專利名稱：二硫戊環衍生物,其制備以及它們的治療作用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一系列新的具有優越的增強谷胱甘肽還原酶活性能力的二硫戊環衍生物。本發明還提供了制備這些化合物的方法以及使用它們的組合物。谷胱甘肽廣泛分布于活體組織中，是細胞中的主要還原劑，在氧化-還原代謝過程中起著非常重要作用。具體講，還原型谷胱甘肽(GSH)由于存在有硫醇基團，因而在各種細胞防御和修復機制中起著關鍵作用。谷胱甘肽過氧化物酶催化與這些機制有關的反應、并且是抗氧化系統中的一種重要酶，其中的過氧化物(如過氧化氫、脂質過氧化物等)被GSH還原。另一方面，谷胱甘肽還原酶是一種能在NADPH存在下還原氧化型谷胱甘肽(氧化型谷胱甘肽GSSG)再產生GSH的酶。
包括這些物質和酶的抗氧化系統能夠保護細胞免受氧化物(如上文所述的過氧化物、游離基等)的有害作用。當氧化物與抗氧化機理之間的平衡朝著有利于前者的方向移動時會發生氧化性應激反應[應用生理學雜志(J.Appl.Physiol.),1996年11月，81(5),2199-2202]。已有報道稱氧化性應激反應與各種疾病有關，如冠狀心臟病，白內障，肺病(如特發性肺纖維變性，成人呼吸窘迫綜合癥，肺氣腫，哮喘，支氣管肺發育不良和間隙性肺纖維變性)，慢性腎衰竭，神經系統(包括外周神經系統和中樞神經系統)病癥(如Parkinson病，精神分裂癥，Alzheimer病，癲癇，肌萎縮性側索硬化和大腦局部缺血)，胃潰瘍，糖尿病，肝細胞壞死和脫噬作用包括乙醇誘導的肝病，病毒性疾病(包括流感，B型肝炎和HIV)，以及結腸直腸癌[應用生理學雜志(J.Appl.Physiol.),1996年11月，81(5),2199-2202；游離基生物醫學(FreeRadical Biology & Medicine),Vol.21 No.6,845-853(1996)；游離基生物醫學(Free Radical Biology & Medicine),Vol.20 No.7,925-931(1996)；胃腸學(Gastroenterlolgy),112,855-863(1997)；游離基生物醫學(FreeRadical Biology & Medicine),Vol.34,161-165(1996)；Lancet,338,21 5-216(1991)；Diabetologia,39,357-363(1996)；歐洲癌雜志，1996年1月，32A(1),30-38；美國內科學雜志(Am.J.Med.),1991年9月30日，91(3),95s-105s；Alcohol.Clin.Exp.Res.,1996年12月，20(9 Suppl),340A-346A；游離基生物醫學(Free Radical Biology & Medicine),Vol.21No.5,641-649(1996)；Pharmacol.Toxicol.,1997年4月，80(4),159-160；Cell.Mol.Biol.(Noisy-le-grand)1996年2月,42(1),17-26；Prostaglandins.Leukot.Essent.Fatty Acids,1996年8月，55(1-2),33-43,FASEB J.,1995年9月，9(12),1173-1182]。
除上文所述之外，氧化性應激反應還被認為與下述疾病有關，即Down氏綜合癥，腎炎，胰炎，皮炎，疲勞，風濕病，各種畸形(如Duchenne肌營養不良，Becker肌營養不良，Dubin-Hohnson-Spring綜合癥，蠶豆病等)，Fanconi型貧血，癌變和轉移瘤，敗血癥，血管通透性增強，白細胞粘著，早熟性視網膜病，鐵塵肺，藥物(如制癌藥包括鉑螯合劑，抗生素，抗寄生物藥，對草快，四氯化碳和氟烷)的毒性作用以及放射所致的損傷[Yoshihiko Oyanagi,Superoxide dismutase and agents controlling active oxygen species]。
WO94/12527中公開了能增強內源性GSH合成的化合物，這些化合物適于人類治療使用，特別是用于治療谷胱甘肽缺乏引起的各種疾病，如與組織氧化性損傷有關的病理狀態，特別是因自由基過量造成的疾病。這些疾病的某些實例包括酒精濫用、與生物異源物質接觸引起的胞內氧化態失去平衡，輻射損傷，肝病，藥物及化學物質中毒，重金屬中毒，生理性大腦老化(如Pakinson病)，因抗氧化防御機理改變造成谷胱甘肽水平降低而引起的大腦退化，如急性和慢性神經變性疾病(如急性病理學急性局部缺血，特別是大腦發作，低血糖，和癲癇發作；慢性病理學如肌萎縮性側索硬化，Alzheimer病，Huntington舞蹈病)，與免疫系統功能改變有關的疾病，特別是腫瘤免疫療法引起的疾病，以及不育，特別是雄性不育。該文獻還公開了適于器官再灌注的化合物，這種再灌注在主要由游離基造成的心肌缺血情況之后進行。
此外，日本專利公開昭64-26516中公開了能增高谷胱甘肽水平的化合物，它們可用于治療和預防各種疾病，包括白內障，肝病，腎病。
此時，人們還已知分子中具有二硫戊環環的硫辛酸影響還原型谷胱甘肽的生物合成和再生[I.Maitral等，Free Radical Biology & Medicine,Vol.18No.4,823-829(1995)]。該文獻中還報道了通過對新生大鼠施用buthioninesulfoximine(BSO)[一種谷胱甘肽合成酶抑制劑]，能夠降低總谷胱甘肽(氧化型和還原型谷胱甘肽)水平；但當一起施用硫辛酸和BSO時，則能夠防止這種降低，并且還抑制白內障形成。另外，該文獻中還測試了單獨施用BSO，或者一同施用BSO和硫辛酸時對谷胱甘肽還原酶的影響。根據這些結果，應當理解，當單獨施用BSO時，谷胱甘肽還原酶的活性不會改變，當一同施用硫辛酸和BSO時，谷胱甘肽還原酶的活性也不會升高。
因此，根據此文獻可以推斷，當對患有因谷胱甘肽合成不足而引起的疾病的患者施用硫辛酸時，患者的總谷胱甘肽水平將增高，而且患者的疾病也得以治療，但硫辛酸對谷胱甘肽合成充足所導致的疾病不能提供充分作用，這是因為它們不能提高谷胱甘肽還原酶活性。
相反，如果谷胱甘肽還原酶的活性能被提高，則無論谷胱甘肽合成是否充足，谷胱甘肽合成充足情況下所發生的疾病和氧化性應激反應所導致的疾病都能被預防或治療，這是因為還原型谷胱甘肽的含量得以增加。
此外，對于眼科疾病如白內障，相對于口服施用，一般更優選局部用于眼睛。然而，由于硫辛酸為強效刺激劑，因而它們不可能直接施加于眼睛。
我們現已發現了一系列二硫戊環衍生物，它們能導致谷胱甘肽還原酶的活性顯著增加，并且還能除去過氧化物。此外，本發明化合物對眼睛的刺激性低于硫辛酸和已知的類似化合物，因而特別適于局部施用。
為避免引起誤解，本發明化合物按照IUPAC規則命名，如果合適的話，采用硫辛酸作為母體化合物。此化合物的結構式如下
本發明的目的是提供一系列新的二硫戊環衍生物。
本發明的另一更具體目的是提供能增強谷胱甘肽還原酶活性的這些化合物。發明概述
本發明涉及這些式(Ⅰ)化合物及其可藥用鹽
其中m和n之一代表0，而另一個代表0,1或2；k代表0或整數1-12；R1代表
氫原子，
選自下述取代基α的基團，或
含1-12個碳原子的烷基，該烷基為未取代或被1-3個選自取代基α和取代基γ的取代基取代，或其中碳鏈被氧和/或硫原子間斷的取代或未取代烷基；A代表單鍵，氧原子，羰基或下式基團
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其中R2、R3和R4相同或不同，并且各自代表氫原子，含1-12個碳原子的烷基，芳烷基，其中芳基部分被1-3個選自取代基β的基團取代的芳烷基，酰基或選自取代基α的基團；B代表單鍵，或式或基團，其中R5和R6相同或不同，并各自代表氫原子，含1,-12個碳原子的烷基，芳烷基，其中芳基部分被1-3個選自取代基β的基團取代的芳烷基，酰基或選自取代基α的基團，或者R5與R1以及它們所鍵連的氮原子一起形成含5-7個環原子的雜環；或者，當A代表式,,,,,,,,,,,,或[其中R2,R3和R4的定義同上]以及B代表單鍵時，R1可代表式基團(其中R7代表低級烷基，低級鏈烯基，芳烷基，其中芳基部分被1-3個選自取代基β的基團取代的芳烷基，或選自取代基α)的基團；或者，當A代表式,,,,,,或[其中R2和R3的定義同上]以及B代表單鍵時，或當A不代表氧原子，式或以及B代表[其中R5的定義同上]時，R1可代表羥基或式基團(其中R7的定義同上)；取代基α選自芳基，雜環基，被1-3個取代基β所取代的芳基，以及被1-3個取代基β取代的雜環基；取代基β選自低級烷基，低級鹵代烷基，低級烷氧基，低級烷硫基，羥基，羧基，其中氮原子可被取代的氨基甲酰基，低級烷氧基羰基，鹵原子，硝基，胺殘基，磺基，氨磺酰基，氰基，羥基取代的低級烷基；取代基γ選自低級烷氧基，低級烷硫基，羥基，硝基氧基，羧基，低級烷氧基羰基，鹵原子，磺基，氨磺酰基，胺殘基，其中氮原子可被取代的氨基甲酰基；其條件為
當A代表氧原子時，B代表單鍵或式基團[其中R5的定義同上]，
當A代表式或[其中R2的定義同上]時，B代表單鍵，以及
當k代表4時，式-A-B-R1基團不代表羧基。
本發明還提供了增強哺乳動物(包括人)體中谷胱甘肽還原酶活性的方法，該方法包括對所述哺乳動物施用有效量式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽。
本發明還提供了治療或預防哺乳動物(包括人)的白內障的方法，該方法包括對所述哺乳動物施用有效量式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽。發明祥述
本發明化合物中，m和n之一代表0，而另一個代表0,1或2。優選m和n都代表0，或者m和n之一代表0而另一個代表1。更優選m和n都代表0。
我們優選這些式(Ⅰ)化合物，其中k代表0或整數1-6，更優選整數2-6，且最優選整數4-6。
當R1或取代基α代表芳基時，它可以是在一個或多個芳族碳環上含有6-14個環碳原子的芳香性碳環烴基，或者為與含有3-10個碳原子的環烷基稠合的這種基團。在一個或多個芳族碳環中含有6-14個環碳原子的芳香性碳環烴基的實例包括苯基，萘基(1-或2-萘基)，菲基和蒽基。其中芳香性碳環與環烷基基團稠合的基團的實例為2,3-二氫化茚-2-基。
當R1或取代基α代表雜環基時，它可以含有5-7個環原子，其中的1-3個雜原子選自硫，氧和氮雜原子。這種基團可以為飽和或不飽和的，并優選具有芳香性。
當本文所述的雜環基含有3個雜原子時，優選這些原子中的全部三個，兩個或一個為氮原子，相應地，剩余的0個，1個或2個為硫和/氧原子。
這種飽和雜環基的實例包括例如吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，噁唑烷基，異惡唑烷基，噻唑烷基，異噻唑烷基，二硫戊環基，噻二唑烷基，噁二唑烷基，二噻唑烷基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基，二噁烷基和高哌嗪基。其中，特別優選含有1或2個氮原子或含有1個氮原子和一個硫原子或一個氧原子的5-至7-元飽和雜環基，如吡咯烷基，噻唑烷基，咪唑烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基和哌嗪基。
如果需要的話，上文所述的飽和雜環基可以被一個或兩個選自硫原子和氧原子的原子取代，形成氧代基和/或硫代基。這類基團的實例包括哌啶酮基，吡咯烷酮基，噻唑烷酮基，二氧代噻唑烷基，硫代二噻唑烷基，二氧代咪唑烷基和二氧代惡唑烷基。
同樣，如果需要的話，上文所述的飽和雜環基可以與其它環基(優選含有3,4,5或6個環原子，并且可以為碳環或雜環，最優選為苯環)稠合。這類稠合環基包括苯并二氧戊環，二氫吲哚基，異二氫吲哚基，苯并惡嗪基，苯并噻唑烷基，苯并噻嗪基，苯并二氫吡喃基，6-乙酰氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氫吡喃-2-基和異吲哚-1,3-二酮-2-基。
這類芳香性雜環基的實例包括呋喃基，噻吩基，吡咯基，吖庚因基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，異惡唑基，噻唑基，異噻唑基，噁二唑基，三唑基，四唑基，噻二唑基，吡哺基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基和吡嗪基。其中，優選那些含有至少一個氮原子并可能含有氧原子或硫原子的5-至7-元芳香性雜環基。這類基團的實例包括吡咯基，吖庚因基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，異噻唑基，噁二唑基，三唑基，四唑基，噻二唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基和吡嗪基。最優選吡啶基，咪唑基，噁唑基，吡嗪基和噻唑基。
同樣，如果需要的話，上述芳香性雜環基可與另一個環基(優選含有3,4,5或6個環原子，并且可以為碳環或雜環，最優選為苯環)稠合。這類稠合環基的實例包括吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并惡唑基，苯并咪唑基，喹啉基，異喹啉基，喹喔啉基。
同樣，上述芳香性雜環基可被一個或兩個選自硫原子和氧原子的原子取代以形成氧代基和/或硫代基，而且這類基團的實例包括吡啶酮基，噁唑酮基，吡唑啉酮基，異惡唑酮基和硫代氧代二噻唑基。
如果需要的話，上面所述的任一芳基和雜環基都可被一個或多個(優選1-3個)選自上文所述及下文例舉的取代基β的取代基取代。
當R1代表含有1-12個碳原子的烷基時，它可以是未取代的或被1-3個選自上文所述及下文例舉的取代基γ中的取代基取代的直鏈或支鏈基團。這類未取代烷基的實例包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，2-戊基，3-戊基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1,1-二甲基丙基，1,2-二甲基丙基，2,2-二甲基丙基，己基，2-己基，3-己基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1,1-二甲基丁基，1,2-二甲基丁基，1,3-二甲基丁基，2,2-二甲基丁基，2,3-二甲基丁基，3,3-二甲基丁基，1,1,2-三甲基丙基，1,2,2-三甲基丙基，庚基，2-庚基，3-庚基，4-庚基，3,3-二甲基戊基，辛基，2-甲基庚基，2-乙基己基，1,1,3,3-四甲基丁基，壬基，2-壬基，3-壬基，4-壬基，5-壬基，2-甲基辛基，3-甲基辛基，4-甲基辛基，5-甲基辛基，6-甲基辛基，7-甲基辛基，8-甲基辛基，6,6-二甲基庚基，癸基，2-癸基，3-癸基，4-癸基，5-癸基，2-甲基壬基，3-甲基壬基，4-甲基壬基，6,6-二甲基辛基，十一烷基，2-十一烷基，3-十一烷基，4-十一烷基，5-十一烷基，6-十一烷基，2-甲基癸基，3-甲基癸基，4-甲基癸基，5-甲基癸基，6-甲基癸基，7-甲基癸基，8-甲基癸基，9-甲基癸基，7-乙基壬基，十二烷基，2-十二烷基，3-十二烷基，4-十二烷基，5-十二烷基，6-十二烷基，2-甲基十一烷基，3-甲基十一烷基，4-甲基十一烷基，5-甲基十一烷基，6-甲基十一烷基，7-甲基十一烷基，8-甲基十一烷基，9-甲基十一烷基和10-甲基十一烷基。其中，優選含1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，更優選含1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，且最優選甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基和叔丁基。
另一方面，R1可代表其中碳鏈被一個或多個氧原子和/硫原子間斷的這種烷基。這類基團的實例包括被單個烷氧基或烷硫基取代的任一上述烷基，其中的烷氧基或烷硫基本身又可進一步被烷氧基或烷硫基取代。這些烷氧基和烷硫基如見下面取代基β和γ部分舉例說明。這類基團的具體實例包括含2-10個碳原子的烷氧基烷基，含2-10個碳原子的烷硫基烷基，烷基部分含1-5個碳原子的芐氧基烷基和烷基部分含1-5個碳原子的芐硫基(芐氧基烷基和芐硫基烷基中的芐基部分可以為未取代的或被1-3個選自取代基β的取代基取代)。其中，優選甲氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基甲基，甲硫基甲基，甲硫基乙基，乙硫基甲基，芐氧基甲基，芐氧基乙基，芐硫基甲基和4-甲氧基芐硫基甲基。
當R2,R3,R4,R5或R6代表含1-12個碳原子的烷基時，它可以為如上面R1中所定義和例舉的直鏈或支鏈基團。
當R2,R3,R4,R5或R6代表芳烷基時，它們可以為被1-3個如上面所定義和舉例的芳基取代的低級烷基(優選含1-6個碳原子，較優選1-4個碳原子，更優選1-3個碳原子，且最優選1或2個碳原子)。這類芳烷基的具體實例包括芐基，1-苯基乙基，2-苯基乙基，α-萘甲基，β-萘基甲基，二苯基甲基，三苯甲基，α-萘基二苯基甲基和9-蒽基甲基。其中，優選芐基，1-苯基乙基和2-苯基乙基。任一上述基團都可以為未取代的或者可以被1-3個選自下面所定義和舉例的取代基γ中的取代基取代。
當R2,R3,R4,R5或R6代表酰基時，它可以為脂族、芳族或雜環酰基，例如
含1-30個(優選1-21個，更優選1-8個)碳原子的烷基羰基，例如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，異丁酰基，新戊酰基，戊酰基，異戊酰基，辛酰基，壬基羰基，癸基羰基，3-甲基壬基羰基，8-甲基壬基羰基，3-乙基辛基羰基，3,7-二甲基辛基羰基，十一烷基羰基，十二烷基羰基，十三烷基羰基，十四烷基羰基，十五烷基羰基，十六烷基羰基，1-甲基十五烷基羰基，14-甲基十五烷基羰基，13,13-二甲基十四烷基羰基，十七烷基羰基，15-甲基十六烷基羰基，十八烷基羰基，1-甲基十七烷基羰基，十九烷基羰基，二十烷基羰基和二十一烷基羰基；其中，最優選含1-5個碳原子的烷基羰基；
含2-6個碳原子(優選含2或3個碳原子)的鹵代烷基羰基，如氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基和三氟乙酰基；
其中烷基和烷氧基部分各自優選含有1-4個碳原子的低級烷氧基羰基，如甲氧基乙酰基；
含3-6個碳原子的不飽和烴基羰基，如丙烯酰基，丙炔酰基，異丁烯酰基，巴豆酰，烯丙基羰基，異巴豆酰和(E)-2-甲基-2-丁烯酰基；
芳基羰基，如苯甲酰基，α-萘酰基和β-萘酰基；
鹵代芳基羰基，如2-溴苯甲酰基和4-氯苯甲酰基；
低級烷基取代的芳基羰基，如2,4,6-三甲基苯甲酰基和4-甲苯甲酰基；
羥基取代的芳基羰基，如3,5-二甲基-4-羥基苯甲酰基和3,5-二叔丁基-4-羥基苯甲酰基；
低級烷氧基取代的芳基羰基，如4-甲氧基苯甲酰基；
硝基取代的芳基羰基，如4-硝基苯甲酰基和2-硝基苯甲酰基；
低級烷氧基羰基取代的芳基羰基，如2-(甲氧基羰基)苯甲酰基；
芳基取代的芳基羰基，如4-苯基苯甲酰基；
含有2-7個碳原子的低級烷氧基羰基，如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基，仲丁氧基羰基，叔丁氧基羰基和異丁氧基羰基；含有2-7個碳原子的低級烷氧基羰基，該基團被鹵原子或三-低級烷基甲硅烷基取代，如2,2,2-三氯乙氧基羰基和2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基；
芳烷基羰基，其中芳基環可以為未取代的或可被1或2個烷氧基或硝基取代，這種基團如芐基羰基，4-甲氧基芐基羰基，3,4-二甲氧基芐基羰基，2-硝基芐基羰基和4-硝基芐基羰基；
低級烷基磺酰基，優選含有1-6個碳原子，例如甲磺酰基，乙磺酰基和丙磺酰基；
鹵代低級烷基磺酰基，優選含有1-6個碳原子，例如氯甲磺酰基，三氟甲磺酰基和五氟乙磺酰基；和
芳基磺酰基，其中芳基部分如上面R1部分所定義和列舉，這類基團例如苯磺酰基和對-甲苯磺酰基。
上述基團中，我們優選脂族酰基，芳族酰基，烷氧基羰基以及低級烷烴磺酰基，更優選烷基羰基和低級烷氧基羰基。
當R5和R1與它們所鍵連的氮原子一起形成雜環基時，它含有5-7個，更優選5或6個環原子，其中的1-3個為選自氮，氧和硫原子的雜原子，而且至少一個為氮原子。優選含有1或2個氮原子以及不含或含1個氧原子或硫原子。這類基團的實例包括吡咯烷子基，3-噻唑烷基，哌啶子基，哌嗪子基，嗎啉代，硫代嗎啉代，高哌嗪子基，咪唑烷基和咪唑基。這類基團可以為取代的或未取代的，優選被1或2個氧原子和/或被1-3個選自如上面所定義的取代基β中的取代基取代，并且它們可與其它環基(優選含有3,4,5或6個環原子，并且可以為碳環或雜環，最優選苯環)稠合。這類基團的實例為N-甲基哌嗪子基，N-叔丁氧基羰基哌嗪子基，二氫吲哚-1-基，2-羧基-二氫吲哚-1-基，2-甲氧基羰基-二氫吲哚-1-基，3,4-二甲基-二氫吲哚-2,5-二酮-1-基和異二氫吲哚-1,3-二酮-2-基。
當R7或取代基β代表低級烷基時，它可以為含有1-6個(優選1-4個)碳原子的直鏈或支鏈基團，其實例包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，2-甲基丁基，1-乙基丙基，己基，異己基，4-甲基戊基，3-甲基戊基，2-甲基戊基，1-甲基戊基，3,3-二甲基丁基，2,2-二甲基丁基，1,1-二甲基丁基，1,2-二甲基丁基，1,3-二丁基丁基，2,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。其中，我們優選含有1-4個碳原子的烷基，特別是甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基和叔丁基，且最優選甲基。
當R7代表低級鏈烯基時，它可以為含有2-6個(優選3或4個)碳原子的直鏈或支鏈基團，其實例包括乙烯基，烯丙基，甲代烯丙基，1-丙烯基，異丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基和4-己烯基。其中優選乙烯基，烯丙基，甲代烯丙基，1-丙烯基，異丙烯基和丁烯基，最優選烯丙基和2-丁烯基。
當R7代表芳烷基時，它可以為上面R2部分所定義和舉例的任何芳烷基。
當取代基β代表鹵代低級烷基時，它可以為被至少一個鹵原子取代的上述烷基。雖然對鹵素取代基的數量沒有嚴格限制，并且如果需要的話，這種基團可以被全鹵代，但一般優選被1-3個鹵原子鹵代，它們選自氟，氯，溴和碘原子。這類鹵代烷基的實例包括氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，三氟甲基，2-氯乙基，2-氟乙基，2-溴乙基，2-碘乙基，2,2,2-三氯乙基，2,2,2-三氟乙基，3-氯丙基，3-氟丙基，3-溴丙基，3-碘丙基，3,3,3-三氯丙基，3,3,3-三氟丙基，4-氯丁基，4-氟丁基，4-溴丁基和4-碘丁基。
當取代基β或取代基γ代表低級烷氧基時，它可以為含有1-6個(優選1-4個)碳原子的直鏈或支鏈基團，其實例包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，異戊氧基，新戊氧基，2-甲基丁氧基，1-乙基丙氧基，己氧基，異己氧基，3-甲基戊氧基，2-甲基-戊氧基，1-甲基戊氧基，3,3-二甲基丁氧基，2,2-二甲基丁氧基，1,1-二甲基丁氧基，1,2-二甲基丁氧基，1,3-二甲基丁氧基，2,3-二甲基丁氧基和2-乙基丁氧基。其中，我們優選含有1-4個碳原子的那些烷氧基，特別是甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基和叔丁氧基，且最優選甲氧基。
當取代基β或取代基γ代表低級烷硫基時，它可以為含有1-6個(優選1-4個)碳原子的直鏈或支鏈基團，其實例包括甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，異丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基，戊硫基，異戊硫基，新戊硫基，2-甲基丁硫基，1-乙基丙硫基，己硫基，異己硫基，4-甲基戊硫基，3-甲基戊硫基，2-甲基-戊硫基，1-甲基戊硫基，3,3-二甲基丁硫基，2,2-二甲基丁硫基，1,1-二甲基丁硫基，1,2-二甲基丁硫基，1,3-二甲基丁硫基，2,3-二甲基丁硫基和2-乙基丁硫基。其中，我們優選含有1-4個碳原子的那些烷硫基，特別是甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基和異丁硫基，且最優選甲硫基。
當取代基β或取代基γ代表胺殘基時，它是指式基團，其中Ra和Rb相同或不同，且各自代表氫原子，低級烷基(如上面R7或取代基β中所定義和舉例的)，含3-8個(優選5或6個)環碳原子的環烷基，芳基(上面如R1中所定義和舉例的基團)，芳烷基(如上面R2中所定義和舉例的芳烷基)，雜環基(如上面R1中所定義和舉例的雜環基)，或者Ra和Rb與它們所連接的氮原子一起代表含氮雜環基(見上面R5和R1中的定義和舉例)。這類基團的實例包括
氨基；
烷基氨基和二烷基氨基，如甲氨基，乙氨基，異丙基氨基，丁氨基，二甲氨基，二乙氨基，二異丙基氨基和二丁基氨基；
環烷基氨基和二環烷基氨基，如環戊基氨基，環己基氨基，二環戊基氨基和二環己基氨基；
飽和環狀氨基，即環中含有氮原子的雜環基，如吡咯烷子基，哌啶子基，哌嗪子基，N-甲基哌嗪子基，嗎啉代和硫代嗎啉代；
芳基-和芳烷基氨基，其中的氮原子可被低級烷基取代，如苯胺基，芐氨基，N-甲基苯胺基和N-甲基芐氨基；和
雜環取代的氨基，其中的氮原子可被低級烷基取代，如吡啶基氨基，N-甲基吡啶基氨基和N-乙基吡啶基氨基。
其中，我們優選氨基，單-和二-烷基氨基，飽和環狀氨基(如吡咯烷子基，哌啶子基，哌嗪子基，N-甲基哌嗪子基，嗎啉代和硫代嗎啉代)以及其中氮原子可被低級烷基取代的芳基-和芳烷基氨基(如苯胺基，芐氨基，N-甲基苯胺基和N-甲基芐氨基)。
當取代基β或取代基γ代表其中氮原子可被取代的氨基甲酰基時，它為式基團，其中Ra′和Rb′相同或不同，且各自代表Ra和Rb所代表的任何原子或基團，或者Ra和Rb之一代表氫原子，而另一個代表酰基(可以是上面R2中所定義和列舉的任何酰基)或氨基磺酰基。這類氨基甲酰基的實例包括
氨基甲酰基；
烷基氨基甲酰基和二烷基氨基甲酰基，如甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基，異丙基氨基甲酰基，丁基氨基甲酰基，二甲基氨基甲酰基，二乙基氨基甲酰基，二異丙基氨基甲酰基和二丁基氨基甲酰基；
環烷基氨基甲酰基和二環烷基氨基甲酰基，如環戊基氨基甲酰基，環己基氨基甲酰基，二環戊基氨基甲酰基和二環己基氨基甲酰基；
飽和環狀氨基羰基，即連接于環中含有氮原子的雜環基上的羰基，如吡咯烷子基羰基，哌啶子基羰基，哌嗪子基羰基，N-甲基哌嗪子基羰基，嗎啉代羰基和硫代嗎啉代羰基；
其中氮原子可被低級烷基取代的酰基-和芳烷基氨基甲酰基，如苯基氨基甲酰基，芐基氨基甲酰基，N-甲基苯基氨基甲酰基和N-甲基芐基氨基甲酰基；
雜環取代的氨基甲酰基，其中氮原子可被低級烷基取代，這種基團如吡啶基氨基甲酰基，N-甲基吡啶基氨基甲酰基和N-乙基吡啶基氨基甲酰基；和
酰基氨基甲酰基，尤其是鏈烷磺酰基氨基羰基，如甲磺酰氨基羰基和氨基磺酰基氨基羰基。
其中，我們優選氨基甲酰基，單-和二-烷基氨基甲酰基，飽和的環狀氨基甲酰基(如吡咯烷子基羰基，哌啶子基羰基，哌嗪子基羰基，N-甲基哌嗪子基羰基，嗎啉代羰基和硫代嗎啉代羰基)，其中氮原子可被低級烷基取代的芳基-和芳烷基氨基甲酰基(如苯基氨基甲酰基，芐基氨基甲酰基，N-甲基苯基氨基甲酰基和N-甲基芐基氨基甲酰基)或鏈烷磺酰基氨基羰基(如甲磺酰氨基羰基)。
當取代基β或取代基γ代表低級烷氧羰基時，它為其中烷氧基部分含有1-6個(優選1-4個)碳原子(即烷氧羰基部分含有2-7個碳原子)的直鏈或支鏈基團，其實例包括甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧基羰基，丁氧羰基，異丁氧基羰基，仲丁氧基羰基，叔丁氧羰基，戊氧基羰基，異戊氧基羰基，新戊氧基羰基，2-甲基丁氧基羰基，1-乙基丙氧基羰基，己氧基羰基，異己氧基羰基，4-甲基戊氧基羰基，3-甲基戊氧基羰基，2-甲基戊氧基羰基，1-甲基戊氧基羰基，3,3-二甲基丁氧基羰基，2,2-二甲基丁氧基羰基，1,1-二甲基丁氧基羰基，1,2-二甲基丁氧基羰基，1,3-二甲基丁氧基羰基，2,3-二甲基丁氧基羰基和2-乙基丁氧基羰基。其中，優選那些含有1-4碳原子的烷氧羰基，特別是甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，丁氧基羰基和叔丁氧基羰基，且最優選甲氧羰基。
當取代基β或取代基γ代表鹵原子時，它可以為氟，氯，溴或碘原子，優選氟或氯原子。
當取代基β代表羥基取代的低級烷基時，它可以為被1個或多個羥基取代的如上面R2中所定義和列舉的任何低級烷基。這類基團的實例包括羥甲基，羥乙基，羥丙基和羥丁基。
在本發明化合物中，優選這些式(Ⅰ)化合物，其中式-(CH2)k-ABR1基團鍵連在二硫戊環的3-位上。這種化合物可用式(Ⅰ′)表示
(其中A,B,R1,k,m和n的定義同上)。
當本發明化合物具有堿性基團，如含有氨基或亞氨基時，這些化合物可與酸成鹽。另一方面，當本發明化合物具有酸性基團(如羧基或亞氨基)時，它們可以與堿成鹽。對這些鹽的性質沒有特別限制，其條件是當這些化合物用作制藥時，它們必須是可藥用的，也即與式(Ⅰ)化合物相比，它們的活性不低于式(Ⅰ)化合物，或者其活性不是難以接受地低于式(Ⅰ)化合物，并且其毒性不高于式(Ⅰ)化合物，或者其毒性不是難以接受地高于式(Ⅰ)化合物。
本發明化合物的堿性基團與酸之間所形成的這種鹽的實例包括與無機酸形成的鹽，特別是與氫鹵酸(如氫氟酸，氫溴酸，氫碘酸或氫氯酸)，硝酸，高氯酸，碳酸，硫酸或磷酸形成的鹽；與低級烷基磺酸(如甲磺酸，三氟乙磺酸或乙磺酸)形成的鹽；與芳基磺酸(如苯磺酸或對-甲苯磺酸)形成的鹽；與有機羧酸形成的鹽，所述有機羧酸如乙酸，富馬酸，酒石酸，草酸，馬來酸，蘋果酸，琥珀酸，苯甲酸，扁桃酸，抗壞血酸，乳酸，葡糖酸或檸檬酸；以及與氨基酸形成的鹽，這些氨基酸如甘氨酸，賴氨酸，精氨酸，鳥氨酸，谷氨酸或天冬氨酸。
本發明化合物中的酸性基團與堿之間形成的這種鹽的實例包括與堿金屬(如鈉，鉀或鋰)形成的鹽；與堿土金屬(如鋇或鈣)形成的鹽；與其它金屬(如鎂，鋁或鐵)形成的鹽；銨鹽；有機堿鹽，如與下列有機堿形成的鹽叔辛基胺、二芐基胺，嗎啉，葡糖胺，苯甘氨酸烷基酯，乙二胺，N-甲基葡糖胺，胍，甲胺，二甲胺，二乙胺，三乙胺，二異丙胺，環己胺，二環己胺，N,N-二芐基乙二胺，氯普魯卡因，普魯卡因，二乙醇胺，N-芐基苯乙胺，哌嗪，四甲基銨，和三(羥甲基)氨基甲烷；以及與氨基酸(如甘氨酸，賴氨酸，精氨酸，鳥氨酸，谷氨酸或天冬氨酸)形成的鹽。
同樣，當本發明化合物放置于空氣中時，它可能會吸收水分形成水合物。這種水合物也構成了本發明的一部分。
當本發明化合物的分子中包含不對稱碳原子時，它可以形成R-或S-構型的旋光異構體。盡管這些異構體在本文中都用單一分子式表示，但本發明實際上不僅包括單一離析異構體，而且還包括它們的混合物(包括它們的外消旋混合物)。當采用立體有擇合成技術或采用旋光化合物作為起始物質時，可以直接制得單一異構體；另一方面，如果所制備的為異構體混合物，則可以采用常規拆分技術獲得單一異構體。
對于本發明化合物，我們優選這些式(Ⅰ)化合物及其鹽，其中(A)m和n之一為0，而另一為0或1；(B)k為0或整數1-8；(C)R1代表羥基，含1-5個碳原子的烷氧基，雜環基，含1-12個碳原子的烷基，該烷基為未取代的或被1-3個選自取代基α和取代基γ的取代基所取代，或者為其中碳鏈被氧原子和/或硫原子間斷的取代或未取代烷基；(D)A為式,,,,,或基團[其中，R2為氫原子，含1-12個碳原子的烷基或芐基]，特別是式,,,或基團；(E)B代表單鍵，或式或基團[其中R5和R6相同或不同，且各自代表氫原子，含有1-12個碳原子的烷基或芐基]；
上述化合物中，我們特別優選這些式(Ⅰ)化合物，其中m和n的定義同上面(A)，k的定義同上面(B)，R1的定義同上面(C)，A的定義同上面(D)，以及B的定義同上面(E)。
更優選的本發明化合物為這些式(Ⅰ)化合物及其鹽，其中(F)m和n都為0；(G)k為整數2-6；(H)R1代表含1-5個碳原子的烷基，含3-8個碳原子的烷氧羰基烷基，含2-7個碳原子的羧基烷基，含2-5個碳原子的羥基烷基，雜環基，含1-5個碳原子的烷氧基或羥基；(I)A代表式,,,,,或基團[其中，R2代表氫原子或含1-12個碳原子的烷基]，特別是式,,,，或基團；(J)B代表單鍵，或式或基團[其中R5和R6相同或不同，并各自代表氫原子或含1-12個碳原子的烷基]；
上述化合物中，我們特別優選這些式(Ⅰ)化合物，其中m和n的定義同上面(F)，k的定義同上面(G)所述，R1的定義同上面(H)，A的定義同上面(I)，且B代表的定義同上面(J)。
最優選的本發明化合物為這些式(Ⅰ)化合物及其鹽，其中(K)m和n都為0；(L)k為4或5；(M)R1代表含1-5個碳原子的烷基，含3-8個碳原子的烷氧羰基烷基，含2-7個碳原子的羧基烷基，含2-5個碳原子的羥基烷基，雜環基或含1-5個碳原子的烷氧基；(N)A代表式,,,,,,或的基團，特別是式下式基團,,,,,或；(O)B代表單鍵，或式,或基團；
上述化合物中，特別優選這些式(Ⅰ)化合物，其中m和n的定義同上面(K)，k的定義同上面(L)，R1的定義同上面(M)，A的定義同上面(N)，以及B的定義同上面(O)。
本發明單一化合物的具體實例見下列式(Ⅰ-1)，(Ⅰ-2)和(Ⅰ-3)中所示，其中各取代基分別示于相應的表1-3中。在這些表中，使用了下列縮寫
Ac 乙酰基；
Bu 丁基；
iBu異丁基；
sBu仲丁基；
tBu叔丁基；
Bz 芐基；
1,3-diox-IInd異吲引哚-1,3-二酮-2-基；
3,4-diMe-2,5-diox-1-Imdd 3,4-二甲基咪唑烷-2,5-二酮-1基；
Et 乙基；
Hx 己基；
Indn 二氫吲哚基；
Me 甲基；
Mor嗎啉代；
Ph 苯基；
Pipra 哌嗪子基；
Pipri 哌啶子基；
Pn 戊基；
iPn異戊基；
Pr 丙基；
iPr異丙基；
Py 吡啶基；
Pyr吡咯烷基；
Thiad 3-噻唑烷基；
Thmor硫代嗎啉代。
同樣，在這些表中，Z-1至Z-12所示的基團具有下列結構式
表1
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上述化合物中,優選化合物為編號如下的化合物1-1,1-2,1-3,1-4,1-5,1-6,1-7,1-8,1-9,1-10,1-11,1-12,1-13,1-14,1-15,1-16,1-17,1-18,1-19,1-20,1-21,1-22,1-23,1-24,1-25,1-26,1-27,1-28,1-29,1-30,1-31,1-32,1-33,1-34,1-35,1-36,1-37,1-38,1-39,1-40,1-41,1-42,1-43,1-44,1-45,1-46,1-47,1-48,1-49,1-50,1-51,1-52,1-53,1-54,1-55,1-56,1-57,1-58,1-59,1-60,1-61,1-62,1-63,1-64,1-65,1-66,1-67,1-68,1-69,1-70,1-71,1-72,1-73,1-74,1-75,1-76,1-77,1-78,1-79,1-80,1-81,1-82,1-83,1-232,1-233,1-234,1-235,1-236,1-237,1-238,1-239,1-240,1-241,1-242,1-243,1-244,1-245,1-246,1-247,1-248,1-249,1-250,1-251,1-252,1-253,1-254,1-255,1-256,1-257,1-258,1-259,1-260,1-261,1-262,1-263,1-264,1-265,1-266,1-267,1-268,1-269,1-270,1-271,1-272,1-273,1-274,1-275,1-276,1-277,1-278,1-279,1-280,1-281,1-282,1-283,1-284,1-285,1-286,1-287,1-288,1-289,1-290,1-291,1-292,1-293,1-294,1-295,1-296,1-297,1-298,1-299,1-300,1-301,1-302,1-303,1-304,1-305,1-306,1-307,1-308,1-309,1-310,1-311,1-312,1-313,1-314,1-315,1-316,1-317,1-318,1-319,1-320,1-321,1-322,1-323,1-324,1-325,1-326,1-327,1-328,1-329,1-330,1-331,1-332,1-333,1-334,1-335,1-336,1-337,1-338,1-339,1-340,1-341,1-342,1-343,1-344,1-345,1-346,1-347,1-348,1-349,1-350,1-351,1-352,1-353,1-354,1-355,1-356,1-357,1-358,1-359,1-360,1-361,1-362,1-363,1-364,1-365,1-366,1-367,1-368,1-369,1-370,1-371,1-372,1-373,1-374,1-375,1-376,1-377,1-378,1-379,1-380,1-381,1-382,1-383,1-384,1-385,1-386,1-387,1-388,1-389,1-390,1-391,1-392,1-393,1-394,1-395,1-396,1-397,1-398,1-399,1-400,1-401,1-402,1-403,1-404,1-405,1-406,1-407,1-408,1-409,1-410,1-411,1-412,1-413,1-414,1-415,1-416,1-417,1-41 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and 3-2669,
本發明較優選編號如下的化合物1-2,1-3,1-4,1-5,1-6,1-7,1-8,1-9,1-10,1-11,1-12,1-13,1-14,1-15,1-16,1-17,1-18,1-19,1-20,1-21,1-22,1-23,1-24,1-25,1-26,1-27,1-28,1-29,1-30,1-31,1-32,1-33,1-34,1-35,1-36,1-37,1-38,1-39,1-40,1-41,1-42,1-43,1-44,1-45,1-46,1-47,1-48,1-49,1-50,1-51,1-52,1-53,1-54,1-55,1-56,1-57,1-58,1-59,1-60,1-61,1-62,1-63,1-64,1-65,1-66,1-67,1-68,1-69,1-70,1-71,1-72,1-73,1-74,1-75,1-76,1-77,1-78,1-79,1-80,1-271,1-272,1-273,1-274,1-275,1-276,1-277,1-278,1-279,1-280,1-281,1-282,1-283,1-284,1-285,1-286,1-287,1-288,1-289,1-290,1-291,1-292,1-293,1-294,1-295,1-296,1-297,1-298,1-299,1-300,1-301,1-302,1-303,1-304,1-305,1-306,1-307,1-308,1-309,1-310,1-311,1-312,1-313,1-314,1-315,1-316,1-317,1-318,1-319,1-320,1-321,1-322,1-323,1-324,1-325,1-326,1-327,1-328,1-329,1-330,1-331,1-332,1-333,1-334,1-335,1-336,1-337,1-338,1-339,1-340,1-341,1-342,1-343,1-344,1-345,1-346,1-347,1-348,1-349,1-350,1-351,1-352,1-353,1-354,1-355,1-356,1-357,1-358,1-359,1-360,1-361,1-362,1-363,1-364,1-365,1-366,1-367,1-368,1-369,1-370,1-371,1-372,1-373,1-374,1-375,1-376,1-377,1-378,1-379,1-380,1-381,1-382,1-383,1-384,1-385,1-386,1-387,1-388,1-389,1-390,1-391,1-392,1-393,1-394,1-395,1-396,1-397,1-398,1-399,1-400,1-401,1-402,1-403,1-404,1-405,1-406,1-407,1-408,1-409,1-410,1-411,1-412,1-413,1-414,1-415,1-416,1-417,1-418,1-419,1-420,1-421,1-422,1-423,1-424,1-425,1-426,1-427,1-428,1-429,1-430,1-431,1-432,1-433,1-434,1-435,1-436,1-437,1-438,1-439,1-440,1-441,1-442,1-443,1-444,1-445,1-446,1-447,1-448,1-449,1-450,1-451,1-452,1-453,1-454,1-455,1-456,1-457,1-458,1-459,1-460,1-461,1-462,1-463,1-464,1-465,1-466,1-467,1-468,1-469,1-470,1-471,1-472,1-473,1-474,1-475,1-476,1-477,1-478,1-479,1-480,1-481,1-482,1-483,1-484,1-485,1-486,1-487,1-488,1-489,1-490,1-491,1-492,1-493,1-494,1-495,1-496,1-497,1-498,1-499,1-500,1-501,1-502,1-503,1-504,1-505,1-506,1-507,1-508,1-509,1-510,1-511,1-512,1-513,1-514,1-515,1-516,1-517,1-518,1-519,1-520,1-521,1-522,1-523,1-524,1-525,1-526,1-527,1-528,1-529,1-530,1-531,1-532,1-533,1-534,1-535,1-536,1-537,1-538,1-539,1-676,1-677,1-678,1-679,1-680,1-681,1-682,1-683,1-684,1-685,1-686,1-687,1-688,1-689,1-690,1-691,1-692,1-693,1-694,1-695,1-696,1-697,1-698,1-699,1-700,1-701,1-702,1-703,1-704,1-705,1-706,1-707,1-708,1-709,1-710,1-711,1-712,1-713,1-714,1-715,1-716,1-717,1-718,1-719,1-720,1-721,1-722,1-723,1-724,1-725,1-726,1-727,1-728,1-729,1-730,1-731,1-732,1-733,1-734,1-735,1-736,1-737,1-738,1-739,1-740,1-741,1-742,1-743,1-744,1-745,1-746,1-747,1-748,1-749,1-750,1-751,1-752,1-753,1-754,1-755,1-756,1-757,1-758,1-759,1-760,1-761,1-762,1-763,1-764,1-765,1-766,1-767,1-768,1-769,1-770,1-771,1-772,1-773,1-774,1-775,1-776,1-777,1-778,1-779,1-780,1-781,1-782,1-783,1-784,1-785,1-786,1-787,1-788,1-789,1-790,1-791,1-792,1-793,1-794,1-795,1-796,1-797,1-798,1-799,1-800,1-801,1-802,1-803,1-804,1-805,1-806,1-807,1-808,1-809,1-810,1-811,1-812,1-813,1-814,1-815,1-816,1-817,1-818,1-819,1-820,1-821,1-822,1-823,1-824,1-825,1-826,1-827,1-828,1-829,1-830,1-831,1-832,1-833,1-834,1-835,1-836,1-837,1-838,1-839,1-840,1-841,1-842,1-843,1-844,1-845,1-846,1-847,1-848,1-849,1-850,1-851,1-852,1-853,1-854,1-855,1-856,1-857,1-858,1-859,1-860,1-861,1-862,1-863,1-1112,1-1113,1-1114,1-1115,1-1116,1-1117,1-1118,1-1119,1-1120,1-1121,1-1122,1-1123,1-1124,1-1125,1-1126,1-1127,1-1128,1-1129,1-1130,1-1131,1-1132,1-1133,1-1134,1-1135,1-1136,1-1137,1-1138,1-1139,1-1140,1-1141,1-1142,1-1143,1-1144,1-1145,1-1146,1-1147,1-1148,1-1224,1-1258,1-1259,1-1260,1-1261,1-1262,1-1263,1-1264,1-1265,1-1266,1-1267,1-1268,1-1269,1-1270,1-1271,1-1272,1-1273,1-1274,1-1275,1-1276,1-1277,1-1278,1-1279,1-1280,1-1962,1-1963,1-1964,1-1965,1-1966,1-1967,1-1968,1-1969,1-1970,1-1971,1-1972,1-1973,1-1974,1-1975,1-1976,1-1977,1-1978,1-1979,1-1980,1-1981,1-1982,1-1983,1-1984,1-1985,1-1986,1-1987,1-1988,1-1989,1-1990,1-1991,1-1992,1-1993,1-2470,1-2471,1-2472,1-2473,1-2474,1-2475,1-2476,1-2477,1-2478,1-2479,1-2480,1-2481,1-2482,1-2483,1-2484,1-2485,1-2486,1-2487,1-2488,1-2489,1-2490,1-2491,1-2492,1-2493,1-2494,1-2495,1-2496,1-2497,1-2498,1-2499,1-2500,1-2501,1-2502,1-2503,1-2504,1-2505,1-2506,1-2507,1-2508,1-2509,1-2510,1-2511,1-2512,1-2513,1-2514,1-2515,1-2516,1-2517,1-2518,1-2519,1-2520,1-2521,1-2522,1-2523,1-2524,1-2525,1-2526,1-2527,1-2528,1-2529,1-2530,1-2531,1-2532,1-2533,1-2534,1-2535,1-2536,1-2537,1-2538,1-2539,1-2540,1-2541,1-2542,1-2543,1-2544,1-2545,1-2546,1-2547,1-2548,1-2549,1-2550,1-2551,1-2552,1-2553,1-2554,1-2555,1-2556,1-2557,1-2558,1-2559,1-2560,1-2561,1-2562,1-2563,1-2564,1-2565,1-2566,1-2567,1-2568,1-2569,1-2570,1-2571,1-2572,1-2573,1-2574,1-2575,1-2576,1-2577,1-2578,1-2579,1-2580,1-2581,1-2582,1-2583,1-2584,1-2585,1-2586,1-2587,1-2588,1-2589,1-2590,1-2591,1-2592,1-2593,1-2594,1-2595,1-2596,1-2597,1-2598,1-2599,1-2600,1-2601,1-2602,1-2603,1-2604,1-2605,1-2606,1-2607,1-2608,1-2609,1-2610,1-2611,1-2612,1-2613,1-2614,1-2657,1-2665,1-2667 and 1-2669.
本發明更優選編號如下的化合物1-41,1-42,1-43,1-44,1-45,1-46,1-47,1-48,1-49,1-50,1-51,1-52,1-53,1-54,1-55,1-56,1-57,1-58,1-59,1-60,1-61,1-62,1-63,1-64,1-65,1-66,1-67,1-68,1-69,1-70,1-71,1-72,1-73,1-74,1-75,1-76,1-77,1-78,1-79,1-80,1-271,1-272,1-273,1-274,1-275,1-276,1-277,1-278,1-279,1-280,1-281,1-282,1-283,1-284,1-285,1-286,1-457,1-458,1-459,1-460,1-461,1-462,1-463,1-464,1-465,1-466,1-467,1-468,1-469,1-470,1-471,1-472,1-473,1-474,1-475,1-476,1-477,1-478,1-479,1-480,1-481,1-482,1-483,1-484,1-485,1-486,1-487,1-488,1-489,1-490,1-491,1-492,1-493,1-494,1-495,1-496,1-497,1-498,1-499,1-500,1-501,1-502,1-503,1-504,1-505,1-506,1-507,1-508,1-509,1-510,1-511,1-512,1-513,1-514,1-515,1-516,1-517,1-518,1-519,1-520,1-521,1-522,1-523,1-524,1-525,1-526,1-527,1-528,1-529,1-530,1-531,1-532,1-533,1-534,1-535,1-536,1-537,1-538,1-539,1-733,1-734,1-735,1-736,1-737,1-738,1-739,1-740,1-741,1-742,1-743,1-744,1-745,1-746,1-747,1-748,1-749,1-750,1-815,1-816,1-817,1-818,1-819,1-820,1-821,1-822,1-823,1-824,1-825,1-826,1-827,1-828,1-829,1-830,1-831,1-832,1-833,1-834,1-835,1-836,1-837,1-838,1-839,1-840,1-841,1-842,1-843,1-844,1-845,1-846,1-847,1-848,1-849,1-850,1-851,1-852,1-853,1-854,1-855,1-856,1-857,1-858,1-859,1-860,1-861,1-862,1-863,1-1129,1-1130,1-1131,1-1132,1-1133,1-1134,1-1135,1-1136,1-1137,1-1138,1-1139,1-1140,1-1141,1-1142,1-1143,1-1144,1-1145,1-1146,1-1147,1-1148,1-1224,1-1258,1-1259,1-1260,1-1261,1-1262,1-1263,1-1264,1-1265,1-1266,1-1267,1-1268,1-1269,1-1270,1-1271,1-1272,1-1273,1-1274,1-1275,1-1276,1-1277,1-1278,1-1279,1-1280,1-1962,1-1963,1-1964,1-1965,1-1966,1-1967,1-1968,1-1969,1-1970,1-1971,1-1972,1-1973,1-1974,1-1975,1-1976,1-1977,1-1978,1-1979,1-1980,1-1981,1-1982,1-1983,1-1984,1-1985,1-1986,1-1987,1-1988,1-1989,1-1990,1-1991,1-1992,1-1993,1-2470,1-2471,1-2472,1-2473,1-2474,1-2475,1-2476,1-2477,1-2478,1-2479,1-2480,1-2481,1-2482,1-2483,1-2484,1-2485,1-2486,1-2487,1-2488,1-2489,1-2490,1-2491,1-2492,1-2493,1-2494,1-2495,1-2496,1-2497,1-2498,1-2499,1-2500,1-2501,1-2502,1-2503,1-2504,1-2505,1-2506,1-2507,1-2508,1-2509,1-2510,1-2511,1-2512,1-2513,1-2514,1-2515,1-2516,1-2517,1-2518,1-2519,1-2520,1-2521,1-2522,1-2523,1-2524,1-2525,1-2526,1-2527,1-2528,1-2529,1-2530,1-2531,1-2532,1-2533,1-2534,1-2535,1-2536,1-2537,1-2538,1-2539,1-2540,1-2541,1-2542,1-2543,1-2544,1-2545,1-2546,1-2547,1-2548,1-2549,1-2550,1-2551,1-2552,1-2553,1-2554,1-2555,1-2556,1-2557,1-2558,1-2559,1-2560,1-2561,1-2562,1-2563,1-2564,1-2565,1-2566,1-2567,1-2568,1-2569,1-2570,1-2571,1-2572,1-2573,1-2574,1-2575,1-2576,1-2577,1-2578,1-2657,1-2665,1-2667 and 1-2669
本發明更優選編號如下的化合物1-46,1-47,1-48,1-49,1-50,1-51,1-52,1-53,1-54,1-55,1-56,1-57,1-58,1-59,1-60,1-61,1-62,1-63,1-64,1-65,1-66,1-67,1-68,1-69,1-70,1-71,1-271,1-272,1-273,1-274,1-275,1-276,1-277,1-278,1-279,1-280,1-281,1-282,1-283,1-284,1-285,1-286,1-457,1-458,1-459,1-460,1-461,1-462,1-463,1-464,1-465,1-466,1-467,1-468,1-469,1-470,1-471,1-472,1-473,1-474,1-475,1-476,1-477,1-478,1-479,1-480,1-481,1-482,1-483,1-484,1-485,1-486,1-487,1-488,1-489,1-490,1-491,1-492,1-493,1-494,1-495,1-496,1-497,1-498,1-499,1-500,1-501,1-502,1-503,1-504,1-505,1-506,1-507,1-508,1-509,1-510,1-511,1-512,1-513,1-514,1-515,1-516,1-517,1-518,1-519,1-520,1-521,1-522,1-523,1-524,1-525,1-526,1-527,1-528,1-529,1-530,1-531,1-532,1-533,1-534,1-535,1-536,1-537,1-538,1-539,1-733,1-734,1-735,1-736,1-737,1-738,1-739,1-740,1-741,1-742,1-743,1-744,1-745,1-746,1-747,1-748,1-749,1-750,1-815,1-820,1-861,1-1134,1-1135,1-1136,1-1137,1-1138,1-1139,1-1140,1-1141,1-1142,1-1143,1-1144,1-1145,1-1146,1-1147,1-1148,1-1224,1-1258,1-1259,1-1260,1-1261,1-1262,1-1263,1-1264,1-1265,1-1266,1-1267,1-1268,1-1269,1-1270,1-1271,1-1272,1-1273,1-1274,1-1275,1-1276,1-1277,1-1278,1-1279,1-1280,1-1963,1-1993,1-2470,1-2520,1-2566,1-2567,1-2568,1-2569,1-2570,1-2571,1-2572,1-2573,1-2574,1-2575,1-2576,1-2577,1-2578,1-2657,1-2665,1-2667和1-2669。
進一步優選下列化合物，即化合物1-46,1-47,1-48,1-49,1-50,1-71,1-271,1-496,1-539,1-733,1-738,1-739,1-740,1-741,1-742,1-815,1-820,1-861,1-1135,1-1145,1-1224,1-1258,1-1260,1-1275,1-1276,1-1280,1-1963,1-1993,1-2470,1-2520,1-2567,1-2657,1-2665,1-2667和1-2669。
特別優選下列化合物，即化合物1-49,1-271,1-496,1-539,1-733,1-738,1-739,1-740,1-741,1-742,1-820,1-861,1-1135,1-1224,1-1258,1-1260,1-1275,1-1963,1-2470,1-2520,1-2567,1-2657,1-2665,1-2667和1-2668。
最優選的化合物為N-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊酰基]甲磺酰胺(化合物1-496)；3-[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基]脲基乙酸甲酯(化合物1-739)；2(S)-{3-[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基]脲基}丙酸(化合物1-740)；2(S)-{3-[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基]脲基}丙酸甲酯(化合物1-742)；3-[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基]-1-甲基脲基乙酸乙酯(化合物1-820的乙酯)；和N-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊基]甲磺酰胺(化合物1-2470)；以及它們的可藥用鹽。
本發明化合物可用制備此類化合物公知的各種方法制備。例如，它們可以用下列方法A-G制備。方法A
在這一方法中，使式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物反應，產生是(Ⅰa)化合物，即其中A和B的定義被稍微限定的式(Ⅰ)化合物。反應流程A
在上面各式中
R1,k,m和n的定義同上；
A1代表上面對A所定義的任何基團，但不為式和基團[其中R2的定義同上]；
B1代表式或基團[其中R5和R6的定義同上]；和
Y代表消去基團。
對消去基團的性質沒有特別限制，只要求它們能以親核殘基形式消去，這種基團的實例是本領域技術人員所熟知的。這類基團的基團實例包括
鹵原子，如氯，溴和碘原子
三鹵代甲基，如三氯甲基；
低級烷烴磺酰氧基，如甲磺酰氧基和乙磺酰氧基；
低級鹵代烷烴磺酰氧基，如三氟甲磺酰氧基和五氟乙烷磺酰氧基；和
芳基磺酰氧基，如苯磺酰氧基，對甲苯磺酰氧基和對硝基苯磺酰氧基。
其中，優選鹵原子和烷磺酰基。
步驟A1
在這一步驟中，式(Ⅰa)二硫戊環衍生物通過式(Ⅱ)化合物在堿存在下在溶劑中與式(Ⅲ)化合物反應制得。
該反應通常優選在溶劑存在下進行。對所用溶劑的性質沒有特別限制，只要求它們對反應或所用的試劑沒有不利影響，而且能溶解所用試劑，至少在某種程度上能夠溶解。合適溶劑的實例包括芳烴，如苯，甲苯和二甲苯；鹵代烴，如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，氯苯和二氯苯；醚，如乙醚，二異丙醚，四氫呋喃，二噁烷，二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚；酮，如丙酮，甲乙酮，甲基異丁基酮，異弗爾酮和環己酮；腈類，如乙腈，丙腈和異丁腈；酰胺，如甲酰胺，二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮，N-甲基，N-甲基吡咯烷酮和六甲基磷酰三胺；亞砜，如二甲亞砜；以及砜類，如環丁砜。其中，優選酮，醚和酰胺，更優選丙酮，四氫呋喃，二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺。
同樣，對所用堿的性質也沒有特別限制，而且通常用于此類反應中的任何堿都能同樣地用于此。這類堿的實例包括無機堿，如堿金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸鋰或碳酸鍶)，堿金屬碳酸氫鹽(例如碳酸氫鈉，碳酸氫鉀或碳酸氫鋰)，堿金屬氫化物(例如氫化鋰，氫化鈉或氫化鉀)，堿金屬或堿土金屬的氫氧化物(例如氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋇或氫氧化鋰)和堿金屬氟化物(例如氟化鈉或氟化鉀)；以及堿金屬醇鹽，如甲醇納，乙醇鈉，甲醇鉀，乙醇鉀，叔丁醇鉀或甲醇鋰。其中，優選堿金屬碳酸鹽，堿金屬氫化物和堿金屬醇鹽，并且最優選碳酸鉀，氫化鈉和叔丁醇鉀。
反應可在較寬的溫度范圍內進行，而且確切的反應溫度對本發明來講并不重要。優選的反應溫度取決于諸如所用溶劑，起始物質或試劑等因素。但是，一般來講，我們發現反應適宜在-20℃至100℃，更優選0℃至50℃的溫度下進行。反應所需的時間也可以在較寬范圍內變化，這取決于多種因素，特別是反應溫度和所用試劑及溶劑的性質。然而，當反應在上文所述的優選條件下進行時，通常反應10分鐘至24小時就足以，更優選反應30分鐘至12小時。方法B
此方法說明了式(Ⅰb)，即下述式(Ⅰ)化合物的制備，其中A代表氧原子，或下式基團,,,,,,,或[其中R2,R3和R4的定義同上]。反應流程B
上述各式中
B,R1,Y,k,m和n的定義同上；和
A2代表氧原子,或下式基團,,,,,,,或[其中R2,R3和R4的定義同上]。步驟B1
在這一步驟中，式(Ⅰb)二硫戊環衍生物通過使式(Ⅳ)化合物在堿存在下在溶劑中與式(Ⅴ)化合物反應制得。該反應基本上與上面步驟A1中所述相同，并且可以采用相同的溶劑，堿和反應條件來進行。方法C
此方法說明了式(Ⅰc)，即下述式(Ⅰ)化合物的制備，其中A代表下式基團,,,,,,,,,,,,,,,,,,或[其中R2,R3和R4的定義同上]，和B代表單鍵。反應流程C
上述各式中
R1,k,m和n的定義同上；
D1代表氧原子，或下式基團,,,,或[其中R2,R3和R4的定義同上]，
E1代表羰基，磺酰基或式基團，和
Y′代表消去基團，如Y的定義；不過，優選咪唑基，或活性酯殘基，包括酰氧基，如乙酰氧基，或烷氧基酰氧基，如甲氧基乙酰氧基。步驟C1
在此步驟中，式(Ⅰc)二硫戊環衍生物通過在堿存在下在溶劑中用式(Ⅶ)化合物酰化或磺酰化式(Ⅵ)化合物制得。
該反應通常優選在溶劑存在下進行。對所用溶劑的性質沒有特別限制，只要求它們對反應或所用的試劑沒有不利影響，而且能溶解所用試劑，至少在某種程度上能夠溶解。合適溶劑的實例包括芳烴，如苯，甲苯和二甲苯；鹵代烴，如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，氯苯和二氯苯；醚，如乙醚，二異丙醚，四氫呋喃，二噁烷，二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚；酮，如丙酮，甲乙酮，甲基異丁基酮，異弗爾酮和環己酮；腈類，如乙腈，丙腈和異丁腈；酰胺，如甲酰胺，二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮，N-甲基吡咯烷酮和六甲基磷酰三胺。其中，優選芳烴，鹵代烴，醚和酰胺，更優選鹵代烴，醚和酰胺。
同樣，對所用堿的性質也沒有特別限制，而且通常用于此類反應中的任何堿都能同樣地用于這里。這類堿的實例包括有機堿，如N-甲基嗎啉，三乙胺，三丙胺，三丁胺，二異丙基乙胺，N-甲基二環己胺，N-甲基哌啶，吡啶，4-吡咯烷子基吡啶，甲基吡啶，4-(N,N-二甲基氨基)吡啶，2,6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶，喹啉，N,N-二甲基苯胺，N,N-二乙基苯胺，1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯(DBN),1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(DABCO)和1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，其中，優選三乙胺和二異丙基乙胺。
反應可在較寬的溫度范圍內進行，而且確切的反應溫度對本發明來講并不重要。優選的反應溫度取決于諸如所用溶劑、起始物質或試劑等因素。但是，一般來講，我們發現反應適宜在-20℃至100℃，更優選0℃至80℃的溫度下進行。反應所需的時間也可以在較寬范圍內變化，這取決于多種因素，特別是反應溫度和所用試劑及溶劑的性質。然而，當反應在上文所述的優選條件下進行時，通常反應5分鐘至2天就足以，更優選反應20分鐘至1天。
作為一種替換方法，當式(Ⅵ)化合物與其中E1代表羰基的式(Ⅶ)化合物反應時，這一反應還可以采用式(其中R1的定義同上)通過式(Ⅵ)化合物在有或無堿存在下在溶劑中與式(Ⅶ)化合物反應完成，其中使用縮合劑。
對所用縮合劑的性質沒有特別限制，并且通常用于此類反應中的任何縮合劑都可在這里同樣使用。這類縮合劑的實例包括(1)磷酸酯(如氰基磷酸二乙酯或二苯基磷酰基疊氮化物)和下文所述的堿的結合物；(2)碳化二亞胺，如1,3-二環己基碳化二亞胺，1,3-二異丙基碳化二亞胺或1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺；一種或多種上述碳化二亞胺與下文所述的堿的結合物；一種或多種上述碳化二亞胺與N-羥基化合物(如N-羥基琥珀酰亞胺，1-羥基苯并三唑或N-羥基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亞胺)的結合物；(3)二硫化物(如2,2′-二吡啶基二硫化物或2,2′-二苯并噻唑基二硫化物)與膦(如三苯膦或三丁膦)的結合物；(4)碳酸酯，如N,N′-二琥珀酰亞胺基碳酸酯，碳酸二(2-吡啶酯)或S,S′-雙(1-苯基-1H-四唑-5-基)二硫代碳酸酯；(5)次膦酰氯(phospinic chloride)，如N,N′-雙(2-氧代-3-惡唑烷基)次膦酰氯；(6)草酸酯，如N,N′-二琥珀酰亞胺基草酸酯，N,N′-二酞酰亞胺基草酸酯，N,N′-雙(5-降冰片烯-2,3-二甲酰亞胺基)草酸酯，1,1′-雙(苯并三唑基)草酸酯，1,1′-雙(6-氯苯并三唑基)草酸酯或1,1′-雙(6-三氟甲基苯并三唑基)草酸酯；(7)一種或多種上述膦與偶氮二羧酸酯(如偶氮二羧酸二乙酯)或與偶氮二甲酰胺(如1,1′-(偶氮二羰基)二哌啶)的結合物，或一種或多種上述膦與下文所述的堿的結合物；(8)N-低級烷基-5-芳基異惡唑鎓-3′-磺酸鹽，如N-乙基-5-苯基異惡唑鎓-3′-磺酸鹽；(9)二雜芳基二硒醚(diheteroaryldiselenide)，如二-2-吡啶基二硒醚；(10)芳基磺酰基疊氮基交酯(arylsulfonyltriazolide)，如對-硝基苯磺酰基疊氮基交酯；(11)鹵化2-鹵代-1-低級烷基吡啶鎓，如碘化2-氯-1-甲基吡啶翁；(12)咪唑，如1,1′-草酰二咪唑或N,N′-羰基二咪唑；(13)氟硼酸3-低級烷基-2-鹵代苯并噻唑鎓；(14)3-低級烷基苯并噻唑-2-絲酮(serone)，如3-甲基-苯并噻唑-2-絲酮；(15)磷酸酯，如苯基二氯磷酸酯或多磷酸酯；(16)鹵代磺酰基異氰酸酯，如氯磺酰基異氰酸酯；(17)低級烷烴磺酰鹵(如甲磺酰氯)與下文所述的堿的結合物；(19)氯化N,N,N′,N′-四低級烷基鹵代甲咪鎓(formamidium)，如氯化N,N,N′,N′-四甲基鹵代甲咪鎓；和(20)低級烷氧基羰基鹵(如氯碳酸乙酯)與下面所述的堿的結合物；
優選上面的(1),(2),(7),(12)和(20)。
該反應通常優選在溶劑存在下進行。對所用溶劑的性質沒有特別限制，只要求它們對反應或所用的試劑沒有不利影響，而且能溶解所用試劑，至少在某種程度上能夠溶解。合適溶劑的實例包括脂族烴，如己烷和庚烷；芳烴，如苯，甲苯和二甲苯；鹵代烴，如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，氯苯和二氯苯；酯，如甲酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸丁酯和碳酸二乙酯；醚，如乙醚，二異丙醚，四氫呋喃，二噁烷，二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚；腈類，如乙腈，丙腈和異丁腈；以及酰胺，如甲酰胺，二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮，N-甲基吡咯烷酮和六甲基磷酰三胺。
同樣，對所用堿的性質也沒有特別限制，而且通常用于此類反應中的任何堿都能同樣地用于此。這類堿的實例包括有機堿，如N-甲基嗎啉，三乙胺，三丁胺，二異丙基乙胺，二環己胺，N-甲基哌啶，吡啶，4-吡咯烷子基吡啶，甲基吡啶，4-(N,N-二甲基氨基)吡啶，2,6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶，喹啉，N,N-二甲基苯胺，N,N-二乙基苯胺。
如果需要的話，4-(N,N-二甲基氨基)吡啶和4-吡咯烷子基吡啶也可以與其它堿混合并以催化量使用。同樣，為了更有效地進行反應，還可以向反應混合物中加入脫水劑，如分子篩，季銨鹽(例如氯化芐基三乙銨或氯化四丁銨)，冠醚，如二苯并-18-冠-6，或酸捕獲劑，如3,4-二氫-2H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-酮。
反應可在較寬的溫度范圍內進行，而且確切的反應溫度對本發明來講并不重要。優選的反應溫度取決于諸如所用溶劑、起始物質或試劑等因素。但是，一般來講，我們發現反應適宜在-20℃至80℃，更優選O℃至室溫的溫度下進行。反應所需的時間也可以在較寬范圍內變化，這取決于多種因素，特別是反應溫度和所用試劑及溶劑的性質。然而，當反應在上文所述的優選條件下進行時，通常反應10分鐘至3天就足以，更優選反應30分鐘至1天。方法D
該方法說明了式(Ⅰd)，即下述式(Ⅰ)化合物的制備，其中A代表羰基，或下式基團,,,,,，或[其中R2和R3的定義同上]。反應流程D
上述各式中
B,R1,Y′,k,m和n的定義同上；
D2代表羰基或式基團；和
E2代表氧原子，或下式基團或或[其中R2和R3的定義同上]，步驟D1
在此步驟中，式(Ⅰd)二硫戊環衍生物通過在堿存在下在溶劑中用式(Ⅷ)化合物酰化式(Ⅸ)化合物制得。反應基本上與上文步驟C1中所述相同，并可以采用相同的溶劑、堿和反應條件進行。
另一方面，式(Ⅰd)二硫戊環衍生物還可以通過使式(Ⅷ′)化合物在有或無堿存在下在溶劑中與式(Ⅸ)化合物反應制備，其中使用縮合劑。
(其中D2,k,m和n的定義同上)
該反應通常優選在溶劑存在下進行。對所用溶劑的性質沒有特別限制，只要求它們對反應或所用的試劑沒有不利影響，而且能溶解所用試劑，至少在某種程度上能夠溶解。合適溶劑的實例包括脂族烴，如己烷和庚烷；芳烴，如苯，甲苯和二甲苯；鹵代烴，如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，氯苯和二氯苯；酯，如甲酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸丁酯和碳酸二乙酯；醚，如乙醚，二異丙醚，四氫呋喃，二噁烷，二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚；腈類，如乙腈，丙腈和異丁腈；以及酰胺，如甲酰胺，二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮，N-甲基吡咯烷酮和六甲基磷酰三胺。
同樣，對所用堿的性質也沒有特別限制，而且通常用于此類反應的任何堿都能同樣地用于這里。這類堿的實例包括有機堿，如N-甲基嗎啉，三乙胺，三丁胺，二異丙基乙胺，二環己胺，N-甲基哌啶，吡啶，4-吡咯烷子基吡啶，甲基吡啶，4-(N,N-二甲基氨基)吡啶，2,6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶，喹啉，N,N-二甲基苯胺，N,N-二乙基苯胺。
如果需要的話，4-(N,N-二甲基氨基)吡啶和4-吡咯烷子基吡啶也可以與其它堿混合并以催化量使用。同樣，為了更有效地進行反應，還可以向反應混合物中加入脫水劑，如分子篩，季銨鹽(例如氯化芐基三乙銨或氯化四丁銨)，冠醚，如二苯并-18-冠-6，或酸捕獲劑，如3,4-二氫-2H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-酮。
反應可在較寬的溫度范圍內進行，而且確切的反應溫度對本發明來講并不重要。優選的反應溫度取決于諸如所用溶劑、起始物質或試劑等因素。但是，一般來講，我們發現反應適宜在-20℃至80℃，更優選0℃至室溫的溫度下進行。反應所需的時間也可以在較寬范圍內變化，這取決于多種因素，特別是反應溫度和所用試劑及溶劑的性質。然而，當反應在上文所述的優選條件下進行時，通常反應10分鐘至3天就足以，更優選反應30分鐘至1天。方法E
該方法說明了式(Ⅰe)，即下述式(Ⅰ)化合物的制備，其中
A代表式基團[其中R2代表氫原子]，和
B代表式或基團[其中R5和R6的定義同上]。反應流程E
在上述各式中B1,R1,k,m和n的定義同上。步驟E1
在此步驟中，式(Ⅺ)異氰酸酯如下制備在有或無催化劑存在下，在溶劑中疊氮化式(Ⅹ)化合物的羧基以得到酸疊氮化物，然后將其加熱。
疊氮化反應通常優選在溶劑存在下進行。對所用溶劑的性質沒有特別限制，只要求它們對反應或所用的試劑沒有不利影響，而且能溶解所用試劑，至少在某種程度上能夠溶解。合適溶劑的實例包括芳烴，如苯，甲苯和二甲苯；鹵代烴，如二氯甲烷和氯仿；醚，如乙醚，四氫呋喃，二噁烷和二甲氧基乙烷；腈，如乙腈；以及酰胺，如甲酰胺，二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮，N-甲基吡咯烷酮和六甲基磷酰三胺。其中，優選芳烴，鹵代烴和醚。
同樣，對所用疊氮化劑的性質也沒有特別限制，而且通常用于此類反應中的任何疊氮化劑都能同樣地用于這里。這類疊氮化劑的實例包括二芳基磷酰基疊氮化物衍生物，如二苯基磷酰基疊氮化物；三烷基甲硅烷基疊氮化物，如所甲基甲硅烷基疊氮化物或三乙基甲硅烷基疊氮化物；以及堿金屬的疊氮化物鹽，如疊氮化鈉，疊氮化鉀或疊氮化鋰。其中，我們優選二芳基磷酰基疊氮化物衍生物。
同樣，對所用催化劑的性質也沒有特別限制，而且通常用于此類反應的任何催化劑都能同樣地用于這里。這類催化劑的實例包括路易斯酸，如三烷基甲硅烷基三氟化物(例如三氟化三甲基甲硅烷和三氟化三乙基甲硅烷)，三氟化硼醚合物，氯化鋁和氯化鋅；以及有機堿，如N-甲基嗎啉，三乙胺，三丁胺，二異丙基乙胺，二環己胺，N-甲基哌啶，吡啶，4-吡咯烷子基吡啶，甲基吡啶，4-(N,N-二甲基氨基)吡啶，2,6-二-叔丁基-4-甲基吡啶，喹啉，N,N-二甲基苯胺和N,N-二乙基苯胺。
反應可在較寬的溫度范圍內進行，而且確切的反應溫度對本發明來講并不重要。優選的反應溫度取決于諸如所用溶劑、起始物質或試劑等因素。但是，一般來講，我們發現反應適宜在20℃至180℃，更優選50℃至150℃的溫度下進行。反應所需的時間也可以在較寬范圍內變化，這取決于多種因素，特別是反應溫度和所用試劑及溶劑的性質。然而，當反應在上文所述的優選條件下進行時，通常反應10分鐘至24小時就足以，更優選反應30分鐘至8小時。步驟E2
在此步驟中，式(Ⅰe)二硫戊環衍生物通過使異氰酸酯(Ⅺ)與式(Ⅻ)化合物在溶劑中反應制得。
該反應通常優選在溶劑存在下進行。對所用溶劑的性質沒有特別限制，只要求它們對反應或所用的試劑沒有不利影響，而且能溶解所用試劑，至少在某種程度上能夠溶解。合適溶劑的實例包括芳烴，如苯，甲苯和二甲苯；鹵代烴，如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，氯苯和二氯苯；醚，如乙醚，二異丙醚，四氫呋喃，二噁烷，二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚；酮，如丙酮，甲乙酮，甲基異丁基酮，異弗爾酮和環己酮；腈類，如乙腈，丙腈和異丁腈；酰胺，如甲酰胺，二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮，N-甲基吡咯烷酮和六甲基磷酰三胺；亞砜，如二甲亞砜；以及砜類，如環丁砜。其中，優選芳烴，鹵代烴，醚，腈和酰胺，更優選芳烴，鹵代烴，醚，腈和酰胺。
反應可在較寬的溫度范圍內進行，而且確切的反應溫度對本發明來講并不重要。優選的反應溫度取決于諸如所用溶劑、起始物質或試劑等因素。但是，一般來講，我們發現反應適宜在-20℃至100℃，更優選0℃至80℃的溫度下進行。反應所需的時間也可以在較寬范圍內變化，這取決于多種因素，特別是反應溫度和所用試劑及溶劑的性質。然而，當反應在上文所述的優選條件下進行時，通常反應5分鐘至2天就足以，更優選反應10分鐘至1天。
另一方面，其中A代表式,或基團[其中R2代表氫原子，R3和R4的定義同上]的式(Ⅰ)化合物可按下所述制備按照與上面所述相同的方法，使式(Ⅺ)異氰酸酯與下式化合物反應{其中B和R1的定義同上，D3代表下面各式基團，或[其中R3和R4的定義同上]}。
其中A代表式基團(其中R2代表氫原子)，B代表單鍵，和R1代表基團(其中R7的定義同上)的式(Ⅰ)化合物可按照與上面所述相同的方法通過使上面式(Ⅺ)異氰酸酯與式化合物反應制備(其中R7的定義同上)。
通過使其中R2,R3,R4,R5和/或R6代表氫原子的式(Ⅰ)化合物按照上面方法A與式Y-R8化合物反應(其中Y的定義同上，且R8代表R2,R3,R4和R6定義中的非氫原子基團)，或者用醇和碳化二亞胺(如二環己基碳化二亞胺)的結合物進行烷基化，式(Ⅰ)化合物中的氨基、酰胺或酰亞胺上的氫原子可被其它基團取代。例如，在按照上文所述的方法E合成得到本發明二硫戊環衍生物之后，化合物中的酰胺基上的氫原子可通過這些方法用其它基團取代。方法F
該方法說明了式(Ⅰf)化合物，即下述式(Ⅰ)化合物的制備，其中
A代表下述各式基團,,,,,,,或[其中R2和R3的定義同上]，
B代表單鍵或式基團[其中R5′代表R5定義中的非氫基團]，和
R1的定義同上，但不為氫。反應流程F
在上述各式中
D1,k,m和n的定義同上，
E3代表單鍵或式基團[其中R5′的定義同上]，
G代表氧原子或硫原子，和
R1′代表如上面R1定義中所定義的基團，但不為氫。步驟F1
在此步驟中，式(Ⅰf)二硫戊環衍生物通過式(ⅩⅢ)異氰酸酯或硫代異氰酸酯與式(Ⅵ)化合物反應制備。反應基本上與上面步驟E2中所述相同，并可以采用相同的溶劑、堿和反應條件進行。
其中E3代表單鍵和R1′代表氫原子的式(Ⅰf)化合物還可以通過采用式化合物代替式(ⅩⅢ)異氰酸酯或硫代異氰酸酯來進行反應制備[其中G的定義同上，且R9代表甲硅烷基，如三-低級烷基甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，異丙基二甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，甲基二異丙基甲硅烷基，甲基二-叔丁基甲硅烷基或三異丙基甲硅烷基，或被1或2個芳基取代的三-低級烷基甲硅烷基，如二苯基甲基甲硅烷基，二苯基丁基甲硅烷基，二苯基異丙基甲硅烷基或苯基二異丙基甲硅烷基]。
如果在進行方法A-F中所述的反應時，二硫戊環發生開環產生二硫醇化合物，則可以通過氧化開環化合物形成二硫鍵從而制得二硫戊環衍生物。氧化反應是在溶劑存在下采用氧化劑來進行。
該反應通常優選在溶劑存在下進行。對所用溶劑的性質沒有特別限制，只要求它們對反應或所用的試劑沒有不利影響，而且能溶解所用試劑，至少在某種程度上能夠溶解。優選的溶劑包括含水有機溶劑。這類有機溶劑包括酮，如丙酮；鹵代烴，如二氯甲烷，氯仿或四氯化碳；腈，如乙腈；醚，如乙醚，四氧呋喃和二惡烷；酰胺，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或六甲基磷酰三胺；亞砜，如二甲亞砜；以及醇，如甲醇或乙醇。
同樣，對所用氧化劑的性質也沒有特別限制，而且通常用于此類反應的任何氧化劑都可等同地用于這里。這類氧化劑的實例包括氯化鐵。
反應可在較寬的溫度范圍內進行，而且確切的反應溫度對本發明來講并不重要。優選的反應溫度取決于諸如所用溶劑、起始物質或試劑等因素。但是，一般來講，我們發現反應適宜在0℃至150℃的溫度下進行。反應所需的時間也可以在較寬范圍內變化，這取決于多種因素，特別是反應溫度和所用試劑及溶劑的性質。然而，當反應在上文所述的優選條件下進行時，通常反應10分鐘至24小時就足以。方法G
該方法說明了由其中m和n都為0的式(Ⅰ)化合物(即式(Ⅰg′)化合物)制備其中m和n中至少一個為1或2的式(Ⅰ)化合物，即式(Ⅰg)化合物。反應硫醇G
在上述各式中
A,B,R1和k的定義同上；和
m′和n′的定義同上面m和n，其條件是它們之中至少一個不為0。步驟G1
在此步驟中，式(Ⅰg)二硫戊環衍生物通過氧化式(Ⅰg′)化合物[其中n和m為0的式(Ⅰ)化合物]來制備。
對所用氧化劑的性質也沒有特別限制，而且通常用于此類反應的任何氧化劑都能同樣地用于這里，只要求它們能氧化硫化物成亞砜或砜。這類氧化劑的實例包括氫過氧化物，如過氧化氫，叔丁基氫過氧化物或戊基氫過氧化物；二烷基過氧化物，如二叔丁基過氧化物；過酸，如過苯甲酸，間-氯過苯甲酸或過乙酸；過酸酯，如過苯甲酸甲酯；和二酰基過氧化物，如苯甲酰基過氧化物。其中，特別優選過氧化氫，間-氯過苯甲酸和叔丁基氫過氧化物。
該反應通常優選在溶劑存在下進行。對所用溶劑的性質沒有特別限制，只要求它們對反應或所用的試劑沒有不利影響，而且能溶解所用試劑，至少在某種程度上能夠溶解。合適溶劑的實例包括芳烴，如苯，甲苯和二甲苯；鹵代烴，如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，氯苯和二氯苯；醚，如乙醚，二異丙醚，四氫呋喃，二噁烷，二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚；酮，如丙酮，甲乙酮，甲基異丁基酮，異弗爾酮和環己酮；腈類，如乙腈，丙腈和異丁腈；酰胺，如甲酰胺，二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮，N-甲基吡咯烷酮和六甲基磷酰三胺；亞砜，如二甲亞砜；以及砜類，如環丁砜；醇，如甲醇和乙醇；酯，如甲酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸丁酯和碳酸二乙酯；以及水。其中，優選芳烴，鹵代烴，酮，酰胺，醇和水，更優選鹵代烴，酮，酰胺，醇和水。
反應可在較寬的溫度范圍內進行，而且確切的反應溫度對本發明來講并不重要。優選的反應溫度取決于諸如所用溶劑、起始物質或試劑等因素。但是，一般來講，我們發現反應適宜在-50℃至100℃，更優選-20℃至50℃的溫度下進行。反應所需的時間也可以在較寬范圍內變化，這取決于多種因素，特別是反應溫度和所用試劑及溶劑的性質。然而，當反應在上文所述的優選條件下進行時，通常反應10分鐘至2天就足以，更優選反應30分鐘至12小時。
在上述每一反應結束之后，所需化合物可采用常規方法從反應混合物中回收得到。
例如，所需化合物可按下所述得到適當中和反應混合物；如果有不溶物存在，則過濾除去不溶物；向反應混合物中加入水不混溶有機溶劑，如乙酸乙酯；用水和其它適宜溶劑洗滌；分離含所需化合物的有機層；用干燥劑如無水硫酸鈉或無水硫酸鎂干燥；并通過如蒸發除去溶劑。
如有必要，如此得到的化合物可通過適當組合常規方法進行分離和純化，這些常規方法如重結晶，再沉淀或通常用于有機化合物分離和純化的其它方法，例如使用諸如硅膠，氧化鋁或F1orisil型鎂-硅膠的吸附柱色譜法；采用合成吸附劑的方法，如使用如Sephadex LH-20(商標，Pharmacia Col,Ltd生產)，Amberlite XAD-11(商標，Rohm and Haas Co.Ltd.生產)和DiaionHP-20(商標，Mitsubishi Kasei Corporation生產)的分配柱色譜法，使用離子交換色譜的方法，使用硅膠或烷基化硅膠的正相-或反相柱色譜法(優選高效液相色譜法)，并使用適當洗脫劑洗脫。
方法A-G中所用的起始物質是已知的或為按照常規方法由已知化合物合成得到的化合物。例如，方法A，方法C和方法F中所用的起始物質(Ⅰh)氨基衍生物可按照方法H制備。方法H反應流程H
上述各式中，k,m和n的定義同上。步驟H1
在該步驟中，式(ⅩⅥ)鄰苯二甲酰亞胺衍生物通過式(ⅩⅣ)化合物和式(ⅩⅤ)鄰苯二甲酰亞胺之間的Mitsunobu反應制備。
對Mitsunobu反應中所用的各試劑的性質沒有特別限制，而且通常用于此類反應的任何試劑都能同樣地用于這里。這類試劑的實例包括偶氮化合物與膦的結合物，其中的偶氮化合物如偶氮二羧酸二低級烷基酯(例如偶氮二羧酸二甲酯，偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二異丙酯)或偶氮二甲酰胺[如1,1,-(偶氮二羰基)二哌啶]，所述的膦如三芳基膦(例如三苯膦)或三-低級烷基膦(例如三丁基膦)；特別是偶氮二羧酸二低級烷基酯和三芳基膦的結合物，最優選偶氮二羧酸二甲酯與三苯膦的結合物。
該反應通常優選在溶劑存在下進行。對所用溶劑的性質沒有特別限制，只要求它們對反應或所用的試劑沒有不利影響，而且能溶解所用試劑，至少在某種程度上能夠溶解。合適溶劑的實例包括芳烴，如苯，甲苯和二甲苯；鹵代烴，如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，氯苯和二氯苯；酯，如甲酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸異丙酯，乙酸丁酯和碳酸二乙酯；醚，如乙醚，二異丙醚，四氫呋喃，二噁烷，二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚；腈類，如乙腈和異丁腈；酰胺，如甲酰胺，二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮，N-甲基吡咯烷酮和六甲基磷酰三胺；亞砜，如二甲亞砜和環丁砜。其中，優選芳烴和醚。
反應可在較寬的溫度范圍內進行，而且確切的反應溫度對本發明來講并不重要。優選的反應溫度取決于諸如所用溶劑、起始物質或試劑等因素。但是，一般來講，我們發現反應適宜在-20℃至100℃，更優選0℃至50℃的溫度下進行。反應所需的時間也可以在較寬范圍內變化，這取決于多種因素，特別是反應溫度和所用試劑及溶劑的性質。然而，當反應在上文所述的優選條件下進行時，通常反應10分鐘至3天就足以，更優選反應30分鐘至12小時。步驟H2
在該步驟中，式(Ⅰh)氨基衍生物通過式(ⅩⅥ)鄰苯二甲酰亞胺衍生物與丁胺或肼在溶劑中反應制得。例如，該步驟反應可通過使式(ⅩⅥ)鄰苯二甲酰亞胺與丁胺在甲醇中于室溫下反應6小時完成。
由于本發明的二硫戊環衍生物具有增強谷胱甘肽還原酶活性的作用，因此含有這些化合物或其可藥用鹽的組合物(它們能增強谷胱甘肽還原酶活性)可用于預防或治療氧化性應激反應造成的疾病。這些由氧化性應激反應造成的疾病的實例包括這些疾病或病理狀態，包括酒精濫用、暴露在生物異源物質或輻射情況下造成的損傷；肝病造成的胞內氧化性應激反應；藥物和化學物質(如制癌藥包括鉑螯合劑，抗生素，抗寄生物藥，對草快，四氯化碳和氟烷)引起的中毒；重金屬中毒；神經系統紊亂，包括大腦和神經元變性癥(如大腦局部缺血，大腦發作，低血糖，癲癇發作，肌萎縮性側索硬化，A1zheimer病，Parkinson病和Huntington舞蹈病)；與免疫系統功能改變有關的疾病，特別是腫瘤免疫療法引起的疾病，以及不育，特別是雄性不育；冠心病；眼科病癥如白內障，早產兒和鐵質沉著視網膜病；肺病如特發性肺纖維變性，成人呼吸窘迫綜合癥，肺氣腫，哮喘，支氣管肺發育不良和間隙性纖維變性；慢性腎衰竭；胃潰瘍；癌癥(包括直腸癌)的癌變和癌轉移；糖尿病；肝細胞壞死和脫噬作用包括乙醇誘導的肝病；病毒性疾病，包括流感，B型肝炎和HIV；血液或血管異常，如Fanconi貧血，敗血病，增強的穿透血管的滲透性和白細胞粘連；各種畸形，如Down氏綜合癥，Dunchene肌營養不良，Becker肌營養不良，Doubin-Johnson-Spring綜合癥和蠶豆病；以及炎癥性疾病如腎炎，胰炎，皮炎，疲勞和風濕病。具體講，本發明的二硫戊環衍生物及其可藥用鹽可用于預防或治療這些疾病或病理狀態，如輻射造成的損傷，肝病引起的胞內氧化性應激反應，制癌藥包括鉑螯合劑引起的中毒(即副作用)，神經系統紊亂，白內障，糖尿病，肝細胞壞死和脫噬作用，病毒性疾病，以及炎癥性疾病。
氧化性應激反應引起的上述疾病中的某些疾病，一旦發生，其作用是不可逆的。因此用于這類疾病的治療劑是指能預防或延遲疾病進程的藥物。
本發明的式(Ⅰ)二硫戊環衍生物或其可藥用鹽可與用于預防或治療如上面所述的由氧化性應激反應造成的疾病的已知預防劑或治療劑藥物一起使用，而且它們還可能會顯示出協同作用。
氰酰胺(cyanamide)，雙硫醒，腺嘌呤和半胱氨酸是已知的治療酒精濫用、暴露在生物異源物質或輻照引起的損傷的藥物；氨基乙磺酸，原卟啉二鈉和二異丙基胺二氯乙酸鹽是已知的治療肝病引起的胞內氧化性應激反應的藥物；谷胱甘肽，二巰基丙醇和依地酸鈣鈉是已知的治療藥物和化學物質(如制癌藥包括鉑螯合劑，抗生素，抗寄生物藥，對草快，四氯化碳和氟烷)引起的中毒的藥物，或為治療重金屬中毒的藥物；治療神經系統疾病的已知藥物包括苯巴比妥、苯妥英、甲磺酸溴麥角環肽、止嘔靈、丙戊酸鈉、氟哌啶醇、左旋酒精多巴肼、艾地苯醌和阿尼西坦，這種神經系統疾病包括大腦和神經元變形疾病(如大腦局部缺血，大腦發作，低血糖，癲癇發作，肌萎縮性側索硬化，Alzheimer病，Parkinson病和Huntington舞蹈病)；治療與免疫系統功能改變有關的疾病，特別是腫瘤免疫療法引起的疾病的已知藥物有環磷酰胺、α-干擾素和β-干擾素；治療不育(特別是雄性不育)的已知藥物有sildenafil；洋地黃毒甙和異羥洋地黃毒甙是已知的治療冠心病藥物；哌利諾星是治療眼科疾病如白內障，早產兒和鐵質沉著視網膜病的已知藥物；治療諸如特發性肺纖維變性，成人呼吸窘迫綜合癥，肺氣腫，哮喘，支氣管肺發育不良和間隙性纖維變性肺病的已知藥物有茶堿、酮替芬富馬酸鹽、鹽酸依匹那丁、pranlukast和甲磺司特；治療慢性腎衰竭的已知藥物包括速尿、利尿酸和丁苯氧酸；治療胃潰瘍的已知藥物有替普瑞酮、雷巴米特、依卡貝特鈉、普勞諾托、法莫替丁、鹽酸糠硝烯二胺和蘭索拉唑；BB-2516和AG3340是用于治療癌癥(包括直腸癌)的癌變和癌轉移的已知藥物；治療糖尿病的已知藥物包括依帕司他、voglibose、阿卡糖、胰島素、優降糖和troglitazone；治療肝細胞壞死和脫噬作用包括乙醇誘導的肝病的已知藥物有氨基乙磺酸，原卟啉二鈉鹽和二異丙基胺二氯鹽酸鹽；用于治療病毒性疾病(包括流感，肝炎B和HIV)的已知藥物包括阿昔洛韋、齊多呋定、α-干擾素、β干擾素和γ干擾素；用于治療血液或血管異常如Fanconi貧血，敗血病，增強的穿透血管的滲透性和白細胞粘連的已知藥物有紅細胞生成素衍生物；用于治療炎癥性疾病如腎炎，胰炎，皮炎，疲勞和風濕病的已知藥物有苯戊醇、甲磺酸卡莫司他、吲哚美辛、洛索丙普鈉和雙氯高滅酸鈉。
本發明化合物可以任何常規藥物制劑形式施用，這取決于患者和預定的施用途徑。例如，就口服施用來講，適宜的制劑包括片劑，膠囊劑，顆粒劑，粉劑或糖漿劑。對于非腸道施用，適宜的制劑包括注射劑或栓劑。這些制劑可利用諸如賦形劑，潤滑劑，粘合劑，崩解劑，穩定劑，矯味劑和稀釋劑之類添加劑通過公知方法制備。
適宜賦形劑的實例包括有機賦形劑，例如糖衍生物，如乳糖，蔗糖，甘露糖醇或山梨糖醇；淀粉衍生物，如玉米淀粉，馬鈴薯淀粉，α-淀粉，糊精或羧甲基纖維素衍生物如結晶纖維素，低取代的羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素，羧甲基纖維素鈣或內橋連羧甲基纖維素鈉；阿拉伯膠；糊精；和支鏈淀粉；無機賦形劑包括硅酸鹽衍生物如輕硅酸酐，合成硅酸鋁或硅酸鋁鎂；磷酸鹽如磷酸鈣；碳酸鹽如碳酸鈣；以及硫酸鹽如硫酸鈣。
適宜潤滑劑的實例包括硬脂酸，硬脂酸金屬鹽如硬脂酸鈣或硬脂酸鎂；滑石；膠體二氧化硅；蠟如蜂蠟和鯨蠟；硼酸；己二酸；硫酸鹽如硫酸鈉；乙二醇；富馬酸；苯甲酸鈉；DL-亮氨酸；脂肪酸鈉鹽；十二烷基硫酸鹽如十二烷基硫酸鈉或十二烷基硫酸鎂；硅酸鹽如硅酸酐或硅酸水合物；以及前述淀粉衍生物。
適宜粘合劑的實例包括聚乙烯吡咯烷酮，大粒凝膠以及與上述賦形劑類似的化合物。
適宜崩解劑的實例包括與上述賦形劑類似的化合物；及化學改性的淀粉或纖維素如交聯羧甲基纖維素鈉，羧甲基淀粉鈉和橋連聚乙烯吡咯烷酮。
適宜穩定劑的實例包括對羥基苯甲酸酯如對羥苯甲酸甲酯或對羥苯甲酸丙酯；醇如氯丁醇，芐醇和苯乙醇；潔爾滅；酚類如甲氧甲酚；乙基汞硫代水楊酸鈉；脫氫乙酸；和山梨酸。
適宜矯味劑的實例包括甜味劑，酸化劑或香料如常規使用的那些。
此外，由于本發明的二硫戊環衍生物或其可藥用鹽對眼睛的刺激較低，因而它們可局部用于眼睛。局部用于眼睛的合適制劑包括溶液，懸浮液，凝膠，眼膏和固體植入劑。
這些局部施用組合物制劑可含有下限為0.001％(優選0.01％)，上限至10％(優選5％)水平量的二硫戊環衍生物或其可藥用鹽。
如果需要的話，包含活性化物的藥物制劑可與無毒無機或有機藥用載體一同混合。
典型的可藥用載體包括水，水與水混溶溶劑(如低級鏈烷醇或芳烷醇)混合物，植物油，聚亞烷基二醇，采用石油醚作為基料的凍膠，乙基纖維素，油酸乙酯，羧甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，肉豆蔻酸異丙酯和其它可接受載體，這些被優選使用。所述制劑可含有無毒輔助物質，如乳化劑，防腐劑，濕潤劑和賦形劑，例如聚乙二醇200,300,400和600，聚乙二醇1000,1500,4000,6000和10000，對羥基苯甲酸酯如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；季銨化合物(例如氯芐乙銨或潔爾滅)，它們為低溫下具有抗真菌活性的已知化合物，而且在使用時是無毒的；抗真菌劑如苯基汞鹽，緩沖組分如乙基汞硫代水楊酸鈉，對羥苯甲酸甲酯和丙酯，芐醇，苯乙醇，氯化鈉，硼酸鈉和乙酸鈉，葡萄酸緩沖劑和脫水山梨糖醇單月桂酸酯，三乙醇胺，聚氧乙烯脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯，磺基琥珀酸二辛酯鈉鹽，一硫代山梨糖醇和乙二胺四乙酸。
可使用眼科用賦形劑作為本發明化合物的需要載體介質，其實例包括普通磷酸緩沖賦形劑(例如磷酸鈉緩沖液或磷酸鉀緩沖液)，等滲硼酸賦形劑，等滲氯化鈉賦形劑和等滲硼酸鈉賦形劑。
進一步地，本發明的藥物制劑在施用之后可具有能保持基本完整的固體植入物形式，或者它們可配制成能被眼淚溶解或用其它方法崩解的崩解植入劑。
本發明式(Ⅰ)二硫戊環衍生物或其可藥用鹽的劑量依據病人的癥狀和年齡以及施用途徑而改變。然而，當例如口服施用時，對于成人患者優選的日劑量最低為0.1mg(優選1mg)，最高為10000mg(優選5000mg)。當靜脈內施用時，優選的日劑量最低為0.01mg(優選0.1mg)，最高為5000mg(優選2000mg)。在對眼睛局部施用的情況下，優選的日劑量為最低0.001mg(優選0.01mg)，最高為500mg(優選200mg)。所有上述劑量可以單劑量或分劑量施用。劑量和給藥制度取決于患者的病癥。
本發明的藥物制劑將通過下列非限制性劑型實施例說明。劑型實施例1粉劑
利用攙合機混合5g N-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊酰基]甲磺酰胺(下文中的實施例2化合物)，895g乳糖和100g玉米淀粉，得到粉劑。劑型實施例2顆粒劑
混合5g N-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊酰基]磺酰胺(下文中的實施例7化合物)，865g乳糖和100g低取代羥丙基纖維素，然后向此混合物中加入300g 10％w/v羥丙基纖維素水溶液，爾后捏合所得混合物。隨后使用擠壓成粒機將混合物成粒，干燥后，得到顆粒劑制劑。劑型實施例3膠囊劑
使用Ⅴ-型混合機混合5g N-[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基-N′-甲基脲(下文中的實施例8化合物)，115g乳糖，58g玉米淀粉和2g硬脂酸鎂，然后將180g此混合物包封在3號膠囊內，得到膠囊制劑。劑型實施例4片劑
利用攙合機混合5g(R)-N-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊酰基]甲磺酰胺(下文中的實施例40化合物)，90g乳糖，34g玉米淀粉，20g結晶纖維素以及1g硬脂酸鎂。然后利用制片機壓片混合物，得到片劑。劑型實施例5眼用滴劑
混合下列組分
(R)-N-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊酰基]0.2g
甲酰胺(實施例40化合物)
磷酸二鈉 0.716g
磷酸鈉0.728g
氯化鈉0.400g
對-羥基苯甲酸甲酯 0.026g
對-羥基苯甲酸丙酯 0.014g
無菌純化水 適量
氫氧化鈉 適量
總計 100ml
調節混合物的pH至7.0，并用常規方法制備眼用滴劑。劑型實施例6眼用滴劑
混合下列組分
(R)-N-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊酰基]0.2g
甲酰胺(實施例40化合物)
磷酸二鈉 0.716g
磷酸鈉0.728g
氯化鈉0.400g
對-羥基苯甲酸甲酯 0.026g
對-羥基苯甲酸丙酯 0.014g
無菌純化水 適量
抗壞血酸 適量
氫氧化鈉 適量
總計 100ml
調節混合物的pH至7.0，用常規方法制備眼用滴劑。生物活性
本發明化合物的生物活性用下列試驗實施例加以說明。試驗實施例1谷胱甘肽還原酶活性的測量(a)晶狀體組織培養
所用受試動物為6-8周齡雄性SD鼠(供應商Nippon SLC)。吸入二氧化碳窒息處死動物。然后切除每只受試動物的兩個眼球。在眼球背部的鞏膜上切口，隨后切除玻璃體和虹膜睫狀體，接著取出晶狀體。
將按此方法得到的每片晶狀體浸入到位于6-孔組織培養板(FALCON)中如下文所述的3ml培養液內。然后在保持37℃和100％濕度條件下，在5％/空氣存在下于孵化器內培養72小時。
使用含有青霉素(20單位/ml)和鏈霉素(20μg/ml)的培養基199(Gibco)作為對照培養液。
將含有受試化合物的試驗培養液加到上述培養液內。培養的晶狀體在試驗之前冷凍保存。(b)測量谷胱甘肽還原酶活性
將每一片冷凍大鼠晶狀體在2ml蒸餾水中均化，離心(10,000g,20分鐘)分離所得組織均漿，然后使用所得上清液作為酶樣品。
取400μl酶樣品加到0.6ml含有1mM氧化型谷胱甘肽(GSSG)和100μMNADPH的磷酸鹽緩沖液中。混合物在25℃保持6分鐘之后，測量反應混合物的吸光度(在340nm處測量，即OD340nm)。使用反應前OD340nm值與反應完成后OD340nm值之間的差值(ΔOD340nm)作為谷胱甘肽還原酶活性指數
實施例2化合物的試驗結果列于下表4中。
表4
本發明二硫戊環衍生物顯示出優越的谷胱甘肽還原酶活性增強作用。試驗實施例2抗白內障試驗
所用受試動物為6周齡雄性SD鼠(供應商Nippon SLC)。吸入二氧化碳窒息處死動物。然后切除每只受試動物的兩個眼球。將切下的玻璃體在含有0.05mg/ml受試化合物和5mM過氧化氫的199培養基(Gibco)中于37℃培養24小時。對于對照組試驗，是將切下的玻璃體在正常培養液(199培養基，Gibco)或含有5mM過氧化氫的199培養基(Gibco)中于37℃培養24小時。
培養24小時之后，玻璃體用生理鹽水洗滌。將玻璃體放到濾紙上除去表面水分，然后將玻璃體放到載片上，然后利用立體顯微鏡分“-”(在正常培養基中培養的玻璃體的濁度)至“+++”(在含有過氧化氫的培養基中培養的玻璃體的濁度)級別評定玻璃體的濁度。結果示于表5中。
表5
正如從上文結果所看到的那樣，本發明化合物能夠顯著改善玻璃體的不透明性。實施例
本發明將通過下列非限定性實施例得到進一步說明。實施例1N-乙酰基-α-硫辛酰胺(化合物No.1-271)
將0.76g D,L-α-硫辛酰胺、1.5g乙酸酐和10ml吡啶的混合物回流加熱20小時。然后通過減壓蒸餾從反應混合物中除去吡啶，向殘留物中加入水，再用乙酸乙酯提取。利用水洗滌提取溶液兩次，在無水硫酸鈉上干燥。使用2∶1(體積)己烷和乙酸乙酯的混合物作為洗脫液，通過硅膠柱色譜純化由減壓蒸發溶劑得到的0.76g粗產物，得到作為第一成分的0.45g 3-(4-氰基丁基)-1,2-二硫戊環[具有Rf值為0.84(硅膠薄層色譜，展開劑己烷和乙酸乙酯的混合物)和作為第二成分的0.17g標題化合物，熔點為67℃至69℃。實施例2N-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊酰基]甲磺酰胺(化合物No.1-496)
(a)利用己烷洗滌0.88g氫化鈉(于礦物油中的55％(重量)分散物)，在室溫下向該分散液中加入20ml二甲基甲酰胺和1.96g甲磺酰胺。將所得混合物進行3小時超聲處理，然后在室溫下放置過夜，得到反應混合物(A)。
另外在冰冷卻條件下，將2.06g D,L-α-硫辛酸溶解在20ml二甲基甲酰胺中，向該溶液中加入1.63g N,N′-羰基二咪唑。然后將該溶液在室溫下放置過夜，在該時間的最后，將該反應混合物在室溫下滴加到上述反應混合物(A)中，攪拌混合物7小時。之后將反應混合物在130℃下加熱3小時，隨后使其冷卻，再傾入到冰水中。向混合物中加入稀鹽酸水溶液，調節pH至5，利用乙酸乙酯提取混合物。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌3次，在無水硫酸鈉上干燥。減壓蒸餾除去溶劑，用4∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，再單獨用乙酸乙酯洗脫，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化，得到0.12g標題化合物，熔點為87℃至88℃。
(b)在冰冷卻條件下，將25g D,L-α-硫辛酸溶解在500ml無水二甲基甲酰胺中，向該溶液中加入21.57g N,N′-羰基二咪唑，然后將所得混合物在室溫下攪拌2小時30分鐘。在冰冷卻條件下，向該反應混合物中加入12.65g甲磺酰胺和5.80g氫化鈉(于礦物油中的55％(w/w)分散物)，混合物在室溫下攪拌4小時，然后在室溫下放置過夜。在該時間的最后，通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑，向殘留物中加入水，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。用1∶2、2∶1和3∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化，得到19.85g標題化合物，熔點為85℃至88℃。實施例3N-[5-(1-氧代-1,2-二硫戊環-3-基)戊酰基]甲磺酰胺(化合物No.2-496)
在冰冷卻條件下，將500mlg N-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊酰基]甲磺酰胺(由實施例2描述的方法制得)溶解在10ml丙酮中，向該溶液中加入0.44ml31％(w/v)過氧化氫水溶液。攪拌混合物，然后在室溫下放置過夜。在該時間的最后，再向反應混合物中加入0.2ml 31％(w/v)過氧化氫水溶液，然后在室溫下攪拌混合物30分鐘，再在50℃油浴中攪拌1小時。然后將混合物在室溫放置3天，之后在50℃油浴中攪拌10小時；在室溫下放置過夜。通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向所得的殘留物中加入水，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。用1∶3和2∶3(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行反相制備性硅膠柱色譜純化。從如此洗脫出的餾份中減壓蒸發除去溶劑，凍干該餾份，得到0.15g標題化合物(非對映體混合物)，為無色油狀物，其Rf值為0.43(硅膠薄層色譜，展開劑10∶1(體積)乙酸乙酯和甲醇)。實施例4N-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊酰基]甲磺酰胺鈉鹽(化合物No.1-490，鈉鹽)
將750mg N-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊酰基]甲磺酰胺(由實施例2描述的方法制得)溶解在15ml乙酸乙酯中，在室溫下向該混合物中加入482mg 2-乙基己酸鈉。攪拌混合物2小時，之后在室溫下放置2天。通過過濾收集由反應混合物中沉淀的晶體，得到550mg標題化合物，熔點為202℃至204℃。實施例55-(1-氧代-1,2-二硫戊環-3-基)戊酸乙酯和5-(2-氧代-1,2-二硫戊環-3-基)戊酸乙酯(化合物No.2-208和化合物No.3-208)
將1.00g D,L-α-硫辛酸溶解在20ml丙酮中，在干冰-丙酮浴上向該溶液中加入0.58g 31％(w/v)過氧化氫水溶液。攪拌混合物2小時，然后將其在室溫下放置過夜。在該時間的最后，通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向殘留物中加入水，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。向所得的殘留物中加入16ml無水乙醇和4ml 4N氯化氫的乙酸乙酯溶液，攪拌混合物2小時。然后通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，使用1∶1、2∶1和3∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化，得到0.26g 5-(2-氧代-1,2-二硫戊環-3-基)戊酸乙酯，其Rf值為0.41(硅膠薄層色譜，展開劑2∶1(體積)乙酸乙酯和己烷混合物)和0.67g 5-(1-氧代-1,2-二硫戊環-3-基)戊酸乙酯，其Rf值為0.29(硅膠薄層色譜，展開劑2∶1(體積)乙酸乙酯和己烷混合物)。實施例6N-[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基]-N′,N′-二甲基脲(化合物No.1-815)
將1.00g D,L-α-硫辛酸溶解在20ml甲苯中，在室溫下向所得溶液中加入2.00ml三乙胺和1.25ml二苯基磷酰疊氮化物，然后將混合物在80℃油浴上攪拌2小時。向反應混合物中加入0.47g二甲胺鹽酸鹽，混合物在室溫下攪拌4小時。在該時間的最后，通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入20ml無水四氫呋喃和0.52ml 50％(v/v)二甲胺水溶液；然后將該混合物在室溫下放置過夜。通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。用9∶1(體積)乙酸乙酯和甲醇的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化，從含有標題化合物的餾份中減壓蒸發溶劑，將所得殘留物溶解在二惡烷中。凍干溶液，得到832mg標題化合物，熔點為52℃至53℃。實施例7N-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊酰基]甲磺酰胺(化合物No.1-539)
在冰冷卻條件下，將50mg D,L-α-硫辛酸溶解在10ml無水二甲基甲酰胺中，向該溶液中加入421mg N,N′-羰基二咪唑，然后在室溫下攪拌混合物3小時。在冰冷卻條件下向反應混合物中加入461mg磺酰胺和113mg氫化鈉(于礦物油中的55％(w/w)分散液)，攪拌混合物4小時，然后放置在室溫下過夜。在該時間的最后，通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水和2N鹽酸水溶液，調節pH至5-6，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。先用3∶2、再用2∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化，所得餾份由1∶2∶1(體積)乙醇、二異丙基醚和己烷的混合物重結晶，得到119mg標題化合物，熔點為141℃至142℃。實施例8N-[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基-N′-甲基脲(化合物No.1-733)
將1.00g D,L-α-硫辛酸溶解在20ml甲苯中，在室溫下向所得溶液中加入2.00ml三乙胺和1.25ml二苯基磷酰疊氮化物，然后將所得混合物在80℃油浴上攪拌3小時。通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，在冰冷卻條件下向所得殘留物中加入20ml四氫呋喃和0.45ml 40％(v/v)二甲胺水溶液，混合物在室溫下攪拌3小時，然后在室溫下放置過夜。通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。先用乙酸乙酯、再用20∶1和10∶1(體積)乙酸乙酯和甲醇的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化，得到425mg標題化合物，熔點為89℃至90℃。實施例9N-[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基]脲(化合物No.1-693)
將1.00g D,L-α-硫辛酸溶解在20ml甲苯中，在室溫下向所得溶液中加入0.80ml三乙胺和1.25ml二苯基磷酰疊氮化物，然后將所得混合物在80℃油浴上攪拌4小時。通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入20ml四氫呋喃和0.49ml 28％(w/v)氨水溶液，混合物在室溫下攪拌4小時，然后在室溫下放置過夜。通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向混合物中加入水和2N鹽酸水溶液，調節pH至2，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。用10∶1、4∶1和3∶1(體積)乙酸乙酯和甲醇的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化，得到340mg標題化合物，熔點為110℃至113℃。實施例10N-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊酰基]苯磺酰胺(化合物No.1-457)
在冰冷卻條件下，將1.00g D,L-α-硫辛酸溶解在20ml無水二甲基甲酰胺中，向該溶液中加入0.86g N,N′-羰基二咪唑，然后在室溫下攪拌混合物2小時30分鐘。在冰冷卻條件下向反應混合物中加入0.83g苯磺酰胺和0.23g氫化鈉(于礦物油中的55％(w/w)分散液)，攪拌混合物2小時。通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水和2N鹽酸水溶液，調節pH至2，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。用1∶2、1∶1和2∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化，然后利用3∶7、1∶1和7∶3(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，進行反相制備性硅膠柱色譜純化。從含有標題化合物的餾份中減壓蒸發溶劑，將所得殘留物溶解在二惡烷中。凍干所得溶液，得到0.61g標題化合物，其Rf為0.51(硅膠薄層色譜，展開劑2∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物)。實施例11N-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊酰基]苯磺酰胺鈉鹽(化合物No.1-457，鈉鹽)
將492mg N-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊酰基]苯磺酰胺(由實施例10描述的方法制得)溶解在8ml乙酸乙酯和1ml四氫呋喃中，在室溫下向該混合物中加入283mg 2-乙基己酸鈉。攪拌混合物1小時30分鐘，之后在室溫下放置2天。通過過濾收集由反應混合物中沉淀的晶體，得到349mg標題化合物，熔點為213℃至215℃。實施例12Nα-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊酰基]-Nim-叔丁氧基羰基組氨酸甲酯(化合物No.1-70)
(Boc為叔丁氧基羰基)
在冰冷卻條件下，將500mg D,L-α-硫辛酸溶解在10ml無水二甲基甲酰胺中，向該溶液中加入422mg N,N′-羰基二咪唑，然后在室溫下攪拌混合物2小時。在該時間的最后，在冰冷卻條件下向反應混合物中加入629mg L-組氨酸甲酯二鹽酸鹽和0.70ml三乙胺，混合物在冰冷卻條件下攪拌1小時，然后再在室溫下攪拌1小時。通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。用20∶1、10∶1和5∶1(體積)乙酸乙酯和甲醇的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化。從含有產物的餾份中減壓蒸發除去溶劑，然后向所得殘留物中加入5ml乙酸乙酯。向所得溶液中加入0.55ml二碳酸二叔丁酯、0.33ml三乙胺和催化量N,N-二甲基氨基吡啶，攪拌混合物1小時。先利用2∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物、然后再利用單獨的乙酸乙酯作為洗脫液，對反應混合物進行硅膠柱色譜純化。從含有標題化合物的餾份中減壓蒸發溶劑，將所得殘留物溶解在二噁烷中。凍干所得溶液，得到844mg標題化合物，其Rf為0.41(硅膠薄層色譜，展開劑乙酸乙酯)。實施例13Nα-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊酰基]組氨酸(化合物No.1-71)
將746mg Nα-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊酰基]-Nim-叔丁氧基羰基組氨酸甲酯(由實施例12描述的方法制得)溶解在5ml甲醇中，在室溫下向該溶液中加入5.1ml 1N氫氧化鈉水溶液，之后攪拌所得混合物2小時30分鐘。然后向混合物中加入2.60ml 2N鹽酸水溶液，攪拌所得混合物并放置過夜。從反應混合物中減壓蒸發溶劑，利用3∶7(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，對殘留物進行反相制備性硅膠柱色譜純化，得到0.51g標題化合物[(77％)，熔點為122℃至126℃]和氯化鈉(23％)混合物。實施例145-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊酰基氨基]-1,2,4-二噻唑-3-硫酮(化合物No.1-72)
在冰冷卻條件下，將500mg D,L-α-硫辛酸溶解在10ml無水二甲基甲酰胺中，向該溶液中加入428mg N,N′-羰基二咪唑。然后在室溫下攪拌混合物3小時，之后在冰冷卻條件下向反應混合物中加入391mg 3-氨基-1,2,4-二噻唑-5-硫酮，攪拌混合物1小時30分鐘，然后在室溫下放置過夜。通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。用1∶2、1∶1和2∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化，然后由乙酸乙酯和己烷的混合物重結晶，得到372mg標題化合物，然后為158℃至161℃。實施例154-(1,2-二硫戊環-3-基)丁胺二苯基磷酸鹽(化合物No.1-1123，二苯基磷酸鹽)
二苯基磷酸鹽
將1.00g D,L-o-硫辛酸溶解在20ml甲苯中，在室溫下向所得溶液中加入2.00ml三乙胺和1.25ml二苯基磷酰疊氮化物，然后將混合物在80℃油浴上攪拌2小時30分鐘。通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，在冰冷卻條件下向所得殘留物中加入20ml四氫呋喃和1.21ml 40％(w/v)O-甲基羥胺鹽酸鹽。向混合物中加入2ml甲醇，之后在室溫下攪拌混合物6小時并放置過夜。通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水和2N鹽酸水溶液，調節pH至2，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。用3∶1(體積)乙酸乙酯和甲醇的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化，接著進行反相制備性硅膠柱色譜純化(用1∶4和1∶1(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液)。從含有標題化合物的餾份中減壓蒸發溶劑，向所得殘留物中加入水，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。向所得殘留物中加入乙酸乙酯，使其重結晶，得到116mg標題化合物，熔點為100℃至103℃。實施例16N,N′-雙[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基]脲(化合物No.1-765)
將3.0g D,L-α-硫辛酸溶解在60ml甲苯中，在室溫下向所得溶液中加入2.40ml三乙胺和3.70ml二苯基磷酰疊氮化物，然后將混合物在80℃油浴上攪拌2小時。通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，在室溫下向所得殘留物中加入60ml叔丁醇，攪拌混合物并將其放置5天。在該時間的最后，通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，用1∶5和1∶3(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸發溶劑，向所得殘留物中加入5ml二噁烷。通過減壓蒸發溶劑。向所得殘留物中加入5ml 2N鹽酸水溶液和10ml甲醇，混合物在60℃油浴上攪拌2小時。通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑。向所得殘留物中加入水，利用三乙胺中和混合物，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。通過減壓蒸發從提取液中除去乙酸乙酯，由乙酸乙酯重結晶殘留物，得到260mg粗產物。
利用2∶3、1∶1、3∶2和7∶3(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，將160mg粗產物進行反相制備性硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸發從含有標題化合物的餾份中除去溶劑，得到87mg標題化合物，熔點為115℃至116℃。實施例175-(1,2-二硫戊環-3-基)戊異羥肟酸(化合物No.1-58)
在冰冷卻條件下，將500mg D,L-o-硫辛酸溶解在10ml無水二甲基甲酰胺中，向該溶液中加入428mg N,N′-羰基二咪唑，然后在室溫下攪拌混合物2小時30分鐘。然后在冰冷卻條件下向反應混合物中加入0.67ml三乙胺和334mg羥胺鹽酸鹽，混合物在室溫下攪拌2小時并放置過夜。在該時間的最后，通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水和2N鹽酸水溶液，調節pH至6-7，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。先用4∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物、再用20∶1(體積)乙酸乙酯和甲醇混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化，接著利用3∶7和1∶1(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，進行反相制備性硅膠柱色譜純化。凍干所得產物，得到0.38g標題化合物，熔點為63℃至64℃。實施例18N-[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基]-N′-[1-甲氧基羰基-2-(4-甲氧基苯甲硫基)乙基]脲(化合物No.1-766)
在室溫下，將300mg D,L-α-硫辛酸溶解在6ml甲苯中，向該溶液中加入0.24ml三乙胺和0.37ml二苯基磷酰疊氮化物，然后將混合物在80℃油浴上攪拌2小時。在該時間的最后，在冰冷卻條件下向反應混合物中加入434mgS-(4-甲氧基芐基)-L-半胱氨酸甲酯的3ml無水四氫呋喃溶液，混合物在室溫下攪拌3小時并放置過夜。通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，由乙酸乙酯重結晶混合物，得到434mg標題化合物，熔點為105℃至107℃。實施例19肼-N,N′-二羧酸雙[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁酰胺](化合物No.1-936)
將1.00g D,L-α-硫辛酸溶解在20ml甲苯中，向所得溶液中加入2.00ml三乙胺和1.25ml二苯基磷酰疊氮化物，然后將混合物在70℃油浴上攪拌2小時。在冰冷卻條件下向該反應混合物中加入0.19ml無水肼，混合物在室溫下攪拌2小時。然后通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，利用水和乙酸乙酯洗滌所得殘留物。通過過濾收集不溶物，利用5∶2∶1(體積)甲醇、四氫呋喃和二甲基甲酰胺的混合物洗滌所得不溶物，得到401mg標題化合物，熔點為205℃至207℃。實施例20N-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊酰基]乙磺酰胺(化合物No.1-497)
在冰冷卻條件下，將500mg D,L-α-硫辛酸溶解在10ml無水二甲基甲酰胺中，向該溶液中加入428mg N,N′-羰基二咪唑，然后在室溫下攪拌混合物1小時。在該時間的最后，在冰冷卻條件下向反應混合物中加入284mg乙磺酰胺的3ml二甲基甲酰胺溶液和113mg氫化鈉(于礦物油中的55％(w/w)分散液)，在室溫下攪拌混合物1小時，然后放置3天。通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水和2N鹽酸水溶液，調節pH至2，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。先用1∶1和2∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化，再利用3∶7、2∶3和1∶1(體積)乙腈和水作為洗脫液，進行反相硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸發從所得洗脫餾份中除去溶劑，將所得殘留物溶解在二噁烷中。凍干溶液，得到30mg標題化合物，熔點為98℃至100℃。實施例211,1-二甲基-4-[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基]氨基脲(化合物No.1-861)
將1.00g D,L-α-硫辛酸溶解在10ml甲苯中，向所得溶液中加入0.80ml三乙胺和1.25ml二苯基磷酰疊氮化物，然后將所得合物在80℃油浴上攪拌1小時。在冰冷卻條件下向混合物中加入0.55g 1,1-二甲基肼，混合物在室溫下攪拌1小時并放置過夜。在該時間的最后，通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。先用3∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物，然后使用10∶1(體積)乙酸乙酯和甲醇的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化，再利用7∶13和2∶3(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，進行反相硅膠柱色譜純化。將所得洗脫餾份凍干，得到0.99g標題化合物，熔點為60℃至61℃。實施例22嗎啉-4-羧酸-4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁酰胺(化合物No.1-1142)
將500mg D,L-α-硫辛酸溶解在10ml甲苯中，向所得溶液中加入0.36ml三乙胺和0.56ml二苯基磷酰疊氮化物，然后將所得混合物在80℃油浴上攪拌1小時30分鐘。在冰冷卻條件下向混合物中加入0.23g嗎啉，混合物在室溫下攪拌2小時并放置過夜。通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。先用乙酸乙酯、再用10∶1(體積)乙酸乙酯和甲醇的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化，接著利用3∶7和2∶3(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，進行反相硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸發從所得洗脫餾份中除去溶劑，向殘留物中加入水，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。將所得殘留物溶解在二噁烷中，凍干溶液，得到0.51g標題化合物，熔點為74℃至77℃。實施例23N-羥基-N′-[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基]脲(化合物No.1-750)
將500mg D,L-α-硫辛酸溶解在10ml甲苯中，向所得溶液中加入0.69ml三乙胺和0.56ml二苯基磷酰疊氮化物，然后將所得混合物在80℃油浴上攪拌2小時。通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，在含有冰和氯化鈉水溶液的浴上向所得殘留物中加入10ml無水四氫呋喃和181mg羥胺鹽酸鹽。混合物在此浴溫下攪拌2小時，再在室溫下攪拌3小時，然后放置3天。通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。先用2∶1(體積)乙酸乙酯和甲醇的混合物、再用單獨的乙酸乙酯、最后用10∶1(體積)乙酸乙酯和甲醇的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸發從所得洗脫餾份中除去溶劑，利用二甲基甲酰胺、四氫呋喃、甲醇和乙酸乙酯的混合物洗滌沉淀的粉末，接著利用3∶7和1∶1(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，進行反相制備性硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸發濃縮所得洗脫餾份，由過濾收集沉淀的晶體，得到85mg標題化合物，熔點為100℃至101℃。實施例242-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊酰氨基]乙磺酰咪唑鹽(化合物No.1-57，咪唑鹽)
在冰冷卻條件下，將500mg D,L-α-硫辛酸溶解在10ml無水二甲基甲酰胺中，向該溶液中加入428mg N,N′-羰基二咪唑，然后在室溫下攪拌混合物4小時。在該時間的最后，于冰冷卻條件下向反應混合物中加入0.50ml三乙胺和450mg 2-氨基乙磺酸，混合物在室溫下攪拌4小時30分鐘并放置2天。之后反應混合物在50℃油浴上加熱6小時，然后在70℃油浴上加熱1小時，使其在室溫下放置過夜。然后將反應混合物在70℃油浴中攪拌2小時，并減壓蒸除反應混合物中的溶劑。利用乙酸乙酯洗滌所得殘留物，以1∶9(體積)乙腈和水的混合物為洗脫液，對殘留物進行反相硅膠柱色譜純化，將所得洗脫餾份凍干，得到268mg標題化合物，熔點為96℃至99℃。實施例25Nβ-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊酰基]組氨酸(化合物No.1-75)
在冰冷卻條件下，將500mg D,L-α-硫辛酸溶解在10ml無水二甲基甲酰胺中，向該溶液中加入422mg N,N′-羰基二咪唑，然后在室溫下攪拌混合物2小時30分鐘。在室溫下向反應混合物中加入0.73ml三乙胺和479mg組氨酸二鹽酸鹽，然后攪拌混合物4小時30分鐘。在該時間的最后，通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。用1∶0、5∶1和3∶1(體積)乙酸乙酯和乙醇的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化。由1∶2(體積)乙酸乙酯和二異丙基醚的混合物重結晶，得到270mg標題化合物，熔點為108℃至110℃。實施例26N,N′-雙[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基氨基甲酰基]磺酰胺(化合物No.1-2614)
將500mg D,L-α-硫辛酸溶解在10ml甲苯中，向混合物中加入0.36ml三乙胺和0.56ml二苯基磷酰疊氮化物，然后將混合物在80℃油浴上攪拌2小時。通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入6ml無水二甲基甲酰胺，得到二甲基甲酰胺溶液。
分別地，在冰冷卻條件下，將113mg氫化鈉(于礦物油中的55％(w/w)分散液)分散在4ml二甲基甲酰胺中，向該懸浮液中加入252mg磺酰胺，混合物在室溫下攪拌2小時。在含有冰和氯化鈉水溶液的浴上向反應混合物中加入上述二甲基甲酰胺溶液，混合物在相同溫度下攪拌1小時30分鐘。再在室溫下攪拌反應混合物4小時，之后在室溫下放置過夜。通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，通過加入2N鹽酸水溶液中和。利用乙酸乙酯、水和乙醇洗滌沉淀的晶體，得到223mg標題化合物，熔點為154℃至156℃。實施例27Nα,Nim-雙[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基氨基甲酰基]組氨酸
將500mg D,L-α-硫辛酸溶解在10ml甲苯中，向該溶液中加入0.36ml三乙胺和0.56ml二苯基磷酰疊氮化物，然后將所得混合物在80℃油浴上攪拌1小時30分鐘。通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入5ml四氫呋喃，得到四氫呋喃溶液。
分別地，將479mg組氨酸二鹽酸鹽溶解在2ml無水二甲基甲酰胺中，向該溶液中加入0.72ml三乙胺，混合物在室溫下攪拌1小時。在冰冷卻條件下，將5ml無水四氫呋喃加入到反應混合物中，然后加入上述無水四氫呋喃溶液。混合物在室溫下攪拌3小時并放置過夜。在該時間的最后，通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。用1∶0、5∶1和3∶1(體積)乙酸乙酯和甲醇的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化，接著利用1∶4、3∶7、2∶3和1∶1(體積)乙腈和水混合物作為洗脫液，進行反相硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸發從含有標題化合物的餾份中除去溶劑，向如此得到的殘留物中加入水，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。減壓蒸餾除去溶劑，將所得殘留物溶解在二噁烷中并凍干，得到52mg標題化合物，熔點為115℃至117℃實施例28N-[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基-N′-甲磺酰基脲(化合物No.1-1069)
將500mg D,L-α-硫辛酸溶解在10ml甲苯中，向該溶液中加入0.36ml三乙胺和0.56ml二苯基磷酰疊氮化物，然后將所得混合物在80℃油浴上攪拌2小時。通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入5ml無水二甲基甲酰胺，得到二甲基甲酰胺溶液。
分別地，將247mg甲磺酰胺溶解在5ml無水二甲基甲酰胺中，加入113mg氫化鈉(于礦物油中的55％(w/w)分散液)，然后將所得混合物在室溫下攪拌2小時。在冰冷卻條件下向反應混合物中加入上述無水二甲基甲酰胺溶液，混合物在室溫下攪拌3小時并在室溫下放置3天。通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，通過加入2N鹽酸水溶液中和混合物，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。利用乙酸乙酯作為洗脫液，對所得殘留物進行硅膠柱色譜純化，由乙酸乙酯重結晶活性餾份，得到302mg標題化合物，熔點為125℃至127℃。實施例294-[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基]氨基脲二苯基磷酸鹽(化合物No.1-858，二苯基磷酸鹽)
二苯基磷酸鹽
將500mg D,L-α-硫辛酸溶解在10ml甲苯中，向所得溶液中加入0.36ml三乙胺和0.56ml二苯基磷酰疊氮化物，然后將所得混合物在80℃油浴上攪拌1小時30分鐘。通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入3.5ml無水四氫呋喃，將該溶液加入到0.75mg肼中，然后加入2ml無水二甲基甲酰胺。混合物在室溫下攪拌5小時，然后放置過夜。在該時間的最后，通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入飽和氯化鈉水溶液，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。利用1∶0、10∶1和5∶1(體積)乙酸乙酯和甲醇的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化，由1∶1(體積)乙酸乙酯和二異丙基醚重結晶，得到125mg標題化合物，熔點為134℃至139℃。實施例30N-[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基]-N′-氨基磺酰基脲(化合物No.1-1112)
將500mg D,L-α-硫辛酸溶解在10ml甲苯中，向該溶液中加入0.36ml三乙胺和0.56ml二苯基磷酰疊氮化物，然后將所得混合物在70℃油浴上攪拌2小時。通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入5ml無水二甲基甲酰胺，得到二甲基甲酰胺溶液。
分別地，在冰冷卻條件下將1.15g磺酰胺溶解在10ml無水二甲基甲酰胺中，將524mg氫化鈉(于礦物油中的55％(w/w)分散液)加入到該溶液中，所得混合物在室溫下攪拌1小時30分鐘。在冰冷卻條件下向反應混合物中加入上述無水二甲基甲酰胺溶液，混合物在室溫下攪拌4小時并在室溫下放置2天。在該時間的最后，通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，通過加入2N鹽酸水溶液中和混合物，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。利用1∶1、2∶1和4∶1(體積)乙酸乙酯和己烷混合物作為洗脫液，對所得殘留物進行硅膠柱色譜純化，由乙醇重結晶，得到126mg標題化合物，熔點為123℃至125℃。實施例31N-[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基]氨基甲酸甲酯(化合物No.1-676)
將500mg D,L-α-硫辛酸溶解在10ml甲苯中，向所得溶液中加入0.36ml三乙胺和0.56ml二苯基磷酰疊氮化物，然后將所得混合物在80℃油浴上攪拌1小時。通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入10ml無水甲醇。混合物在室溫下攪拌6小時，然后放置過夜。在此時間的最后，通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去提取液中的溶劑。用1∶4和1∶2(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化；之后利用1∶4、3∶7、2∶3和1∶1(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，將其進行反相制備性硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸發從含標題化合物的餾份中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，再用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去提取液中的溶劑，將殘留物溶解在二噁烷中并凍干，得到324mg標題化合物，熔點為31℃至32℃。實施例32N-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]硫辛酰胺(化合物No.1-80)
在冰冷卻條件下，將500mg D,L-α-硫辛酸溶解在10ml無水二甲基甲酰胺中，向該溶液中加入422mg N,N′-羰基二咪唑。然后在室溫下攪拌混合物3小時30分鐘。在此時間的最后于冰冷卻條件下向反應混合物中加入495mg 5-甲氧基色胺，在室溫下攪拌混合物3小時，然后在室溫下放置過夜。通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水。殘留物用乙酸乙酯提取，然后在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。用2∶1、4∶1和1∶0(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化，得到515mg標題化合物，為黃色油狀物，Rf值為0.26(硅膠薄層色譜，展開劑2∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物)。實施例33N-[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基]-N′-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]脲(化合物No.1-772)
將500mg D,L-α-硫辛酸溶解在10ml甲苯中，向該溶液中加入0.36ml三乙胺和0.56ml二苯基磷酰疊氮化物，然后將所得混合物在80℃油浴上攪拌1小時。通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入5ml無四氫呋喃，得到四氫呋喃溶液。
分別地，在冰冷卻條件下將1.37mg 5-甲氧基色胺溶解在10ml無水四氫呋喃和4ml無水二甲基甲酰胺中，將所得溶液加入到上述無水四氫呋喃溶液中。混合物先在冰冷條件下攪拌1小時，再在室溫下攪拌4小時，之后放置過夜。通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入飽和氯化鈉水溶液，利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。利用3∶1和1∶0(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物、再用10∶1(體積)乙酸乙酯和甲醇的混合物作為洗脫液，對所得殘留物進行硅膠柱色譜純化，由乙酸乙酯重結晶，得到674mg標題化合物，熔點為100℃至101℃。實施例34N-[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基]吡咯烷-1-甲酰胺(化合物No.1-1139)
將500mg D,L-α-硫辛酸溶解在10ml無水甲苯中，向該溶液中加入0.56ml二苯基磷酰疊氮化物，然后將所得混合物在80℃油浴上攪拌1小時30分鐘。在冰冷條件下向反應混合物中加入0.22ml吡咯烷，混合物在室溫下攪拌1小時，然后在室溫下放置過夜。在此時間的最后，通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去提取液中的溶劑。用1∶0和10∶1(體積)乙酸乙酯和甲醇的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化；之后由1∶1∶1(體積)乙酸乙酯、甲醇和乙腈的混合物重結晶，得到231mg標題化合物，熔點為91℃至93℃。實施例351-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊酰基]吡咯烷(化合物No.1-1129)
將500mg D,L-α-硫辛酸溶解在10ml無水二甲基甲酰胺中，向該溶液中加入422mg N,N′-羰基二咪唑。然后在室溫下攪拌所得混合物1小時30分鐘。在冰冷條件下向反應混合物中加入0.22ml吡咯烷，混合物在室溫下攪拌2小時。在此時間的最后，通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去提取液中的溶劑。用2∶1、3∶1和1∶0(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化，之后溶解在二噁烷中并凍干，得到364mg標題化合物，為黃色油狀物，Rf值為0.15(硅膠薄層色譜，展開劑乙酸乙酯)。實施例36N-[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基]哌啶-1-甲酰胺(化合物No.1-1140)
將500mg D,L-α-硫辛酸溶解在10ml無水甲苯中，向該溶液中加入0.36ml三乙胺和0.56ml二苯基磷酰疊氮化物，然后將所得混合物在80℃油浴上攪拌1小時。在冰冷條件下向反應混合物中加入0.26ml哌啶，混合物在室溫下放置過夜。在此時間的最后，通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去提取液中的溶劑。用2∶1、4∶1和1∶0(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化；之后由1∶1(體積)乙酸乙酯和甲醇的混合物重結晶，得到252mg標題化合物，熔點為90℃至91℃。實施例371-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊酰基]哌啶(化合物No.1-1130)
將500mg D,L-α-硫辛酸溶解在10ml無水二甲基甲酰胺中，向該溶液中加入422mg N,N′-羰基二咪唑。然后在室溫下攪拌所得混合物3小時。在此時間的最后，向反應混合物中加入0.26ml哌啶，混合物在室溫下攪拌4小時，然后放置過夜。通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去提取液中的溶劑。用3∶2和3∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化，之后溶解在二惡烷中并凍干，得到381mg標題化合物，為黃色油狀物，Rf值為0.30(硅膠薄層色譜，展開劑3∶2(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物)。實施例38N-[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基]硫代嗎啉-4-甲酰胺(化合物No.1-1143)
將500mg D,L-α-硫辛酸溶解在10ml無水甲苯中，向該溶液中加入0.36ml三乙胺和0.56ml二苯基磷酰疊氮化物，然后將所得混合物在80℃油浴上攪拌1小時。在室溫下向反應混合物中加入0.25ml硫代嗎啉，攪拌混合物5小時，然后放置2天。在此時間的最后，通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去提取液中的溶劑。用3∶2、3∶1和1∶0(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化；之后溶解在二惡烷中并凍干，得到583mg標題化合物，熔點為80℃至81℃。實施例39(S)-N-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊酰基]甲磺酰胺(化合物No.1-496)
將300mg(S)-α-硫辛酸溶解在6ml無水二甲基甲酰胺中，在冰冷條件下向該溶液中加入276mg N,N′-羰基二咪唑和1ml無水二甲基甲酰胺。然后在室溫下攪拌混合物1小時30分鐘。在此時間的最后，于冰冷條件下向反應混合物中加入162mg甲磺酰胺和74mg氫化鈉(于礦物油中的55％(重量)分散液)，混合物在室溫下攪拌1小時，然后放置2天。通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去提取液中的溶劑。用1∶1和3∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化，之后由1∶2(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物重結晶，得到154mg標題化合物，熔點為91℃至92℃。實施例40(R)-N-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊酰基]甲磺酰胺(化合物No.1-496)
將100mg(R)-α-硫辛酸溶解在2ml無水二甲基甲酰胺中，在冰冷條件下向該溶液中加入97mg N,N′-羰基二咪唑。然后在室溫下攪拌混合物4小時。在此時間的最后，于冰冷條件下向反應混合物中加入57mg甲磺酰胺和26mg氫化鈉(于礦物油中的55％(重量)分散液)，混合物在室溫下攪拌5小時，然后放置過夜。通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，加入2N鹽酸中和所得混合物，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去提取液中的溶劑。用1∶1和3∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化，之后溶解在二噁烷中并凍干，得到68mg標題化合物，熔點為71℃至73℃。實施例414-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊酰基]硫代嗎啉(化合物No.1-1133)
將500mg D,L-α-硫辛酸溶解在10ml無水二甲基甲酰胺中，向該溶液中加入422mg N,N′-羰基二咪唑。然后在室溫下攪拌所得混合物1小時30分鐘，之后放置過夜。在此時間的最后，向反應混合物中加入0.25ml硫代嗎啉，混合物在室溫下攪拌5小時，然后放置過夜。通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去提取液中的溶劑。用1∶1和2∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化，之后溶解在二噁烷中并凍干，得到385mg標題化合物，為黃色非晶形物質，熔點為31℃至32℃。實施例42N-[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基]-1-哌嗪基甲酰胺(化合物No.1-1141)
將500mg D,L-α-硫辛酸溶解在10ml無水甲苯中，向該溶液中加入0.36ml三乙胺和0.56ml二苯基磷酰疊氮化物，然后將所得混合物在80℃油浴上攪拌2小時。在冰冷條件下向反應混合物中加入1.03g哌嗪的10ml無水二甲基甲酰胺溶液，在室溫下攪拌混合物3小時30分鐘，然后放置過夜。在此時間的最后，通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后通過加入2N鹽酸水溶液中和。通過過濾收集沉淀的晶體，利用水和乙酸乙酯洗滌，得到107mg標題化合物，熔點為175℃至177℃。實施例433-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊酰基]噻唑烷(化合物No.1-1258)
將422mg N,N′-羰基二咪唑加入到500mg D,L-α-硫辛酸的10ml無水二甲基甲酰胺溶液中，然后在室溫下攪拌所得混合物1小時30分鐘。向反應混合物中滴加0.20ml噻唑烷，混合物在室溫下攪拌4小時，然后使反應混合物在室溫下放置過夜。通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去提取液中的乙酸乙酯。用1∶1、3∶1和1∶0(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化；接著用2∶3(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行反相制備性硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從所得洗脫液中除去乙腈，殘留物利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去乙酸乙酯，所得殘留物溶解在二惡烷中。將所得溶液凍干，得到371mg標題化合物，為淺黃色非晶形物質，熔點為40℃至41℃。實施例44N-[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基]-N′-(1-哌啶基)脲(化合物No.1-1145)
將0.36ml三乙胺和0.56ml二苯基磷酰疊氮化物加入到500mg D,L-α-硫辛酸的10ml無水甲苯溶液中，然后將所得混合物在80℃油浴上攪拌1小時30分鐘。在冰冷條件下向反應混合物中滴加0.28ml 1-氨基哌啶，在室溫下攪拌混合物5小時，然后使反應混合物在室溫下放置過夜。通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去提取液中的乙酸乙酯。用1∶0和5∶1(體積)乙酸乙酯和乙醇的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從所得洗脫液中除去溶劑，殘留物溶解在二惡烷中，之后凍干，得到593mg標題化合物，為黃色非晶形物質，熔點為67℃至69℃。實施例45N-(1-哌啶基)-5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊酰胺(化合物No.1-1135)
根據實施例43描述的方法進行反應，只是使用500mg D,L-α-硫辛酸、10ml無水二甲基甲酰胺、422mg N,N′-羰基二咪唑和0.28ml 1-氨基哌啶。通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去提取液中的乙酸乙酯。用2∶1和1∶0(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化，之后由乙酸乙酯重結晶，得到298mg標題化合物，為黃色針狀晶體，熔點為108℃至109℃。實施例463-[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基]脲基乙酸甲酯(化合物No.1-739)
將0.73ml三乙胺和0.56ml二苯基磷酰疊氮化物加入到500mg D,L-α-硫辛酸的10ml無水甲苯溶液中，然后將所得混合物在80℃油浴上攪拌1小時30分鐘。通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑。在冰冷條件下向殘留物中加入10ml無水二甲基甲酰胺，之后加入301mg L-甘氨酸甲酯鹽酸鹽。所得混合物在室溫下攪拌1小時。在此時間的最后，使反應混合物在室溫下放置過夜，通過減壓蒸餾除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去提取液中的乙酸乙酯。用2∶1和1∶0(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化。接著用3∶17、3∶7和3∶2(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行反相制備性硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從所得洗脫液中除去乙腈，殘留物利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去提取液中的乙酸乙酯，所得殘留物溶解在二惡烷中，之后凍干，得到336mg標題化合物，為淺黃色非晶形物質，熔點為62℃至64℃。實施例47[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊酰基氨基]乙酸甲酯(化合物No.1-47)
將422mg N,N′-羰基二咪唑加入到500mg D,L-α-硫辛酸的10ml無水二甲基甲酰胺溶液中，然后在室溫下攪拌所得混合物2小時。向反應混合物中滴加0.36ml三乙胺，之后加入301mg L-甘氨酸甲酯鹽酸鹽。所得混合物在室溫下攪拌1小時。使反應混合物在室溫下放置2天，通過減壓蒸餾除去提取液中的溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去提取液中的乙酸乙酯。用3∶1和1∶0(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化。接著用1∶4、3∶7和1∶1(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行反相制備性硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從所得洗脫液中除去乙腈，殘留物利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去提取液中的乙酸乙酯，所得殘留物溶解在二惡烷中，之后凍干，得到320mg標題化合物，為黃色油狀物，Rf值為0.26(硅膠薄層色譜，展開劑3∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物)。實施例48{3-[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基]脲基}乙酸(化合物No.1-738)
將2.1ml 1N氫氧化鈉水溶液滴加到218mg 3-[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基]脲基乙酸甲酯(由實施例46描述的方法制得)的4ml甲醇溶液中，然后將混合物在室溫下攪拌5小時。使反應混合物在室溫下放置過夜，之后通過減壓蒸餾除去溶劑，向所得殘留物中加入水。通過加入2N鹽酸水溶液中和所得混合物，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去提取液中的溶劑。由3∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物重結晶殘留物，得到64mg標題化合物，為淺黃色粉狀物，熔點為95℃至96℃。實施例49[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊酰基氨基]乙酸(化合物No.1-46)
將0.28g 5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊酰基氨基乙酸甲酯(由實施例47描述的方法制得)溶解在2ml甲醇和2ml四氫呋喃混合物中。向所得溶液中滴加2.0ml 1N氫氧化鈉水溶液，然后混合物在室溫下攪拌2小時。使反應混合物在室溫下放置過夜，之后通過減壓蒸餾除去溶劑，向所得殘留物中加入水。通過加入2N鹽酸水溶液中和，利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去提取液中的乙酸乙酯。蒸餾物溶解在二惡烷中，之后凍干，得到156mg標題化合物，為黃色油狀物，Rf值為0.12(硅膠薄層色譜，展開劑5∶1(體積)乙酸乙酯和甲醇的混合物)。實施例502(S)-{3-[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基]脲基}丙酸甲酯(化合物No.1-742)
根據實施例46描述的方法進行反應，只是使用500mg D,L-α-硫辛酸、10ml無水甲苯、0.73ml三乙胺、0.56ml二苯基磷酰疊氮化物、10ml無水二甲基甲酰胺和335mg L-丙氨酸甲酯鹽酸鹽。通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去提取液中的乙酸乙酯。用2∶1和1∶0(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從洗脫液中除去乙酸乙酯，之后由1∶1∶1(體積)乙酸乙酯、二異丙基醚和己烷的混合物重結晶，得到142mg標題化合物，為黃色晶體，熔點為90℃至92℃。實施例512(S)-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊酰基氨基]丙酸甲酯(化合物No.1-50)
根據實施例47描述的方法進行反應，只是使用500mg D,L-α-硫辛酸、10ml無水二甲基甲酰胺、422mg N,N′-羰基二咪唑、0.36ml三乙胺和335mg L-丙氨酸甲酯鹽酸鹽。通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去提取液中的乙酸乙酯。用2∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化。用3∶7和1∶1(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行反相制備性硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從所得洗脫液中除去乙腈，殘留物利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去提取液中的乙酸乙酯，所得殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到271mg標題化合物，為淺黃色非晶形物質，熔點為48℃至49℃。實施例522(S)-{3-[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基]脲基}丙酸(化合物No.1-740)
根據實施例46描述的方法進行反應，只是使用1.00g D,L-α-硫辛酸、20ml無水甲苯、1.47ml三乙胺、1.14ml二苯基磷酰疊氮化物、740mg L-丙氨酸甲酯鹽酸鹽和20ml無水二甲基甲酰胺。通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去乙酸乙酯。用2∶1和1∶0(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化，之后由乙酸乙酯重結晶，得到0.80g黃色晶體。
將所得晶體溶解在10ml甲醇和3ml四氫呋喃的混合物中，然后向其中滴加16.8ml 1N氫氧化鈉水溶液。所得混合物在室溫下攪拌6小時30分鐘。通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水。通過加入2N鹽酸水溶液中和所得混合物，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去提取液中的溶劑。由乙酸乙酯重結晶殘留物，得到141mg標題化合物，為淺黃色晶體，熔點為128℃至130℃。實施例532(S)-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊酰基氨基]丙酸(化合物No.1-48)
根據實施例49描述的方法進行反應，只是使用153mg 2(S)-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊酰基氨基]丙酸甲酯(由實施例51描述的方法制得)、3ml甲醇和1.3ml 1N氫氧化鈉水溶液。通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水。通過加入2N鹽酸水溶液中和所得混合物，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，通過減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯。殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到90mg標題化合物，為淺黃色油狀物，Rf值為0.18(硅膠薄層色譜，展開劑乙酸乙酯)。實施例543-{3-[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基]脲基}丙酸甲酯(化合物No.1-741甲基酯)
根據實施例46描述的方法進行反應，只是使用500mg D,L-α-硫辛酸、10ml無水甲苯、0.74ml三乙胺、0.56ml二苯基磷酰疊氮化物、335mg β-丙氨酸甲酯鹽酸鹽和10ml無水二甲基甲酰胺。通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去乙酸乙酯。用3∶1和1∶0(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化，之后由1∶2(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物重結晶，得到213mg標題化合物，為黃色晶體，熔點為67℃至69℃。實施例553-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊酰基氨基]丙酸甲酯(化合物No.1-49甲基酯)
根據實施例47描述的方法進行反應，只是使用500mg D,L-α-硫辛酸、10ml無水二甲基甲酰胺、422mg N,N′-羰基二咪唑、0.36ml三乙胺和335mg β-丙氨酸甲酯鹽酸鹽。通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去提取液中的乙酸乙酯。用2∶1和1∶0(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化，之后由1∶2(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物重結晶，得到333mg標題化合物，為黃色片狀晶體，熔點為54℃至55℃。實施例563-{3-[4-(1，2-二硫戊環-3-基)丁基]脲基}丙酸(化合物No.1-741)
根據實施例48描述的方法進行反應，只是使用115mg 3-{3-[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基]脲基}丙酸甲酯(由實施例54描述的方法制得)、3ml甲醇、2ml四氫呋喃和1.40ml 1N氫氧化鈉水溶液。通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水。通過加入2N鹽酸水溶液中和所得混合物，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，通過減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯。通過過濾收集沉淀的晶體，得到70mg標題化合物，為黃色粉末，熔點為108℃至110℃。實施例573-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊酰基氨基]丙酸(化合物No.1-49)
根據實施例49描述的方法進行反應，只是使用213mg 3-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊酰基氨基]丙酸甲酯(由實施例55描述的方法制得)、4ml甲醇和1.80ml 1N氫氧化鈉水溶液。通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水。通過加入2N鹽酸水溶液中和所得混合物，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，通過減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯。殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到0.11g標題化合物，為淺黃色非晶形物質，熔點為74℃至76℃。實施例582-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊基]異二氫吲哚-1,3-二酮(化合物No.1-2606)
在冰冷條件下，將3.25ml氮雜二羧酸二甲酯滴加到5.77g三苯膦的20ml四氫呋喃溶液中，然后混合物在室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物中加入3.24g苯鄰二甲酰亞胺，之后滴入20mmol 5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊醇(如制備1中描述的方法制得)的30ml甲苯和10ml四氫呋喃混合物，混合物在室溫下攪拌1小時。使反應混合物在失去下放置過夜，之后加入1.57g三苯膦和0.89ml氮雜二羧酸二甲酯。所得混合物在室溫下攪拌7小時30分鐘，再向反應混合物中加入0.88g苯鄰二甲酰亞胺、1.57g三苯基膦和0.89ml氮雜二羧酸二甲酯。使反應混合物在室溫下放置4天。在此時間的最后，通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑。用1∶6和1∶4(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化，通過減壓蒸餾從洗脫液中除去溶劑，向殘留物中加入30ml甲苯。稱量1ml所得混合物，通過減壓蒸餾從其中除去溶劑，得到165mg標題化合物，為桔黃色油狀物，Rf值為0.35(硅膠薄層色譜，展開劑1∶4(體積)乙酸乙酯和己烷)。實施例59N-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊基]甲磺酰胺(化合物No.1-2470)
向0.24g 2-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊基]異二氫吲哚-1,3-二酮的1ml甲醇溶液中加入1ml丁胺。所得混合物在室溫下攪拌6小時。使反應混合物在室溫下放置過夜。在此時間的最后，通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯。在冰冷條件下向殘留物中加入2ml四氫呋喃，接著滴加0.22ml三乙胺和0.12ml甲磺酰氯。混合物在室溫下攪拌3小時。在此時間的最后，通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯。用1∶1和2∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化，然后利用1∶1(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，進行反相制備性硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從所得洗脫液中除去乙腈，殘留物利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯，殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到100mg標題化合物，為淺黃色非晶形物質，熔點為43至46℃。實施例60N-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊基]乙酰胺(化合物No.1-1962)
向1.3mmol 2-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊基]異二氫吲哚-1,3-二酮、9ml甲苯和2ml甲醇混合物中加入1ml丁胺。所得混合物在室溫下攪拌3小時。使反應混合物在室溫下放置2天。再向反應混合物中加入1ml丁胺，所得混合物在室溫下攪拌3小時。通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯。向殘留物中加入5ml無水四氫呋喃，接著在冰冷條件下向所得混合物中滴加0.28ml三乙胺和0.14ml乙酰氯。混合物在室溫下攪拌1小時30分鐘。在此時間的最后，通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯。用1∶0和10∶1(體積)乙酸乙酯和甲醇的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從洗脫液中除去溶劑，殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到161mg標題化合物，為黃色晶體，熔點為28至33℃。實施例61N-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊基]丙酰胺(化合物No.1-1963)
向1.6mmol 2-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊基]異二氫吲哚-1,3-二酮的3ml甲苯溶液中加入2ml甲醇和2ml丁胺。所得混合物在室溫下攪拌6小時。使反應混合物在室溫下放置過夜。在此時間的最后，通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯。向殘留物中加入5ml吡啶，接著向所得混合物中滴加0.31ml丙酐，混合物在室溫下攪拌2小時30分鐘。通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯。用2∶1、3∶1和1∶0(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化，然后利用1∶4、3∶7、2∶3和1∶1(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，進行反相制備性硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從所得洗脫液中除去乙腈，殘留物利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯，殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到125mg標題化合物，為黃色油狀物，Rf值為0.45(硅膠薄層色譜，展開劑乙酸乙酯)。實施例62N-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊基]脲(化合物No.1-1993)
向1.6mmol 2-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊基]異二氫吲哚-1,3-二酮的3ml甲苯溶液中加入2ml甲醇和2ml丁胺。所得混合物在室溫下攪拌5小時30分鐘。使反應混合物在室溫下放置過夜。在此時間的最后，通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯。向殘留物中加入5ml四氫呋喃，接著在冰冷條件下向所得混合物中滴加0.32ml異氰酸三甲基甲硅烷基酯，混合物室溫下攪拌3小時30分鐘。在此時間的最后，通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯。用1∶0和5∶1(體積)乙酸乙酯和甲醇的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從所得洗脫液中除去溶劑，殘留物由乙酸乙酯重結晶，得到80mg標題化合物，為黃色晶體，熔點為74至78℃。實施例631-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊基]-3-甲基脲(化合物No.1-2567)
根據實施例62描述的方法進行反應，只是使用1.5mmol 2-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊基]異二氫吲哚-1,3-二酮的3ml甲苯溶液、2ml甲醇、2ml丁胺、5ml無水四氫呋喃和0.12ml異硫氰酸甲酯。通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯。用1∶0和20∶1(體積)乙酸乙酯和甲醇的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化，然后利用3∶7和1∶1(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，進行反相制備性硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從所得洗脫液中除去乙腈，殘留物利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯。殘留物由1∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物重結晶，得到183mg標題化合物，為黃色晶體，熔點為64至65℃。實施例64[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊基]氨基甲酸乙酯(化合物No.1-1977)
向1.6mmol 2-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊基]異二氫吲哚-1,3-二酮的3ml甲苯溶液中加入2ml甲醇和2ml丁胺。所得混合物在室溫下攪拌7小時。在此時間的最后，使反應混合物在室溫下放置過夜。通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯。向殘留物中加入2ml無水四氫呋喃，接著在冰冷條件下滴加0.33ml三乙胺和0.23ml氯甲酸乙酯。所得混合物在室溫下攪拌2小時。通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯。用1∶3和1∶2(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化，然后利用1∶1(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，進行反相制備性硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從所得洗脫液中除去乙腈，殘留物利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯，殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到75mg標題化合物，為紅色油狀物，Rf值為0.46(利用1∶2(體積)乙酸乙酯和己烷作為展開溶劑，硅膠薄層色譜純化)。實施例65N-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊基]草酰胺酸甲酯(化合物No.1-2590)
向1.5mmol 2-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊基]異二氫吲哚-1,3-二酮的3ml甲苯溶液中加入2ml甲醇和2ml丁胺。所得混合物在室溫下攪拌1小時。使反應混合物在室溫下放置過夜。在此時間的最后，通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯。向殘留物中加入4ml無水四氫呋喃，接著在冰冷條件下滴加0.32ml三乙胺和0.21ml草酸甲酯酰氯。所得混合物在室溫下攪拌2小時。在此時間的最后，通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯。用2∶3(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行反相制備性硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從所得洗脫液中除去乙腈，殘留物利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯，殘留物溶解在二惡烷中，之后凍干，得到154mg標題化合物，為淺黃色非晶形物質，熔點為42至43℃。實施例66N-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊基]琥珀酸(化合物No.1-1970)
根據實施例61描述的方法進行反應，只是使用1.5mmol 2-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊基]異二氫吲哚-1,3-二酮的3ml甲苯溶液、2ml甲醇、2ml丁胺、4ml吡啶和230ml琥珀酸酐。通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯，利用2∶3、1∶1和3∶2(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行反相制備性硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從所得洗脫液中除去乙腈，殘留物利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯，殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到166mg標題化合物，為淺黃色非晶形物質，熔點為74℃。實施例674-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊基氨基甲酰基]丁酸(化合物No.1-2577)
根據實施例61描述的方法進行反應，只是使用1.5mmol 2-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊基]異二氫吲哚-1,3-二酮的3ml甲苯溶液、2ml甲醇、2ml丁胺、4ml吡啶和262ml戊二酸酐。通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯，利用2∶3(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行反相制備性硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從所得洗脫液中除去乙腈，殘留物利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯，殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到132mg標題化合物，為淺黃色非晶形物質，熔點為60至62℃。實施例68[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊基氨基]乙酸甲酯(化合物No.1-2584)
向1.6mmol 2-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊基]異二氫吲哚-1,3-二酮的3ml甲苯溶液中加入2ml甲醇和2ml丁胺。允許所得混合物在室溫下放置過夜。通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯。向殘留物中加入4ml無水四氫呋喃，接著在冰冷條件下滴加0.33ml三乙胺和0.17ml溴乙酸甲酯。在冰冷條件下攪拌所得混合物1小時，再在室溫下攪拌5小時。然后使反應混合物在室溫下放置2天。在此時間的最后，通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯。用1∶0和20∶1(體積)乙酸乙酯和甲醇的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從所得洗脫液中除去溶劑，殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到195mg標題化合物，為黃色油狀物，Rf值為0.55(硅膠薄層色譜，展開劑4∶1(體積)乙酸乙酯和甲醇的混合物作)。實施例693-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊基氨基]丙酸甲酯(化合物No.1-2586的甲酯)
根據實施例68描述的方法進行反應，只是使用1.5mmol 2-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊基]異二氫吲哚-1,3-二酮的3ml甲苯溶液、2ml甲醇、2ml丁胺、4ml無水四氫呋喃、0.24ml三乙胺和0.19ml溴丙酸甲酯。通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯。利用1∶0、20∶1和4∶1(體積)乙酸乙酯和甲醇的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從所得洗脫液中除去溶劑，殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到161mg標題化合物，為黃色油狀物，Rf值為0.21(硅膠薄層色譜，展開劑4∶1(體積)乙酸乙酯和甲醇的混合物)。實施例702(R)-{3-[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基]脲基}丙酸甲酯(化合物No.1-742)
根據實施例46描述的方法進行反應，只是使用0.51g D,L-α-硫辛酸、10ml無水甲苯、0.75ml三乙胺、0.59ml二苯基磷酰疊氮化物、10ml無水二甲基甲酰胺和0.34g D-丙氨酸甲酯鹽酸鹽。通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去乙酸乙酯。用1∶1和1∶0(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從洗脫液中除去乙酸乙酯，殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到0.27g標題化合物，為黃色粉狀物，熔點為72℃至82℃。實施例712(R)-{3-[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基]脲基}丙酸(化合物No.1-740)
根據實施例48描述的方法進行反應，只是使用1.74g 2(R)-{3-[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基]脲基}丙酸甲酯(由實施例70描述的方法制得)、30ml甲醇、22ml四氫呋喃和17.0ml 1N氫氧化鈉水溶液。通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水。通過加入2N鹽酸水溶液中和所得混合物，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，通過減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯。殘留物通過乙酸乙酯重結晶，得到0.56g標題化合物，為黃色晶體，熔點為131℃至134℃。實施例72N-(2-{3-[4-(1，2-二硫戊環-3-基)丁基]脲基}丙酰基)甲磺酰胺(化合物No.1-1280)
(a)將127mg N,N′-羰基二咪唑加入到208mg 2(R)-{3-[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基]脲基}丙酸(由實施例71描述的方法制得)的2ml二甲基甲酰胺溶液中，然后混合物在室溫下攪拌3小時10分鐘。
(b)與此同時，利用己烷洗滌34mg氫化鈉(干礦物油中的55％(重量)分散物)，然后加入3ml無水二甲基甲酰胺。在冰冷卻條件下向所得混合物中加入74mg甲磺酰胺，之后混合物在室溫下攪拌3小時45分鐘。在此時間的最后，向反應混合物中滴加由上述步驟(a)制得的溶液，所得混合物在室溫下攪拌4小時。使反應混合物在室溫下放置過夜。通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，通過加入2N鹽酸水溶液中和，之后用乙酸乙酯提取所得混合物。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，通過減壓蒸餾從所得提取液中除去乙酸乙酯。殘留物由甲醇重結晶，得到77mg標題化合物，為淺黃色粉狀物，熔點為140至150℃。實施例734-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊酰基氨基]丁酸甲酯(化合物No.1-1275的甲基酯)
(a)在冰冷條件下，將0.86g N,N′-羰基二咪唑加入到1.00g D,L-α-硫辛酸的20ml無水二甲基甲酰胺溶液中，然后混合物在室溫下攪拌1小時25分鐘。
(b)與此同時，利用己烷洗滌0.23g氫化鈉(于礦物油中的55％(重量)分散體)，然后加入20ml無水二甲基甲酰胺。在冰冷卻條件下向所得混合物中加入0.82g 4-氨基丁酸甲酯鹽酸鹽，之后混合物在室溫下攪拌1小時45分鐘。在冰冷條件下，向反應混合物中滴加由上述步驟(a)制得的溶液，所得混合物在室溫下攪拌1小時30分鐘。使反應混合物在室溫下放置過夜。通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，通過加入2N鹽酸水溶液中和，之后用乙酸乙酯提取所得混合物。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，通過減壓蒸餾從所得提取液中除去乙酸乙酯。利用1∶1和1∶0(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從洗脫液中除去乙酸乙酯，殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到0.83g標題化合物，為黃色粉狀物，熔點為30℃至32℃。實施例744-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊酰基氨基]丁酸(化合物No.1-1275)
根據實施例49描述的方法進行反應，只是使用0.65g 4-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊酰基氨基]丁酸甲酯(由實施例73描述的方法制得)、13ml甲醇和1N氫氧化鈉水溶液。通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水。通過加入2N鹽酸水溶液中和所得混合物，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，通過減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯。殘留物由乙酸乙酯重結晶，得到0.28g標題化合物，為黃色晶體，熔點為56至58℃。實施例754-(3-[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基]脲基}丁酸甲酯(化合物No.1-1276的甲酯)
根據實施例46描述的方法進行反應，只是使用1.00g D,L-α-硫辛酸、10ml無水甲苯、1.48ml三乙胺、1.56ml二苯基磷酰疊氮化物和0.74g 4-氨基丁酸甲酯鹽酸鹽。通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去乙酸乙酯。用乙酸乙酯為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從洗脫液中除去乙酸乙酯，得到1.18g標題化合物，為黃色晶體，熔點為63至70℃。實施例76N-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊基]草酰胺酸(化合物No.1-2589)
根據實施例49描述的方法進行反應，只是使用92mg N-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊基]草酰胺酸甲酯(由實施例65描述的方法制得)、4ml甲醇、1ml四氫呋喃和0.6ml 1N氫氧化鈉水溶液。通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水。通過加入2N鹽酸水溶液中和所得混合物，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，通過減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯。殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到64mg標題化合物，為淺黃色物質，熔點為75至79℃。實施例77N-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊基]琥珀酰胺酸甲酯(化合物No.1-1970的甲酯)
將0.25ml含2.0M(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷的己烷溶液滴加到89mgN-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊基]琥珀酸、1ml甲醇和1.5ml甲苯的混合物中，混合物在室溫下攪拌30分鐘。在此時間的最后，通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑。用1∶1和1∶0(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從洗脫液中除去乙酸乙酯，所得殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到77mg標題化合物，為淺黃色非晶形物質，熔點為46至48℃。實施例784-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊基氨基甲酰基]丁酸甲酯(化合物No.1-2577的甲酯)
根據實施例77描述的方法進行反應，只是使用68mg 4-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊基氨基甲酰基]丁酸(由實施例67描述的方法制得)、1ml甲醇、1ml甲苯和0.40ml含2.0M(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷的溶液。通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑。用3∶1和1∶0(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從洗脫液中除去乙酸乙酯，所得殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到62mg標題化合物，為淺黃色非晶形物質，熔點為69至71℃。實施例79{N-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊酰基]-N-甲基氨基}乙酸乙酯(化合物No.1-2520的乙酯)
根據實施例47描述的方法進行反應，只是使用5 00mg D,L-α-硫辛酸、10ml無水二甲基甲酰胺、422mg N,N′-羰基二咪唑、0.36ml三乙胺和399mg肌氨酸乙酯鹽酸鹽。通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去乙酸乙酯。用2∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從所得洗脫液中除去溶劑，所得殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到558mg標題化合物，為黃色油狀物，Rf值為0.39(硅膠薄層色譜，展開劑2∶1(體積)乙酸乙酯和己烷)。實施例804-{N-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊酰基]-N-甲氨基}丁酸甲酯(化合物No.1-2669的甲酯)
根據實施例47描述的方法進行反應，只是使用500mg D,L-α-硫辛酸、10ml無水二甲基甲酰胺、422mg N,N′-羰基二咪唑、0.36ml三乙胺和486mg4-(甲氨基)丁酸甲酯鹽酸鹽。通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去乙酸乙酯。用2∶1和4∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化。用2∶3和9∶11(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行反相制備性硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從所得洗脫液中除去乙腈，殘留物利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去乙酸乙酯，所得殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到229mg標題化合物，為黃色油狀物，Rf值為0.37(硅膠薄層色譜，展開劑4∶1(體積)乙酸乙酯和己烷)。實施例815-(1,2-二硫戊環-3-基)戊酸2-[4-(2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)苯氧基甲基]-2,5,7,8-四甲基苯并二氫吡喃-6-基酯
在冰冷卻條件下，向10ml含500mg D,L-α-硫辛酸的無水二甲基甲酰胺溶液中滴加0.36ml三乙胺，再滴加0.25ml氯甲酸乙酯，混合物在室溫下攪拌2小時。在此時間的最后，在冰冷條件下向反應溶液中加入1.06g 5-[4-(2,5,7,8-四甲基苯并二氫吡喃-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2,4-二酮，混合物在室溫下攪拌5小時，然后放置在室溫下過夜。混合物在50℃油浴上攪拌1小時，通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。用3∶2(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化；用3∶1和4∶1(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行反相制備性硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從所得洗脫液中除去乙腈，殘留物利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去乙酸乙酯，所得殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到0.57g標題化合物，為黃色油狀物，Rf值為0.42(硅膠薄層色譜，展開劑1∶2(體積)乙酸乙酯和己烷)。實施例825-(1,2-二硫戊環-3-基)戊酸2-(3,4-二芐氧基-5-氧代-2,5-二氫呋喃-2-基)-2-羥乙酯
(“Bz”為芐基)
在冰冷卻條件下，向6ml含300mg D,L-α-硫辛酸的無水二甲基甲酰胺溶液中滴加276mg N,N′-羰基二咪唑，混合物在室溫下攪拌1小時30分鐘。在此時間的最后，在冰冷條件下向反應溶液中加入0.24ml三乙胺和536mg 2,3-O-二芐基抗壞血酸，混合物在室溫下攪拌1小時，然后放置在室溫下2天。通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。用1∶3和1∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化；用11∶9、3∶2和13∶7(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行反相制備性硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從所得洗脫液中除去乙腈，殘留物利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去乙酸乙酯，所得殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到321mg標題化合物，為黃色油狀物，Rf值為0.34(硅膠薄層色譜，展開劑1∶2(體積)乙酸乙酯和己烷)。實施例835-(1,2-二硫戊環-3-基)-1-(咪唑-1-基)戊-1-酮
在冰冷卻條件下，向20ml含1.00g D,L-α-硫辛酸的無水二甲基甲酰胺溶液中滴加0.86g N,N′-羰基二咪唑，混合物在室溫下攪拌1小時。在此時間的最后，在冰冷條件下向反應溶液中加入311mg氯甲磺酰胺和104mg氫化鈉(于礦物油中的55％(重量)分散物)，混合物在室溫下攪拌1小時，然后放置在室溫下過夜。通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，通過加入2N鹽酸水溶液中和混合物，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。用2∶1、4∶1和1∶0(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化；用2∶3和1∶1(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行反相制備性硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從所得洗脫液中除去乙腈，殘留物利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去乙酸乙酯，所得殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到245mg標題化合物，為淺黃色非晶形物質，熔點為37至39℃。實施例844-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物No.1-1131叔丁氧基羰基衍生物)
(“Boc”為叔丁氧基羰基)
根據實施例43描述的方法進行反應，只是使用500mg D,L-α-硫辛酸、10ml無水二甲基甲酰胺、422mg N,N′-羰基二咪唑和484mg N-叔丁氧基羰基哌嗪。通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去乙酸乙酯。用2∶1和1∶0(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化，殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到520mg標題化合物，為淺黃色非晶形物質，熔點為70至71℃。實施例855-(1,2-二硫戊環-3-基)-1-(哌嗪-1-基)戊-1-酮鹽酸鹽(化合物No.1-1131鹽酸鹽)
將3ml 4N氫氯酸的乙酸乙酯溶液加入到5ml含260mg 4-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(由實施例84描述的方法制得)的乙酸乙酯溶液中，混合物在室溫下攪拌3小時。通過過濾收集沉淀的晶體，得到217mg標題化合物，為淺黃色粉狀物，熔點為84至86℃。實施例86噻唑烷-3-羧酸[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基]酰胺(化合物No.1-1260)
根據實施例46描述的方法進行反應，只是使用500mg D,L-α-硫辛酸、10ml無水甲苯、0.36ml三乙胺、0.56ml二苯基磷酰疊氮化物和0.20ml噻唑烷。通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去乙酸乙酯。用2∶1和1∶0(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾除去溶劑，殘留物利用1∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物重結晶，得到386mg標題化合物，為黃色晶體，熔點為76℃至77℃。實施例875-(1,2-二硫戊環-3-基)戊酸(1-甲基-2-硝酰乙基)酰胺(化合物No.1-2665硝酸酯)
根據實施例47描述的方法進行反應，只是使用300mg D,L-α-硫辛酸、9ml無水二甲基甲酰胺、259mg N,N′-羰基二咪唑、0.22ml三乙胺和251mg 1-甲基-2-硝酰乙胺鹽酸鹽。通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去乙酸乙酯。用3∶2和2∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化。用3∶7、2∶3和7∶3(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行反相制備性硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從所得洗脫液中除去乙腈，殘留物利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去乙酸乙酯，所得殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到119mg標題化合物，為黃色油狀物，Rf值為0.39(硅膠薄層色譜，展開劑2∶1(體積)乙酸乙酯和己烷混合物)。實施例881-[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基]-3-(2-硝酰乙基)脲(化合物No.1-2661硝酸鹽)
根據實施例46描述的方法進行反應，只是使用500mg D,L-α-硫辛酸、10ml無水甲苯、0.72ml三乙胺、0.56ml二苯基磷酰疊氮化物、10ml無水二甲基甲酰胺和342mg 2-硝酰乙胺鹽酸鹽。通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去乙酸乙酯。用2∶1和1∶0(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸發從洗脫液中除去溶劑，之后由1∶2(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物重結晶，得到58mg標題化合物，為黃色油狀物，Rf值為0.31(硅膠薄層色譜，展開劑2∶1(體積)乙酸乙酯和己烷混合物)。實施例893-(1,2-二硫戊環-3-基)丙酸
將1.3ml 2N鹽酸水溶液加入到500mg 4,6-二硫酰己酸的5ml 1N氫氧化鈉水溶液中，然后向反應溶液中滴入5滴1％w/v氯化鐵水溶液；在吹入空氣的同時將所得混合物在室溫下攪拌1小時。向反應溶液中加入水，之后利用乙酸乙酯洗滌。水層通過加入2N鹽酸水溶液中和，然后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去乙酸乙酯，殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到338mg標題化合物，為黃色油狀物，Rf值為0.59(硅膠薄層色譜，展開劑2∶1(體積)乙酸乙酯和己烷混合物)。實施例902-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊酰基氨基]乙酰胺(化合物No.1-46酰胺)
根據實施例47描述的方法進行反應，只是使用500mg D,L-α-硫辛酸、10ml無水二甲基甲酰胺、422mg N,N′-羰基二咪唑、0.36ml三乙胺和265mg甘氨酰胺鹽酸鹽。通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去乙酸乙酯，過濾收集沉淀的晶體，得到330mg標題化合物，為黃色晶體，熔點為105至108℃。實施例912-{3-[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基]脲基}乙酰胺(化合物No.1-738酰胺)
根據實施例46描述的方法進行反應，只是使用500mg D,L-α-硫辛酸、10ml無水甲苯、0.56ml三乙胺、0.72ml二苯基磷酰疊氮化物、10ml無水二甲基甲酰胺和265mg甘氨酰胺鹽酸鹽。通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去乙酸乙酯，由乙酸乙酯重結晶殘留物，得到149mg標題化合物，為黃色粉狀物，熔點為141至143℃。實施例921-(二氫吲哚-1-基)-5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊-1-酮(化合物No.1-2674)
根據實施例43描述的方法進行反應，只是使用1.00g D,L-α-硫辛酸、30ml無水二甲基甲酰胺、0.86g N,N′-羰基二咪唑、0.73ml三乙胺和1.13g二氫吲哚-2-羧酸甲酯鹽酸鹽。通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去乙酸乙酯。用1∶4和1∶2(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化；用3∶2(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行反相制備性硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從所得洗脫液中除去乙腈，殘留物利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去乙酸乙酯，所得殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到0.84g標題化合物，為淺黃色粉狀物，熔點為65至66℃。實施例931-[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基氨基甲酰基]二氫吲哚-2-羧酸甲酯(化合物No.1-2676甲酯)
根據實施例44描述的方法進行反應，只是使用1.00g D,L-α-硫辛酸、25ml無水甲苯、0.73ml三乙胺、1.41ml二苯基磷酰疊氮化物和0.94g二氫吲哚-2-羧酸甲酯。利用水洗滌反應溶液，分離甲苯層并利用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾從提取液中除去甲苯，用1∶2、1∶1和2∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸發從洗脫液中除去溶劑，殘留物由乙酸乙酯重結晶，得到485mg標題化合物，為黃色晶體，熔點為86至89℃。實施例941-[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基氨基甲酰基]二氫吲哚-2-羧酸(化合物No.1-2676)
根據實施例48描述的方法進行反應，只是使用200mg 1-[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基氨基甲酰基]二氫吲哚-2-羧酸甲酯(由實施例93描述的方法制得)、4ml甲醇、2ml四氫呋喃和1.0ml 1N氫氧化鈉水溶液。通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水。通過加入2N鹽酸水溶液中和所得混合物，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，通過減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯。殘留物溶解在二惡烷中，然后凍干，得到98mg標題化合物，為黃色非晶性物，Rf值為0.12(硅膠薄層色譜，展開劑2∶1(體積)乙酸乙酯和己烷混合物)。實施例953-[3-(1,2-二硫戊環-3-基)丙酰氨基]丙酸甲酯
在冰冷條件下，將5ml無水四氫呋喃加入到6ml含2.5mmol 3-(1,2-二硫戊環-3-基)丙酸的乙酸乙酯和二甲基甲酰胺的混合物中。再在冰冷條件下向反應溶液中加入0.6ml三乙胺、349mg β-氨基丙酸甲酯鹽酸鹽和0.38ml氰基磷酸二乙酯，所得混合物在冰冷條件下攪拌1小時。在此時間的最后，反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，利用乙酸乙酯提取混合物。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去乙酸乙酯。用2∶1、3∶1和1∶0(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化；用2∶3(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行反相制備性硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從所得洗脫液中除去乙腈，殘留物利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去乙酸乙酯，所得殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到229mg標題化合物，為黃色油狀物，Rf值為0.24(硅膠薄層色譜，展開劑3∶1(體積)乙酸乙酯和己烷混合物)。實施例961,2-二硫戊環-4-羧酸
將40ml 5N鹽酸水溶液加入到20ml含3.60g(1,3-二乙酰硫基)丙基-2-羧酸甲酯的甲醇溶液中，回流加熱混合物5小時30分鐘。在此時間的最后，將反應混合物在室溫下放置過夜，然后通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，利用乙酸乙酯提取混合物。提取液先用稀碳酸氫鈉水溶液，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸發除去乙酸乙酯，向殘留物中加入150ml飽和碳酸氫鈉水溶液和催化量氯化鐵六水合物水溶液，然后混合物在室溫下攪拌8小時。反應混合物在室溫下放置過夜，之后通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑。向所得殘留物中加入水，利用乙酸乙酯洗滌所得混合物。通過加入鹽酸水溶液調節水層pH至2，利用乙酸乙酯提取混合物。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去乙酸乙酯，所得殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到0.25g標題化合物，為黃色晶體，Rf值為0.56(硅膠薄層色譜，展開劑5∶1(體積)乙酸乙酯和甲醇混合物)。實施例971,2-二硫戊環-4-基羰基氨基乙酸甲酯
向5ml含3.3mmol 1,2-二硫戊環-4-羧酸(由實施例96描述的方法制得)的無水二甲基甲酰胺溶液中加入5ml無水四氫呋喃、1.01ml三乙胺和398mg甘氨酸甲酯鹽酸鹽，然后在冰冷條件下加入0.55ml氰基磷酸二乙酯，所得混合物室溫下攪拌5小時。在此時間的最后，反應混合物在室溫下放置過夜，之后通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，利用乙酸乙酯提取混合物。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去提取液中的乙酸乙酯。用2∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從所得洗脫液中除去溶劑，殘留物由1∶2(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物重結晶，得到54mg標題化合物，為淺黃色晶體，熔點為73至75℃。實施例983-(1,2-二硫戊環-4-基羰基)氨基丙酸甲酯
根據實施例97描述的方法進行反應，只是使用5ml含3.3mmol 1,2-二硫戊環-4-羧酸(由實施例96描述的方法制得)的無水二甲基甲酰胺溶液、5ml無水四氫呋喃、1.01ml三乙胺、502mg β-氨基丙酸甲酯鹽酸鹽和0.55ml氰基磷酸二乙酯。通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸發從提取液中除去乙酸乙酯。用2∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化。減壓蒸除洗脫液中的溶劑，殘留物由2∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物重結晶，得到73mg標題化合物，為淺黃色晶體，Rf值為0.41(硅膠薄層色譜，展開劑2∶1(體積)乙酸乙酯和己烷混合物)。實施例99C-氯-N-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊基]甲磺酰胺(化合物No.1-2473)
根據實施例60描述的方法進行反應，只是使用3ml含1.6mmol 2-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊基]異二氫吲哚-1,3-二酮(按實施例58所述制得)的甲苯溶液、2ml甲醇、2ml丁胺、5ml無水四氫呋喃、0.33ml三乙胺和0.21ml氯乙烷磺酰氯。通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，通過減壓蒸發從提取液中除去乙酸乙酯。用2∶5和2∶3(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸發從洗脫液中除去乙酸乙酯，殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到42mg標題化合物，為褐色油狀物，Rf值為0.29(硅膠薄層色譜，展開劑2∶5(體積)乙酸乙酯和己烷混合物)。實施例100N-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊基]苯甲酰胺(化合物No.1-1923)
向3ml含1.6mmol 2-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊基]異二氫吲哚-1,3-二酮(由實施例58描述的方法制得)的甲苯溶液中加入2ml甲醇和2ml丁胺，混合物在室溫下攪拌1小時，然后反應混合物在室溫下放置2天。通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯。向殘留物中加入5ml無水四氫呋喃、0.33ml三乙胺和0.28ml苯甲酰氯。混合物在室溫下攪拌6小時。在此時間的最后，通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯。用1∶8、1∶4和1∶2(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化。用2∶3和1∶1(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行反相制備性硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從所得洗脫液中除去乙腈，殘留物利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去乙酸乙酯，所得殘留物溶解在二惡烷中，之后凍干，得到56mg標題化合物，為黃色非晶形物質，熔點為58至59℃。實施例101N-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊基]煙酰胺(化合物No.1-1991)
根據實施例100描述的方法進行反應，只是使用3ml含1.6mmol 2-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊基]異二氫吲哚-1,3-二酮(由實施例58描述的方法制得)的甲苯溶液、2ml甲醇、2ml丁胺、5ml無水四氫呋喃、0.33ml三乙胺和427mg煙酰氯。通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯。用3∶1和1∶0(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物和20∶1(體積)乙酸乙酯和甲醇的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸發從洗脫液中除去溶劑，殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到156mg標題化合物，為黃色非晶形物質，熔點為41至44℃。實施例102N-丁基-N′-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊基]鄰苯二甲酰亞胺(化合物No.1-1936N-丁基酰胺)
(a)向6ml含3.0mmol 2-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊基]異二氫吲哚-1,3-二酮(由實施例58描述的方法制得)的甲苯溶液中加入4ml甲醇和4ml丁胺，混合物在室溫下攪拌1小時，然后反應混合物在室溫下放置過夜，通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸發從提取液中除去乙酸乙酯，得到殘留物。
(b)將584mg N,N′-羰基二咪唑加入到5ml含770mg N-叔丁氧基羰基噻唑烷的無水二甲基甲酰胺溶液中，混合物在室溫下攪拌3小時。在冰冷條件下向反應混合物中滴加由上述步驟(a)制得的溶液，所得混合物在室溫下攪拌5小時30分鐘。通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，通過減壓蒸餾從所得提取液中除去乙酸乙酯。利用1∶1(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行反相制備性硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從所得洗脫液中除去乙腈，通過過濾收集沉淀不溶物，得到118mg標題化合物，為白色粉狀物，Rf值為0.44(硅膠薄層色譜，展開劑1∶1(體積)乙酸乙酯和己烷混合物)。實施例103N-[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基]-N′-(2-羥基-1-甲乙基)脲(化合物No.1-2667)
根據實施例46描述的方法進行反應，只是使用1.00g D,L-α-硫辛酸、25ml無水甲苯、0.74ml三乙胺、1.15ml二苯基磷酰疊氮化物和0.39ml D,L-丙氨醇。通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去乙酸乙酯。用40∶1和20∶1(體積)乙酸乙酯和乙醇的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從洗脫液中除去溶劑，由甲醇重結晶殘留物，得到0.63g標題化合物，為黃色晶體，熔點為87℃至89℃。實施例1046-(1,2-二硫戊環-3-基)己酸(化合物No.1-1467)
將30ml水和60ml鹽酸水溶液加入到7.16g 6-(2-氧代-1,3-二噻烷-4-基)己腈中，回流加熱混合物5小時。反應混合物在室溫下放置過夜，然后再回流加熱2小時30分鐘。通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，利用乙酸乙酯提取混合物。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸發除去乙酸乙酯，向殘留物中加入150ml 1N氫氧化鈉水溶液、40ml 2N鹽酸水溶液和10滴1％w/v氯化鐵水溶液，然后在吹入空氣的同時將混合物在室溫下攪拌2小時30分鐘。通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯洗滌。通過加入2N鹽酸水溶液中和水層，向溶液中加入乙酸乙酯，從混合物中分離出水層(a)和乙酸乙酯層。
利用飽和氯化鈉水溶液洗滌乙酸乙酯層，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去乙酸乙酯。利用1∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從洗脫液中除去乙酸乙酯，殘留物溶解在40ml甲苯中。
從與上述水層(a)中分離出的乙酸乙酯層中蒸發出乙酸乙酯，向殘留物中加入90ml 1N氫氧化鈉水溶液、17ml 2N鹽酸水溶液和5滴1％w/v氯化鐵水溶液，然后向混合物吹入空氣的同時攪拌混合物1小時。反應混合物在室溫下放置過夜，通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，利用乙酸乙酯提取混合物。通過加入2N鹽酸水溶液中和水層，利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。將提取液與上述甲苯溶液合并，通過減壓蒸發從溶液中除去溶劑。利用2∶3、1∶1和3∶2(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行反相制備性硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸發從所得洗脫餾份中除去溶劑，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，通過減壓蒸發從提取液中除去乙酸乙酯，殘留物溶解在50ml甲苯中。從2ml所得甲苯溶液中蒸發除去甲苯，殘留物溶解在二噁烷中，凍干得到69mg標題化合物，為黃色油狀物，Rf值為0.39(硅膠薄層色譜，展開劑1∶1(體積)乙酸乙酯和己烷混合物)。實施例1056-(1,2-二硫戊環-3-基)己酰基氨基乙酸甲酯(化合物No.1-1347)
根據實施例47描述的方法進行反應，只是使用5ml含1.6mmol 6-(1,2-二硫戊環-3-基)己酸(由實施例104描述的方法制得)的甲苯溶液、7ml無水二甲基甲酰胺、373mg N,N＇-羰基二咪唑、0.25ml三乙胺和199mg甘氨酸甲酯鹽酸鹽。通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸發除去提取液中的乙酸乙酯。用2∶1和3∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化。用2∶3和1∶1(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行反相制備性硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸發從所得洗脫液中除去乙腈，殘留物利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去乙酸乙酯，所得殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到61mg標題化合物，為黃色非晶形物質，Rf值為0.28(硅膠薄層色譜，展開劑2∶1(體積)乙酸乙酯和己烷混合物)。實施例1062(S)-{N-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊酰基]-N-甲氨基}丙酸甲酯(化合物No.1-1224)
根據實施例47描述的方法進行反應，只是使用500mg D,L-α-硫辛酸、13ml無水二甲基甲酰胺、422mg N,N＇-羰基二咪唑、0.36ml三乙胺和399mg N-甲基-L-丙氨酸甲酯鹽酸鹽。通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸發除去提取液中的乙酸乙酯。用3∶1和1∶0(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化。從洗脫液中蒸發除去溶劑，殘留物溶解在二惡烷中，之后凍干，得到374mg標題化合物，為黃色油狀物，Rf值為0.29(硅膠薄層色譜，展開劑乙酸乙酯)。實施例107N-[6-(1,2-二硫戊環-3-基)己酰基]甲磺酰胺(化合物No.1-1796)
將6ml無水二甲基甲酰胺和276mg N,N′-羰基二咪唑加入到10ml含1.5mmol6-(1,2-二硫戊環-3-基)己酸(由實施例104描述的方法制得)的甲苯溶液，混合物在室溫下攪拌4小時30分鐘。向反應溶液中加入162mg甲磺酰胺和74mg氫化鈉(于礦物油中的55％(w/w)分散物)，在室溫下攪拌混合物1小時，然后將反應混合物在室溫下放置過夜。通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向殘留物中加入水，利用乙酸乙酯提取混合物，通過加入2N鹽酸水溶液中和，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去提取液中的乙酸乙酯。利用2∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將殘留物進行硅膠柱色譜純化；從洗脫液中蒸發除去溶劑，利用2∶3和3∶2(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將殘留物再次進行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸發從洗脫液中除去溶劑，殘留物溶解在二惡烷中，之后凍干，得到98mg標題化合物，為黃色油狀物，Rf值為0.37(硅膠薄層色譜，展開劑3∶2(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物)。實施例1083-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊基]脲基乙酸甲酯(化合物No.1-2039)
根據實施例46描述的方法進行反應，只是使用10ml含1.5mmol 6-(1,2-二硫戊環-3-基)己酸(由實施例104描述的方法制得)的甲苯溶液、6ml無水甲苯、0.42ml三乙胺、0.39ml二苯基磷酰疊氮化物、6ml無水二甲基甲酰胺和254mg甘氨酸甲酯鹽酸鹽。通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去乙酸乙酯。用1∶4和3∶2(體積)乙酸乙酯和甲醇的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從洗脫液中除去乙酸乙酯，殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到16mg標題化合物，為黃色晶體，Rf值為0.62(硅膠薄層色譜，展開劑2∶3(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物)。實施例1093-[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基]-1-甲基脲基乙酸乙酯(化合物No.1-802乙酯)
根據實施例46描述的方法進行反應，只是使用500mg D,L-α-硫辛酸、10ml無水甲苯、0.73ml三乙胺、0.56ml二苯基磷酰疊氮化物、10ml無水四氫呋喃和399mg肌氨酸乙酯鹽酸鹽。通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑，向殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去提取液中的乙酸乙酯。用2∶1和1∶0(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化。用7∶13、2∶3和1∶1(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行反相制備性硅膠柱色譜純化，通過減壓蒸發從溶液中除去乙腈，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸發從提取液中除去乙酸乙酯，殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到194mg標題化合物，為淺黃色非晶形物質，Rf值為0.43(硅膠薄層色譜，展開劑乙酸乙酯)。實施例1103-[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基]-1,5(S)-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(化合物No.1-2682)
根據實施例46描述的方法進行反應，只是使用500mg D,L-α-硫辛酸、10ml無水甲苯、0.73ml三乙胺、0.56ml二苯基磷酰疊氮化物、5ml無水四氫呋喃，1.5ml無水二甲基甲酰胺和399mg N-甲基-L-丙氨酸甲酯鹽酸鹽。通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸發除去乙酸乙酯。用3∶2和1∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化。用2∶3和1∶1(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行反相制備性硅膠柱色譜純化，通過減壓蒸發從溶液中除去乙腈，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸發從提取液中除去乙酸乙酯，殘留物溶解在二惡烷中，之后凍干，得到283mg標題化合物，為黃色油狀物，Rf值為0.29(硅膠薄層色譜，展開劑3∶2(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物)。實施例1114-{3-[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基]-1-甲基脲基}丁酸甲酯(化合物No.1-2670甲酯)
根據實施例46描述的方法進行反應，只是使用500mg D,L-α-硫辛酸、10ml無水甲苯、0.73ml三乙胺、0.56ml二苯基磷酰疊氮化物、5ml無水四氫呋喃和477mg 4-(甲氨基)丁酸甲酯鹽酸鹽。通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸發除去提取液中的乙酸乙酯。用1∶0和20∶1(體積)乙酸乙酯和甲醇的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸發從洗脫液中除去溶劑，將殘留物溶于二噁烷，之后凍干，得到589mg標題化合物，為淺黃色非晶形物質，Rf值為0.47(硅膠薄層色譜，展開劑20∶1(體積)乙酸乙酯和甲醇的混合物)。實施例112N-[6-(1,2-二硫戊環-3-基)己酰基]磺酰胺(化合物No.1-1839)
根據實施例107描述的方法進行反應，只是利用5ml含1.6mmol 6-(1,2-二硫戊環-3-基)己酸(由實施例104描述的方法制得)的甲苯溶液、7ml無水二甲基甲酰胺、308mg N,N′-羰基二咪唑、365mg磺酰胺和83mg氫化鈉(于礦物油中的55％(w/w)分散物)。通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向殘留物中加入水，利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去提取液中的溶劑。利用3∶2和2∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將殘留物進行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸發從洗脫液中除去溶劑，殘留物由1∶2(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物重結晶，得到92mg標題化合物，為淺黃色晶體，熔點為130至132℃。實施例113N-{3-[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基]脲基乙酰基}甲磺酰胺(化合物No.1-2643)
根據實施例73描述的方法進行反應，只是使用201mg 3-[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基]脲基乙酸甲酯(由實施例46描述的方法制得)、4ml無水二甲基甲酰胺、129mg N,N′-羰基二咪唑、76mg甲磺酰胺和35mg氫化鈉(于礦物油中的55％(重量)分散物)。通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向殘留物中加入水，通過加入2N鹽酸水溶液中和混合物，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，通過減壓蒸發從提取液中除去乙酸乙酯，殘留物由甲醇重結晶，得到150mg標題化合物，為白色晶體，熔點為157至158℃。實施例114N-{3-[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基]脲基乙酰基}磺酰胺(化合物No.1-2647)
根據實施例73描述的方法進行反應，只是使用0.20g 3-[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基]脲基乙酸(由實施例48描述的方法制得)、4ml無水二甲基甲酰胺、0.13g N,N′-羰基二咪唑、0.15g磺酰胺和0.04g氫化鈉(于礦物油中的55％(重量)分散體)。通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向殘留物中加入水，通過加入2N鹽酸水溶液中和混合物，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，通過減壓蒸發從提取液中除去乙酸乙酯，殘留物由甲醇和乙酸乙酯的混合物重結晶，得到76mg標題化合物，為黃色晶體，熔點為143至145℃。實施例115N-(2(R)-{3-[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基]脲基}丙酰基)磺酰胺(化合物No.1-2655)
根據實施例73描述的方法進行反應，只是使用0.21g 2(R)-{3-[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基]脲基}丙酸(由實施例71描述的方法制得)、5ml無水二甲基甲酰胺、0.13g N,N′-羰基二咪唑、0.15g磺酰胺和0.04g氫化鈉(于礦物油中的55％(重量)分散體)。通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向殘留物中加入水，通過加入2N鹽酸水溶液中和混合物，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，通過減壓蒸發從提取液中除去乙酸乙酯，殘留物由乙酸乙酯重結晶，得到114mg標題化合物，為淺黃色粉狀物，熔點為155至157℃。實施例116N-(2(S)-{3-[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基]脲基}丙酰基)甲磺酰胺(化合物No.1-2655)
根據實施例73描述的方法進行反應，只是使用0.13g 2(S)-{3-[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基]脲基}丙酸(由實施例52描述的方法制得)、4ml無水二甲基甲酰胺、0.08g N,N′-羰基二咪唑、0.05g甲磺酰胺和0.02g氫化鈉(于礦物油中的55％(重量)分散體)。通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向殘留物中加入水，通過加入2N鹽酸水溶液中和混合物，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，通過減壓蒸發從提取液中除去乙酸乙酯，殘留物由乙酸乙酯重結晶，得到80mg標題化合物，為白色粉狀物，熔點為142至147℃。實施例1174-{3-[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基]脲基)丁酸(化合物No.1-1276)
根據實施例48描述的方法進行反應，只是使用0.65g 4-{3-[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基]脲基}丁酸甲酯(由實施例75描述的方法制得)、13ml甲醇和7.10ml 1N氫氧化鈉水溶液。通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水。通過加入2N鹽酸水溶液中和所得混合物，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，通過減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯，殘留物由乙酸乙酯重結晶，得到0.46g標題化合物，為淺黃色粉狀物，熔點為94至99℃。實施例1185-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊酰基氨基]戊酸甲酯(化合物No.1-2657甲酯)
根據實施例47描述的方法進行反應，只是使用1.00g D,L-α-硫辛酸、40ml無水二甲基甲酰胺、0.86g N,N＇-羰基二咪唑、0.74ml三乙胺和0.89g 5-氨基戊酸甲酯鹽酸鹽。通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸發除去提取液中的乙酸乙酯。用2∶1和1∶0(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化，然后由乙酸乙酯重結晶，得到1.10g標題化合物，為淺黃色晶體，熔點為60至62℃。實施例1195-{3-[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基]脲基}戊酸甲酯(化合物No.1-2659甲酯)
根據實施例46描述的方法進行反應，只是使用1.00g D,L-α-硫辛酸、20ml無水甲醇、1.48ml三乙胺、1.15ml二苯基磷酰疊氮化物和0.81mg 5-氨基戊酸甲酯鹽酸鹽。通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去提取液中的乙酸乙酯。先用2∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，再用9∶1(體積)乙酸乙酯和乙醇的混合物為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化，得到1.27g標題化合物，為淺黃色粉狀物，熔點為90℃至92℃。實施例1205-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊酰基氨基]戊酸(化合物No.1-2657)
根據實施例49描述的方法進行反應，只是使用0.65g 5-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊酰基氨基]戊酸甲酯(由實施例118描述的方法制得)、13ml甲醇和5.09ml 1N氫氧化鈉水溶液。通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水。通過加入2N鹽酸水溶液中和所得混合物，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，通過減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯。殘留物由乙酸乙酯重結晶，得到0.33g標題化合物，為淺黃綠色晶體，熔點為98至100℃。實施例1215-{3-[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基]脲基}戊酸(化合物No.1-2659)
根據實施例48描述的方法進行反應，只是使用0.30g 5-{3-[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基]脲基}戊酸甲酯(由實施例119描述的方法制得)、10ml甲醇和3.14ml 1N氫氧化鈉水溶液。通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水。通過加入2N鹽酸水溶液中和所得混合物，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，通過減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯。殘留物由乙酸乙酯重結晶，得到0.23g標題化合物，為淺黃色晶體，熔點為125至132℃。實施例1225-(1,2-二硫戊環-3-基)-N-(2-羥乙基)戊酰胺(化合物No.1-2661)
將0.86g N,N′-羰基二咪唑加入到20ml 1.00g D,L-α-硫辛酸的無水二甲基甲酰胺溶液中，混合物在室溫下攪拌1小時20分鐘。向反應混合物中加入0.32ml 2-氨乙醇，所得混合物在室溫下攪拌4小時10分鐘。通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向殘留物中加入水，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，通過減壓蒸發從提取液中除去乙酸乙酯。利用19∶1(體積)乙酸乙酯和乙醇的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸發從洗脫液中除去溶劑，將殘留物溶解在二惡烷中，之后凍干，得到0.71g標題化合物，為黃色非晶形物質，Rf為0.38(硅膠薄層色譜，展開劑19∶1(體積)乙酸乙酯和乙醇的混合物)。實施例1235-(1,2-二硫戊環-3-基)-N-(2-羥基-1-甲乙基)戊酰胺(化合物No.1-2665)
根據實施例122描述的方法進行反應，只是使用1.00g D,L-α-硫辛酸、20ml無水二甲基甲酰胺、0.86g N,N′-羰基二咪唑和0.42ml D,L-丙氨醇。通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向殘留物中加入水，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，通過減壓蒸發從提取液中除去乙酸乙酯。利用乙酸乙酯作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸發從洗脫液中除去溶劑，將殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到0.39g標題化合物，為黃色非晶形物質，熔點為52至56℃。實施例124N-[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基]-N＇-(2-羥乙基)脲(化合物No.1-2663)
根據實施例46描述的方法進行反應,只是使用1.00g D,L-α-硫辛酸、20ml無水甲醇、0.74ml三乙胺、1.15ml二苯基磷酰疊氮化物和0.29ml 2-羥基-1-乙胺。通過減壓蒸發從反應混合物中除去溶劑，向殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去乙酸乙酯。用39∶1和19∶1(體積)乙酸乙酯和乙醇的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸發從洗脫液中除去溶劑，殘留物由甲醇重結晶，得到352mg標題化合物，為黃色晶體，熔點為50℃至65℃。實施例125N-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊酰基]-N-甲基甲磺酰胺(化合物No.2-2672)
將40ml氯化銅加入到20ml含1.36g二環己基碳化二亞胺的無水甲醇溶液中，混合物在室溫下放置1小時30分鐘。通過減壓蒸餾從混合物中除去溶劑，向殘留物中加入20ml無水二甲基甲酰胺和1.00g N-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊酰基]甲磺酰胺(由實施例2描述的方法制得)，混合物在70℃油浴上攪拌1小時。混合物在室溫下放置過夜，之后在70℃油浴上攪拌1小時，通過減壓蒸發除去反應混合物中的溶劑。向殘留物中加入水，利用乙酸乙酯提取混合物。通過過濾分離提取液中的不溶物，濾液利用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。利用2∶3和1∶1(體積)乙酸乙酯和乙醇的混合物作為洗脫液，將殘留物進行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸發從洗脫液中除去溶劑，利用1∶1和3∶2(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，將殘留物進行反相制備性硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸發從溶液中除去乙腈，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。減壓蒸餾除去提取液中的溶劑，將殘留物溶解在二噁烷中并凍干，得到660mg標題化合物，為淺黃色非晶形物質，Rf值為0.27(硅膠薄層色譜，展開劑2∶3(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物)。實施例126N-[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基]氨基甲酸烯丙酯
根據實施例31描述的方法進行反應，只是使用1.00g D,L-α-硫辛酸溶解、10ml甲苯、0.73ml三乙胺、1.14ml二苯基磷酰疊氮化物和2ml烯丙醇。利用水洗滌反應混合物，利用乙酸乙酯洗滌水層，乙酸乙酯洗滌液與上述甲苯溶液合并。利用飽和氯化鈉水溶液洗滌提取液，在無水硫酸鈉上干燥，通過減壓蒸發從提取液中除去溶劑，利用1∶4和1∶2(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸發從洗脫液中除去溶劑，將殘留物溶解在二噁烷中并凍干，得到944mg標題化合物，為黃色油狀物質，Rf值為0.49(硅膠薄層色譜，展開劑1∶2(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物)。制備15-(1,2-二硫戊環-3-基)戊醇
在冰冷條件下，將含有2.0M(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷的44ml己烷溶液滴加到15.00g D,L-α-硫辛酸的15ml甲醇和150ml甲苯的混合物中，混合物在室溫下攪拌1小時。然后向反應混合物中滴加含有2.0M(三甲基甲硅烷基)氮雜甲烷的11ml己烷溶液中，所得混合物在室溫下攪拌2小時，使反應混合物在室溫下放置2天。通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑，得到5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊酸乙酯，為黃色油狀物。
在冰-氯化鈉冷卻條件下，將5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊酸乙酯的40ml無水四氫呋喃溶液滴加到3.34g氫化鋁鋰的150ml無水四氫呋喃懸浮液中。所得混合物在室溫下攪拌3小時30分鐘，使反應混合物在室溫下放置過夜，利用Celite(商標)濾器過濾不溶物。通過減壓蒸餾從濾液中除去溶劑，向殘留物中加入50ml甲醇、25ml 1N氫氧化鈉水溶液和10ml 2N鹽酸水溶液。向所得混合物中吹入空氣。將5滴1％氯化鐵水溶液滴加到反應混合物中，然后在室溫下攪拌混合物1小時。使反應混合物在室溫下放置過夜，然后通過減壓蒸餾除去溶劑，向殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯。用1∶2和1∶1(體積)乙酸乙酯和乙醇的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸發從洗脫液中除去溶劑，向殘留物中加入30ml甲苯。從所得溶液中取出1ml，通過減壓蒸餾除去溶劑，得到0.13g標題化合物，為黃色油狀物，Rf值為0.39(硅膠薄層色譜，展開劑1∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物)。
權利要求
1．式(Ⅰ)化合物及其可藥用鹽
其中m和n之一代表0，而另一個代表0,1或2；k代表0或整數1-12；R1代表
氫原子，
如下定義的取代基α之一，或
含1-12個碳原子的烷基，該烷基為未取代或被1-3個取代基α和/或取代基γ取代，或其中碳鏈被氧和/或硫原子間斷的取代或未取代烷基；A代表單鍵，氧原子，羰基或下式基團,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,或
其中R2,R3和R4相同或不同，并且各自代表氫原子，含1-12個碳原子的烷基，芳烷基，其中芳基部分被1-3個取代基β取代的芳烷基，酰基或取代基α中的基團之一；B代表單鍵，或式或基團，其中R5和R6相同或不同，且各自代表氫原子，含1-12個碳原子的烷基，芳烷基，其中芳基部分被1-3個取代基β取代的芳烷基，酰基或取代基α中的基團之一，或者R5與R1以及它們所鍵連的氮原子一起形成含5-7個環原子的雜環；或者，當A代表式,,,,,,,,,,,,或[其中R2,R3和R4的定義同上]以及B代表單鍵時，R1可代表式基團(其中R7代表低級烷基，低級鏈烯基，芳烷基，其中芳基部分被1-3個取代基β取代的芳烷基，或取代基α中的基團之一)；或者，當A代表式,,,,,,或[其中R2和R3的定義同上]以及B代表單鍵時，或者，當A不代表氧原子，式或以及B代表[其中R5的定義同上]時，R1可代表羥基或式基團(其中R7的定義同上)；取代基α選自芳基，雜環基，被1-3個取代基β取代的芳基，以及被1-3個取代基β取代的雜環基；取代基β選自低級烷基，低級鹵代烷基，低級烷氧基，低級烷硫基，羥基，羧基，其中氮原子可被取代的氨基甲酰基，低級烷氧基羰基，鹵原子，硝基，胺殘基，磺基，氨磺酰基，氰基，羥基取代的低級烷基；取代基γ選自低級烷氧基，低級烷硫基，羥基，硝基氧基，羧基，低級烷氧基羰基，鹵原子，磺基，氨磺酰基，胺殘基，其中氮原子可被取代的氨基甲酰基；其條件為
當A代表氧原子時，B代表單鍵或式基團[其中R5的定義同上]，
當A代表式或基團時[其中R2的定義同上]，B代表單鍵，以及
當k代表4時，式基團不代表羧基。
2．根據權利要求1的化合物及其鹽，所述化合物用式(Ⅰ＇)表示
其中A,B,R1,k,m和n的定義同權利要求1。
3．根據權利要求1或權利要求2的化合物，其中m和n之一為0，而另一個為0或1。
4．根據權利要求1-3中任一項的化合物，其中k為0或整數1-8。
5．根據權利要求1-4中任一項的化合物，其中R1代表雜環基，含1-12個碳原子的烷基，該烷基為未取代的或被1-3個取代基α和取代基γ取代，或代表其中碳鏈被氧和/或硫原子間斷的取代或未取代烷基。
6．根據權利要求1-4中任一項的化合物，其中R1代表羥基或含有1-5個碳原子的烷氧基。
7．根據權利要求1-6中任一項的化合物，其中A代表式,,,,,或基團，其中R2代表氫原子，含1-12個碳原子的烷基或芐基。
8．根據權利要求1-7中任一項的化合物，其中B代表單鍵，或式或基團，其中R5和R6相同或不同，且各自代表氫原子，含1-12個碳原子的烷基或芐基。
9．根據權利要求1或權利要求2的化合物，其中
m和n之一為0，而另一個為0或1；
k為0或整數1-8；
R1代表雜環基，羥基，含1-5個碳原子的烷氧基，含1-12個碳原子的烷基，該烷基為未取代的或被1-3個取代基α和/或取代基γ的取代基所取代，或者代表其中碳鏈被氧原子和/或硫原子間斷的取代或未取代烷基；
A為式,,,,,或基團，其中，R2為氫原子，含1-12個碳原子的烷基或芐基；和
B代表單鍵，或式或基團，其中R5和R6相同或不同，且各自代表氫原子，含有1-12個碳原子的烷基或芐基。
10．根據權利要求1或權利要求2的化合物，其中m和n都為0。
11．根據權利要求1、2和10中任一項的化合物，其中k為2-6的整數。
12．根據權利要求1、2、10和11中任一項的化合物，其中R1代表含1-5個碳原子的烷基，含3-8個碳原子的烷氧羰基烷基，含2-7個碳原子的羧烷基，含2-5個碳原子的羥基烷基，雜環基，含1-5個碳原子的烷氧基或羥基。
13．根據權利要求1、2和10-12中任一項的化合物，其中A代表式,,,,,或基團，其中R2代表氫原子或含1-12個碳原子的烷基。
14．根據權利要求1、2和10-13中任一項的化合物，其中B代表單鍵，或式或基團，其中R5和R6相同或不同，且各自代表氫原子或含1-12個碳原子的烷基。
15．根據權利要求1或權利要求2的化合物，其中
m和n都為0；
k為整數2-6；
R1代表含1-5個碳原子的烷基，含3-8個碳原子的烷氧羰基烷基，含2-7個碳原子的羧基烷基，含2-5個碳原子的羥基烷基，雜環基，含1-5個碳原子的烷氧基或羥基；
A代表式,,,,,或基團，其中，R2代表氫原子或含1-12個碳原子的烷基；和
B代表單鍵，或式或基團，其中R5和R6相同或不同，并各自代表氫原子或含1-12個碳原子的烷基；
16．根據權利要求1或權利要求2的化合物，其中k為4或5。
17．根據權利要求1、2和16中任一項的化合物，其中R1代表含1-5個碳原子的烷基，含3-8個碳原子的烷氧羰基烷基，含2-7個碳原子的羧基烷基，含2-5個碳原子的羥基烷基，雜環基或含1-5個碳原子的烷氧基。
18．根據權利要求1、2、16和17中任一項的化合物，其中A代表式,,,,,,,或基團。
19．根據權利要求1、2和16-18中任一項的化合物,其中B代表單鍵，式,或基團。
20．根據權利要求1或權利要求2的化合物，其中
m和n都為0；
k為4或5；
R1代表含1-5個碳原子的烷基，含3-8個碳原子的烷氧羰基烷基，含2-7個碳原子的羧基烷基，含2-5個碳原子的羥基烷基，雜環基或含1-5個碳原子的烷氧基；
A代表式,,,,,,,或的基團；和
B代表單鍵，或式,或基團。
21．N-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊酰基]甲磺酰胺及其可藥用鹽。
22．3-[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基]脲基乙酸甲酯及其可藥用鹽。
23．2(S)-{3-[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基]脲基}丙酸及其可藥用鹽。
24．2(S)-{3-[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基]脲基}丙酸甲酯及其可藥用鹽。
25．3-[4-(1,2-二硫戊環-3-基)丁基]-1-甲基脲基乙酸乙酯及其可藥用鹽。
26．N-[5-(1,2-二硫戊環-3-基)戊基]甲磺酰胺及其可藥用鹽。
27．權利要求1-26中任一項的化合物在制備用于增強哺乳動物體中谷胱甘肽還原酶活性的藥物中的應用。
28．權利要求1-26中任一項的化合物在制備用于治療或預防哺乳動物白內障的藥物中的應用。
全文摘要
本發明提供了式(Ⅰ)化合物及其可藥用鹽:式中R1、A、B、K、m和n的定義同說明書中定義。這些化合物具有優越的增強谷胱甘肽還原酶活性的能力,并因而可用于治療和預防各種疾病(包括白內障)。
文檔編號A61P11/00GK1208035SQ9810291
公開日1999年2月17日 申請日期1998年4月2日 優先權日1997年4月2日
發明者藤田岳, 橫山富久 申請人:三共株式會社