專利名稱：四氫葉酸的天然立體異構體在制備藥物制劑中的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及四氫葉酸的天然立體異構體在制備用于調節同型半胱氨酸水平，尤其是促進半胱氨酸再甲基化的藥物制劑中的用途。其臨床應用范圍包括同型半胱氨酸水平的所有異常情況，尤其是預防和治療心血管疾病，及預防神經管營養缺乏癥。
本申請文件中的“四氫葉酸的天然立體異構體”代表5-甲酰-(6S)-四氫葉酸、5-甲基-(6S)-四氫葉酸、5，10-亞甲基-(6R)-四氫葉酸或(6S)-四氫葉酸，或其藥學上相容的鹽。
作為藥物，四氫葉酸迄今主要以5-甲酰-5，6，7，8-四氫葉酸(甲酰四氫葉酸)或5-甲基-5，6，7，8-四氫葉酸的鈣鹽形式用于治療巨成紅細胞葉酸缺乏性貧血；作為癌癥治療中增進葉酸拮抗劑(尤其是氨基喋呤和氨甲喋呤)相容性的解毒劑(抗葉酸救助劑)；用于增強氟化嘧啶的療效；用于治療牛皮癬和類風濕性關節炎等自身免疫疾病；用于增進某些抗寄生蟲藥-如三甲氧芐二氨嘧啶-磺胺甲噁唑-的相容性以及用于降低化療中雙去氮雜(dideaza)-四氫葉酸的毒性。
同型半胱氨酸是由蛋氨酸去甲基化形成的一種含有硫醇的氨基酸。在體液中，同型半胱氨酸以二硫化物(同型胱氨酸)、混合二硫化物和環氧產物(同型半胱氨酸硫代內酯)等氧化態存在。
高同型半胱氨酸血癥是一種可以有各種先天的或后天的原因引起的臨床疾病。這種疾病導致同型半胱氨酸在血液和尿液中的濃度增加。
高同型半胱氨酸血癥的最常見類型是由缺乏胱硫酮β-合成酶導致的，此酶存在于同型半胱氨酸經胱硫醚轉化成半胱氨酸的B6依賴性的反硫化路徑中。另一類型是由于缺乏5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶導致的，此酶為同型半胱氨酸轉化成蛋氨酸的B12-依賴性轉化提供底物5-甲基-(6S)-四氫葉酸。腎功能紊亂也會導致高同型半胱氨酸血癥。在所有這些情況中，“高同型半胱氨酸血癥”一詞表示血液中同型半胱氨酸濃度暫時或持久的增加，并有時伴以同型半胱氨酸尿液分泌的增加。
高同型半胱氨酸血癥導致一系列疾病，表現為嚴重的血管、眼、神經系統和骨骼系統的疾病。
各種臨床研究已表明血清中同型半胱氨酸水平的增加與發生心血管疾病之間有明確關聯。同型半胱氨酸血癥被認為是心血管疾病中一項獨立的危險因素。在K.L.Resch(ed.)，Risikofaktor Homocystein Daten-Fakten-Strategien[Homocysteine Risk Factor-Data-Facts-Strategies]，Gesellschaftfur Medizinische Information ISBN 3-980 45 36-0-X.中可以看到這方面綜合的信息，關于高同型半胱氨酸血癥與動脈硬化的相互關系可參考L.J.Fortin et al，臨床生物化學，Vol.28(2)，1995，pages 155-162。在J.L.Mills etal，Supplement Publication to the Ceres Forum on June 14，1995，1996pages 756S-760S記載了高同型半胱氨酸血癥和神經管營養缺乏癥。
四氫葉酸的天然立體異構體在制備用于調節同型半胱氨酸水平的藥物制劑中的用途迄今既未被提出，也未見記載。
現已發現含有四氫葉酸天然立體異構體的藥物制劑在調節四氫葉酸水平，尤其在促進同型半胱氨酸的再甲基化方面的用途。
四氫葉酸的天然立體異構體指5-甲酰-(6S)-四氫葉酸、5-甲基-(6S)-四氫葉酸、5，10-亞甲基-(6R)-四氫葉酸、5，10-次甲基-(6R)-四氫葉酸、10-甲酰-(6R)-四氫葉酸、5-亞胺甲基-(6S)-四氫葉酸或(6S)-四氫葉酸的化合物，或其藥學上相容的鹽。一般在葉酸代謝中其還原型能相互轉化，所以制劑中習慣使用還原型葉酸。然而，由于5-甲基-(6S)-四氫葉酸作為甲基供體直接參與由同型半胱氨酸生成蛋氨酸的甲基轉移反應，所以優選5-甲基-(6S)-四氫葉酸和其藥學上相容的鹽。尤其是在缺乏亞甲基四氫葉酸還原酶時使用這種葉酸，缺乏這一酶意味著如功能受限或活性降低等疾病。在此應將熱不穩定性亞甲基四氫葉酸還原酶的存在作為最常見的一種亞甲基四氫葉酸還原酶缺乏癥提出。在這種情況下，四氫葉酸的轉化是有限的，從而其只能有限地參與甲基化反應。
藥學上相容的鹽應既是藥理學上相容同時藥劑學上也相容。這些藥理學和藥劑學相容的鹽可以是堿金屬鹽或堿土金屬鹽，優選鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽。
“藥物制劑”這一表達方式代表經腸的(如口服、舌下含服或直腸給藥)、胃腸外的或經表皮(如透皮制劑)劑型。不與活性組分反應的有機或無機物可以作為載體，如水、油、苯甲醇、聚乙二醇、甘油三酯或其它脂肪酸甘油酯、明膠、卵磷脂、環糊精、乳二糖或淀粉等糖類、硬脂酸鎂、滑石或纖維素。口服用藥首選片劑、糖衣丸、膠囊粉、濃縮糖漿劑或滴劑，直腸給藥首選栓劑，胃腸外給藥首選水溶液或油溶液，或凍干劑。
也可以使用混懸劑、乳劑或植入劑，局部用藥可以用貼劑或乳膏劑。
胃腸外使用的藥物制劑包括具藥學活性化合物的無菌含水或無水注射液，在此優選與受體血液等滲的溶液。
這些制劑可以含有穩定劑、控制具藥學活性化合物釋放的添加劑、抗氧劑、緩沖劑、抑菌劑和用于制備等滲溶液的輔劑。無菌含水和無水混懸劑可以含有混懸添加劑和增稠劑。藥物制劑可以分裝在單劑量或多劑量容器如密封針劑瓶中，也可以作為凍干制品保存，如需要，使用時可用無菌液體如水或鹽溶液配制。可以以同樣方式使用無菌粉劑、顆粒劑或片劑。另外，所有的藥物制劑還可以含有單獨起作用或具有協同作用的活性化合物。在此應注意維生素，尤其是B族維生素，如B6和/或B12，它們在這種應用中具有協同作用。在此，VB6每天可以使用1mg～20mg，優選1mg～6mg的常規劑量，每天使用6mg～20mg為高劑量應用。VB12每天可以使用的常規劑量為0.001mg～0.5mg，優選0.001mg～0.15mg，每天使用0.15mg～0.5mg為高劑量應用。
每劑量藥物制劑含有0.001mg-1000mg活性組分。在預防用藥時，優選使用每劑量含有5μg-1000μg活性組分的藥物制劑。在治療用藥時，優選使用每劑量含有0.1mg-200mg活性組分的藥物制劑。
藥物使用劑量取決于治療方式、制劑的劑型以及病人的年齡、體重、營養狀況和病情。治療可以從低于最佳劑量的低劑量開始，逐漸增加至達到最佳效果。預防用劑量可以優選在每日5μg～1000μg之間，尤其優選每日50μg～500μg。治療的最佳劑量為每日0.1mg～100mg，尤其優選每日0.5mg～5mg。用藥方法可以是單次給藥或重復劑量給藥。實施例1含有1mg 5-甲酰-(6S)-四氫葉酸的片劑將13.3g 5-甲酰-(6S)-四氫葉酸鈣鹽五水合物(相當于10g 5-甲酰-(6S)-四氫葉酸)、4kg乳糖、1.2kg淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸鎂的混合物壓制成片劑，即得每片含有5-甲酰-(6S)-四氫葉酸1mg的片劑。
可將此片劑用薄膜包衣，或粉碎裝入膠囊。實施例2含有60mg 5-甲基-(6S)-四氫葉酸的栓劑將5-甲基-(6S)-四氫葉酸鈣鹽五水合物632g(相當于5-甲基-(6S)-四氫葉酸500g)、羥丙基纖維素50g和半合成甘油酯2kg的混合物熔化制成栓劑，即得每粒含有5-甲基-(6S)-四氫葉酸500mg的栓劑。實施例3含有0.5mg 5-甲基-(6S)-四氫葉酸的注射液將5-甲基-(6S)-四氫葉酸0.5g、谷胱甘肽10g、檸檬酸30g、甘露醇160g、甲基-對-羥基苯甲酸1g和氫氧化鈉17.7g(或保持溶液pH7.3～7.8所需的量)，溶于3升注射用水中，并灌封于針劑瓶中，即得每支含5-甲基-(6S)-四氫葉酸0.5mg的注射劑。實施例4含有1mg(6S)-四氫葉酸的注射用凍干劑將(6S)-四氫葉酸鈉鹽1g溶于1000ml雙蒸水中制得的溶液經過無菌過濾灌封于針劑瓶中并凍干，即得每支含(6S)-四氫葉酸1mg的注射劑。
四氫葉酸對氧非常敏感，因此必須嚴格控制在無氧狀態下操作。使用如抗壞血酸的抗氧劑或許是必要的。實施例5含20mg5，10-亞甲基-(6R)-四氫葉酸的注射用凍干劑將5，10-亞甲基-(6R)-四氫葉酸鈉鹽的β-羥丙基環糊精包含物10g溶于2000ml雙蒸水中制得的溶液，經過無菌過濾灌封于針劑瓶中，即得每支含5，10-亞甲基-(6R)-四氫葉酸20mg的注射劑。
對5，10-亞甲基-四氫葉酸采用與四氫葉酸相同的防氧化措施(實施例4)。實施例6含有0.4mg 5-甲酰-(6S)-四氫葉酸的片劑將5.32g 5-甲酰-(6S)-四氫葉酸鈣鹽五水合物(相當于4g 5-甲酰-(6S)-四氫葉酸)、4kg乳糖、1.2kg淀粉，0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸鎂的混合物壓制成片劑，即得每片含有5-甲酰-(6S)-四氫葉酸4mg的片劑。
可將此片劑用薄膜包衣，或粉碎裝入膠囊。實施例7含有10μg5-甲基-(6S)-四氫葉酸的注射用凍干劑將10mg 5-甲基-(6S)-四氫葉酸鈉鹽溶于1000ml雙蒸水中制得的溶液，在惰性氣體條件下經過無菌過濾灌封于針劑瓶中并凍干，即得每支含5-甲基-(6S)-四氫葉酸10μg的注射劑。
四氫葉酸對于氧氣非常敏感，因此必須嚴格控制在無氧狀態下操作。使用如抗壞血酸的抗氧劑或許是必要的。實施例8含有15mg5-甲基-(6S)-四氫葉酸的片劑將19.18g5-甲基-(6S)-四氫葉酸鈣鹽五水合物(相當于15g5-甲基-(6S)-四氫葉酸)、120g乳糖、21.5g玉米淀粉、7.08g乙酰纖維素、2.28g鄰苯二甲酸二乙酯、0.64g硅氧烷HK-15和2g硬脂酸鎂的混合物壓制成片劑，即得每片含有5-甲基-(6S)-四氫葉酸15mg的片劑。
可將此片劑用薄膜包衣，或粉碎裝入膠囊。實施例9含有15mg5-甲基-(6S)-四氫葉酸的片劑按與實施例8類似的方法，用玉米淀粉、乳糖、硬脂酸鎂、聚乙二醇6000、聚甲基丙烯酸酯、聚山梨醇80、二甲基聚硅氧烷、氫氧化鈉和滑石制成每片含有5-甲基-(6S)-四氫葉酸15mg的片劑。實施例10含有5-甲基-(6S)-四氫葉酸、維生素B6和B12的聯合制劑按配方制備含有如下組分的口服薄膜片劑0.4mg5-甲基-(6S)-四氫葉酸3mg維生素B60.002mg維生素B12藥學相容的輔劑此聯合制劑可以制成溶液，如胃腸外給藥的溶液劑。
權利要求
1.四氫葉酸的天然立體異構體在制備用于調節同型半胱氨酸水平的藥物制劑中的用途。
2.四氫葉酸的天然立體異構體在制備用于預防和治療心血管疾病的藥物制劑中的用途。
3.四氫葉酸的天然立體異構體在制備用于預防神經管營養缺乏癥的藥物制劑中的用途。
4.根據權利要求1-3所述的四氫葉酸的天然立體異構體的用途，其特征在于5-甲酰-(6S)-四氫葉酸、5-甲基-(6S)-四氫葉酸、5，10-亞甲基-(6R)-四氫葉酸、5，10-次甲基-(6R)-四氫葉酸、10-甲酰-(6R)-四氫葉酸、5-亞胺甲基-(6S)-四氫葉酸或(6S)-四氫葉酸的化合物，或其藥學上相容的鹽可用作四氫葉酸。
5.根據權利要求1-3所述的四氫葉酸的天然立體異構體的用途，其特征在于5-甲基-(6S)-四氫葉酸或其藥學上相容的鹽可用作四氫葉酸。
6.根據權利要求1-3所述的四氫葉酸的天然立體異構體的用途，其特征在于5-甲基-(6S)-四氫葉酸或其藥學上相容的鹽可用作四氫葉酸，在缺乏亞甲基四氫葉酸還原酶的情況下使用。
7.根據權利要求1-3所述的四氫葉酸的天然立體異構體的用途，其特征在于5-甲基-(6S)-四氫葉酸或其藥學上相容的鹽可用作四氫葉酸，當存在熱不穩定性的亞甲基四氫葉酸還原酶時使用。
8.一種調節同型半胱氨酸水平的藥物制劑，其特征在于其含有至少一種選自5-甲酰-(6S)-四氫葉酸、5-甲基-(6S)-四氫葉酸、5，10-亞甲基-(6R)-四氫葉酸、5，10-次甲基-(6R)-四氫葉酸、10-甲酰-(6R)-四氫葉酸、5-亞胺甲基-(6S)-四氫葉酸或(6S)-四氫葉酸的化合物，或其藥學上相容的鹽作為活性成分，同時含有藥學上相容的活性物質和輔劑。
9.一種在存在熱不穩定性亞甲基四氫葉酸還原酶時用于調節同型半胱氨酸水平的藥物制劑，其特征在于其含有5-甲酰-(6S)-四氫葉酸或其藥學上相容的鹽作為活性成分，同時含有藥學上相容的活性物質和輔劑。
全文摘要
本發明涉及四氫葉酸的天然立體異構體在制備用于調節同型半胱氨酸水平,尤其是促進同型半胱氨酸再甲基化的藥物制劑中的用途。其臨床應用范圍包括同型半胱氨酸水平的所有異常情況,尤其是預防和治療心血管疾病,及預防神經管營養缺乏癥。本發明還涉及這樣的藥物制劑,尤其是在缺乏亞甲基四氫葉酸還原酶的情況下,如存在熱不穩定性的亞甲基四氫葉酸還原酶時,四氫葉酸與藥學上相容的活性物質和輔劑一同用于調節同型半胱氨酸的水平。
文檔編號A61K31/505GK1205206SQ9810298
公開日1999年1月20日 申請日期1998年6月12日 優先權日1998年6月12日
發明者H·R·米勒, M·烏爾曼, R·莫瑟 申請人:阿潑洛發公司