基、取 代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、酰基烴基氧基羰基、酰基氧基烴基氧基羰基、 酰基烴基氧基羰基氨基、酰基氧基烴基氧基羰基氨基、烴氧基、烴氧基羰基、烴氧基羰基烴 氧基、烴氧基羰基烴基氨基、烴基亞磺酰基、烴基磺酰基、烴基硫基、氨基、烴基氨基、芳基烴 基氨基、二烴基氨基、芳基烴氧基、芳基烴氧基羰基烴氧基、芳基烴氧基羰基烴基氨基、芳基 氧基羰基、芳基氧基羰基烴氧基、芳基氧基羰基烴基氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯 基、碳酸酯基、氰基、鹵素、雜芳基氧基羰基、羥基、磷酸酯基、膦酸酯基、硫酸酯基、磺酸酯基 或磺酰胺基，其中妒、1? 2、1?3、1?4、1?5、1?6、1^和1? 8以及厶可任選被同位素取代，所述同位素包括但 不限于 2h(氘）、3H(氚）、13C、36C1、 18F、15N、170、180、31P、 3!^P35S。
[0027] 在本發明的一個方面，提供包含本發明化合物的藥物組合物。
[0028]在本發明的一個方面，闡述了治療精神病、精神分裂癥、急性躁狂、雙相性精神障 礙、孤獨癥或抑郁之一的方法，所述方法包括將本發明化合物給予有需要的患者。
[0029]在本發明的一個方面，本發明化合物用于治療精神病、精神分裂癥、急性躁狂、雙 相性精神障礙、孤獨癥或抑郁。
[0030] 在本發明的一個方面，本發明化合物用于制備用于治療以下疾病的藥物:精神病、 精神分裂癥、急性躁狂、雙相性精神障礙、孤獨癥或抑郁，精神病、精神分裂癥、急性躁狂、雙 相性精神障礙、孤獨癥或抑郁。
[0031] 發明詳述
[0032] 本發明涉及使用芳基哌嗪衍生物的合成、組合物及方法，所述芳基哌嗪衍生物可 用于治療精神分裂癥和相關精神病，例如急性躁狂、雙相性精神障礙、孤獨癥和抑郁。本發 明提供用于藥理學治療精神分裂癥和相關精神病(例如急性躁狂、雙相性精神障礙、孤獨癥 和抑郁）的化合物、組合物和方法。
[0033] H
[0034] 除非另外指出，否則包括說明書和權利要求在內的本申請中所用的以下術語具有 下文給出的定義。本文未直接定義的任何術語，應該理解為具有通常與其在本發明領域內 所理解的相關的含義。
[0035] 應該注意，除非上下文另外明確指出，否則在本說明書和附加權利要求中所用的 單數形式"一個"、"一種"和"該"包括復數指示物。
[0036] 可在參考著作中發現標準化學術語的定義，所述著作包括Carey和Sundberg (1992)的"Advanced Organic Chemistry第三版"A和B卷，Plenum Press，New York。除非另 外指出，否則本發明的實施將采用本領域技術內的質譜法、蛋白質化學、生物化學、重組DNA 技術及藥理學的常規方法。可采用在Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版 (Easton，Pennsylvania:Mack Publishing Company，1990)中可用的藥學上可接受的賦形 劑及鹽來實施本文所述組合物和制劑。
[0037] "本發明化合物"指由本文所公開的結構式（1)所涵蓋的化合物。可通過它們的化 學結構和/或化學名稱來識別本發明化合物。當化學結構和化學名稱有矛盾時，化學結構是 識別化合物的決定性因子。本發明化合物可含有一個或多個手性中心和/或雙鍵，因此可作 為立體異構體存在，所述立體異構體例如雙鍵異構體（即幾何異構體）、對映異構體或非對 映異構體。因此，本文描繪的化學結構涵蓋所闡明的化合物的所有可能的對映異構體和立 體異構體，其包括立體異構純形式(例如幾何純、對映異構純或非對映純）以及對映異構混 合物和立體異構混合物。可用技術人員熟知的分離技術或手性合成技術，將對映異構混合 物和立體異構混合物分拆為其組分的對映異構體或立體異構體。本發明化合物亦可以以若 干互變異構形式存在，包括烯醇形式、酮形式及其混合物。因此，本文描繪的化學結構涵蓋 所闡明的化合物的所有可能的互變異構形式。本發明化合物亦包括同位素標記的化合物， 其中一個或多個原子具有的原子質量不同于自然界常規發現的原子質量。可摻入本發明化 合物中的同位素實例包括但不限于咕、 3!1、13(：、14、180、170、 3中、3￥、353、1中和36(：1。另外，應該 理解，當闡明本發明化合物的部分結構時，凸出的破折號表明所述部分結構與分子的其余 部分的連接點。
[0038] "本發明組合物"指至少一種本發明化合物和藥學上可接受的溶媒，所述化合物與 所述藥學上可接受的溶媒一起給予患者。當給予患者時，給予的本發明化合物為分離形式， 意即與合成的有機反應混合物分開的。
[0039] "烴基(alkyl)"指飽和或不飽和的支鏈、直鏈或環狀單價烴基團，其通過從母體烷 烴、烯烴或炔烴的單個碳原子上除去一個氫原子而得到。典型的烴基包括但不限于：甲基； 乙基，例如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基，例如丙 _1_基、丙_2_基、環丙-1-基、丙-1-稀-1-基、丙_1 _稀_2_基、丙_2_稀-1-基(稀丙基）、環丙-1-稀-1-基、環丙_2_稀-1-基、丙-1-塊-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基，例如丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、環 丁-1-基、丁-1-稀-1-基、丁-1-稀-2 -基、2-甲基-丙烯基、丁烯基、丁稀 基、丁 _1，3-二烯基、丁-1，3-二烯基、環丁烯基、環丁烯基、環丁 -1，3_ 二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等;等。
[0040] 術語"烴基"明確意欲包括具有任何飽和程度或水平的基團，即為僅具有碳-碳單 鍵的基團、具有一個或多個碳-碳雙鍵的基團、具有一個或多個碳-碳三鍵的基團和具有碳-碳單鍵、雙鍵及三鍵混合的基團。當意指特定的飽和水平時，使用表述"烷基(alkanyl)"、 "烯基"和"炔基"。優選烴基包含1-20個碳原子，更優選1-10個碳原子。
[0041] "烷基"指飽和支鏈、直鏈或環狀烴基，其通過從母體烷烴的單個碳原子上除去一 個氫原子得到。典型的烷基包括但不限于：甲烷基；乙烷基；丙烷基，例如丙-1-基、丙-2-基 (異丙基）、環丙-1-基等;丁烷基，例如丁-1-基、丁-2-基（仲-丁基）、2_甲基-丙-1-基(異丁 基）、2_甲基-丙_2_基(叔-丁基）、環丁-1-基等;等。
[0042] "烯基"指具有至少一個碳-碳雙鍵的不飽和支鏈、直鏈或環狀烴基，其通過從母體 烯烴的單個碳原子上除去一個氫原子得到。該基團可關于雙鍵處于順式或反式構象。典型 的烯基包括但不限于：乙烯基；丙烯基，例如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基 (稀丙基）、丙 _2_稀_2_基、環丙-1-稀-1-基、環丙_2_稀-1-基;丁烯基，例如丁-1-稀-1-基、 丁-1-稀-2 -基、2-甲基-丙烯基、丁烯基、丁烯基、丁-1，3 -二烯基、 丁 _1，3-二烯基、環丁烯基、環丁烯基、環丁-1，3-二烯基等;等。
[0043] "炔基"指具有至少一個碳-碳三鍵的不飽和支鏈、直鏈或環狀烴基，其通過從母體 炔烴的單個碳原子上除去一個氫原子得到。典型的炔基包括但不限于：乙炔基;丙炔基，例 如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等;丁炔基，例如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等;諸如此類。
[0044] "酰基"指基團-C(0)R，其中R為氫、烴基、環烴基、環雜烴基、芳基、芳基烴基、雜烴 基、雜芳基、雜芳基烴基，其如本文所定義可任選被本文所定義的一個或多個取代基取代。 代表性實例包括但不限于甲酰基、乙酰基、環己基羰基、環己基甲基羰基、苯甲酰基、苯甲基 幾基等。
[0045] "酰基氧基烴基氧基羰基"指基團-C(0)0CR'R"0C(0)R" '，其中R'、R"和R" '各自獨 立地為氫、烴基、環烴基、環雜烴基、芳基、芳基烴基、雜烴基、雜芳基、雜芳基烴基，其如本文 所定義可任選被本文所定義的一個或多個取代基取代。代表性實例包括但不限于：-c(0) 0CH20C(0)CH3、-C(0)0CH20C(0)CH2CH3、-C(0)0CH(CH3)0C(0)CH2CH3、-C(0)0CH(CH3)0C(0)C 6H5 等。
[0046] "酰基烴基氧基羰基"指基團-C(0)0CR'R"C(0)R" '，其中R'、R"和R"各自獨立地為 氫、烴基、環烴基、環雜烴基、芳基、芳基烴基、雜烴基、雜芳基、雜芳基烴基，其如本文所定義 可任選被本文所定義的一個或多個取代基取代。代表性實例包括但不限于:-c(o)och2c(o) 013、-<：(0)0(：!12(：(0)012〇13、-(：(0)0(：!1(013)(：(0)012〇13、-(：(0)0(：!1(013)(：(0)〇6115等。
[0047] "酰基氧基烴基氧基羰基氨基"指基團-置以0)00?'1?"0(：(0)礦'，其中1?、1?'、礦和 R"'各自獨立地為氫、烴基、環烴基、環雜烴基、芳基、芳基烴基、雜烴基、雜芳基、雜芳基烴 基，其如本文所定義可任選被本文所定義的一個或多個取代基取代。代表性實例包括但不 限于：-NHC (0) 0CH20C (0) CH3、-NHC (0) 0CH20C (0) CH2CH3、-NHC (0) OCH (CH3) 0C (0) CH2CH3、-NHC (0)0CH(CH3)0C(0)C6H5 等。
[0048] "酰基烴基氧基羰基氨基"指基團-NRC(0)0CR'R"C(0)R" '，其中R、R'、R"和R" '各自 獨立地為氫、烴基、環烴基、環雜烴基、芳基、芳基烴基、雜烴基、雜芳基、雜芳基烴基，其如本 文所定義可任選被本文所定義的一個或多個取代基取代。代表性實例包括但不限于:_NHC (0)0CH2C(0)CH3、-NHC(0)0CH2C(0)CH2CH3、-NHC(0)0CH(CH3)C(0)CH2CH3、-NHC(0)0CH(CH 3)C (o)c6h5 等。
[0049] "酰基氨基"指本文所定義的"酰胺基"。
[0050] "烴基氨基"意即基團-NHR，其中R代表烴基或環烴基，其如本文所定義可任選被本 文所定義的一個或多個取代基取代。代表性實例包括但不限于：甲基氨基、乙基氨基、1-甲 基乙基氨基、環己基氨基等。
[0051] "烴氧基"指基團-0R，其中R代表烴基或環烴基，其如本文所定義可任選被本文所 定義的一個或多個取代基取代。代表性實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、 環己氧基等。
[0052] "經氧基羰基"指基團-C⑹-經氧基，其中烴氧基如本文所定義。
[0053] "烴氧基羰基烴氧基"指基團-0CR'R"C(0)_烴氧基，其中烴氧基如本文所定義。同 樣，其中R '和R"各自獨立地為氫、烴基、環烴基、環雜烴基、芳基、芳基烴基、雜烴基、雜芳基、 雜芳基烴基，其如本文所定義可任選被本文所定義的一個或多個取代基取代。代表性實例 包括但不限于：-0CH 2C (0) 0CH3、-0CH2C (0) OCH2CH3、-OCH (CH3) C (0) OCH2CH3、-OCH (C6H5) C (0) OCH2CH3、-OCH (CH2C6H5) C (0) OCH2CH3、-0C (CH3) (CH3) C (0) OCH2CH3 等。
[0054] "烴氧基羰基烴基氨基"指基團-NRCR'R"C(0)_烴氧基，其中烴氧基如本文所定義。 同樣，其中r、r'、r'和R"各自獨立地為氫、烴基、環烴基、環雜烴基、芳基、芳基烴基、雜烴基、 雜芳基、雜芳基烴基，其如本文所定義可任選被本文所定義的一個或多個取代基取代。代表 性實例包括但不限于：-NHCH 2C (0) 0CH3、-N (CH3) CH2C (0) OCH2CH3、-NHCH (CH3) C (0) OCH2CH3、-NHCH( C6H5) C (0) OCH2CH3、-NHCH (CH2C6H5) C (0) OCH2CH3、-NHC (CH3) (CH3) C (0) OCH2CH3 等。
[0055] "烴基磺酰基"指基團-S(0)2R，其中R為烴基或環烴基，其如本文所定義可任選被 本文所定義的一個或多個取代基取代。代表性實例包括但不限于甲基磺酰基、乙基磺酰基、 丙基磺酰基、丁基磺酰基等。
[0056] "烴基亞磺酰基"指基團-S(0)R，其中R為烴基或環烴基，其如本文所定義可任選被 本文所定義的一個或多個取代基取代。代表性實例包括但不限于甲基亞磺酰基、乙基亞磺 酰基、丙基亞磺酰基、丁基亞磺酰基等。
[0057] "烴基硫基"指基團-SR，其中R為烴基或環烴基，其如本文所定義可任選被本文所 定義的一個或多個取代基取代。代表性實例包括但不限于甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、 丁基硫基等。
[0058] "酰胺基"或"酰基氨基"指基團-NR'C(0)R"，其中R'和R"各自獨立地為氫、烴基、環 烴基、環雜烴基、芳基、芳基烴基、雜烴基、雜芳基、雜芳基烴基，其如本文所定義可任選被本 文所定義的一個或多個取代基取代。代表性實例包括但不限于甲酰基氨基、乙酰基氨基、環 己基羰基氨基、環己基甲基羰基-氨基、苯甲酰基氨基、苯甲基羰基氨基等。
[0059] "氨基"指基團-NH2。
[0060] "芳基"指單價芳香烴基團，其通過從母體芳香環系統的單個碳原子上除去一個氫 原子得到。典型的芳基包括但不限于得自以下物質的基團：醋蒽烯、苊烯、醋菲烯 (&06口116仙111：11巧16116)、蒽、奧、苯、蔚\暈苯、焚蒽、荷(；1^11101'；[116)、己搭省、己芬、己搭稀、不 對稱引達省、對稱弓丨達省、諱滿、諱、萘、辛搭省、辛芬、辛搭稀、卵苯、戊-2,4-二稀、戊搭省、 戊搭烯、戊芬、茈、非那烯、菲、甚、pleidene、芘、皮蒽、玉紅省、三亞苯、三亞萘 (trinaphthalene)等。優選芳基包含6-20個碳原子，更優選6-12個碳原子。
[0061] "芳基烴基"指其中與碳原子(通常為末端或sp3碳原子)鍵合的氫原子之一被芳基 取代的無環烴基。通常芳基烴基包括但不限于:苯甲基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、蔡基甲基、蔡基乙燒-1-基、2_蔡基乙稀-1-基、蔡并苯甲基、2_蔡并苯基乙燒-1-基等。 當意指特定烴基部分時，使用術語芳基烷基、芳基烯基和/或芳基炔基。優選芳基烴基為 (C 6-C3Q)芳基烴基，例如芳基烴基的烷基、烯基或炔基部分為(&-&())，芳基部分為(C 6-C20)， 更優選芳基烴基為(C6-C2Q)芳基烴基，例如芳基烴基的烷基、烯基或炔基部分為(Ci-Cs)，芳 基部分為(C6 -Cl2 )。
[0062] "芳基烴氧基"指-0-芳基烴基，其中芳基烴基如本文所定義可任選被本文所定義 的一個或多個取代基取代。
[0063] "芳基烴氧基羰基烴氧基"指基團_0CR'R"C(0)_芳基烴氧基，其中芳基烴氧基如本 文所定義。同樣，其中R '和R"各自獨立地為氫、烴基、環烴基、環雜烴基、芳基、芳基烴基、雜 烴基、雜芳基、雜芳基烴基，其如本文所定義可任選被本文所定義的一個或多個取代基取 代。代表性實例包括但不限于:-0CH 2C(0)0CH2C6H5、-och(ch3)c(o)och 2c6h5、-och(c6h5)c(o) OCH2C6H5、_0CH( CH2C6H5) C (0) OCH2C6H5、-oc (CH3) (CH3) C (0) OCH2C6H5 等。
[0064] "芳基烴氧基羰基烴基氨基"指基團-NRCR'R"C(0)-芳基烴氧基，其中芳基烴氧基 如本文所定義。同樣，其中R、R'、R'和R"各自獨立地為氫、烴基、環烴基、環雜烴基、芳基、芳 基烴基、雜烴基、雜芳基、雜芳基烴基，其如本文所定義可任選被本文所定義的一個或多個 取代基取代。代表性實例包括但不限于：-nhch 2c (0) och2c6h5、-n(ch3)ch2c(o)och 2c6h5、-NHCH( CH3) C (0) OCH2C6H5、-NHCH (C6H5) C (0) OCH2C6H5、-NHCH (CH2C6H5) C (0) OCH2C6H5、-NHC (CH3) (CH3)C(0)0CH2C6H5 等。
[0065] "芳基氧基羰基"指基團-C(0)_0-芳基，其中芳基如本文所定義可任選被本文所定 義的一個或多個取代基取代。
[0066] "芳基氧基羰基烴氧基"指基團-0CR'R"C(0)_芳基氧基，其中芳基氧基如本文所定 義。同樣，其中R'和R"各自獨立地為氫、烴基、環烴基、環雜烴基、芳基、芳基烴基、雜烴基、雜 芳基、雜芳基烴基，其如本文所定義可任選被本文所定義的一個或多個取代基取代。代表性 實例包括但不限于 ：-0CH2C(0)0C6H5、-0CH(CH3)C(0)0C6H5、-0CH(C6H5)C(0)0C6H5、-0CH (CH2C6H5) C (0) OC6H5、-oc ( ch3 ) ( ch3 ) C (0) OC6H5 等。
[0067] "芳基氧基羰基烴基氨基"指基團-NRCR'R"C(0)-芳基氧基，其中芳基氧基如本文 所定義。同樣，其中R、R'、R'和R"各自獨立地為氫、烴基、環烴基、環雜烴基、芳基、芳基烴基、 雜烴基、雜芳基、雜芳基烴基，其如本文所定義可任選被本文所定義的一個或多個取代基取 代。代表性實例包括但不限于：-NHCH 2C (0) OC6H5、-N (CH3) CH2C (0) OC6H5、-NHCH (CH3) C (0) 0C6H5、-NHCH (C6H5) C (Ο) OC6H5、_NHCH( CH2C6H5) C (Ο) OC6H5、-NHC (CH3) (CH3) C (Ο) OC6H5 等。
[0068] "氨基甲酰基"指基團-C(0)NRR，其中各R基獨立地為氫、烴基、環烴基、環雜烴基、 芳基、芳基烴基、雜烴基、雜芳基、雜芳基烴基，其如本文所定義可任選被如本文所定義的一 個或多個取代基取代。
[0069] "氨基甲酸酯基"指基團-NR' C(0)OR"，其中R'和R"各自獨立地為氫、烴基、環烴基、 環雜烴基、芳基、芳基烴基、雜烴基、雜芳基、雜芳基烴基，其如本文所定義可任選被本文所 定義的一個或多個取代基取代。代表性實例包括但不限于：氨基甲酸甲酯基（-NHC(O) 〇CH 3)、氨基甲酸乙酯基(-NHC(0)OCH2CH3)、氨基甲酸苯甲酯基(-NHC(0)0CH 2C6H5)等。
[0070] "碳酸酯基"指基團-oc (0) OR，其中R為烴基、環烴基、環雜烴基、芳基、芳基烴基、雜 烴基、雜芳基、雜芳基烴基，其如本文所定義可任選被本文所定義的一個或多個取代基取 代。代表性實例包括但不限于:碳酸甲酯基(_C(0)0CH 3)、碳酸環己酯基(_C(0)0C6Hn)、碳酸 苯酯基(-C (0) 0C6H5)、碳酸苯甲酯基(-C (0) 0CH2C6H5)等。
[0071] "羧基"意即基團-C(0)0H。
[0072] "氰基"意即基團-CN。
[0073] "環烴基"指取代的或未被取代的環烴基。當意指特定的飽和水平時，使用術語"環 烷基"或"環烯基"。典型的環烴基包括但不限于得自環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷等的基 團。在一個優選實施方案中，環烴基為(C3-C 1Q)環烴基，更優選(C3-C7)環烴基。
[0074] "環雜烴基"指飽和或不飽和環烴基，其中一個或多個碳原子(及任何相連的氫原 子)獨立地被相同或不同的雜原子取代。取代一個或多個碳原子的典型的雜原子包括但不 限于N、P、0、S、Si等。當意指特定的飽和水平時，使用術語"環雜烷基"或"環雜烯基"。典型的 環雜烴基包括但不限于得自環氧化物、咪唑烷、嗎啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、啦咯烷、奎寧環等 的基團。
[0075] "環雜烴氧基羰基"指基團-C(0)-0R，其中R為環雜烴基，其如本文所定義可任選被 本文所定義的一個或多個取代基取代。
[0076] "二烴基氨基"意即基團-NRR'，其中R和R'獨立地代表烴基或環烴基，其如本文所 定義可任選被本文所定義的一個或多個取代基取代。代表性實例包括但不限于二甲基氨 基、甲基乙基氨基、二-(1-甲基乙基)氨基、（環己基）（甲基)氨基、（環己基）（乙基)氨基、（環 己基）（丙基)氨基等。
[0077] "得自藥物"指在結構上與所述藥物相關的片段。該片段的結構與所述藥物相同， 但其中與雜原子(N或0)連接的氫原子被與另一基團(通常為引入基團(promoiety))的共價 鍵取代。注意當藥物為羧酸、膦酸或磷酸的鹽形式時，認為得自所述藥物的相應的結構片段 是得自質子化酸形式。
[0078] "藥物"指當以有效量給予患者或哺乳動物時表現出治療性和/或預防性和/或診 斷效用的化合物。
[0079] "酯基"指基團-C(0)0R，其中R為烴基、取代的烴基、環烴基、取代的環烴基、環雜烴 基、取代的環雜烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、雜烴基、取代的雜烴 基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基，其如本文所定義可任選被本文 所定義的一個或多個取代基取代。代表性實例包括但不限于：甲酯基(-c(o)och3)、環己酯 基(-C(0)0C 6Hn)、苯酯基(_C(0)0C6H5)、苯甲酯基(_C(0)0CH2C 6H5)等。
[0080] "醚基"指基團-0R，其中R為烴基、環烴基、環雜烴基、芳基、芳基烴基、雜烴基、雜芳 基、雜芳基烴基，其如本文所定義可任選被如本文所定義的一個或多個取代基取代。
[0081] "鹵素"意即氟、氯、溴或碘。
[0082] "雜烴氧基"意即-0-雜烴基，其中雜烴基如本文所定義可任選被本文所定義的一 個或多個取代基取代。
[0083] "雜烴基、雜烷基、雜烯基、雜炔基"分別指其中一個或多個碳原子(及任何相連的 氫原子)各自獨立地被相同或不同的雜原子基團取代的烴基、烷基、烯基和炔基。典型的雜 原子基團包括但不限于：-0-、-S-、-0-0-、-S-S-、-os-、-NR ' -、= N-N=、-N = N-、-N = N-NR'-、-PH-、-P(0)2-、-0-P(0)-、-S(0)-、-S(0)2-、-SnH 2-等，其中R'為氫、烴基、取代的烴基、 環烴基、取代的環烴基、芳基或取代的芳基，其可任選被本文所定義的一個或多個取代基取 代。
[0084] "雜芳基"指通過從母體雜芳環系統的單個原子上除去一個氫原子得到的單價雜 芳族基團。典型的雜芳基包括但不限于得自以下物質的基團：吖啶、砷雜茚、咔唑、咔啉、色 滿、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氫吲哚、吲嗪、異苯并呋喃、異色烯、異吲哚、異二 氫吲哚、異喹啉、異噻唑、異噁唑、萘啶、f〗惡二唑、嗯唑、口白啶、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶 啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪(pyrrol izine )、喹唑啉、喹啉、喹 嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、咕噸等。優選雜芳基為5-20員雜芳基，且更優選 5-10員雜芳基。優選雜芳基得自以下物質：噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹 啉、咪唑、_唑和吡嗪。
[0085] "雜芳基氧基羰基"指基團-C(0)-0R，其中R為如定義可任選被本文所定義的一個 或多個取代基取代的雜芳基。
[0086] "雜芳基烴基"指其中與碳原子(通常為末端或sp3碳原子)鍵合的氫原子之一被雜 芳基取代的無環烴基。當意指特定烴基部分時，使用術語雜芳基烷基、雜芳基烯基和/或雜 芳基炔基。優選雜芳基烴基為6-30個碳成員雜芳基烴基，例如雜芳基烴基的烷基、烯基或炔 基部分為1-10員，雜芳基部分為5-20員雜芳基，更優選6-20員雜芳基烴基，例如雜芳基烴基 的烷基、烯基或炔基部分為1-8員，雜芳基部分為5-12員雜芳基。
[0087] "羥基"意即基團-OH。
[0088] "氧基"意即二價基團=0。
[0089] 本文所用術語"患者"涵蓋哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物實例包括但不限于任 何哺乳動物綱成員：人，非人靈長類，例如黑猩猩和其它的猿和猴物種;農場動物，例如牛、 馬、綿羊、山羊、豬;馴養動物，例如兔、狗和貓;實驗室動物，包括嚙齒動物，例如大鼠、小鼠 和豚鼠等。非哺乳動物實例包括但不限于鳥、魚等。該術語不表示特定年齡或性別。
[0090] "藥學上可接受的"意即由聯邦或州政府管理機構批準或可批準或者美國藥典或 其它的通常公認藥典列舉的用于動物更具體地用于人。
[0091] "藥學上可接受的鹽"指本發明化合物的鹽，其是藥學上可接受的，并具有母體化 合物的所期需的藥理學活性。這樣的鹽包括：（1)與無機酸形成的酸加成鹽，無機酸例如鹽 酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等;或與有機酸形成的酸加成鹽，有機酸例如乙酸、丙酸、己酸、 環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬 酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、 2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2，2， 2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖 酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等;或(2)當存在于母體化合物中的酸性質 子被金屬離子置換時形成的鹽，金屬離子例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子;或與有 機堿例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等配位形成的鹽。
[0092] "藥學上可接受的溶媒"指本發明化合物與之一起給予的稀釋劑、佐劑、賦形劑或 載體。
[0093] "磷酸酯基"指基團-0P(0) (OR'）（0R"），其中R'和R"各自獨立地為氫、烴基、環烴 基、環雜烴基、芳基、芳基烴基、雜烴基、雜芳基、雜芳基烴基，其如本文所定義可任選被本文 所定義的一個或多個取代基取代。
[0094] "膦酸酯基"指基團-P (0) (OR '）（ 0R"），其中R '和R"各自獨立地為氫、烴基、環烴基、 環雜烴基、芳基、芳基烴基、雜烴基、雜芳基、雜芳基烴基，其如本文所定義可任選被本文所 定義的一個或多個取代基取代。
[0095] "預防"指降低獲得疾病或病癥（即引起未在患者中顯現的疾病的至少一種臨床癥 狀，該患者可能暴露于或易感染該疾病但尚未經歷或顯示該疾病的癥狀)的風險。
[0096] "保護基"指當與分子面具(molecule mask)中的反應性基團連接時降低或防止反 應活性的原子基團。保護基實例可在以下文獻中找到:Green等，"Protective Groups in Organic Chemistry"，（Wiley，第2版，1991)和Harrison等，"Compendium of Synthetic Organic Methods"，第1-8卷（John Wiley and Sons，1971-1996)。代表性氨基保護基包括 但不限于甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲基、苯甲氧基羰基（"CBZ"）、叔丁氧基羰基 ("Boc"）、三甲硅烷基（"TMS"）、2_三甲硅烷基-乙磺酰基（"SES"）、三苯甲基和取代的三苯甲 基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧基-羰基（"FM0O、硝基藜蘆氧基羰基（"NV0O等。代表性羥 基保護基包括但不限于其中羥基被酰化或烷化的基團，例如苯甲基和三烴基甲硅烷基醚和 稀丙基醚。
[0097] "外消旋物"指手性分子的對映異構體的等摩爾混合物。
[0098] "取代的"指其中一個或多個氫原子各自獨立地被相同或不同的一個或多個取代 基取代的基團。典型的取代基包括但不限于：-乂、-妒 4、-〇-、=〇、-〇1?54、-31?54、-3、= 5、-NR54R55、= NR54、-CX3、-CF3、-CN、-0CN、-SCN、-NO、-N〇2、= N2、-N3、-S (0) 2〇-、-S (0) 2〇H、-S (0) 20R54、-0S(0)2031、-0S(0)2R 54、-P(0)(0-)2、-P(0)(0R14)(031)、-0P(0)(0R 54)(0R55)、-C(0) r54、-c(s)r54、-c(o)or54、-c(o)nr 54r55、-c(o)o-、-c(s)or54、-nr56c(o)nr 54r55、-nr56c(s) NR54R55、-NR57C (NR56) NR54R55和-c (NR56) NR54R55，其中每個 X 獨立地為鹵素；R54、R55、R56 和 R57 各 自獨立地為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環烴基、 取代的環烴基、環雜烴基、取代的環雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、 雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、-NR 58R59、-C(0)R58或-S(0)2R58,或任選R 58和R58與其二者都 連接的原子一起形成環雜烴基環或取代的環雜烴基環；和R58和R 58獨立地為氫、烴基、取代 的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環烴基、取代的環烴基、環雜烴基、 取代的環雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳 基烴基。
[0099] "硫酸酯基"指基團-0S(0)(0)0R，其中R為氫、烴基、環烴基、環雜烴基、芳基、芳基 烴基、雜烴基、雜芳基、雜芳基烴基，其如本文所定義可任選被本文所定義的一個或多個取 代基取代。
[0100] "磺酰胺基"指基團-s(0) (0)NR' R"，其中R'和R"獨立地為氫、烴基、環烴基、環雜烴 基、芳基、芳基烴基、雜烴基、雜芳基、雜芳基烴基，其如本文所定義可任選被本文所定義的 一個或多個取代基取代，或任選R '和R"與其二者都連接的原子一起形成環雜烴基環或取代 的環雜烴基環。代表性實例包括但不限于氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、4-(NR"'）_哌嗪基或咪唑基，其中所述基團可任選被本文所定義的一個或多個取代基取代。 R" '為氫、烴基、環烴基、環雜烴基、芳基、芳基烴基、雜烴基、雜芳基、雜芳基烴基，其如本文 所定義可任選被本文所定義的一個或多個取代基取代。
[0101] "磺酸酯基"指基團-S (0)(0) 0R，其中R為氫、烴基、環烴基、環雜烴基、芳基、芳基烴 基、雜烴基、雜芳基、雜芳基烴基，其如本文所定義可任選被本文所定義的一個或多個取代 基取代。
[0102] "巰基"意即基團-SH。
[0103] "硫醚基"指基團-SR，其中R為烴基、環烴基、環雜烴基、芳基、芳基烴基、雜烴基、雜 芳基、雜芳基烴基，其如本文所定義可任選被本文所定義的一個或多個取代基取代。
[0104] 在一個實施方案中，"治療"任何疾病或病癥指改善疾病或病癥（即阻止或減少疾 病或其至少一種臨床癥狀的進展）。在另一實施方案中，"治療"指改善可能不被患者所識別 的至少一種物理參數。在又一實施方案中，"治療"指在物理上(例如可識別癥狀的穩定）、生 理上（例如物理參數的穩定)或兩方面抑制疾病或病癥。在又一實施方案中，"治療"指延遲 疾病或病癥的發作。
[0105] "治療有效量"意即當給予患者用于治療疾病時足以實現對該疾病的治療的化合 物的量。"治療有效量"將視化合物、疾病及其嚴重程度和待治療患者的年齡、體重等而變 化，并可由本領域技術人員不必經過過度的實驗確定。
[0106] 現在將詳細論及本發明優選實施方案。盡管將與優選實施方案一起闡述本發明， 但應該理解，并非意欲將本發明限制于這些優選實施方案。相反，旨在涵蓋可包括在由附加 權利要求所限定的本發明精神及范圍內的備選、修改及等同物。
[0107] 本發明化合物
[0108] 在本發明的一個方面，闡述式（1)化合物或其藥學上可接受的鹽、外消旋物或非對 映混合物：
[0110] 其中：
[0111] AS-(CH2)n_、_0 _(CH2)n_、_S-(CH2)n_、 _S(0)(0)-(CH2)n_、_NH-(CH2)n _、_CH2_0_ (CH2)n_、_(CH2)n_0_CH2 _CH2_、_CH2_S-(CH2)n _、_(CH2)n_S-CH2_CH2 _、_CH2_S(0) (Ο)-(CH2)n-、-(CH2)n-S(0)(0)-CH 2-CH2-、-0-C(0)-(CH2)n-、-S-C(0)-(CH 2)n-、-NH-C(0)-(CH2)n-、-CH 2-C(0)-0-(CH2)n-、-CH2-C(0)-NH-(CH 2)n-、-CH2-C(0)-S-(CH2)n-、-(CH 2)n-C (0) -O-CH2-CH2-、-（ CH2) n-C (0) -NH-CH2-CH2-、-（ CH2) n-C (0) -S-CH2-CH2-、-CH2-O-C (0)-(CH2)n-、-CH2-NH-C(0) - (CH2)n-、-CH2-S-C(0) -(CH2)n-、- (CH2)n-0-C(0) -CH2-CH2-、（ CH2)n-NH-C (0) -CH2-CH2-或（CH2) n-S-C (0) -CH2-CH2-，其中 n為 1 -7 的整數；
[0112] B為0、S、S(0)(0)或NR5;和
[0113] 1^、1?2、1?3、1?4、1? 5、1?6、1?7和1?8各自獨立地為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、 芳基烴基、取代的芳基烴基、環烴基、取代的環烴基、環雜烴基、取代的環雜烴基、雜芳基、取 代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、酰基烴基氧基羰基、酰基氧基烴基氧基羰基、 酰基烴基氧基羰基氨基、酰基氧基烴基氧基羰基氨基、烴氧基、烴氧基羰基、烴氧基羰基烴 氧基、烴氧基羰基烴基氨基、烴基亞磺酰基、烴基磺酰基、烴基硫基、氨基、烴基氨基、芳基烴 基氨基、二烴基氨基、芳基烴氧基、芳基烴氧基羰基烴氧基、芳基烴氧基羰基烴基氨基、芳基 氧基羰基、芳基氧基羰基烴氧基、芳基氧基羰基烴基氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯 基、碳酸酯基、氰基、鹵素、雜芳基氧基羰基、羥基、磷酸酯基、膦酸酯基、硫酸酯基、磺酸酯基 或磺酰胺基，其中妒、1? 2、1?3、1?4、1?5、1?6、1^和1? 8以及厶可任選被同位素取代，所述同位素包括但 不限于 2h(氘）、3H(氚）、13C、36C1、 18F、15N、170、180、31P、 3!^P35S。
[0114] 在另一方面，描述式（la)化合物或其藥學上可接受的鹽、外消旋物或非對映混合 物：
[0116] 其中：
[0117] A為-(CH2 ) n_、_0_ ( CH2 ) n_、_S- ( CH2 )n_、_S(0)(0)-( CH2 ) n_、_NH- ( CH2 ) n_、_CH2_0_ (CH2)n_、_(CH2)n_0_CH2 _CH2_、_CH2_S-(CH2)n _、_(CH2)n_S-CH2_CH2 _、_CH2_S(0) (0)-(CH2)n-、-(CH2)n-S(0)(0)-CH 2-CH2-、-0-C(0)-(CH2)n-、-S-C(0)-(CH 2)n-、-NH-C(0)-(CH2)n-、-CH 2-C(0)-0-(CH2)n-、-CH2-C(0)-NH-(CH 2)n-、-CH2-C(0)-S-(CH2)n-、-(CH 2)n-C (0) -O-CH2-CH2-、-（ CH2) n-C (0) -NH-CH2-CH2-、-（ CH2) n-C (0) -S-CH2-CH2-、-CH2-O-C (0)-(CH2)n-、-CH2-NH-C(0) - (CH2)n-、-CH2-S-C(0) -(CH2)n-、- (CH2)n-0-C(0) -CH2-CH2-、（ CH2)n-NH-C (0) -CH2-CH2-或（CH2) n-S-C (0) -CH2-CH2-，其中 n為 1 -7 的整數；
[0118] B為0、S、S(0)(0)或NR5;和
[0119] 1^、1?2、1?3、1?4、1? 5、1?6、1?7和1?8各自獨立地為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、 芳基烴基、取代的芳基烴基、環烴基、取代的環烴基、環雜烴基、取代的環雜烴基、雜芳基、取 代的雜芳基、雜芳基烴基、取代的雜芳基烴基、酰基烴基氧基羰基、酰基氧基烴基氧基羰基、 酰基烴基氧基羰基氨基、酰基氧基烴基氧基羰基氨基、烴氧基、烴氧基羰基、烴氧基羰基烴 氧基、烴氧基羰基烴基氨基、烴基亞磺酰基、烴基磺酰基、烴基硫基、氨基、烴基氨基、芳基烴 基氨基、二烴基氨基、芳基烴氧基、芳基烴氧基羰基烴氧基、芳基烴氧基羰基烴基氨基、芳基 氧基羰基、芳基氧基羰基烴氧基、芳基氧基羰基烴基氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯 基、碳酸酯基、氰基、鹵素、雜芳基氧基羰基、羥基、磷酸酯基、膦酸酯基、硫酸酯基、磺酸酯基 或磺酰胺基，其中妒、1? 2、1?3、1?4、1?5、1?6、1^和1? 8以及厶可任選被同位素取代，所述同位素包括但 不限于 2h(氘）、3H(氚）、13C、36C1、 18F、15N、170、180、31P、 3!^P35S。
[0120] 在本發明另一方面，A為-(CH2)n-。
[01 21 ]在本發明另一方面，AS-0-(CH2)n_、_S -(CH2)n_、_CH2_0_(CH2)n _、_(CH2)n_0_CH2_ CH2_、_CH2_S- ( CH2 ) n_或_ ( CH2 )n_S-CH2_CH2_ Ο
[0122] 在本發明另一方面，A為-NH-C (0) - (CH2) n-、-CH2-NH-C (0) - (CH2) n-、-CH2-C (0) -NH-(CH2) n-或-(CH2) n-C (0) -NH-CH2-CH2-。
[0123] 在本發明另一方面，B為0。
[0124] 在本發明另一方面，R4為Η。
[0125] 在本發明另一方面，R1和R2各自獨立地為Η、鹵素、鹵代烴基或烴氧基。
[0126] 本文所述本發明化合物可具有以下一種或多種特性或性質：
[0127] (a)本發明化合物可具有對多巴胺D2受體的親和力；
[0128] (b)本發明化合物可具有對血清素5-HT1A受體的親和力；
[0129] (c)本發明化合物可具有對血清素5-HT2A受體的親和力；
[0130] (d)不管母體藥物的電生理性質如何，初級代謝產物在血漿母體藥物正常治療濃 度時對HERG(人ether-a-go-go相關基因）鉀通道具有可忽略的抑制活性(例如，在觀察到針 對HERG鉀通道的活性之前，代謝物濃度必須至少為母體化合物正常治療濃度的5倍）；
[0131] (e)當與其它藥物共給予時，本發明化合物及其代謝物不引起或具有降低的代謝 藥物-藥物相互作用(DDI)的發生；
[0132] (f)當單獨給予時，本發明化合物及其代謝物不相當大地升高肝功能檢測（LFT) 值；
[0133] (g)化合物的口服生物利用度與用標準藥物口服制劑口服給藥一致;然而，化合物 及其組合物亦可用隨時間推移產生恒定且可控的血液水平的任何遞送系統給予。
[0134] 在一個方面，本發明提供具有任何兩種以上的上文確定的特性或性質的化合物。 在另一方面，本發明提供具有至少任何三種以上的上文確定的特性或性質的化合物。優選 本發明化合物具有所有七種特性或性質。
[0135] 本領域技術人員易于對本文揭示的化合物進行另外修改。因此，例示性化合物的 類似物和鹽在本發明范圍內。利用對本發明化合物的了解，技術人員可使用已知方法從可 獲得的底物來合成這些化合物。本申請所用術語"類似物"指基本上與另一化合物基本上相 同但可能已通過例如加入另外的側基修飾的化合物。本申請所用術語"類似物"亦可指基本 上與另一化合物基本上相同但在該化合物的特定位置上具有原子或分子取代的化合物。
[0136] 本發明進一步涉及對映異構分離的化合物和包含所述化合物的組合物。本發明化 合物的分離的對映異構形式基本上不彼此包含（即對映體過量）。換言之，化合物的"R"形式 基本上不含化合物的"S"形式，因此"S"形式的對映體過量。相反，化合物的"S"形式基本上 不含化合物的"R"形式，因此"R"形式的對映體過量。在本發明的一個實施方案中，分離的對 映體化合物為至少約80 %對映體過量。因此，例如，化合物為至少約90 %對映體過量，優選 至少約95 %對映體過量，更優選至少約97 %對映體過量，或甚至更優選至少99 %或大于 99 %對映體過量。
[0137] 本發明化合物的合成
[0138] 可經由方案1-2所闡明的合成方法獲得本發明化合物。本領域業已闡述若干合成 芳基哌嗪衍生物的方法。用于制備本發明化合物及其中間體的起始原料及結構單元可市 購，或可通過熟知的合成方法制備（參見例如Green等，"Protective Groups in Organic Chemistry，"（Wiley，第4版，2006);Harrison等"Compendium of Synthetic Organic Methods，"第1-8卷（John Wiley and Sons，1971_1996);"Beilstein Handbook of Organic Chemistry，Frankfurt，Germany;Feiser等，"Reagents for Organic Synthesi s，'' 第1-45卷，Karger，1991;March，Advanced Organic Chemi stry，''Wi ley Interscience，第4片反，1991;Larock"Comprehensive Organic Transformations/'ffiley-VCH Publishers，第2版，1999;Paquette，"Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，"John Wiley and Sons，第1版，1995)。用于合成本文所述芳基哌嗪衍生物的其 它方法本領域中有述或鑒于以上提供的參考文獻對于技術人員將顯而易見，這些其它方法 可用于合成本發明化合物。因此，本文方案所示的方法為闡明性的而不是全面性的。
[0139] 在一種方法中，如方案1中所述制備包含式（1)的芳基哌嗪衍生物。起始結構單元 6-硝基苯并B惡嗪酮1購自商業來源Sigma-Aldrich。亦可從文獻中熟知的方法合成化合物1。 用還原劑如硼氫酸鉀(KBH4)在溫和Lewis酸氯化亞銅（l)(CuCl)存在下于質子溶劑例如甲 醇中使化合物1的硝基部分還原，得到6-氨基苯并卩惡嗪酮2。用二環己基碳二亞胺(DCC)作為 偶聯劑，在極性非質子溶劑介質中的溫和堿4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(DMAP)存在下使胺2 與合適羧酸3在標準偶聯條件下偶聯，制備靶標苯并嚷嗪酮4。通過使合適的芳基哌嗪與合 適的溴代羧酸酯烴化后皂化，制備羧酸3。通過用氯化氫在標準條件下處理將苯并η惡嗪酮衍 生物4轉化為鹽酸鹽。用本領域熟知方法亦可將苯并_嗪酮4轉化為其它形式的藥學上可接 受的鹽，例如甲磺酸鹽和低級脂肪族羧酸鹽。
[0140] 方案 1
[0142] 在另一方法中，如方案2中所述制備包含式（1)的芳基哌嗪衍生物。起始結構單元 4_甲氧基_2_硝基苯酸6購自商業來源Sigma-Aldrich。通過在溫和堿碳酸鉀(K2CO3)存在下 在丙酮中加熱用溴代乙酸乙酯7使硝基苯酚6烴化，得到酯8。用無水二氯甲烷中的氯化鋁 (A1C1 3)在回流溫度下處理酯8,得到相應的硝基苯酚衍生物9。通過在與制備化合物8(方案 2)所述相同的反應條件下用1，4_二溴代丁烷10烷化硝基苯酚9,制備化合物11。化合物11與 芳基哌嗪12在N，N-二異丙基乙基胺(DIEA)存在下在乙腈中于大約60-70°C反應8-16h，得到 化合物13。當化合物13在乙醇和乙酸溶劑混合物中的金屬鐵存在下于回流溫度遭受使用氯 化鐵(III)的還原條件時，得到相應的苯并_嗪酮14,通過在標準條件下用氯化氫處理將其 轉化為鹽酸鹽15。其它的標準硝基還原條件如在活性碳上鈀(Pd/C)催化劑存在下的氫化， 亦給出相應的環化產物14。用本領域熟知方法亦可將苯并B惡嗪酮14轉化為其它形式的藥學 上可接受的鹽，例如甲磺酸鹽和低級脂肪族羧酸鹽。
[0143] 方案 2
[0145] 結構式（1)化合物的治療性用途
[0146] 本發明涉及基于使用基于芳基哌嗪的化合物的合成、組合物及方法，所述化合物 可用于治療精神分裂癥和相關精神病，例如急性躁狂、雙相性精神障礙、孤獨癥和抑郁。本 發明提供用于合成這樣的基于芳基哌嗪的抗精神病藥的方法。本發明亦提供用基于芳基哌 嗪的抗精神病藥和基于芳基哌嗪的抗精神病藥的組合物用于治療精神分裂癥和相關精神 病的方法，相關精神病例如急性躁狂、雙相性精神障礙、孤獨癥和抑郁。
[0147] 根據本發明，將結構式（1)化合物和/或含有結構式（1)化合物的組合物給予罹患 精神分裂癥的患者，優選人。另外，在某些實施方案中，作為針對急性躁狂、雙相性精神障 礙、孤獨癥和抑郁的治療或預防措施，將本發明化合物和/或組合物給予患者，優選人。
[0148] 因此，本領域技術人員可易于測定及使用結構式（1)化合物和/或含有一種或多種 結構式(1)化合物的組合物，來治療需要抗精神病藥的醫學病況。
[0149] 治療性/預防性給藥
[0150] 可將結構式（1)化合物和/或含有一種或多種結構式（1)化合物的組合物有利地用 于人藥。如上文先前詳述，結構式（1)化合物和/或含有一種或多種結構式(1)化合物的組合 物可用于治療精神分裂癥和相關精神病，例如急性躁狂、雙相性精神障礙、孤獨癥和抑郁。
[0151] 當用于治療或預防以上疾病或病癥時，可單獨或與其它藥物聯合給予或施用本發 明化合物和/或組合物。亦可單獨或與其它藥學上活性的藥物（包括本發明的其它化合物 和/或組合物)聯合給予或施用本發明化合物和/或組合物。
[0152] 本發明提供通過將治療有效量的本發明組合物和/或化合物給予患者來治療和預 防的方法。患者可為動物，更優選為哺乳動物，最優選為人。
[0153] 優選口服給予包含一種或多種本發明化合物和/或組合物的本發明化合物和/或 組合物。亦可通過任何其它合宜途徑給予本發明化合物和/或組合物，所述途徑例如通過輸 注或推注、通過上皮層或黏膜層(例如口腔黏膜、直腸黏膜及腸黏膜等)吸收。可為全身給予 或局部給予。已知各種遞送系統（例如脂質體包封、微粒、微膠囊、膠囊等)可用于給予本發 明化合物和/或組合物。給予方法包括但不限于:皮內、肌內、腹膜內、靜脈內、皮下、鼻內、硬 膜外、口服、舌下、鼻內、大腦內、膣內（intravabinal)、透皮、直腸、通過吸入或局部(尤其是 耳、鼻、眼睛或皮膚）。
[0154] 在特別優選的實施方案中，可經由緩釋系統優選經口服緩釋系統遞送本發明化合 物和/或組合物。在一個實施方案中，可使用栗（參見Langer，上述；Sefton，1987，CRC Crit·Ref Biomed·Eng·14:201;Saudek等，1989，Ν·Engl·J·Med·321:574)。
[0155] 在另一實施方案中，可使用聚合物材料（參見"Medical Appl i cat ions of Controlled Release/'Langer和Wise(編輯），Wiley，New York(l984) ;Ranger和Peppas， 1983，J .Macromol · Sci · Rev .Macromol Chem. 23:61;亦參見Levy等，1985，Science 228: 190;During等，1989，Ann.Neurol · 25:351 ;Howard等，1989，J.Neurosurg. 71:105)。在優選 實施方案中，將聚合物材料用于口服緩釋遞送。優選的聚合物包括羧甲基纖維素鈉、羥基丙 基纖維素、羥基丙基甲基纖維素和羥基乙基纖維素(最優選羥基丙基甲基纖維素）。本領域 已闡述了其它的優選纖維素醚(Bamba等，Int J·Pharm.，1979，2，307)。
[0156] 在另一實施方案中，可將腸溶衣制劑用于口服緩釋給藥。優選包衣材料包括具PH-依賴的溶解性（即pH-控釋）的聚合物、具緩慢或pH-依賴的膨脹速率、溶出速率或侵蝕速率 (即時間控釋)的聚合物、由酶降解（即酶控釋)的聚合物和形成被增加的壓力破壞的堅固層 (即壓力-控釋)的聚合物。
[0157] 在又一實施方案中，將滲透遞送系統用于口服緩釋給藥（Verma等，Drug Dev. Ind. Pharm.，2000，26:695-708)。在一個優選實施方案中，將OROS?滲透遞送系統用 于口服緩釋遞送裝置(參見例如Theeuwes等，美國專利號3，845，770;和Theeuwes等，美國專 利號 3,916,899)。
[0158] 在又一實施方案中，可將控釋系統置于本發明化合物和/或組合物的靶標附近，由 此僅需要全身劑量的部分（參見例如Goodson，載于"Medical Applications of Control led Re lease，" 上述，第2卷，第 115-138 頁（1984))。亦可使用在Langer，1990， Science 249:1527-1533中討論的其它的控釋系統。
[0159] 可化學和/或酶裂解本發明結構式（1)化合物和/或含有一種或多種結構式（1)化 合物的組合物。存在于哺乳動物胃、腸腔、腸組織、血液、肝、腦或任何其它合適組織中的一 種或多種酶可酶裂解本發明化合物和/或組合物。
[0160] 本發明組合物
[0161] 在本發明的一個方面，提供包含本發明化合物的藥物組合物。
[0162] 本發明組合物含有治療有效量的一種或多種本發明化合物(優選以純化形式)與 合適量的藥學上可接受的溶媒，該溶媒是為了提供用于適當給予患者的形式。當給予患者 時，本發明化合物和藥學上可接受的溶媒優選為無菌的。當靜脈內給予本發明化合物時，水 為優選溶媒。亦可采用鹽溶液和水性右旋糖和甘油溶液為液體溶媒，特別是用于注射溶液。 合適的藥學溶媒亦包括賦形劑，例如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、白明膠、麥芽、大米、面粉、白 堊、硅膠、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇 等。present agent或pH緩沖劑。另外可使用輔助劑、穩定劑、增稠劑、潤滑劑和著色劑。
[0163] 可借助常規混合、溶解、制粒、制糖衣丸水飛及乳化、包封、包埋或凍干方法，來制 備包含本發明化合物的藥物組合物。可用有助于將本發明化合物加工成藥學上可用制劑的 一種或多種生理學上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或佐劑，以常規方式配制藥物組合物。 合適配制取決于所選擇的給藥途徑。
[0164] 本發明組合物可采取以下形式:溶液劑、混懸劑、乳劑、片劑、丸劑、小丸和膠囊劑、 含有液體、粉劑、緩釋制劑、栓劑、乳劑、氣霧劑、噴霧劑、混懸劑的膠囊或適于使用的任何其 它形式。在一個實施方案中，藥學上可接受的溶媒為膠囊(參見例如Grosswald等，美國專利 號5,698,155)。本領域闡述了合適藥學上可接受的溶媒的其它實例（參見Remington's Pharmaceutical Sciences,Philadelphia College of Pharmacy and Science，第17片反， 1985)。將本發明優選組合物配制為用于口服遞送，尤其是用于口服緩釋給藥。
[0165] 口服遞送的組合物可呈例如片劑、錠劑、水性或油性混懸劑、顆粒劑、粉劑、乳劑、 膠囊劑、糖漿劑或酏劑形式。口服給予的組合物可含有一種或多種任選物質以提供藥學上 可口的制劑，任選物質例如甜味劑，例如果糖、阿司帕坦或糖精;矯味劑，例如薄荷、冬青油 或櫻桃;著色劑和防腐劑。此外，當呈片劑或丸劑形式時，可將組合物包衣以延緩在胃腸道 的崩解和吸收，藉此提供長時間的持續作用。包圍滲透地主動驅動的化合物的選擇性滲透 膜亦適于口服給予的本發明化合物。在后述這些平臺中，來自膠囊周圍環境中的流體被驅 動化合物吸收，其溶脹以通過孔移動藥劑或藥劑組合物。這些遞送平臺與即釋制劑的尖峰 形曲線相反，可提供實質上零級遞送曲線。亦可使用延時材料例如甘油單硬脂酸酯或甘油 硬脂酸酯。口服組合物可包括標準溶媒，例如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維 素、碳酸鎂等。這樣的溶媒優選藥學級。
[0166] 對于口服液體制劑，例如混懸劑、酏劑和溶液劑，合適的載體、賦形劑或稀釋劑包 括:水、鹽水、亞烷基二醇(例如丙二醇）、聚亞烷基二醇(例如聚乙二醇）、油、醇、pH 4和pH 6 之間的偏酸性的緩沖劑(例如約mM-約50mM之間的乙酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽)等。另外， 可加入矯味劑、防腐劑、著色劑、膽鹽、酰基肉堿(acy 1 cami t ine)等。
[0167] 亦可預期經由其它途徑給予的組合物。對于含服給予，組合物可呈以常規方式配 制的片劑、錠劑等。適用與噴霧器和液體噴霧裝置和EHD氣霧劑裝置一起使用的液體藥物制 劑，通常將包含本發明化合物與藥學上可接受的溶媒。優選藥學上可接受的溶媒為液體，例 如醇、水、聚乙二醇或全氟化碳。可任選加入另一材料，以改變本發明化合物的溶液劑或混 懸劑的氣霧劑性質。優選該材料為液體，例如醇、乙二醇、聚乙二醇或脂肪酸。配制適用于氣 霧劑裝置的液體藥物溶液或混懸液的其它的方法為本領域技術人員所知（參見例如 3168&181^，美國專利號5，112,598;8丨683181^，美國專利號5,556,611)。亦可將本發明化合 物配制在直腸或陰道組合物中，例如栓劑或保留灌腸劑，其例如含有常規栓劑基質，例如可 可粉、黃油或其它甘油酯。除了先前所述制劑外，還可將本發明化合物配制為貯庫制劑。可 通過植入(例如皮下或肌內）或通過肌內注射給予這種長效制劑。因此，例如，本發明化合物 可利用合適的聚合物材料或疏水材料(例如作為可接受油中的乳劑)或離子交換樹脂配制， 或配制為微溶衍生物，例如作為微溶鹽。
[0168] 當本發明化合物為酸性時，其可作為游離酸、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合 物包含在任何上述制劑中。藥學上可接受的鹽基本上保留游離酸的活性，其可通過與堿反 應制備，且傾向于在水性溶劑及其它質子溶劑中比對應的游離酸形式更可溶。
[0169]使用方法及劑量
[0170]通常將本發明化合物或其組合物以有效達到預期目的的量使用。對于用于治療精 神分裂癥和相關精神病例如急性躁狂、雙相性精神障礙、孤獨癥和抑郁，以治療有效量給予 或施用式(1)化合物和含有式(1)化合物的組合物。
[0171] 有效治療本文揭示的特定病癥或病況的本發明化合物的量，取決于病癥或病況的 特性，并可通過先前所述的本領域已知的標準臨床技術來確定。另外，可任選采用體外或體 內測定來幫助確定最佳劑量范圍。當然，除其它因素外，給予的本發明化合物的量應視待治 療的對象、對象的體重、疾病的嚴重程度、給藥方式及處方醫師的判斷而定。例如，可通過單 次給予、通過多次施用或控釋以藥物組合物方式遞送劑量。在優選實施方案中，通過口服緩 釋給予來遞送本發明化合物。在該實施方案中，優選每天2次更優選每天1次給予本發明化 合物。可重復間歇給藥，可單獨或與其它藥物聯合提供給藥，可按照有效治療疾病狀態或病 癥所需繼續給藥。
[0172] 可給予以下范圍的結構式（1)化合物和/或含有一種或多種結構式（1)化合物的組 合物用于精神分裂癥和相關精神病例如急性躁狂、雙相性精神障礙、孤獨癥和抑郁的藥理 治療：每天以一個或多個劑量給予〇 . lmg-500mg，優選lmg-100mg，更優選每天5mg、10mg、 15mg、20mg、25mg、35mg或 50mg，最優選 1 Omg。
[0173] 在用于人之前，優選在體外及體內測定本發明化合物的合乎需要的治療或預防活 性。亦可用動物模型系統證明本發明化合物的有效性和安全性。
[0174] 優選本文所述本發明化合物的治療有效劑量將提供治療益處，而不引起大的毒 性。本發明化合物的毒性可用標準藥物方法測定，且可易于由技術人員確定。毒性和治療效 果之間的劑量比率為治療指數。本發明化合物優選將在治療疾病和病癥中表現出特別高的 治療指數。本文所述本發明化合物的劑量優選將在循環濃度范圍內，包括具有很少或沒有 毒性的有效劑量。
[0175] 在本發明的一個方面，闡述治療精神病、精神分裂癥、急性躁狂、雙相性精神障礙、 孤獨癥或抑郁之一的方法，所述方法包括將本發明化合物給予有需要的患者。
[0176] 在本發明另一方面，所述方法治療精神分裂癥。
[0177] 在本發明另一方面，所述方法治療雙相性精神障礙。
[0178] 在本發明的一個方面，本發明化合物用于治療精神病、精神分裂癥、急性躁狂、雙 相性精神障礙、孤獨癥或抑郁。
[0179] 在本發明另一方面，所述用途包括治療精神分裂癥。
[0180] 在本發明另一方面，所述用途包括治療雙相性精神障礙。
[0181] 在本發明的一個方面，本發明化合物用于制備用于治療精神病、精神分裂癥、急性 躁狂、雙相性精神障礙、孤獨癥或抑郁、精神病、精神分裂癥、急性躁狂、雙相性精神障礙、孤 獨癥或抑郁的藥物。
[0182] 在本發明另一方面，所述用途為用于治療精神分裂癥。
[0183] 在本發明另一方面，所述用途為用于治療雙相性精神障礙。
[0184] 聯合療法
[0185] 在本發明某些實施方案中，可將本發明化合物用于與至少一種其它的治療劑聯合 治療。本發明化合物和該治療劑可相加作用，或更優選協同作用。在一個優選實施方案中， 與給予另一治療劑同時給予包含本發明化合物的組合物，該另一治療劑可為同一組合物的 一部分。在另一實施方案中，在給予另一治療劑之前或之后給予包含本發明化合物的組合 物。 實施例
[0186] 參考以下實施例進一步定義本發明，這些實施例詳細闡述本發明化合物和組合物 的制備和使用本發明化合物和組合物的測定。對于本領域技術人員顯而易見的是，可對材 料和方法二者實施很多修改而不偏離本發明的范圍。
[0187] 在以下實施例中，以下縮寫具有以下含義。若未定義縮寫，則其具有通常公認的含 義。
[0189] 實施例1
[0190] 6-氨基-2H-苯并[b] [1，4]噶嗪-3(4H)_酮（2)(方案1)。于25°C攪拌下向6-硝基-2!1-1，4-苯并嗯嗪-3(4!〇-酮1(0.58,0.0026摩爾）和(：11(：1(0.778,0.0078摩爾）的無水甲醇 (25mL)混懸液中分批加入硼氫化鉀(0.98g，0.018摩爾）（隨著氫氣散出發熱）。于25°C將反 應混合物攪拌30分鐘。過濾所形成的黑色沉淀物，并用甲醇洗滌。蒸發合并的濾出液和洗滌 物，得到6-氨基-2H-苯并[b][l，4]嗯嗪-3(4H)_酮，其通過硅膠柱色譜用乙酸乙酯純化。棕 色固體(0·29 8,67%)</Η NMR(400MHz，CDCl3)j4.34(s，2H);4.81(s，2H);6.09(dd，J = 2.8， 8.4Hz，lH);6.14(d，J = 2.8Hz，lH);6.59(d，J = 8.4Hz，lH);10.44(s，lH)。
[0191] 實施例2
[0192] 4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-N-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-6-基)丁酰胺(4a)(方案1)。于室溫攪拌6-氨基-2H-苯并[b][l，4]:_嗪-3(4H)_酮2(0.08g， 0.0005摩爾）、4-(4-(取代的-苯基）哌嗪-1-基）丁酸3a(0.0005摩爾）、二環己基碳二亞胺 (0.18,0.0005摩爾）、4-(二甲基氨基)吡啶(0.006 8,0.00005摩爾）在101^二氯甲烷中的混 合物過夜。通過薄層色譜(TLC)監測反應進展。冷卻反應混合物;過濾以除去沉淀的脲，用飽 和碳酸氫鈉溶液洗滌，經硫酸鈉干燥，減壓下蒸發，得到4-(4-(取代的-苯基)哌嗪-1-基)-N-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]嗯嗪-6-基)丁酰胺4a，其通過硅膠柱色譜用0-10% 梯度的乙酸乙酯和甲醇純化。純產物4a提供令人滿意的 1H NMR和/或質譜數據。白色固體 (0·068,29%)</Η NMR(400MHz，CDCl3)Jl.94-2.00(m，2H);2.53-2.59(m，4H);2.70(br s， 4H);3.14(br s，4H);3.87(s，3H);4.55(s，2H);6.63(dd，J=2.4,8.8Hz，lH);6.84-6.88(m， 2H) ;6.93-6.95(m，2H);6.99-7.04(m，lH);7.82(d，J=2.4Hz，lH);9.04(br s，lH);9.12(br s，1H) .MS(ESI) :m/z = 425 · 2(M+H〈+>)。
[0193] 實施例3
[0194] 4-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)-N-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]噃嗪-6_基)丁酰胺(4b)(方案1)。用實施例2中用于合成化合物4a的所述方案(方案1)合成化合物 你。白色固體(0.088,34%)。1!1匪1?(4001抱，0)(：13)31.93-2.00(111，2!〇 ;2.5〇-2.57(111，4!〇; 2.68(br s，4H) ;3.09(br s，4H) ;4.50(s，2H);6.63(dd，J = 2.4,8.8Hz，lH) ;6.88(d，J = 8.8Hz;lH);6.99-6.92(m，lH);7.13-7.20(m，2H) ;7.71-7.72(m，lH);8.46(br s，lH);8.58 (br s，lH).MS(ESI):m/z = 463.2(M+)。
[0195] 實施例4
[0196] 鹽酸4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-N-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4] 噃嗪-6-基）丁酰胺（5a)(方案1)。向4-(4-(取代的-苯基）哌嗪-1-基)-N-(3-氧代-3，4_二 氫-2H-苯并[b ] [ 1，4 ] _嗪-6_基)丁酰胺4a在5mL二氯甲烷中的溶液中加入2mL 2M HC1的二 乙醚溶液，然后在25°C蒸發溶液，得到鹽酸4-(4-(取代的-苯基)哌嗪-1-基)-N-(3-氧代-3， 4-二氫-2H-苯并[b][l，4]嚼嗪-6-基)丁酰胺5a。純產物5a得到令人滿意的 1H NMR和/或質 譜數據。白色固體(eOmghMSCESIhm/zzASSJCM-HCl)。
[0197] 實施例5
[0198] 鹽酸 4-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)-N-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4] ??惡嗪-6-基）丁酰胺(5b)(方案1)。用實施例4中用于合成化合物5a的所述方案(方案1)合成 化合物5b。白色固體(40mg) = .2(M-HC1)。
[0199] 實施例6
[0200] 2-(4-甲氧基-2-硝基苯氧基）乙酸乙酯（8)(方案2)。將4-甲氧基-2-硝基苯酚6 (1.698,0.01摩爾）、碳酸鉀（2.76 8,0.02摩爾）和溴代乙酸乙酯7(1.11^，0.01摩爾）在201^ 無水丙酮中的混合物回流過夜（12h)。通過薄層色譜監測反應進展。蒸發反應混合物，用水 稀釋殘留物，并用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉干燥，蒸發得到2-(4-甲氧基-2-硝基苯氧基）乙酸乙酯8,其通過硅膠柱色譜用0-50%梯度的己烷和乙酸乙酯純 化。黃色固體（2.18 8,85%)。1!1匪1?(4001!^，0)(：13):31.28(^ = 7.2抱，3!〇;3.82(8,3!〇; 4.25(q，J = 7.2Hz，2H);4.70(s，2H);7.01(d，J = 9.2Hz，lH) ;7.08(dd，J = 3.2,9.2Hz，lH); 7.40(d，J = 2.8Hz，lH)。
[0201] 實施例7
[0202] 2-(4-羥基-2-硝基苯氧基）乙酸乙酯（9)(方案2)。向在冰浴中冷卻的2-(4-甲氧 基-2-硝基苯氧基）乙酸乙酯8(1.0g，0.004摩爾)在10mL二氯甲烷中的溶液中分批加入氯化 鋁（1.6g，0.0133摩爾）。將得到的混合物逐漸升溫至室溫，然后回流4h。通過薄層色譜(TLC) 監測反應進展。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌反應混合物，經硫酸鈉干燥，得到2-(4-羥基-2-硝 基苯氧基）乙酸乙酯9,其通過硅膠柱色譜用己烷和乙酸乙酯梯度純化。白色固體(0.28g， 37%)</H MMR(400MHz，CDC13) Jl.26(t，J = 6.8Hz，3H) ;4.27(q，J = 6.8Hz，2H) ;4.71(S， 2H) ;6.32(S，1H) ;6.90(d，J = 8.8Hz，lH) ;6.99(dd，J = 3.2Hz;8.8Hz，lH) ;7.30(d，J = 2.8Hz，lH)〇
[0203] 實施例8
[0204] 2-(4-(4-溴代丁氧基)-2-硝基苯氧基）乙酸乙酯（11)(方案2)。向2-(4-羥基-2-硝 基苯氧基）乙酸乙酯9(0.17g，0.0007摩爾）在10mL丙酮中的溶液中加入碳酸鉀（0.39g， 0.0028摩爾）。于室溫將反應混合物攪拌10分鐘。然后加入1，4-二溴代丁烷10(0.33mL， 0.0028摩爾）。將得到的混合物加熱回流12h。通過薄層色譜(TLC)監測反應進展。蒸發丙酮， 用水稀釋殘留物，用乙酸乙酯萃取，并經硫酸鈉干燥，得到2-(4-(4-溴代丁氧基)-2-硝基苯 氧基）乙酸乙酯11，其通過硅膠柱色譜用0-20%梯度的己烷和乙酸乙酯純化。黃色油狀物 (0.52g，92%)< 31HNMR(400MHz，CDCl3)Jl.26(t，J = 6.8Hz，3H);1.9hl.98(m，2H);2.02-2.09(m，2H); 3.48( t，J = 6.8Hz，2H); 3.99( t，J = 6.0Hz，2H) ;4.26(q，J = 6.8Hz，2H); 4.70 (s，2H);6.99-7.02(m，2H);7.38(d，J = 3.2Hz，lH)。
[0205] 實施例9
[0206] 2-(4-(4-(4-(2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基）丁氧基）-2-硝基苯氧基）乙酸乙酯13a (方案2)。于60 °C將2-(4-(4-溴代丁氧基)-2-硝基苯氧基）乙酸乙酯11 (0.0007摩爾）、鹽酸 1-(2-取代的-苯基）哌嗪12(0.168,0.0007摩爾）、1^二異丙基乙基胺(0.361^，0.0021摩 爾）在10mL乙腈中的混合物加熱12h。通過薄層色譜(TLC)監測反應進展。蒸發反應混合物以 除去揮發物，用水稀釋殘留物，用乙酸乙酯萃取，用碳酸氫鈉溶液洗滌有機萃取物，并經硫 酸鈉干燥，得到2-(4-(4-(4-(取代的-苯基)哌嗪-1-基）丁氧基)-2-硝基苯氧基）乙酸乙酯 13a，其通過硅膠柱色譜用己烷和乙酸乙酯梯度純化。純產物13a給出令人滿意的1H NMR和/ 或質譜數據。無色油狀物（〇.34,88%)。咕 NMR(400MHz，CDCl3)jl.26(t，J = 6.8Hz，3H); 1.70-1.72(m，2H);1.82-1.85(m，2H);2.47(t，J=6.4Hz，2H);2.67(br s，4H);3.10(br s， 4H);3.86(s，3H);3.98(t，J = 6.4Hz，2H);4.24(q，J = 6.8Hz，2H);4.70(s，2H);6.84-6.96- 7.08(m，6H);7.38(d，J = 2.8Hz，lH)。
[0207] 實施例10
[0208] 2-(4-(4-(4-(2，3-二氯苯基）哌嗪-1-基）丁氧基）-2-硝基苯氧基）乙酸乙酯13b (方案2)。用如實施例9中用于合成化合物13a的所述方案(方案2)制備化合物13b。黃色油狀 *(0.3g，81%)</HNMR(400MHz，CDCl3)Jl.26(t，J = 6.8Hz，3H);1.70-1.73(m，2H);1.80-1.85(m,2H)；2.48(t,J = 6.4Hz,2H) ；2.65(br s,4H) ；3.07(br s ,4H) ； 3.99(t ,J = 6.4Hz , 2H);4.26(q，J = 6.8Hz，2H);4.70(s，2H);6.94-7.08(m，3H);7.13-7.16(m，2H);7.39(d，J = 3.2Hz，lH)〇
[0209] 實施例11
[0210] 6-(4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基）丁氧基)-2H-苯并[b][l，4]嗯嗪-3(4H)_酮 (14a)(方案2)。在配有有效冷凝器的100mL燒瓶中將2-(4-(4-(4-(取代的-苯基）哌嗪-1-基)丁氧基)-2_硝基苯氧基）乙酸乙酯13a(0.1g，0.0002摩爾）溶于10mL乙醇和1.2mL乙酸的 混合物中，使攪拌的混合物溫和回流。加入鐵粉(〇.〇84g，0.0015摩爾），接著立即加入氯化 鐵(III)六水合物(0.Olg，0.000034摩爾）。將混合物再回流3h，然后冷卻，用Buchner漏斗過 濾，用乙醇洗滌。蒸發合并的濾出液和洗滌物。向殘留物中加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯 萃取水層2次。干燥合并的有機層并濃縮，得到6-(4-(4-(取代的-苯基）哌嗪-1-基）丁氧 基)-2H-苯并[b][l，4]曝嗪-3(4H)_酮14a，其通過硅膠柱色譜用己烷和乙酸乙酯梯度純化。 純產物14 &給出令人滿意的1!1麗1?和/或質譜數據。無色油狀物（0.088,97%)。1!1麗1? (400MHz，CDCl 3)Jl.70(br s，2H);1.78(br s，2H);2.47(br s，2H);2.67(br s，4H);3.10 (br s，4H);3.86(s，3H);3.91(br s，2H);4.55(s，2H);6.38(br s，lH);6-48-6.50(m，lH); 6.85-6.99(m,5H)；9.12(br s ,1H) 〇MS(ESI) ：m/z = 412.3(M++H) 〇
[0211] 實施例12
[0212] 6-(4-(4-(2,3-二氯苯基）哌嗪-1-基)丁氧基)-2!1-苯并[13][1，4]噁嗪-3(4!〇-酮 (14b)(方案2)。用如實施例11中用于合成化合物14a的所述方案(方案2)制備化合物14b。無 色油狀物(〇.1區，42%)。咕 NMR(400MHz，CDCl3)jl.79(br s，4H);2.74(br s，2H);2.96(br s，4H);3.17(brs，4H);3.91(s，2H) ;4.05(s，2H);6.44(s，lH);6.48(dd，J=2.4Hz;8.8Hz， 1H) ;6.85(d，J = 8.8Hz，lH) ;6.96(dd，J = 2.0Hz;7.2Hz，lH) ;7.12-7.19(m，2H) ;9.49(s， lH)；9.87(br s ,1H) 〇MS(ESI) ：m/z = 450.2(M+) 〇 [0213] 實施例13
[0214] 鹽酸6-(4-(4-(2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基）丁氧基）-2H-苯并[b][l，4]fi惡嗪-3 (4H)-酮（15a)(方案2)。向6-(4-(4-(取代的-苯基）哌嗪-1-基)丁氧基)-2H-苯并[b][l，4] 曝嗪-3(4H)-酮14a在5mL二氯甲烷中的溶液中加入2mL 2M HC1的二乙醚溶液，然后在25°C 蒸發溶液，得到鹽酸6-(4-(4-(取代的-苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2H-苯并[b][l，4]曝嗪-3 (4H)-酮15a。純產物15a給出令人滿意的 1H NMR和/或質譜數據。白色固體（O.OSghMS (ESI):m/z = 412.3(M-HCl)。
[0215] 實施例14
[0216]鹽酸 6-(4-(4-(2,3-二氯苯基）哌嗪-1-基）丁氧基）-2!1-苯并[13][1，4]噃嗪-3 (4H)-酮（15b)(方案2)。用如實施例13中用于合成化合物15a的所述方案(方案2)制備化合 物 15b。白色固體(0.288)。]\^化51):111/2 = 450.2(]\1-!1(：1)。
[0217] 體外藥理學結果
[0218] 在體外藥理學測定中檢測包含本發明中所述式（1)的芳基哌嗪衍生物，以評估其 對多巴胺D2S、血清素-5-HT1A和血清素-5-HT2A受體的活性。體外測定方案和參考文獻如本 文所述。
[0219]多巴胺D2S(人重組)結合測定
[0220] 材料和方法：
[0221] 受體來源:在CH0細胞中表達的人重組體
[0222] 放射性配體:[3H]螺環哌啶酮(20-60Ci/mmol)
[0223] 對照化合物:氟哌丁苯
[0224] 孵育條件：于25°C在含有 120mM NaCl、5mM KCl、5mM MgCl2、lmM EDTA的50mM TRIS-HC1 (pH 7.4)中進行反應持續60分鐘。通過快速真空過濾到玻璃纖維過濾器來終止反 應。測定被截留在過濾器上的放射性活性，并與對照值比較以確定測試化合物與克隆的多 巴胺-D2短結合位點的任何相互作用（參考文獻:Jarvis，K.R.等，Journal of Receptor Research 1993，13(1-4)，573-590;61111(11&。11，厶丄.等，1^1^3。1611。68 1984,35，1981-1988)〇
[0225] 血清素5HT1A(人重組）結合測定
[0226] 材料和方法：
[0227] 受體來源:在HEK-293細胞中表達的人重組體
[0228] 放射性配體：[3H]-8-OH-DPAT(221Ci/mmol)
[0229] 對照化合物:8-OH-DPAT
[0230] 孵育條件：于室溫在含有10mMMgS04、0·5mMEDTA和0·l%抗壞血酸的50mMTRIS-HCl(pH 7.4)中進行反應持續1小時。通過快速真空過濾到玻璃真空過濾器來終止反應。測 定被截留在過濾器上的放射性活性，并與對照值比較以確定測試化合物與克隆的血清素-5HT1A結合位點的任何相互作用（參考文獻:Hoyer，D.等，Eur. Journal Pharmacol. 1985， 118，13-23;Schoeffter，P·和Hoyer，D.Naunyn_Schmiedeberg's Arch.Pharmac·1989，340， 135-138)。
[0231] 血清素5HT2A(人)結合測定
[0232] 材料和方法：
[0233] 受體來源:人皮質
[0234] 放射性配體：[3H]-酮色林(Ketanserin) (60_90Ci/mmol)
[0235] 對照化合物:酮色林
[0236] 孵育條件:于室溫在50禮11?13-!1(：1(?!17.6)中進行反應持續90分鐘。通過快速真 空過濾到玻璃纖維過濾器來終止反應。測定被截留在過濾器上的放射性活性，并與對照值 比較以確定測試化合物與克隆的血清素-5HT2A結合位點的任何相互作用（參考文獻： Leysen，J.E.等，Mol·Pharmaco1·1982,21，301-314;Martin，G.R.和Humphrey， P.P.A.Neuropharmacol.1994,33(3/4),261-273)〇
[0237] 以6種不同濃度進行多巴胺-D2S、血清素-5HTu和血清素-5HT2A的放射性配體結合 測定，測試濃度為 0 · 5nM、InM、10nm、100nM、300nM 和 ΙΟΟΟηΜο
[0238] 下表中報告了用放射性配體結合測定得到的所選擇化合物的體外藥理學活性。 化合物 測定 IC50 Κ? ISa (實施例 B) ms 0.9δ ??Μ ?Μ πΜ Ba (實施例 13) 5-HTIA 0,97 nM 0,65
[0239] !細(實施例 13) 5^ΓΓ2Α 262 πΜ 1!8ηΜ (實施例 14) D2S 1.96 ??Μ 0.61 nM JU%(實施例 14) 5-ΗΤ1Α 2.25 nM 1.50 ιχΜ 1邡（實施倒 Μ) 5-ΗΤ2Α 130 nM 58.50 sM
[0240] 盡管參考優選實施方案和各種備選實施方案具體地顯示并闡述本發明，但相關領 域技術人員應該理解，其中可進行各種形式和細節上的變化而不偏離本發明精神和范圍。 本申請提及的所有印刷的專利和出版物在此以其整體引作參考。
【主權項】
1. 一種具有下式14b結構的化合物，或其藥學上可接受的鹽：2. 如權利要求1所述的化合物，其中所述化合物為其鹽酸鹽形式。3. 如權利要求1所述的化合物，其中所述化合物中的一個或多個氫任選地被氘取代。4. 一種藥物組合物，其包含如權利要求1-3任一項所述的化合物或其藥學上可接受的 鹽，以及藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。5. 根據權利要求1 一 3任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備治療選自精 神病、精神分裂癥、急性躁狂、雙相性精神障礙或抑郁癥的疾病的藥物中的用途。6. 如權利要求5所述的用途，其中所述疾病是精神分裂癥。7. 如權利要求5所述的用途，其中所述疾病是雙相性精神障礙。
【文檔編號】A61P25/24GK106045936SQ201610463355
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2010年2月26日
【發明人】L·巴特, P·P·莫哈帕特拉, K·阿迪
【申請人】雷維瓦藥品公司