專利名稱：：含有西印度草莓櫻桃發酵物的皮膚增白劑組合物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及一種含有西印度草莓(acerola)櫻桃發酵物的外用皮膚增白劑組合物，和一種通過局部涂抹含有有效量西印度草莓櫻桃發酵物的組合物以增白皮膚的方法。皮膚的顏色主要取決于存在于皮膚內的黑素量。所以，近年來為增白皮膚，已研制了一些減少皮膚內黑素量的化妝品組合物。這些研制計劃集中在抑制酪氨酸酶功能和活性的增白劑，酪氨酸酶在黑素的生物合成中起關鍵作用。例如，已有人提出在化妝品組合物中，連同其它一道加入酪氨酸酶活性抑制劑，如氫醌、維生素C及其衍生物、曲酸、熊果苷、谷光甘肽、半光氨酸和桑樹提取物。換種方法，美國專利5,262,153描述了用5％(重量)或更大量的乳酸和乳酸的特殊衍生物來抑制酪氨酸酶的生成，而不是抑制其生成后的活性。盡管上述化合物對產生較白皮膚有效，但還可通過向目前已知的增白劑中添加西印度草莓櫻桃發酵物改善其效果。本發明的發明者們發現，通過向已知增白劑中添加西印度草莓櫻桃發酵物，增白劑對皮膚的增白效果提高了。雖然日本公開申請2-200610和70-61915講到，可將從西印度草莓果中獲得的提取物添加到化妝品中，那些中請還講到西印度草莓櫻桃提取物含有維生素C或抗壞血酸。但事實上，申請號2-200610描述到提取物含有至少1％L-抗壞血酸，正是由于抗壞血酸的存在，才提供了增白效果。這不奇怪，因為眾所周知L-抗壞血酸提供增白效果。但本發明所用的西印度草莓櫻桃發酵物基本不含抗壞血酸，所以其提高已知增白劑增白效果的能力令人驚奇，出人意料。本發明的目的之一是提供適于外用、防止或抑制皮膚中黑素生成等，和增白皮膚的組合物，其包括西印度草莓櫻桃發酵物。另一目的是通過添加西印度草莓櫻桃發酵物，更具體地說，添加基本上不含抗壞血酸、至多包含少量有機酸，具體地說包含少量羧酸的西印度草莓櫻桃發酵物，提高和促進已知增白劑顯示的增白和美白效果的產生。本發明還包含一種增白皮膚的方法，其包括向皮膚局部涂抹一定量的西印度草莓櫻桃發酵物一段時間，使足以明顯增白皮膚。一種優選的方法包括在皮膚局部涂抹一種包含西印度草莓櫻桃發酵物和一種或多種已知增白劑的組合物。已知增白劑可選自酪氨酸酶抑制劑，或自由基清除劑及其混合物。適宜的酪氨酸酶抑制劑實施例包括，但不限定于，曲酸及其衍生物、熊果苷及其衍生物、甘草提取物及其衍生物、抗壞血酸及其衍生物、氫醌及其衍生物。適宜的自由基清除劑的實施例包括，但不限定于，甘草提取物及其衍生物、維生素E及其衍生物、維生素A及其衍生物、維生素C及其衍生物、迷迭香提取物及其衍生物和超氧化物歧化酶。說明書和所附權利要求書中所用的術語″基本上不含抗壞血酸″系指存在于西印度草莓櫻桃發酵物中的任何抗壞血酸，其存在量不大于西印度草莓櫻桃發酵物的約1％(重量)，優選不大于約0.1％，更優選不大于約0.01％。如果存在的話，最優選抗壞血酸的存在量不大于西印度草莓櫻桃發酵物的約0.005％。正如日本申請號2-200610所講到的，低于約1％量的抗壞血酸不提供任何增白效果。說明書和所附權利要求書中所用的術語″少量有機酸″和″少量羧酸″系指任何有機酸或羧酸，其包括飽和和不飽和羧酸和二羧酸、羥基一羧酸、羥基二羧酸和羥基三羧酸，其存在量不大于西印度草莓櫻桃發酵物的約5％(重量)，優選不大于約3％，更優選不大于約2％。根據本發明的增白劑組合物，并未絕對限定所用的西印度草莓櫻桃發酵物的量，因為其可根據制劑的形式而變化。但其一般用量為約0.01％～約50％，更優選約0.01％～約10％。優選西印度草莓櫻桃發酵物用量為基于增白劑組合物總重量的約0.05％～約2％，更優選約0.1％～約1％。當將西印度草莓櫻桃發酵物與已知增白劑混合時，優選這樣混合，使得西印度草莓櫻桃發酵物與已知增白劑的比為約1∶100～約100∶1，優選約1∶50～約50∶1，更優選約1∶10～約10∶1。最優選西印度草莓櫻桃發酵物與已知增白劑的比為約1∶5～約5∶1。注意，除非另外說明，否則本說明書和所附權利要求書中所給的所有百分比均指重量百分比。根據本發明，提供了一種皮膚增白劑組合物，其包含西印度草莓櫻桃發酵物為活性組分。另一方面，皮膚增白劑組合物包括一種或多種增白劑和提高增白劑增白效果的西印度草莓櫻桃發酵物。事實上，西印度草莓櫻桃不是真正的櫻桃，但用其來包括由幾種金虎尾科灌木中任何一種所產生的類似櫻桃的漿果。這些類似櫻桃的漿果還可由取決于其產地的其它名稱而為人所知，例如，西印度櫻桃，巴巴多斯櫻桃，蘇里南櫻桃和收來壽果。說明書和所附權利要求書中所用的術語″西印度草莓櫻桃″規定為所有這些不同金虎尾科漿果的屬。西印度草莓櫻桃包含維生素C，正如美國專利3,012,942和3,086,915以及日本公開申請2-200610中所討論的，并已了解到從中提取維生素C用于幾種不同用途。但在本發明中，西印度草莓櫻桃發酵物基本上不含任何大量的維生素C(抗壞血酸或其衍生物)。換句話說，西印度草莓櫻桃包含不多于約1％(重量)，優選不多于約0.1％，更優選不多于約0.01％的西印度草莓櫻桃發酵物。如果存在的話，最優選抗壞血酸的存在量不大于西印度草莓櫻桃發酵物的約0.005％。另外，用于本發明的西印度草莓櫻桃發酵物僅含少量的有機酸，具體地說，為羧酸，其包括飽和和不飽和羧酸和二羧酸、羥基一羧酸、羥基二羧酸和羥基三羧酸。具體地說，存在于西印度草莓櫻桃發酵物中的任何有機酸或羧酸的量不大于西印度草莓櫻桃發酵物的約5％(重量)，優選不大于約3％，更優選不大于約2％。可用任何適宜的方法制備西印度草莓櫻桃發酵物，以獲得提取物，該提取物基本上不含抗壞血酸，僅含少量有機酸，優選含有少于約5％的有機酸。用于制備發酵物的未加工西印度草莓櫻桃可為棕色、綠色、黃色、紅色或兩種或多種混合色，這取決于可獲得性。優選西印度草莓櫻桃發酵物來自合作實驗室(紐約州)，據信制備用于本發明組合物的西印度草莓櫻桃發酵物的方法如下。將大批櫻桃洗滌，投入凹形容器內，然后經剪切弄碎使之變成果泥，用水提取，由此產生濾液，得到櫻桃提取物。然后，將濾液用菌，優選用乳酸桿菌科菌發酵，以生產與主體濾液分離的發酵物。分離的發酵物為用于本發明的西印度草莓櫻桃發酵物。在根據本發明的增白劑組合物中，并未絕對限定所用的西印度草莓櫻桃發酵物的量，因為其可根據制劑的形式而變化。但其一般用量為約0.01％～約50％，更一般地為約0.01％～約10％。優選西印度草莓櫻桃發酵物用量為增白劑組合物總重量的約0.05％～約2％，更優選約0.1％～約1％。正如上文所提到的，本發明的組合物包括西印度草莓櫻桃發酵物和一種或多種增白劑。據信，用于本發明的增白劑包括所有已知的增白劑和將來可能開發出來的增白劑。增白劑選自酪氨酸酶抑制劑和自由基清除劑。適宜的酪氨酸酶抑制劑實施例包括，但不限定于，曲酸及其衍生物、熊果苷及其衍生物、甘草提取物及其衍生物、抗壞血酸及其衍生物、氫醌及其衍生物。適宜的自由基清除劑的實施例包括，但不限定于，甘草提取物及其衍生物、維生素E及其衍生物、維生素A及其衍生物、維生素C及其衍生物、迷迭香提取物及其衍生物和超氧化物歧化酶。雖然不可能識別和列出所有已知的增白劑，但可提及下述增白劑，并對于本發明而言是優選的氫醌、維生素C及其衍生物、曲酸及其衍生物、熊果苷、熊果提取物、谷光甘肽、檸檬提取物、黃瓜提取物、桑樹提取物、甘草提取物、巰基琥珀酸提取物及其衍生物。優選的增白劑選自曲酸、曲酸衍生物、熊果苷、熊果苷衍生物、熊果提取物、檸檬提取物、黃瓜提取物、維生素C及其衍生物和巰基琥珀酸。曲酸或其酯可表示為式其中，R1和R2可以相同或不同，各自為氫原子或3～20個碳原子的酰基基團。酯的非排他實例為，例如，曲酸一酯，如曲酸一丁酸酯，曲酸一癸酸酯、曲酸一棕櫚酸酯、曲酸一硬脂酸酯、曲酸一肉桂酸酯和曲酸一苯甲酸酯；曲酸二酯，如曲酸二丁酸酯、曲酸二棕櫚酸酯、曲酸二硬脂酸酯和曲酸二油酸酯。優選單酯為曲酸5位置上的羥基被酯化的酯。酯化作用可提高對pH或日光的穩定性，同時保持相當于曲酸的黑素合成抑制作用。維生素C的非排他實例為，例如，L-抗壞血酸烷基酯，如L-抗壞血酸棕櫚酸酯、L-抗壞血酸異棕櫚酸酯、L-抗壞血酸二棕櫚酸酯、L-抗壞血酸異硬脂酸酯、L-抗壞血酸二硬脂酸酯、L-抗壞血酸二異硬脂酸酯、L-抗壞血酸肉豆蔻酸酯、L-抗壞血酸異肉豆蔻酸酯、L-抗壞血酸-2-乙基己酸酯、L-抗壞血酸二-2-乙基己酸酯、L-抗壞血酸油酸酯和L-抗壞血酸二油酸酯；L-抗壞血酸磷酸脂，如L-抗壞血酸-2-磷酸脂和L-抗壞血酸-3-磷酸脂；L-抗壞血酸硫酸酯，如L-抗壞血酸-2-硫酸酯和L-抗壞血酸-3-硫酸酯；其與堿土金屬，如與鈣和鎂的鹽。他們可單獨或以兩種或多種的混合物形式使用。可以多種形式制備本發明的組合物。例如，可以是化妝品制劑形式，如膏霜、化妝品洗劑、填充物(pack)或粉、或乳狀液、洗劑、搽劑或軟膏。在每一制劑中，可加入各種已知的常規化妝品組分。例如，可加入化妝品組分，如醇、脂和油、表面活性劑、脂肪酸、硅油、潤濕劑、保濕劑、粘度調節劑、乳化劑、穩定劑、色素和香精。將西印度草莓櫻桃發酵物與已知增白劑混合，使得西印度草莓櫻桃發酵物與已知增白劑的比為約1∶100～約100∶1，優選約1∶50～約50∶1，更優選約1∶10～約10∶1。最優選西印度草莓櫻桃發酵物與已知增白劑的比為約1∶5～約5∶1。由于西印度草莓櫻桃發酵物和其它有已知增白效果的物質的協同作用，根據本發明的組合物實現了其提高的增白效果。雖然尚不知道西印度草莓櫻桃發酵物提高已知增白劑增白效果的確切機理，但據信，西印度草莓櫻桃發酵物配合或螯合存在于酪氨酸酶中的銅，進而抑制其合成。所以抑制了黑素的產生。本發明組合物的另一方面是提供一種包含皮膚增白劑的改進型皮膚增白組合物，其中，改進包括添加西印度草莓櫻桃發酵物，如上文詳述。本發明還仔細考慮了一種提高已知增白劑皮膚增白效果的方法，其包括向已知的增白劑中添加西印度草莓櫻桃發酵物。本發明的另一方面，提供了一種增白皮膚的方法，其包括向皮膚局部涂抹一定量的西印度草莓櫻桃發酵物一段時間，使足以明顯增白皮膚。更優選該方法包括向皮膚局部涂抹一種包含西印度草莓櫻桃發酵物和藥物上可接受的載體的組合物。術語″藥物上可接受的″系指適用于與人和低等動物組織接觸的那些藥物、藥劑或惰性組分，其沒有過分毒性、不配伍性、不穩定性、刺激性等，其與合理的益處/風險比相當。為證實本發明西印度草莓櫻桃發酵物的存在對已知增白劑效果的提高，進行了下述實驗。制備包含50毫克分子醋酸鈉的緩沖溶液A，使得其pH為6.8。將15毫克酪氨酸加到100毫升緩沖溶液A中，制得酪氨酸溶液。將11.5毫克提自蘑菇(ServaArt.37618，72微克/毫克)的酪氨酸酶加到1.2毫升緩沖溶液A中，制得酪氨酸酶溶液。將2.7毫升緩沖溶液A和0.4毫升水加到試管中，定義為空白。類似地，將2.7毫升酪氨酸溶液、0.3毫升水和0.1毫升酪氨酸酶溶液加到另一只試管中，定義為參比。過段時間，用分光光度計在475納米處測定參比的吸光度，將吸光度調為零。下述實施例給出了幾種增白劑單獨使用和與西印度草莓櫻桃發酵物混合時，用上述方法測定的酪氨酸酶的抑制效果。實施例1將2.7毫升酪氨酸溶液、0.1毫升酪氨酸酶溶液和0.02％的巰基琥珀酸與0.5％西印度草莓櫻桃發酵物一起加到試管中。比較實施例1含有2.7毫升酪氨酸溶液、0.1毫升酪氨酸酶溶液和僅0.02％的巰基琥珀酸。在0.5小時和24小時，測定實施例1和比較實施例1的吸光度。按下式計算實施例1的酪氨酸酶抑制百分率比較實施例1的抑制百分率按類似方法計算。在0.5小時時，實施例1的抑制為92％，而比較實施例1的抑制為95％。但在24小時時，實施例1的抑制為91％，而比較實施例1的抑制僅為77％。實施例2將2.7毫升酪氨酸溶液、0.1毫升酪氨酸酶溶液和0.5％曲酸與0.5％西印度草莓櫻桃發酵物一起加入試管中。比較實施例2含有2.7毫升酪氨酸溶液、0.1毫升酪氨酸酶溶液和1.0％的曲酸。在0.5小時和24小時，用如上文所述的相同方法測定各自的吸光度。表1給出了結果。表1</tables>實施例3和4將2.7毫升酪氨酸溶液、0.1毫升酪氨酸酶溶液和0.5％的Fadeout(活性組分為衍生于熊果的熊果苷)與0.5％的西印度草莓櫻桃發酵物一起加入試管，定義為實施例3。實施例4則是，將2.7毫升酪氨酸溶液、0.1毫升酪氨酸酶溶液和0.33％Fadeout、0.33％Uninontan(活性組分包括檸檬和黃瓜提取物)與0.33％的西印度草莓櫻桃發酵物一起加入試管。比較實施例3含有2.7毫升酪氨酸溶液、0.1毫升酪氨酸酶溶液，并含有1.00％的Fadeout。在0.5小時和24小時，用如上文所述的相同方法測定實施例3和4以及比較實施例3的吸光度。表2給出了結果。表2</tables>實施例5將2.7毫升酪氨酸溶液、0.1毫升酪氨酸酶溶液和0.5％Uninontan和0.5％西印度草莓櫻桃發酵物加入試管，定義為實施例5。比較實施例5含有2.7毫升酪氨酸溶液、0.1毫升酪氨酸酶溶液和1.00％的Uninontan。在0.5小時和24小時，用如上文所述的相同方法測定各自的吸光度。表3給出了結果。表3</tables>實施例6將2.7毫升酪氨酸溶液、0.1毫升酪氨酸酶溶液和5％柳皮提取物和0.33％的西印度草莓櫻桃發酵物加入試管，定義為實施例6。比較實施例6含有2.7毫升酪氨酸溶液、0.1毫升酪氨酸酶溶液和5.00％的柳皮提取物。在0.5小時和24小時，用如上文所述的相同方法測定各自的吸光度。表4給出了結果。表4</tables>根據上述實驗，據信含有西印度草莓櫻桃提取物的組合物對增白皮膚有效。下面是一根據本發明的組合物實施例。</tables></tables>權利要求1.一種局部使用、具有黑素合成抑制活性的組合物，其包含西印度草莓(acerola)櫻桃發酵物和增白劑，其中，西印度草莓櫻桃發酵物基本不含抗壞血酸。2.權利要求1的組合物，其中，皮膚增白劑選自酪氨酸酶抑制劑、自由基清除劑，及其混合物。3.權利要求2的組合物，其中，皮膚增白劑選自熊果提取物、熊果苷、檸檬提取物、黃瓜提取物、巰基琥珀酸、曲酸、曲酸衍生物、維生素C和維生素C衍生物及其混合物。4.權利要求3的組合物，其中，皮膚增白劑為熊果苷與檸檬和黃瓜提取物混合物的混合物，其中，西印度草莓櫻桃發酵物與熊果苷與檸檬和黃瓜提取物混合物的比為約1∶1∶1。5.根據上述任何一項權利要求的增白組合物，其中，組合物為一種選自膏霜、軟膏、泡沫、洗劑、膏藥、片劑、顆粒或乳狀液的制劑。6.用于皮膚局部涂抹、包含西印度草莓櫻桃發酵物和化妝品可接受媒介物的組合物的美容用途。7.根據權利要求6的組合物的美容用途，其中，西印度草莓櫻桃發酵物基本上不含抗壞血酸。8.根據權利要求6～7中任何一項的組合物的美容用途，其中，組合物包含一種增白劑。9.根據權利要求8的組合物的美容用途，其中，增白劑選自酪氨酸酶抑制劑、自由基清除劑，及其混合物。10.根據權利要求9的組合物的美容用途，其中，增白劑選自熊果提取物、熊果苷、檸檬提取物、黃瓜提取物、巰基琥珀酸、曲酸、曲酸衍生物、維生素C和維生素C衍生物及其混合物。全文摘要一種包括西印度草莓(acerola)櫻桃發酵物的皮膚增白組合物。組合物可被局部涂抹于人的皮膚,其可包括一種或多種與西印度草莓櫻桃發酵物結合的增白劑,以達到提高的增白效果。一種增白人的皮膚的方法,其包括向皮膚局部涂抹一定量的西印度草莓櫻桃發酵物一段時間,使足以明顯增白皮膚。該方法包括把西印度草莓櫻桃發酵物和已知的增白劑摻合在一起,以一定量涂抹至皮膚一段時間,使足以明顯增白皮膚。文檔編號A61K8/00GK1198927SQ98108370公開日1998年11月18日申請日期1998年5月13日優先權日1997年5月14日發明者J·M·多爾諾夫,D·A·奧托勒,M·B·達維斯申請人:美國安利有限公司